説明

11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型のインヒビター

本発明は、哺乳動物における11β−HSD1の調節または阻害に関連する疾患の治療上の処置に有用な式(I)の新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩、およびその薬学的組成物に関する。本発明は、さらに、細胞中でのコルチゾール産生の減少もしくは調節または細胞中でのコルチゾンのコルチゾールへの変換の阻害に使用するための新規の化合物の薬学的組成物および方法に関する。本発明は、さらに、有効量の開示の11β−HSD1インヒビター(式I、Ia、Ib、Ic、またはIdの化合物が含まれる)を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、11β−HSD1を阻害する方法を提供する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化177】

(式中、
環内の窒素原子および酸素原子の総数が3以下であるならば、K、L、M、X、およびYは、独立して、C、N、またはOであり、K、L、M、X、またはYがOである場合、環内の任意の隣接メンバー原子はOであり得ず、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、Kと、Lと、Mと、Xと、Yとの間の結合は単結合または二重結合であり、
n=0、1、または2、
s=1または2、
t=1または2、
〜Rは、独立して、水素、A−(5−テトラゾリル)、A−(シクロアルキル)、A−(ヘテロアリール)、A−(ヘテロシクリル)、A−(アリール)、A−COOR、A−CON(R、A−COR、A−SO、A−CONHSO、A−CONHSOOR、A−CONHSON(R、A−C≡N、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、R〜Rによって示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、A−(シクロアルキル)基、A−(ヘテロアリール)基、A−(ヘテロシクリル)基、A−(アリール)基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CONH、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
K、L、M、X、またはYが(−O−)または(−N=)である場合、p1、p2、p3、p4、またはp5はそれぞれ0であり、K、L、M、X、またはYが(−N−)、(−C=)、または(−CH−)である場合、p1、p2、p3、p4、またはp5はそれぞれ1であり、K、L、M、X、またはYが(−C−)である場合、p1、p2、p3、p4、またはp5はそれぞれ2であり、K、L、M、X、またはYが(−C−)であり、且つR、R、R、R、またはRが二重結合によってK、L、M、X、またはYにそれぞれ結合する場合、p1、p2、p3、p4、またはp5はそれぞれ1であり、
Aは、単結合、(C〜C)アルキレン、(C〜C)アルケニレン、(C〜C)アルキレンCH=、C(O)(C〜C)アルキレン(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキレン、C(O)(C〜C)アルキレン、C(O)(C〜C)アルケニレン、S(O)(C〜C)アルキレン、S(O)(C〜C)アルケニレン、またはS(O)(C〜C)アルキレン(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキレンであり、それぞれは4個までのR基で任意選択的に置換され、
、K、L、およびRが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換されるか、
、L、M、およびRが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換されるか、
、L、X、およびRが一緒になって、n=0且つMおよびRが存在しないならば、n=0の場合、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換されるか、
、X、Y、およびRが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換されるか、
、K、L、およびRからなる群ならびにR、X、Y、およびRからなる群がそれぞれ一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換され、
は、水素、(C〜C10)アルキル、ハロ(C〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C〜C10)アルキル、(RN(C〜C10)アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アリール基およびアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORから独立して選択される3個までの基で任意選択的に置換されるか、
N(Rは、好ましくはW〜W
【化178】

から選択される、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロシクリル基であり、
QはOまたはNRであり、
は、1〜2個の炭素原子がNおよびOから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和C〜C12ビシクロアルキルまたは飽和C〜C12トリシクロアルキルであり、R、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、C(NOH)NH、CONHR、CHCONHR、CON(R、CHCON(R、SONHR、SON(R、CO、CHCO、SO、NHCOR、NRCOR、NHCO、NRCO、NHSO、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩であって、
任意選択的に、以下:
(1)R、K、L、およびRが縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、QがNRであり、RがHであり、YがOであり、s=1、t=2、n=0、XがCであり、RがHであり、Rが存在しない場合、Rは7〜10員の炭素環基または複素環基ではないこと、
(2)R、K、L、およびRが縮合ベンゼン環を形成し、QがNRであり、RがHであり、n=1、s=1、t=1または2、そしてM、X、およびYが全て炭素である場合、R、R、またはRの少なくとも1つは、−CH−Z(式中、n=0〜2、Zは、水素、(C〜C)アルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、該フェニルが置換されている場合、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−CF、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される1また2個の置換基が存在する)であり得ないと、および
(3)R、K、L、およびRが縮合ベンゼン環を形成し、QがNRであり、RがHであり、n=0、s=1、t=1または2、XがCまたはOであり、YがCまたはOである場合、RまたはRの少なくとも1つは、−CH−Z(式中、n=0〜2、Zは、水素、(C〜C)アルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、該フェニルが置換されている場合、ハロゲン、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−CF、またはヒドロキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基が存在する)であってはならないこと
を一般条件とする、化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
式(I):
【化179】

(式中、
環内の窒素原子および酸素原子の総数が3以下であるならば、K、L、M、X、およびYは、独立して、C、N、またはOであり、K、L、M、X、またはYがOである場合、環内の任意の隣接メンバー原子はOであり得ず、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、Kと、Lと、Mと、Xと、Yとの間の結合は単結合または二重結合であり、
n=0、1、または2、
s=1または2、
t=1または2、
〜Rは、独立して、H、A(5−テトラゾリル)、ACOOR、ACON(R、ACOR、ASO、ACONHSO、ACONHSON(R、AC≡N、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアルキルアリールであり得、ここで、R〜R基が連結されるであろう原子が、(i)Oであるか、(ii)隣接原子への二重結合によって連結されるNである場合にR〜Rは存在しないことを除いて、R〜Rによって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアルキルアリール基は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Aは、単結合、C(R、またはC(RC(Rであり得、
、K、L、およびRが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成することができ、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれを、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換することができるか、
、L、M、およびRが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成することができ、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換することができるか、
、L、X、およびRが一緒になって、n=0且つMおよびRが存在しないならば、n=0の場合、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成することができ、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に置換することができるか、
は、水素、(C〜C10)アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり、複数のRが存在する場合、Rは、水素、(C〜C10)アルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
QはOまたはNRであり、
は、1〜2個の炭素原子がNおよびOから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和C〜C12ビシクロアルキルまたは飽和C〜C12トリシクロアルキルであり、R、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C(=NOH)NH、CONHR、CHCONHR、CON(R、CHCON(R、SONHR、SON(R、CO、CHCO、SO、NHCOR、NRCOR、NHCO、NRCO、NHSO、NRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩であって、
以下:
(1)R、K、L、およびRが縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、QがNRであり、RがHであり、YがOであり、s=1、t=2、n=0、XがCであり、RがHであり、Rが存在しない場合、Rは7〜10員の炭素環基または複素環基ではないこと、
(2)R、K、L、およびRが縮合ベンゼン環を形成し、QがNRであり、RがHであり、n=1、s=1、t=1または2、そしてM、X、およびYが全て炭素である場合、R、R、またはRの少なくとも1つは、−(CH−Z(式中、n=0〜2、Zは、水素、C〜Cアルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−CF、またはヒドロキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基が存在する)であってはならないこと、および
(3)R、K、L、およびRが縮合ベンゼン環を形成し、QがNRであり、RがHであり、n=0、s=1、t=1または2、XがCまたはOであり、YがCまたはOである場合、RまたはRの少なくとも1つは、−(CH−Z(式中、n=0〜2、Zは、水素、C〜Cアルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−CF、またはヒドロキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基が存在する)であってはならないこと
を一般条件とする、化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
K、L、M、X、およびYが個別にCまたはOであり、R〜Rが独立してHまたはアルキルであり、Kと、Lと、Mと、Xと、Yとの間の結合が全て単結合である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
、K、L、およびRが縮合ベンゼン環を形成する、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
QがOまたはNHである、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
QがNHであり、Rが、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、および1−カルバモイル−4−アダマンチルからなる群から選択される、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
QがOであり、Rが、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、および1−カルバモイル−4−アダマンチルからなる群から選択される、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
nが0であり、sが1であり、tが2である、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
tert−ブチル1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−カルボキシラート;
N−(2−アダマンチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−メチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(R)−メチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(S)−メチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体B);
1−アセチル−N−(2−アダマンチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−カルボン酸;
(±)−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−カルボン酸;
(±)−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−カルボン酸;
エチル1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−カルボキシラート;
(±)−エチル1’−(シクロヘキシルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−カルボキシラート;
N−(2−アダマンチル)−1−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
2−アダマンチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
2−アダマンチル5−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
2−アダマンチル5−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
2−アダマンチル1−アセチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
(±)−2−アダマンチル3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;および
(±)−2−アダマンチル3−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
からなる群から選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
N−(2−アダマンチル)−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
tert−ブチル1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−カルボキシラート;
N−(2−アダマンチル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
2−アセチル−N−(2−アダマンチル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
エチル3−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−イル)プロパノアート;
3−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−イル)プロパン酸;
N−(2−アダマンチル)−2−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N1’−(2−アダマンチル)−N2−メチル−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’,2(3H)−ジカルボキシアミド;
エチル1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−カルボキシラート;
2−tert−ブチル1’−(2−アダマンチル)1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’,2(3H)−ジカルボキシラート;
2−アダマンチル2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
2−アダマンチル2−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
2−アダマンチル2−(イソプロピルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
2−アダマンチル2−(5−シアノピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
(±)−エチル2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(±)−2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体1);
2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体2);
(±)−N−(2−アダマンチル)−3−(2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
(±)−3−(シアノメチル)−N−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
(±)−3−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−N−(2−アダマンチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
(±)−エチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−7−メチル−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−7−メチル−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−エチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−4−メチル−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−4−メチル−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−エチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−7−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−7−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−エチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−6−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−6−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−エチル2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−6−メチル−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−5−メチル−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−2−(1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−エチル2−(7−ブロモ−1’−((1−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)アセタート;
(±)−2−(7−ブロモ−1’−((1−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体1);
2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体2);
(±)−2−(6−メチル−1’−((2−アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−2−(5−メチル−1’−((2−アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)プロパン酸;
(±)−エチル2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)−2−メチルプロパノアート;
(±)−2−(7−ブロモ−1’−((2−アダマンチル)カルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)−2−メチルプロパン酸;
(±)−2−アダマンチル7−ブロモ−3−(2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
(±)−7−ブロモ−N−(2−アダマンチル)−3−(2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
(±)−2−アダマンチル3−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
2−(1’−((1−カルバモイル−4アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
2−(7−ブロモ−1’−(1−フルオロ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
2−(7−ブロモ−1’−(1−フルオロ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体1);
2−(7−ブロモ−1’−(1−フルオロ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体2);
2−(7−ブロモ−1’−(1−フルオロ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体3);
2−(7−ブロモ−1’−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
2−(7−ブロモ−1’−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体1);
2−(7−ブロモ−1’−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体2);
2−(7−ブロモ−1’−(1−ヒドロキシ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸(異性体3);
(±)−2−(7−ブロモ−1’−(1,7−ジヒドロキシ−4−アダマンチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
N−(2−アダマンチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[イソキノリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
(2−アダマンチル)9−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボキシラート;
2−(3−((2−アダマンチル)オキシカルボニル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)酢酸;
メチル 2−(3−((2−アダマンチル)カルバモイル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)アセタート;
2−(3−((2−アダマンチル)カルバモイル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)酢酸;
N−(2−アダマンチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
2−アダマンチル3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート;
1−tert−ブチル1’−(トランス−1−カルバモイル−4−アダマンチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1,1’−ジカルボキシラート;
N−(2−アダマンチル)−2−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペルジン(piperdine)]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)スピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
7−クロロ−N−(2−アダマンチル)−2−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
2−(1’−((1−(ベンジルカルバモイル)−4−アダマンチルオキシ)カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−イル)酢酸;
(±)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−N−(2−アダマンチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
1−tert−ブチル1’−(2−アダマンチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1,1’−ジカルボキシラート;
1−tert−ブチル−1’−(2−アダマンチル)5−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1,1’−ジカルボキシラート;
1−tert−ブチル−1’−(2−アダマンチル)5−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1,1’−ジカルボキシラート;
(±)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−7−ブロモ−N−(2−アダマンチル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−2−メチル−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
7−クロロ−N−(2−アダマンチル)−2−メチル−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
7−クロロ−N−(2−アダマンチル)−2−(4−メトキシベンジル)−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;および
7−クロロ−N−(2−アダマンチル)−2−メチル−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
からなる群から選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
式:
【化180】

(式中、
MおよびXはCまたはNであり、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、MおよびXを含む環内の結合は単結合または二重結合であり、
n=0または1、
s=1、
t=1または2、
〜Rは、独立して、水素、COOR、CHCOOR、CON(R、CHCON(R、COR、SO、CONHSO、CHCONHSO、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、R〜R基が連結されるであろう原子が、(i)Oであるか、(ii)隣接原子への二重結合によって連結されるNである場合に任意の1つまたは複数のR〜Rは存在しないことを除いて、R〜Rによって示されるシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
は、水素、(C〜C10)アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
QはOまたはNRであり、
は、1〜2個の炭素原子がNおよびOから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和C〜C12ビシクロアルキルまたは飽和C〜C12トリシクロアルキルであり、R、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C(NOH)NH、CONHR、CHCONHR、CON(R、CHCON(R、SONHR、SON(R、CO、CHCO、SO、NHCOR、NRCOR、NHCO、NRCO、NHSO、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)によって示される、請求項2に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
式:
【化181】

(式中、
MおよびXはCまたはNであり、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、MおよびXを含む環内の結合は単結合または二重結合であり、
n=0または1、
s=1)によって示される、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
式:
【化182】

(式中、
XおよびKは、C、N、またはOであり、
s=1、
t=1または2、
u=0、1、2、または3、
は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CONH、およびNRSOから独立して選択され、
、R、およびRは、独立して、H、COOR、CHCOOR、CON(R、CHCON(R、COR、SO、CONHSO、CHCONHSO、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、R基またはR基が連結されるであろう原子が、(i)Oであるか、(ii)隣接原子への二重結合によって連結されるNである場合にRまたはRは存在しないことを除いて、RおよびR〜Rによって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
は、水素、(C〜C)アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
QはOまたはNRであり、
は、1〜2個の炭素原子がNおよびOから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和C〜C12ビシクロアルキルまたは飽和C〜C12トリシクロアルキルであり、R、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C(NOH)NH、CONHR、CHCONHR、CON(R、CHCON(R、SONHR、SON(R、CO、CHCO、SO、NHCOR、NRCOR、NHCO、NRCO、NHSO、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)によって示される、請求項2に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
式:
【化183】

(式中、
XおよびKは、C、N、またはOであり、
s=1、
u=0、1、2、または3、
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORから独立して選択される)によって示される、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項15】
式:
【化184】

(式中、
少なくとも1つが炭素であるならば、M、X、およびYは、独立して、C、N、またはOであり、M、X、またはYがOである場合、環の任意の隣接メンバー原子はOであり得ず、
MとXとの間の結合およびXとYとの間の結合は単結合または二重結合であるが、両方が同時に二重結合ではなく、
n=0、1、または2、
s=1、
t=1または2、
u=0、1、2、または3、
は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CONH、およびNRSOから独立して選択され、
、R、およびRは、独立して、H、COOR、CHCOOR、CON(R、CHCON(R、COR、SO、CONHSO、CHCONHSO、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるR基またはR基が連結されるであろう原子が、(i)Oであるか、(ii)隣接原子への二重結合によって連結されるNである場合にRまたはRは存在しないことを除いて、R〜Rによって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
は、水素、(C〜C)アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
QはOまたはNRであり、
は、1〜2個の炭素原子がNおよびOから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和C〜C12ビシクロアルキルまたは飽和C〜C12トリシクロアルキルであり、R、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C(NOH)NH、CONHR、CHCONHR、CON(R、CHCON(R、SONHR、SON(R、CO、CHCO、SO、NHCOR、NRCOR、NHCO、NRCO、NHSO、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)によって示される、請求項2に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
式:
【化185】

(式中、
M、X、およびYの少なくとも1つが炭素であるならば、M、X、およびYは、独立して、C、N、またはOであり、M、X、またはYがOである場合、環の任意の隣接メンバー原子はOであり得ず、
s=1、
u=0、1、2、または3、
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORから独立して選択される)によって示される、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項17】
nが0である、請求項15または請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
XがCまたはNである、請求項15〜請求項17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
YがCである、請求項15〜請求項18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
MとXとの間の結合およびXとYとの間の結合が単結合である、請求項15〜請求項19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
sが1であり、tが2である、請求項15〜請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
が、H、COOR、またはCHCOORである、請求項15〜請求項21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
がHである、請求項15〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
が水素または(C〜C)アルキルである、請求項15〜請求項23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
Qが、O、NH、またはNRであり、Rが、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−(メチルスルホニル)−4−アダマンチル、1−(アミノスルホニル)−4−アダマンチル、1−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−カルバモイル−4−ビシクロ[2.2.2]オクチル、9−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−カルバモイル−9−ビシクロ[3.3.1]ノニルである、請求項15〜請求項24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項26】
式:
【化186】

(式中、
KおよびYは、独立して、C、N、またはOであり、
s=1、
t=1または2、
u=0、1、2、または3、
は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CONH、およびNRSOから独立して選択され、
およびRは、独立して、H、COOR、CHCOOR、CON(R、CHCON(R、COR、SO、CONHSO、CHCONHSO、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるR基またはR基が連結されるであろう原子が、(i)Oであるか、(ii)隣接原子への二重結合によって連結されるNである場合にRまたはRは存在しないことを除いて、RおよびRによって示されるシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、CONH、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
は、水素、(C〜C)アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
QはOまたはNRであり、
は、1〜2個の炭素原子がNおよびOから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和C〜C12ビシクロアルキルまたは飽和C〜C12トリシクロアルキルであり、R、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C(NOH)NH、CONHR、CHCONHR、CON(R、CHCON(R、SONHR、SON(R、CO、CHCO、SO、NHCOR、NRCOR、NHCO、NRCO、NHSO、およびNRSOからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される)によって示される、請求項2に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項27】
式:
【化187】

(式中、
KおよびYは、独立して、C、N、またはOであり、
s=1、
u=0、1、2、または3、
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORから独立して選択される)によって示される、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項28】
式:
【化188】

(式中、
QはOまたはNHであり、
は、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−(ヒドロキシメチル)−4−アダマンチル、または1−カルバモキシル−4−アダマンチルである)によって示される、請求項27に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項29】
QがOまたはNHである、請求項11〜請求項16、請求項26、または請求項27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項30】
QがOであり、Rが、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、および1−カルバモイル−4−アダマンチルからなる群から選択される、請求項11〜請求項16、請求項26、または請求項27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
QがNHであり、Rが、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、および1−カルバモイル−4−アダマンチルからなる群から選択される、請求項11〜請求項16、請求項26、または請求項27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項32】
式:
【化189】

によって示される、請求項16に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項33】
は、水素、A−(5−テトラゾリル)、A−COOR、ACON(R、A−CONHSO、またはアルキルであり、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、−CONH、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORからなる群から独立して選択される1〜3個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Aは結合または(C〜C)アルキレンであり、
s=1、
t=2、
u=1、
QはNHまたはOであり、
は、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−(メチルスルホニル)−4−アダマンチル、1−(アミノスルホニル)−4−アダマンチル、1−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−カルバモイル−4−ビシクロ[2.2.2]オクチル、9−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−カルバモイル−9−ビシクロ[3.3.1]ノニルであり、
はハロゲンまたはメチルである、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
式:
【化190】

によって示される、請求項16に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項35】
は、水素、A−COOR、A−COR、またはA−SOであり、
Aは、単結合、(C〜C)アルキレン、C(O)(C〜C)アルキレン、またはS(O)(C〜C)アルキレンであり、
s=1、
t=2、
u=1、
QはNHまたはOであり、
は、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−(メチルスルホニル)−4−アダマンチル、1−(アミノスルホニル)−4−アダマンチル、1−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−カルバモイル−4−ビシクロ[2.2.2]オクチル、9−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−カルバモイル−9−ビシクロ[3.3.1]ノニルであり、
はハロゲンまたはメチルである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
式:
【化191】

によって示される、請求項16に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項37】
およびRのそれぞれは、水素および(C〜C)アルキルから独立して選択され、
s=1、
t=2、
u=1、
QはNHまたはOであり、
は、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−(メチルスルホニル)−4−アダマンチル、1−(アミノスルホニル)−4−アダマンチル、1−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−カルバモイル−4−ビシクロ[2.2.2]オクチル、9−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−カルバモイル−9−ビシクロ[3.3.1]ノニルであり、
はハロゲンまたはメチルである、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
式:
【化192】

によって示される、請求項16に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項39】
は水素または(C〜C)アルキルであり、
s=1、
t=2、
u=1、
QはNHまたはOであり、
は、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−(メチルスルホニル)−4−アダマンチル、1−(アミノスルホニル)−4−アダマンチル、1−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−カルバモイル−4−ビシクロ[2.2.2]オクチル、9−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−カルバモイル−9−ビシクロ[3.3.1]ノニルであり、
は、ハロゲン、メチル、またはメトキシである、請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
式:
【化193】

によって示される、請求項16に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項41】
は、A−COOR、A−CON(R、A−COR、A−SO、またはアルキルであり、
Aは、単結合、(C〜C)アルキレン、(C〜C)アルケニレン、C(O)(C〜C)アルキレン(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキレン、C(O)(C〜C)アルキレン、またはS(O)(C〜C)アルキレンであり、これらは2個までの(C〜C)アルキル基で任意選択的に置換され、
s=1、
t=2、
u=1、
QはNHまたはOであり、
は、2−アダマンチル、1−ヒドロキシ−4−アダマンチル、1−ヒドロキシメチル−4−アダマンチル、1−カルバモイル−4−アダマンチル、1−(メチルスルホニル)−4−アダマンチル、1−(アミノスルホニル)−4−アダマンチル、1−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−カルバモイル−4−ビシクロ[2.2.2]オクチル、9−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−カルバモイル−9−ビシクロ[3.3.1]ノニルであり、
はハロゲンまたはメチルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
式:
【化194】

(式中、
は、
【化195】

であり、且つXはNR10であるか、
はCHであり、且つXは:
【化196】

であり、
u=0、1、2、3、または4、
は、オキソ、ヒドロキシ、またはチオキソであり、
10は、H、(C〜C)アルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
11は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−N(R、−NRC(O)N(R、−NRC(O)R、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルコキシ、CON(R、SON(R、−SO、−NRSO、−NRSON(R、および−NRSOORから独立して選択される)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項43】
は、
【化197】

であり、XはNR10である、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
はチオキソである、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
10はH、メチル、または4−メトキシベンジルである、請求項43または請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
はCHであり、且つXは:
【化198】

である、請求項42に記載の化合物。
【請求項47】
はオキソまたはヒドロキシである、請求項46に記載の化合物。
【請求項48】
uは1であり、R11はハロゲンである、請求項42〜請求項47のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項49】
11はクロロである、請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
uは0である、請求項42〜請求項47のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項51】
N−(2−アダマンチル)−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−1−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−2−メチル−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
N−(2−アダマンチル)−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
7−クロロ−N−(2−アダマンチル)−2−メチル−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド;
7−クロロ−N−(2−アダマンチル)−2−(4−メトキシベンジル)−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド、および
7−クロロ−N−(2−アダマンチル)−2−メチル−3−チオキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシアミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項52】
有効量の請求項1〜請求項51のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項53】
11β−HSD1を調節する方法であって、有効量の請求項1〜請求項51のいずれか1項に記載の化合物を該調節を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項54】
11β−HSD1を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜請求項51のいずれか1項に記載の化合物を該阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項55】
細胞中でのコルチゾンのコルチゾールへの変換を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜請求項51のいずれか1項に記載の化合物を該阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項56】
細胞中のコルチゾール産生を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜請求項51のいずれか1項に記載の化合物を該阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項57】
インスリン感受性を増大する方法であって、有効量の請求項1〜請求項51のいずれか1項に記載の化合物をインスリン感受性の増大を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項58】
11β−HSD1の活性または発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項1〜請求項51のいずれか1項に記載の化合物を該治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項59】
前記疾患または障害が、真性糖尿病、肥満、代謝症候群の症状、耐糖能障害、高血糖症、高血圧症、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、糖質コルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下、多嚢胞性卵巣症候群、および不妊症からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。

【公表番号】特表2010−501578(P2010−501578A)
【公表日】平成22年1月21日(2010.1.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−525653(P2009−525653)
【出願日】平成19年8月24日(2007.8.24)
【国際出願番号】PCT/US2007/018789
【国際公開番号】WO2008/024497
【国際公開日】平成20年2月28日(2008.2.28)
【出願人】(507114738)ビテ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (11)
【Fターム(参考)】