説明

11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のカルバマート及びウレアインヒビター

本発明は、哺乳動物における11β−HSD1の調節又は阻害に関連する疾患の治療的処置に有用な、本発明の新規化合物、その薬学的に許容しうる塩及びその医薬組成物に関する。本発明はさらに、新規化合物の医薬組成物、及び細胞中のコルチゾールの産生の減少もしくは制御、又は細胞中でのコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害におけるそれら医薬組成物の使用のための方法に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化127】


{式中、
Cyは、1〜2個の炭素原子が、N及びOから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり、そしてそれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル[ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されている]から独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており;
Bは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各々は、Rによって表される1〜4個の基で場合により置換されており;
は、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル又は(CHCOであり、各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル[ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されている]から独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、前記(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル;アリール(C−C)アルキル及びヘテロアリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;
各Rは、独立して(a)水素;又は(b)(C−C10)アルキルもしくはアリール(C−C)アルキルであり、各々は、ハロゲン、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ及びニトロから選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
各Rは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;
は、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがRで置換されている場合、Rは、オキソも含むという条件で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R又はCON(Rであり;
xは、0、1、2又は3であり;
A’は、結合、CH又は−AO−であり、ここで、Oは、Bに結合しており;
Aは、結合又はCHであり;
mは、0、1、2又は3であり;そして
nは、1、2又は3である}で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩[ただし、式(I)で示される化合物は、
【化128】


又は、その薬学的に許容しうる塩ではないという条件付きである]。
【請求項2】
以下の式:
【化129】


で示される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項3】
以下の式(III):
【化130】


で示される、請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項4】
以下の式:
【化131】


で示される、請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項5】
以下の式:
【化132】


で示される、請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項6】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及び前記アリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;そして
が、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項7】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(R[ここで、各Rは、独立して水素又は(C−C)アルキルである]から独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルである、請求項2〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項8】
mが、0である、請求項2〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項9】
以下の式:
【化133】


で示される、請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項10】
以下の式:
【化134】


で示される、請求項9記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項11】
以下の式:
【化135】


で示される、請求項10記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項12】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及び前記アリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;そして
が、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項9〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項13】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、ここで、各Rは、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
が、フェニル、C−Cアルキル、又はベンジルである、請求項9〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項15】
以下の式:
【化136】


で示される、請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項16】
以下の式:
【化137】


で示される、請求項15記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項17】
式:
【化138】


で示される、請求項15記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項18】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及び前記アリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;そして
が、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項15〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項19】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、ここで、各Rは、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項18記載の化合物。
【請求項20】
Aが、結合である、請求項15〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項21】
が、フェニル、C−Cアルキル、CO又はベンジルである、請求項15〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項22】
Bが、Rによって表される1〜3個の基を有する1〜4個の基で場合により置換されている、ヘテロアリールであり;ここで、各Rは、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHNRCON(R及び(CHOC(=O)N(Rから独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項23】
Bが、Rによって表される1〜3個の基を有する1〜4個の基で場合により置換されている、アリールであり;ここで、各Rは、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHNRCON(R及び(CHOC(=O)N(Rから独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項24】
以下の式:
【化139】


[式中、
は、N又はCRであり;
は、水素又は(C−C)アルキルであり;
は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される、請求項22記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項25】
以下の式:
【化140】


で示される、請求項24記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項26】
以下の式:
【化141】


で示される、請求項24記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項27】
が、CRである、請求項24記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項28】
以下の式:
【化142】


[式中、
は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される、請求項23記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項29】
以下の式:
【化143】


で示される、請求項28記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項30】
以下の式:
【化144】


で示される、請求項28記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項31】
以下の式:
【化145】


[式中、
は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rで表される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される、請求項22記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項32】
以下の式:
【化146】


で示される、請求項31記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項33】
が、ハロゲン又はハロ(C−C)アルキルである、請求項32記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項34】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及びアリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;
が、独立して水素又は(C−C)アルキルであり;そして
が、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、(CHN(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rである、請求項22〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項35】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、ここで、各Rは、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項22〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項36】
Cyが、CONH又はヒドロキシで場合により置換されている、アダマンチルである、請求項2〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項37】
以下:
【化147】




から選択される式で示される、請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項38】
以下の式:
【化148】


で示される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項39】
以下の式:
【化149】


で示される、請求項38記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項40】
以下の式:
【化150】


で示される、請求項39記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項41】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及び前記アリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;そして
が、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項38〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項42】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、ここで、各Rは、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項38〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項43】
mが、0である、請求項38〜42のいずれか一項記載の化合物。
【請求項44】
以下の式:
【化151】


で示される、請求項38記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項45】
以下の式:
【化152】


で示される、請求項44記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項46】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及び前記アリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;そして
が、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項44〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項47】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、ここで、各Rは、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項46記載の化合物。
【請求項48】
が、フェニル、C−Cアルキル又はベンジルである、請求項44〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項49】
以下の式:
【化153】


で示される、請求項38記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項50】
以下の式:
【化154】


で示される、請求項49記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項51】
以下の式:
【化155】


で示される、請求項49記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項52】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及び前記アリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;そして
が、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項49〜51のいずれか一項記載の化合物。
【請求項53】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、ここで、各Rが、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項52記載の化合物。
【請求項54】
が、フェニル、C−Cアルキル、CO又はベンジルである、請求項49〜53のいずれか一項記載の化合物。
【請求項55】
Bが、Rによって表される1〜3個の基を有する1〜4個の基で場合により置換されている、ヘテロアリールであり;ここで、各Rが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHNRCON(R及び(CHOC(=O)N(Rから独立して選択される、請求項38記載の化合物。
【請求項56】
Bが、Rによって表される1〜3個の基を有する1〜4個の基で場合により置換されている、アリールであり;ここで、各Rは、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHNRCON(R及び(CHOC(=O)N(Rから独立して選択される、請求項38記載の化合物。
【請求項57】
以下の式:
【化156】


[式中、
は、N又はCRであり;
は、水素又は(C−C)アルキルであり;
は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される、請求項55記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項58】
以下の式:
【化157】


で示される、請求項57記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項59】
以下の式:
【化158】


で示される、請求項57記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項60】
が、CRである、請求項57記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項61】
以下の式:
【化159】


[式中、
は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される、請求項56記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項62】
以下の式:
【化160】


で示される、請求項61記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項63】
以下の式:
【化161】


で示される、請求項61記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項64】
以下の式:
【化162】


[式中、
は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;そして
pは、0、1、2又は3である]で示される、請求項55記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項65】
以下の式:
【化163】


で示される、請求項64記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項66】
が、ハロゲン又はハロ(C−C)アルキルである、請求項65記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項67】
Cyが、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり;
が、(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はCOであり、各々は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル及びアリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;
が、独立して水素又は(C−C)アルキルであり;そして
が、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、(CHN(R、CO、CHCO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR、NRCO、NRSO、NRCON(R及びOC(=O)N(Rである、請求項55〜65のいずれか一項記載の化合物。
【請求項68】
Cyが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、N(R、CO;CON(R、CHCON(R、SON(R、SO、NRCOR又はOC(=O)N(Rから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、ここで、各Rは、独立して水素又は(C−C)アルキルである、請求項55〜67のいずれか一項記載の化合物。
【請求項69】
Cyが、CONH又はヒドロキシで場合により置換されている、アダマンチルである、請求項38〜68のいずれか一項記載の化合物。
【請求項70】
以下:
【化164】










から選択される式で示される、請求項38記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項71】
11β−HSD1の活性又は発現と関連する疾患を患った被検体を処置する方法であって、有効量の請求項1〜70の化合物を前記被検体に投与する工程を含む、方法。
【請求項72】
11β−HSD1活性を阻害する方法であって、有効量の請求項1〜70の化合物をそのような処置を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項73】
i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物;又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【請求項74】
11β−HSD1の活性又は発現と関連する疾患を患った被検体を処置する方法であって、有効量の式(I):
【化165】


[式中、
Cyは、1〜2個の炭素原子がN及びOから独立して選択されるヘテロ原子と場合により置き換えられている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり、そしてそれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;
Bは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各々は、Rによって表される1〜4個の基で場合により置換されており;
は、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル又は(CHCOであり、各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル[ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されている]から独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル;アリール(C−C)アルキル及びヘテロアリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;
各Rは、独立して(a)水素;又は(b)(C−C10)アルキルもしくはアリール(C−C)アルキルであり、各々は、ハロゲン、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ及びニトロから選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
各Rは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;
は、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがRで置換されている場合、Rはオキソも含むという条件で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R又はCON(Rであり;
xは、0、1、2又は3であり;
A’は、結合、CH又は−AO−であり、ここで、Oは、Bに結合しており;
Aは、結合又はCHであり;
mは、0、1、2又は3であり;そして
nは、1、2又は3である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を前記被検体に投与する工程を含む、方法。
【請求項75】
11β−HSD1活性を阻害する方法であって、
有効量の式(I):
【化166】


[式中、
Cyは、1〜2個の炭素原子がN及びOから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられいる、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり、そしてそれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;
Bは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各々は、Rによって表される1〜4個の基で場合により置換されており;
は、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル又は(CHCOであり、各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル[ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されている]から独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル;アリール(C−C)アルキル及びヘテロアリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;
各Rは、独立して(a)水素;又は(b)(C−C10)アルキルもしくはアリール(C−C)アルキルであり、各々は、ハロゲン、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ及びニトロから選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
各Rは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;
は、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがRで置換されている場合、Rはオキソも含むという条件で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R又はCON(Rであり;
xは、0、1、2又は3であり;
A’は、結合、CH又は−AO−であり、ここで、Oは、Bに結合されており;
Aは、結合又はCHであり;
mは、0、1、2又は3であり;そして
nは、1、2又は3である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、そのような処置を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項76】
i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)式(I):
【化167】


[式中、
Cyは、1〜2個の炭素原子がN及びOから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられている、(C−C12)ビシクロアルキル又は(C−C12)トリシクロアルキルであり、そしてそれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;
Bは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各々は、Rによって表される1〜4個の基で場合により置換されており;
は、(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール(C−C)アルキル又は(CHCOであり、各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、ヒドロキシ(C−C)アルキル、OR、N(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル[ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されている]から独立して選択される1〜4個の基により場合により置換されており、ここで、前記(C−C)アルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル(C−C)アルキル、ヘテロシクリル(C−C)アルキル;アリール(C−C)アルキル及びヘテロアリール(C−C)アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており;
各Rは、独立して(a)水素;又は(b)(C−C10)アルキルもしくはアリール(C−C)アルキルであり、各々は、ハロゲン、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ、シアノ及びニトロから選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
各Rは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、オキソ、OR、ハロ(C−C)アルコキシ、(CHN(R、(CHC(=NOH)NH、(CHNRCON(R、(CHCON(R、(CHCO、(CHSON(R、(CHSO、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRSO、(CHOC(=O)N(R、(CHOR、(CHO(CHCO、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Rによって表される1〜3個の基で場合により置換されており;
は、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがRで置換されている場合、Rはオキソも含むという条件で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、シクロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、N(R又はCON(Rであり;
xは、0、1、2又は3であり;
A’は、結合、CH又は−AO−であり、ここで、Oは、Bに結合しており;
Aは、結合又はCHであり;
mは、0、1、2又は3であり;そして
nは、1、2又は3である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。

【公表番号】特表2012−528865(P2012−528865A)
【公表日】平成24年11月15日(2012.11.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−514033(P2012−514033)
【出願日】平成22年6月1日(2010.6.1)
【国際出願番号】PCT/US2010/036832
【国際公開番号】WO2010/141424
【国際公開日】平成22年12月9日(2010.12.9)
【出願人】(509235556)ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (25)
【Fターム(参考)】