説明

17β−シアノ−19−ノル−アンドロスタ−4−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬

本発明の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体は、黄体ホルモン作用を有する。当該誘導体は一般化学式1を有し、ここで、Zは、O、2つの水素原子、NOR及びNNHSO2Rを含む群から選ばれ、ここでRは水素又はC1-C4-アルキルでありR4は水素又はハロゲンであり、さらにR6a、R6bは一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成するか、又はR6aは水素であり、そしてR6bは、水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群から選ばれ、そしてR7が、水素、C1-C4-アルキル、C2-C3-アルケニル及びシクロプロピルを含む群から選ばれるか、又は;R6aが水素であり、そしてR6bとR7が一緒にメチレンを形成するか、又は省ぶかれてC6とC7との間で二重結合を形成するか、R9とR10は水素であるか、又は省かれてC9とC10との間の二重結合を形成し、R15とR16は水素であるか又は一緒にメチレンを形成し、R17は、水素、C1-C4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ;置換基R4、R6a、R6b、R7、R15、R16及びR17のうちの少なくとも1が水素ではないか、又はR6bとR7が省かれそれによりC6とC7との間で二重結合を形成する。誘導体は、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩を含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特定の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体、その使用、並びに当該誘導体を含み、かつ黄体ホルモン作用を有する医薬、例えば閉経前、閉経期、及び閉経後の症状及び月経前症状の治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
ステロイド構造に基づき、黄体ホルモン作用、抗ミネラルコルチコイド、抗アンドロゲン、又は抗エストロゲン作用有する化合物が、文献において知られており、これらの化合物は、例えば19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン又はその誘導体に由来する(ステロイド構造の番号決定は、Fresenius/Gorlitzer 第3版 1991 “Organisch-chemische Nomenklatur” [Organic chemical nomenclature] pp. 60 ff.) から引用することができる。
【0003】
こうして、WO 2006072467 A1は、経口避妊薬において使用されている黄体ホルモン作用を有する6β,7β-15β,16β-ジメチレン-3-オキソ-17-プレグナ-4-エン-21,17β-カルボラクトン(ドロスピレノン)、及び閉経後の症状の治療用の製剤を記載する。ゲスターゲン受容体に対する比較的低い親和性のため、そして比較的高い排卵抑制用量のため、ドロスピレノンは、避妊薬中に、比較的高い一日用量、3mgで含まれる。さらに、ドロスピレノンは、黄体ホルモン作用に加えて、アンドロステロン拮抗(抗ミネラルコルチコイド)作用及び抗アンドロゲン作用を有する。これらの2つの性質により、ドロスピレノンは、その薬理学的プロファイルの点で、ドロスピレノンとは異なり経口投与では生体適合性がない天然ゲスターゲンプロゲステロンと似たものとなる。投与される用量を低減するために、WO 2006072467 A1において、ドロスピレノンよりも高い黄体ホルモン効力を有する18-メチル-19-ノル-17-プレグナ-4-エン-21,17-カルボラクトン及び当該化合物を含む製剤がさらに記載された。
【0004】
さらに、例えば、US-A 3,705,179は、抗アンドロゲン活性を有し、そしてアンドロゲン類に関連する病気の治療に適しているステロイドを開示する。
【0005】
DE 22 26 552 B2において、外因性特徴を有するプロゲステロン様、抗アンドロゲン作用、及び抗エストロゲン作用を示す17-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン化合物が、さらに記載される。
【発明の概要】
【0006】
本発明の目的は、ゲスターゲン受容体に強く結合する化合物を利用することである。さらに、化合物は、好ましくは抗ミネラルコルチコイド作用を有するべきである。
【0007】
この目的は、請求項1に記載される新規の17β-ノル-シアノ-19-アンドロスタ-4-エン誘導体、請求項11に記載される当該新規誘導体の使用、並びに請求項13に記載される少なくとも1の新規誘導体を含む医薬により達成された。本発明の有利な実施態様は、従属項において示される。
【0008】
したがって、本発明は、以下の一般化学式1:
【化1】

{式中、
Zは、O、2つの水素原子、NOR及びNNHSO2R、[ここで、Rは、水素又はC1-C4-アルキルである]を含む群から選ばれ;
4は、水素又はハロゲンであり;
さらにR6a、R6bが、一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成するか、又はR6aが水素であり、かつR6bが水素、メチル、及びヒドロキシメチレンであり、そしてR7が、水素、C1-C4-アルキル、C2-C3-アルケニル及びシクロプロピルからなる群から選ばれるか;又は
6aが水素であり、かつR6bとR7が一緒にメチレンを形成するか、又は省かれてC6とC7のあいだに二重結合を形成し;
9、R10が水素であるか、又は省かれてC9とC10との間に二重結合を形成し;
15、R16が水素であるか、又は一緒にメチレンを形成し;
17が、水素、C1-C4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ;
ここで、置換基R4、R6a、R6b、R7、R15、R16及びR17のうちの少なくとも1が水素ではないか、又はR6bとR7が、省かれてC6とC7との間で二重結合を形成する}
を有する17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体、及びその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【0009】
一般化学式1の新規誘導体のC環系の番号決定は、通常どおり例えば、Fresenius, loc.cit.において記載されるステロイド環系の番号決定に従う。特許請求の範囲において示されるラジカルの番号決定は、同様に誘導体のC環系に対する結合位置に対応する。例えば、ラジカルR4は、新規誘導体のC4位に結合する。
【0010】
Zについて定義される基に関して、NOR及びNNHSO2R基は、各場合において、=NOR及び=N-NH-SO2Rとして、誘導体のC骨格に対してNを介して二重結合を用いて結合する。NORにおけるORや、NNHSO2RにおけるNHSO2Rは、シン位又はアンチ位であることもある。
【0011】
1-C4-アルキルは、各場合において、直鎖又は分枝鎖アルキルラジカル、つまりメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルを意味するものとして理解される。特に好ましいものは、特に非分枝状のラジカル類、メチル、エチル及びn-プロピルである。メチル、エチル及びn-プロピルが、特に好ましい。17α位において結合されたアルキルラジカルは、さらに過フッ素化されることがあり、その場合のR17は、さらにトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、n-ヘプタフルオロプロピル、イソヘプタフルオロプロピル、n-ノナフルオロブチル、イソノナフルオロブチル及びtert-ノナフルオロブチルであってもよい。
【0012】
2-C3-アルケニルは、好ましくはビニル又はアリルの意味として理解されたい。
【0013】
ハロゲンは、各場合において、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の意味として理解されたい。
【0014】
異性体は、同一の化学式を有するが、異なる化学構造を有する化合物である。特に、全ての潜在的な異性体と異性体混合物(ラセミ化合物)が、さらに包含され、17β-シアノ位は、新規誘導体において特定される。
【0015】
一般的に、構成的異性体と立体異性体は区別されている。構成的異性体は、同一の化学式を有するが、その結合又は原子基の結合様式の点で異なっている。これらは、官能基異性体、位置異性体、互変異性体、又は原子価異性体を含む。原則として、立体異性体は同じ構造(構成)を有し、かつ同一の化学式を有するが、原子の空間的配置の点で異なっている。一般的に立体配置異性体(configurational isomer)及び配座異性体(conformational isomer)は区別される。立体配置異性体は、結合の破壊によってのみ互いに変換することができる立体異性体である。これらには、エナンチオマー、ジアステレオマー及びE/Z(シス/トランス)異性体が含まれる。エナンチオマーは、互いに実像と鏡像として振舞い、かつ対称面を有しない立体異性体を含む。エナンチオマーではない全ての立体異性体は、ジアステレオマーと名付けられる。二重結合の上に存在するE/Z(シス/トランス)異性体は特殊なケースである。配座異性体は、1の結合の回転により他の異性体へと変換することができる立体異性体である。互いの異性体のタイプについての基準については、IUPAC則、第E節を参照のこと(Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976))。
【0016】
一般化学式1を有する新規の誘導体は、潜在的な互変異性体を含み、そしてE又はZ異性体、或いは不斉中心が存在する場合ラセミ体及びエナンチオマーを含む。二重結合異性体もこれらの中に含まれると理解されたい。
【0017】
新規誘導体は、溶媒和物、特に水和物の形態で存在することがあり、したがって新規化合物は、新規化合物の結晶格子の構造要素として極性の溶媒、特に水を含む。極性溶媒、特に水は、化学量論的割合、或いは非化学量論的な割合で存在することができる。化学量論的溶媒和物、水和物の場合、へミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-などの溶媒和物又は水和物が該当する。
【0018】
新規の化合物又は誘導体がin vivoにおいて良好な黄体ホルモン作用を有することが発見された。さらに、幾つかの興味深い新規化合物が、ミネラルコルチコイド受容体に対するアンタゴニストとして作用する。
【0019】
前述の一般化学式1を有する新規の誘導体であって、ZがO、NOH及びNNHSO2Hを含む基から選ばれる誘導体が好ましい。ZがOであるものが特に好ましい。
【0020】
Zの選択とは独立して、前述の一般化学式1を有する新規誘導体であって、以下のバリアントが、二者択一的に生じるか、又は少なくとも幾つかの場合において一緒に生じ、そして互いに独立に選択される誘導体がさらに好ましい。
【0021】
特に好ましくは、R15とR16が一緒にメチレンを形成し、ここでα-とβ-メチレン基のどちらも、これらの位置で結合することができる。
【0022】
さらに好ましくは、R4は水素又は塩素である。
【0023】
さらに好ましくは、R6aとR6bは、一緒に1,2-エタンジイルを形成するか、又は各場合において水素である。
【0024】
さらに好ましくは、R7は水素及びメチルを含む群から選ばれ、ここで当該メチル基が、α-とβ-のいずれであってもよい。
【0025】
6aとR7は、さらに好ましくは、一緒にメチレンを形成し、ここで当該メチレン基はαとβのいずれであってもよい。
【0026】
17は、さらに好ましくは、水素及びメチルを含む群から選ばれる。
【0027】
ラジカルR6a、R6b、R7、R15及びR16は、さらにα-及びβ-のいずれであってもよい。
【0028】
新規の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体は、特に好ましくは以下の化合物を含む群から選択される:
【表1】

【0029】
【表2】

【0030】
【表3】

【0031】
【表4】

【0032】
【表5】

【0033】
【表6】

【0034】
【表7】

【0035】
【表8】

【0036】
【表9】

【0037】
【表10】

【0038】
【表11】

【0039】
【表12】

【0040】
上記表のなかの15α,16α-及び15β,16β-メチレン誘導体が、特に好ましい。
【0041】
黄体ホルモン活性について、一般化学式1を有する新規化合物が、単独で、又は避妊用の医薬品においてエストロゲンと組み合わせて使用することができる。
【0042】
その結果、本発明に記載される誘導体は、経口避妊薬の製造、及びホルモン補充療法(HRT)の調製品中において使用することを含む、閉経前、閉経期、及び閉経後の症状の治療のための医薬の製造のために特に適している。
【0043】
その好ましい作用プロファイルのため、本発明に記載の誘導体は、特に頭痛、鬱性の不満、保水力及び乳房痛などの月経前症状の治療に特に適している。
【0044】
黄体ホルモン作用及び抗ミネラルコルチコイド作用を有する医薬の製造のための、本発明に記載される誘導体の使用が特に好ましい。
【0045】
本発明に記載される誘導体を用いた治療をヒトに行うことが好ましいが、例えばイヌ及びネコなどの関連する哺乳動物種においても行うことができる。
【0046】
本発明に記載される誘導体を医薬として使用するため、これらの誘導体を、少なくとも1の適切な医薬として無害の添加剤、例えばビヒクルと混合する。添加剤は、例えば、非経口投与又は経口投与に適したものが好ましい。医薬として適切な有機又は無機不活性添加物質は、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどである。医薬は、固体形態、例えば錠剤、被膜錠剤、座剤、カプセル、又は液体形態、例えば溶液、懸濁液、乳濁液で存在することができる。場合により、医薬はさらに、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳濁剤、浸透圧を変化させるための塩又は緩衝液などの賦形剤をさらに含む。非経口投与では、ごま油、ひまし油、及び綿実油などの油状溶液が特に適している。溶解性を増加させるために、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールなどの可溶化剤を加えることができる。本発明の誘導体を経皮製剤に取り込み、そうして経皮投与することも可能である。経口投与では、錠剤、被膜錠剤、カプセル、ピル、懸濁液又は溶液が特に適している。
【0047】
避妊薬における本発明に記載される誘導体の用量は、1日あたり0.01〜10mgであるべきである。月経前症状の治療の場合の一日用量は、約0.1〜20mgである。本発明の黄体ホルモン誘導体は、避妊薬において、そして月経前症状の治療用の医薬において経口投与されることが好ましい。一日用量が一回用量として投与されることが好ましい。
【0048】
黄体ホルモン作用及びエストロゲン作用物質は、好ましくは避妊薬において共に経口投与されることが好ましい。一日用量が一回用量として投与されることが好ましい。
【0049】
考えられるエストロゲンは、合成エストロゲン、好ましくはエチニルエストロゲンやメストラノールである。
【0050】
エストロゲンは、0.01〜0.04mgのエチニルエストラジオールに相当する一日用量で投与される。
【0051】
もちろん、エストロゲンは、閉経前、閉経期、及び閉経後の症状の治療、ホルモン補充治療用の医薬のエストロゲンとして主に使用され、特にエストラジオール又はそのエステル、例えば吉草酸エストラジオール、又は抱合型エストロゲン(CEE=抱合型ウマエストロゲン)である。
【0052】
開始化合物の調製が本明細書において記載されていない場合、当該化合物は当業者に知られているか、又は本明細書において記載される既知の化合物又は方法と同様に調製することができる。異性体混合物は、例えば結晶化、クロマトグラフィー、又は塩の形成によって、エナンチオマー、E/Z異性体又はエピマーに分離することができる。
【0053】
一般的化学式1を有する発明に記載される誘導体は、以下に記載されるように製造することができる。
【0054】
本明細書に記載される17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン誘導体の適切な開始物質は、様々なステロイド開始物質、例えば19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3,17-ジオン、或いは部分的に還元されたアナログである。
【0055】
例えば、15α-ヒドロキシ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3,17-ジオンは微生物的に入手することができ、当該化合物は15β,16β-メチレン化17-シアノステロイドを取得可能にする。例えば実験の項の実施例を参照のこと。対応する17-シアノステロイド類の合成に適している15α,16α-メチレン化前駆体が同様に知られている。例えばDE-A 22 07 421 (1973)の17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンである。17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンの製法はDE-A 22 26 552に記載されている。
【0056】
合成変換法の記載において、ステロイド環系上に場合により存在する他の官能基を適切な形態で保護することが常に提案されるということは当業者にとって明白である。
【0057】
ステロイド環系の17位(C17)へのニトリルの導入は、様々な方法で行うことができる。一段式方法及び多段式方法の両方が可能である。ここで、酸素官能基をシアニドに置換することが最終的に生じる方法が好ましい。多くの考えられる代替方法が、Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 pp. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)及び Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie [Houben-Weyl Methods of organic chemistry] Volume E5 Part 2 pp. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)に記載される。
【0058】
一段式方法は、例えば直接還元的にカルボニル酸素原子をシアノ基に置換する。ここで、適切な溶媒、例えばジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、エーテル類、アルコール類、又はその混合物中で、適切な塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属金属水素化物、カリウム・ヘキサメチルジシラジド、又はアルカリ金属アミド類、例えば、リチウム ジイソプロピルアミドを用いて、0℃〜100℃の温度範囲で17-ケトステロイドを、トシルメチル・イソシアニドと反応させる。形成された17-エピマー混合物は、クロマトグラフィー、機能的結晶化により、又はこれらの方法を組み合わせて使用することにより分離することができる。
【0059】
例えばハロゲン化物(好ましくはヨウ素又は臭素)、又は17-アルコールのスルホン酸エステルの17位における適切な脱離基のシアニドによるSN2型置換も可能である。用いられるシアニドスクロースは、好ましくは無機シアニド類、例えばシアン化リチウム、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムである。
【0060】
以下の方法はニトリル導入の多段階法の例として言及される:17-ケトンを、Wittigオレフィン化を用いて、対応する17-エキソメチレン化合物に変換し、当該化合物をヒドロホウ素化し、そしてアルデヒドに酸化した後に反応させて、対応する17-カルバルデヒドオキシムを与える。当該オキシムを脱水して、17-ニトリルを得る。
【0061】
ニトリルの導入は、合成反応の最初、そしてその後の任意の所望される時点で行うことができる。ただし、存在する他の官能基は、適切な様式で保護される。
【0062】
17シアノ化合物は、場合によりアルキル化されることがあり、これにより立体化学的に均一な17β-シアノ-17α-置換誘導体が得られる。これについて、17-シアノステロイドを適切な溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン中で脱プロトン化する。様々な塩基を使用することができ、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドを使用することができる。アルキル化試薬、例えばアルキルハロゲン化物又はアルケニルハロゲン化物を添加し、そして反応させた後に、17β-シアノ-17α-置換誘導体を得た。
【0063】
例として、さらなる合成方法が、以下の合成スキームの助けを借りて例示されうる。既に記載された化合物2(DE-A 22 26 552 (1972))を開始物質として使用する:
【化2】

【0064】
6,7-二重結合の導入は、3,5-ジエノール・エーテル(5)を臭素化し、続いて臭化水素を除くことにより行われる(例えば、J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, pp. 265-374を参照のこと)。
【0065】
置換基R4の導入は、例えば式2の化合物から開始して、4,5-二重結合をアルカリ条件下で過酸化水素を用いてエポキシ化し、そして得られたエポキシドを、適切な溶媒中で一般化学式H-R4{式中、R4がハロゲン原子又はシュードハロゲンである}を有する酸と反応させることにより、又は触媒量の鉱酸と反応させ、そして場合により一般化学式1(式中、R4=臭素)を有する得られた4-ブロモ化合物を、ヨウ化銅(I)の存在下においてジメチルホルムアミド中にてメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)-酢酸と反応させることにより、達成することができる。
【0066】
化合物5のジエノールエーテル臭素化は、例えばSteroids 1, 233 (1963)の方法と同様に行うことができる。臭化水素の除去は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、50℃〜120℃の温度で6-ブロモ化合物を塩基性試薬、例えばLiBr又はLi2CO3と加熱することにより、又はコリジン又はルチジンなどの溶媒中で6-ブルモ化合物を加熱することにより可能であり、化合物6を与える。
【0067】
既知の方法に従い、例えばジメチルスルホキソニウム・メチリドを用いて(例えば、DE-A 11 83 500、DE-A 29 22 500、EP-A 0 019 690、US-A 4,291,029;J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962))6,7二重結合をメチル化することにより化合物7を化合物8に変換する。ここでα-異性体とβ-異性体の混合物が得られ、これらは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。
【0068】
化合物7を、実施例に記載されるように、又は実施例に記載されるのと同様の試薬を用いた方法で同様に得ることができる。
【0069】
スピロ環化合物12の合成は、化合物2から開始し、当該化合物を最初に3-アミノ-3,5-ジエン誘導体9に変換する。アルコール性溶液中でホルマリンと反応させることにより、6-ヒドロキシメチレン誘導体10を得る。ヒドロキシル基を脱離基、例えばメシレート、トシレート(化合物11)、又はベンゾエートに変換した後に、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中において、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドを用いてトリメチルスルホキソニウム・ヨージドと反応させることにより化合物13を得ることができる。
【0070】
6-メチレン基を導入するため、化合物10は、例えばジオキサン/水中において塩酸を用いることにより脱水することができる。6-メチレンは、化合物11から製造することができる(DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)を参照のこと)。
【0071】
4(5)不飽和3-ケトン類、例えば化合物2を、酢酸ナトリウムの存在下において、クロロホルムなどの適切な溶媒中において、オキシ塩化リン又は五塩化リンを用いてホルムアルデヒドのアセタールを直接反応させることからなる(例えば、K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)を参照のこと)。
【0072】
6-メチレン化合物は、一般式1{式中、R6aはメチルであり、そしてR6bとR7は省かれてC6とC7との間で二重結合を形成する}を有する化合物の製造のために使用することができる。
【0073】
これに関し、例えばTetrahedron 21, 1619 (1965)に記載される方法を用いることができ、ここで二重結合の異性化は、5%パラジウム-炭素触媒を用いてエタノール中で6-メチレン化合物を熱することにより達成され、当該化合物は水素で前処理されるか又は少量のシクロヘキセンと熱せられる。少量のシクロヘキセンを反応混合液に加える場合、前処理されていない触媒を用いて異性化を行うことができる。少量の水素付加生成物の生成は、過剰量の酢酸ナトリウムを添加することにより抑制することができる。
【0074】
しかしながら、6-メチル-4,6-ジエン-3-オン誘導体は、直接調製することができる(K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)を参照のこと)。
【0075】
6bがα-メチル官能基である化合物は、適切な条件下で水素付加により6-メチレン化合物から調製することができる。最良の結果(エキソメチレン官能基の選択的水素付加)が、水素を転移することにより達成される(J. Chem. Soc. 3578 (1954))。6-メチレン誘導体が、適切な溶媒、例えばエタノール中で、シクロヘキセンなどのヒドリドドナーの存在下において、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱される場合、6α-メチル誘導体がかなり良好な収率で得られる。少量の6β-メチル化合物を酸により異性化することができる(Tetrahedron 1619 (1965))。
【0076】
6β-メチル化合物の選択的製造も可能である。この点に関し、4-エン-3-オン、例えば化合物2を、触媒量の酸、例えばp-トルエンスルホン酸の存在下で、ジクロロメタン中において、エチレングリコール又はトリメチルオルトホルメートと反応させて、対応する3-ケタール類を与える。ケトン化の間に、5位(C5)における二重結合が異性化する。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、有機過酸、例えばm-クロロ過安息香酸を使用することにより、5-二重結合の選択的エポキシかが可能になる。これとは別に、例えばヘキサクロロアセトン又は3-ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下において過酸化水素を用いてエポキシ化を行うことができる。適切なアルキルマグネシウムハロゲン化物又はアルキルリチウム化合物を用いて、5,6α-エポキシドを軸方向に(axially)に開環することができる。こうして5α-ヒドロキシ-6β-アルキル化合物を得る。弱酸条件(0℃で酢酸又は4N塩酸)の下で処理することにより、5α-ヒドロキシル官能基を得て、3-ケト保護基の切断を行うことができる。例えば希水酸化ナトリウム水溶液を用いて、5α-ヒドロキシル官能基の塩基性除去は、β-6-アルキル基を有する3-ケト-4-エン化合物を与える。これとは別に、より強い条件下(塩酸水溶液又は別の強酸)でケタール切断をすることにより、対応する6α-アルキル化合物を与える。
【0077】
一般化学式1を有する化合物{式中、Zが酸素原子である}は、-20〜+40℃の温度で三級アミンの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、その対応するオキシム(一般化学式1であって、ZがNOHを差し、ここでヒドロキシル基がsyn-又はanti-である)に変換することができる。適切な三級塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)及び1,5-ジ-アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5-エン(DBU)であり、ピリジンが好ましい。ドロスピレノンの対応する3-オキシイミノ誘導体の製造についてWO-A 98/24801に記載されるのと同様に適用される。
【0078】
一般化学式1{式中、Zは2つの水素原子を指す}を有する最終生成物を製造するため、3-オキソ基の除去は、例えばDE-A 28 05 490に示される方法に従って3-ケト化合物のチオケタールの還元的切断により行うことができる。
【0079】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するのに役立つ。
【0080】
本発明の化合物は、驚くべきことに、強力な黄体ホルモン活性により区別され、そして皮下投与の後に、ラットにおける妊娠維持試験において強い活性を有する。
【実施例】
【0081】
ラットにおいて妊娠維持試験を行う。
【0082】
妊娠ラットにおいて、黄体の切除又は卵巣摘出は流産を誘導する。適切なエストロゲン用量と組み合わせて、外からプロゲスチン(ゲスターゲン)を投与することにより、妊娠の維持が可能になる。卵巣摘出ラットにおいて妊娠維持試験をすると、化合物の末梢黄体ホルモン作用の測定に役立つ。
【0083】
発情期にラットを一晩つがいにした。翌朝、膣垢を評価することにより性交の有無を調べた。精子が存在した場合、妊娠開始の1日目として評価した。妊娠8日目に、ラットをエーテル麻酔下で卵巣除去術を行った。試験化合物と外来性エストロゲン(エストロン、5μg/kg/日)の投与を、8日から15日又は21日まで、1日1回皮下投与した。8日目における1回目の投与を、卵巣除去術の2時間前に行った。未処理の対照マウスにはビヒクルのみを与えた。
【0084】
評価:
実験の終わりに(15日目又は21日目)、CO2雰囲気下で動物を屠殺し、そして生きた胎児(心臓の鼓動を有する胎児)及び着床部位(初期吸収及び、自己溶解及び萎縮胎盤を含む死亡胎児)を両子宮角で計数した。22日目には、さらに奇形について胎児を試験することが可能となる。胎児又は着床部位をを伴わない子宮では、着床部位の数を、10%のアンモニウムスルフィド溶液で染色することにより測定した。妊娠維持率を、生存胎児の数を、着床部位の総数(吸収された胎児及び死亡胎児及び妊娠部位の両方)で割ることにより計算した。特定の試験物質について、表1に示される妊娠維持用量(ED50)を測定した。ドロスピレノンについて、この値は3.5mg/kg/日である。
【0085】
一般化学式1を有する本発明の誘導体は、かなり強力な黄体ホルモン作用を有する。さらに、本発明に記載される誘導体は、in vitroにおいて抗ミネラルコルチコイド作用を示す。その結果、in vivoカリウム維持、ナトリウム利尿(抗ミネラルコルチコイド)作用を有するはずである。これらの性質を、以下に記載される試験を用いて測定した。
【0086】
当該アッセイに使用される細胞を培養するために用いられた培養培地は、10%FCS(Biochrom, S0115, batch #615B)、4mMのL-グルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、1mg/mlのG418及び0.5μg/mlのピューロマイシンを添加されたDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地:4500mg/mlのグルコース;PAA、#E15-009)であった。
【0087】
96穴を有する白色不透明組織培養プレートにおいて、穴あたり4×104細胞の密度で受容体細胞株を増殖させ(PerkinElmer, #P12-106-017)、そして6%DCC-FCS(血清中に含まれる干渉成分を除去するために活性炭処理された血清)中に維持した。試験化合物を8日後に加え、そして細胞を16時間化合物とインキュベートした。実験を3回行った。インキュベートの終わりに、エフェクター含有培地を取り除き、そして溶解緩衝液に置換した。ルシフェラーゼアッセイの後に基質(Promega、#E1501)を加えた。96穴プレートをマイクロプレートルミノメーター(Pherastar、BMG Labtech)に入れ、そして発光を計測した。用量活性関係を計算するためのソフトウェアを用いてIC50値を評価した。実験結果を表1に示す。
【0088】
【表13】

【0089】
好ましい化合物の合成のための以下の実施例は、本発明を例示するために役立つ。個々の合成例において開示される新規中間体は、本発明に記載され、本発明に必須の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エンと同様である。
【0090】
以下に記載される反応の多くは、エピマー混合物を導く。通常、調製的HPLCを介したこれらの混合物のクロマトグラフィー分離は、以下の条件下で行われる:分離をキラルノーマル相で行い、通常用いられる分離相はChiralpak AD-H5μである。通例、ヘキサンとエタノールの混合物を用いて溶出を行った。しかしながら、幾つかの場合、他の溶出混合液、例えばメタノールとエタノールの混合物が用いられる。
【0091】
実施例1
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
1a.
15α-アセトキシ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3,17-ジオン
95gの15α-ヒドロキシ-19-ノル-アンドロステンジオン(DE-A 24 56 068; 1976に記載される)を332mlのピリジンに溶解した。166mlの無水酢酸を添加した後に、室温で3時間溶液を攪拌した。次に反応混合液を10lの氷水、109mlの濃硫酸及び16mlのメタノールからなる混合物に注ぎ入れた。一晩攪拌した後に、吸引を用いてろ別し、そしてフィルター残渣を3リットルの水で洗浄した。15α-アセトキシ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3,17-ジオンを得て、当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
【0092】
1b.
15α-アセトキシ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オン
実施例1aに記載される90.6gの化合物を、955mlの2,2-ジメトキシプロパン中に懸濁し、そして10.3gのトシル酸ピリジウムで処理した。反応混合液を100℃に6.5時間加熱した後に、当該混合物を一晩室温で攪拌した。13.8mlのピリジンを添加した後に、ロータリーエバポレーターで、減圧下で部分的に濃縮し、そして残りのフラスコ内容物を550mlのメタノールで処理した。1時間反室温で攪拌した後に、混合液を0℃に冷却し、吸引してろ別し、そしてろ過ケーキを乾燥させた。こうして、15α-アセトキシ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オンを得た。
【0093】
1H-NMR (d6-DMSO): 0.87(s,3H,18-CH3), 1.98(s,3H,CH3-CO-), 3.46(s,3H,3-O-CH3), 5.10(m,1H,H-15), 5.18(s,1H,H-4), 5.21(m,1H,H-6)
【0094】
1c.
15β,16β-Mエチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オン
26.03gのトリメチルスルホオキソニウム・ヨージドと8.3gの粉末化水酸化ナトリウムを、30分間50℃の浴槽温度で344mlのジメチルスルホキシド中に攪拌した。こうして得た溶液を、33.4gの実施例1bに記載される化合物を入れた110mlのジメチルスルホキシドの懸濁液に、5分かけて滴下して加えた。20分後、バッチをビーカーに移し、そして500mlの水をゆっくり滴下して加えて攪拌した。混合液を20分間攪拌した後に、混合液を吸引下でフリットを通してろ別し、そしてフィルターケーキを乾燥させた。15β,16β-メチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン-17-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.91(s,3H,18-CH3), 3.51(s,3H,3-O-CH3), 5.26(s,1H,H-4), 5.33(m,1H,H-6)
【0095】
1d.
17-シアノ-15β,16β-メチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
まず、実施例1cに記載される2.5gの化合物を、40mlの1,2-ジメトキシエタン及び25mlの三級ブタノールの混合液に導入した。4.7gのカリウムターシャリーブトキシドを導入した後に、2.77gのトシルメチルイソシアニド(TOMIC)を加え、そして混合液を90分間攪拌した。バッチを10倍量の氷水に加え、一般的な塩を飽和溶液に加え、そして混合液をろ過した。フィルタケーキを酢酸エチルにとり、溶液を水及び一般的な塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮した。17α-シアノ-及び17β-シアノ-15β,16β-メチレン-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンの混合物を取得し、当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
【0096】
1e.
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
実施例1dに記載される2.8gの粗製異性体混合物を、100mlのアセトン及び10mlの1規定HClの混合物中で3時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後に、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、続いて有機相を水及び一般的な飽和塩溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、有機相をろ別し、ろ液を濃縮し、そして残渣を溶媒n-ヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて、シリカゲルでクロマトグラフした。次に、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて、生成物含有画分を再びシリカゲル上でクロマトグラフした。
【0097】
所望の生成物を主に含む画分を合わせ、濃縮し、そしてジイソプロピルエーテルとアセトンの混合物から再結晶した。17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを結晶として得た。クロマトグラフィー由来の母液と残渣含有画分は、濃縮後に、17α-シアノ-及び17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンの混合液を与えた。
【0098】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3 TM、内部標準として、選択シグナル): δ = 0.46(m,1H), 0.90(m,1H), 1.04(m,1H), 1.10(s,3H,18-CH3 ), 1.67(m,1H), 1.86(m,2H), 2.11(m,2H), 2.55(m,1H), 2.77(d ブロード,1H,J=4.4Hz,17-H), 5.86(s,1H, H-4)
【0099】
実施例2
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
2a.
17β-シアノ-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
92mlのメタノール中に溶解させた9gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン(実施例1eを参照のこと)を、83mlのメチルオルトホルマートで処理した。53mgのp-トルエンスルホン酸を添加した後に、混合液を15℃で攪拌した。沈殿を形成した。0℃で0.8mlのピリジンを加えた後に、混合液を-10℃に冷却し、そして30分間攪拌した。減圧下で濃縮した後に、17β-シアノ-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
【0100】
2b.
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
3.4gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを入れた100mlの1-メチル-2-ピロリドンの懸濁液を、連続して0℃で、2mlの10%の酢酸ナトリウム溶液で処理し、そしてこの温度で、少しづつ1.6gの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、0.5時間0℃(氷浴)で攪拌し、1.5gの臭化リチウム及び1.3gの炭酸リチウムで処理し、そして100℃の浴槽温度で3.5時間攪拌した。続いて、混合液を氷水/一般的塩中で攪拌し、そして沈殿をろ別した。17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択されたシグナル): δ = 0.54(m,1H, シクロプロピル) 1.10 (m,1H, シクロプロピル), 1.12(s,3H, 18-CH3 ), 2.80(d,1H,J=4.4, H-17), 5.81(s,1H, H-4), 6.27(m,1H, H-6), 6.41(m,1H,H-7)
【0101】
実施例3
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
67mgの塩化銅(I)を室温で1.0gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを含む50mlのテトラヒドロフラン中に加え、そして混合液を10分間攪拌し、次に-15℃に冷却し、450mgの塩化アルミニウムで処理し、室温で30分間攪拌し、4.5mlの臭化メチルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中に3M)で滴下して処理し、そして1時間15℃で攪拌した。反応させるために、反応混合液を-15℃で、30mlの2M塩酸で処理し、室温で0.5時間攪拌し、水に加え、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引下で濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフした。17β-シアノ-7α-メチル-18a-ホモ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
【0102】
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.45 (m,1H,シクロプロピル) 0.88 (d,3H,J=6.97, 7-CH3), 1.03(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
【0103】
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.53 (m,1H,シクロプロピル) 1.01 (m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3), 1.21 (d,3H,J=6.22, 7-CH3), 5.83(s,1H, H-4)
【0104】
実施例4
17β-シアノ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウム・ブロミドを含むエーテルを用いて実施例3に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に、17β-シアノ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
【0105】
17β-シアノ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.46 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (m,3H, 7-CH3-CH2), 1.03(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ), 5.87(s,1H, H-4)
【0106】
17β-シアノ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.54 (m,1H,シクロプロピル) 0.95 (m,3H, 7-CH3-CH2), 1.02(m,1H,シクロプロピル) 1.11(s,3H, 18-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
【0107】
実施例5
17β-シアノ-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウムの代わりにビニルマグネシウムブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得した。
【0108】
17β-シアノ-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.51 (m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.14(s,3H, 18-CH3 ),5.22(m,2H, CH2=CH), 5.88 (m,1H,CH2=CH) 5.92(s,1H, H-4)
【0109】
17β-シアノ-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.42 (m,1H,シクロプロピル), 0.95(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ),5.05(m,2H, CH2=CH), 5.86(s,1H, H-4), 5.88 (m,1H,CH2=CH)
【0110】
実施例6
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて、実施例3に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
【0111】
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.26(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,3H, シクロプロピル), 1.08(s,3H, 18-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
【0112】
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.29(m,2H,シクロプロピル), 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 0.78(m,1H, シクロプロピル), 0.97(m,3H, シクロプロピル), 1.12(s,3H, 18-CH3), 5.81(s,1H, H-4)
【0113】
実施例7
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
3gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン(実施例1eを参照のこと)を、16mlのメタノールに溶解し、1.6mlのピロリジンで処理し、そして暖めて1時間還流した。冷却後、沈殿を吸引下でろ別し、少量の冷メタノールで洗浄して、吸引して乾燥させた。結晶を30mlのベンゼンと60mlのエタノール中に溶解し、そして3.1mlの30%のホルムアルデヒド溶液を加えた。室温で2時間攪拌後に、混合液を乾燥するまで濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフした。17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H, 18-CH3), 0.43-1.06(m,2H,シクロプロピル), 3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
【0114】
実施例8
17β-シアノ-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
8a.
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-トシルオキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
2.93gのパラトルエンスルホニル・クロリドを少しづつ1.74gの17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを含む20mlのピリジン溶液に加え、そして室温で6時間攪拌した。この後に、反応混合液を氷冷1N・HClに注ぎ入れ、そして沈殿させ、粗製生成物を吸引下でろ別し、そして再び酢酸エチルに溶解した。各場合水で2回洗浄し飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして一般的な飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させて、濃縮して、乾燥17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-トシルオキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。当該化合物をさらに精製することなく用いた。
【0115】
8b.
17β-シアノ-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
450mgの水素化ナトリウムを室温で少しづつ3gのトリメチルスルホキソニウム・ヨージドを入れた50mlの乾燥DMSO溶液に加え、そして添加終了後に、混合液を室温で1時間攪拌した。続いて、1.5gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-トシルオキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンの溶液を形成したイリドに加え、そして混合液を室温で6時間攪拌した。350mlの水を添加することにより反応を終えた後に、150mlの酢酸エチルで2回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮し、そして17β-シアノ-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.39-1.02(m,6H,6,6-エチレン/シクロプロピル) 1.11(s,3H,18-CH3) 5.70(s,1H, H-4)
【0116】
実施例9
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
714mgの水素化ナトリウム(パラフィン中に60%)を室温で少しづつ、3.93gのトリメチルスルホキソニウム・ヨージドを入れた乾燥ジメチルスルホキシド溶液(38ml)に加え、そして添加を完了した後に、混合液を1時間室温で攪拌した。続いて、2.0gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを入れたジメチルスルホキシドの溶液を形成したイリドに加え、そして混合液を室温で6時間攪拌した。150mlの塩化アンモニウム溶液を加えることにより反応を終結した後に、75mlの酢酸エチルで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、そして一般的な飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を乾燥するまで濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーをし、そして続いてヘキサン及びエタノールの溶出液として用いて通常のキラル固定相上でHPLC分離を行い、17β-シアノ-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
【0117】
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.46-0.62(2 x m,2H,シクロプロピル) 1.06(s,3H,18-CH3), 2.79(d,1H,J=4.14, H-17), 6.12(s,1H, H-4)
【0118】
17β-シアノ-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.49, 0.77, 0.83, 0.98(4 x m,4H,シクロプロピル) 1.11(s,3H,18-CH3), 2.77(d,1H,J=4.40, H-17), 6.05(s,1H, H-4)
【0119】
実施例10
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
10a.
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
14.7mlの2Mリチウムジイソプロピルアミド溶液を、-78℃で2.6gの17β-シアノ-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを入れた80mlのTHF溶液に滴下して加えた。混合液を-78℃で1時間攪拌し、2.35mlのヨウ化メチレンを加え、そして室温に暖めた。25mlの飽和塩化アンモニウムを加え、そして混合液を、3回100mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そしてメタノールから結晶化した。17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得て、当該化合物をすぐにさらなる反応に用いた。
【0120】
10b.
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
2gの17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを50mlメタノールに溶解し、そして3mlの1N塩酸で処理した。1時間後、混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして吸引下で濃縮して、生成物が沈殿させた。吸引してろ別し、水で洗浄し、そして酢酸エチルから再結晶した。17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.42(m,1H, シクロプロピル) 0.86 (m,1H, シクロプロピル), 1.06 (m,1H, シクロプロピル), 1.18(s,3H, 18-CH3 ), 1.37(s,3H, 17-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
【0121】
実施例11
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.97(s,3H, 18-CH3), 3.66(m,2H,CH2OH) 5.91(s,1H, H-4)
【0122】
実施例12
17β-シアノ-6,6-エチリデン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8a及び8bに記載される方法と同様に反応させた。こうして17β-シアノ-6,6-エチリデン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.41 (m,1H), 0.54 (m,1H), 0.68 (m,1H), 1.01(s,3H,18-CH3), 2.45 (s ブロード,1H), 5.69 (s,1H, H-4)
【0123】
実施例13
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
13a.
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、方法2aに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.81(s,3H, 18-CH3 ), 3.45(s,3H,OCH3), 5.19(s ブロード,2H, H-4 及び H-6)
【0124】
13b.
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、方法2bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.86(s,3H, 18-CH3 ), 2.80(d,1H,J=4.4, H-17), 5.69(s,1H, H-4), 6.18(m,1H, H-6), 6.24(m,1H,H-7)
【0125】
実施例14
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0126】
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.52 (m,1H), 0.97 (m,1H), 0.97(s,3H,18-CH3), 6.11 (s,1H, H-4)
【0127】
17β-シアノ-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.66 (m,1H), 0.78 (m,1H), 0.89 (m,1H), 1.01(s,3H,18-CH3), 6.03 (s,1H, H-4)
【0128】
実施例15
17β-シアノ-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン 及び 17β-シアノ-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0129】
17β-シアノ-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.77 (d,3H, 7-CH3, J=7Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.84 (s,1H, H-4)
【0130】
17β-シアノ-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.78 (d,3H, 7-CH3, J=7 Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.85 (s,1H, H-4)
【0131】
実施例16
17β-シアノ-7α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを作用させた。17β-シアノ-7α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0132】
17β-シアノ-7α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (d6-DMSO): 0.80 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), 0.87(s,3H,18-CH3), 5.73 (s,1H, H-4)
【0133】
17β-シアノ-7β-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.88 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.82 (s,1H, H-4)
【0134】
実施例17
17β-シアノ-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に記載される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを作用させた。17β-シアノ-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0135】
17β-シアノ-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.99(s,3H, 18-CH3 ), 5.10(m,2H, CH2=CH), 5.70 (m,1H,CH2=CH), 5.85 (s,1H, H-4)
【0136】
17β-シアノ-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.99(s,3H, 18-CH3 ), 4.94(d ブロード,1H,J=10Hz, CH2=CH), 5.04(d ブロード,1H,J=17Hz, CH2=CH), 5,71 (m,1H,CH2=CH), 5.84 (s,1H, H-4)
【0137】
実施例18
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドと作用させた。17β-シアノ-7α-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0138】
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.27(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,3H, シクロプロピル), 1.00(s,3H, 18-CH3 ), 5.88(s,1H, H-4)
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.13(m,1H,シクロプロピル), 0.29(m,1H,シクロプロピル), 0.58(m,4H, シクロプロピル), 1.01(s,3H, 18-CH3 ), 5.81(s,1H, H-4)
【0139】
実施例19
17α-アリル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを実施例10a(アリルブロミドをヨウ化メチルの代わりに用いた)及び10bに示される方法と同様に反応させた。17α-アリル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.85(m,1H), 1.15(s,3H, 18-CH3 ), 5.22 (m,2H, -CH=CH2), 5.84(s,1H, H-4), 5.92 (m,1H, -CH=CH2)
【0140】
実施例20
17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10a(ヨウ化エチルを、ヨウ化メチルの代わりに用いた)及び10bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97(t,3H, 17-CH2-CH3), 1.00(s,3H, 18-CH3 ), 5.69 (m,1H, -CH=CH2)
【0141】
実施例21
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
21a.
17β-シアノ-17α-メチル-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10aに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-メチル-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.93(s,3H), 1.20(s,3H), 3.45 (s.3H, 3-O-CH3), 5.19 (m,2H, H4 and H6)
【0142】
21b.
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97(s,3H), 1.19(s,3H), 5.69 (s,1H, H-4)
【0143】
実施例22
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H), 1.29(s,3H), 3.68 (m,2H, 6-CH2-OH), 5.91(s,1H, H-4)
【0144】
実施例23
17β-シアノ-6,6-エチリデン-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8aと8bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-6,6-エチリデン-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.40(m,1H), 0.54(m,1H), 0.68(m,1H), 0.94(m,2H), 1.11(s,3H), 1.29(s,3H), 5.68(s,1H, H-4)
【0145】
実施例24
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
17β-シアノ-3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例2bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 1.04(s,3H), 1.25(s,3H), 5.73(s,1H, H-4), 6.23(m,1H, H-6), 6.29 (m,1H, H-7)
【0146】
実施例25
17β-シアノ-7α,,17α-bisメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-7α,17α-ビスメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.78(d,3H,J=7Hz,7-CH3), 1.11(s,3H), 1.31 (s,3H), 5.84(s,1H, H-4)
【0147】
実施例26
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを作用させた。17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0148】
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.11(s,3H), 1.24-1.31(m,8H), 5.10(m,2H,7-CH=CH2), 5.70(m,1H,7-CH=CH2), 5.89(s,1H, H-4)
【0149】
17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H), 1.26(s,3H), 4.93(d ブロード,1H,J=10Hz, 7-CH=CH2), 5.03(d ブロード,1H,J=17Hz, 7-CH=CH2), 5.71(m,1H,7-CH=CH2), 5.83(s,1H, H-4)
【0150】
実施例27
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-7β-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドと作用させた。17β-シアノ-7α-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び 17β-シアノ-7β-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0151】
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H), 0.26(m,1H), 0.39-0.58(m,3H), 1.10(s,3H), 1.32(s,3H), 5.89(s,1H, H-4)
【0152】
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.12(m,1H), 0.30(m,1H), 0.59(m,4H), 0.87(m,1H), 1.12(s,3H), 1.30(s,3H), 5.81(s,1H, H-4)
【0153】
実施例28
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
3.4gの17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを入れた100mlの1-メチル-2-ピロリドンの懸濁液、0℃で連続して10%酢酸ナトリウム溶液(4ml)で処理し、そしてこの温度で少しづつ1.6gの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインで処理し、0℃(氷浴)で0.5時間攪拌し、1.5gの臭化リチウム、1.3gの炭酸リチウムで処理し、そして100℃の浴槽温度で3.5時間攪拌した。続いて、氷水と一般的な塩溶液の混合物中に攪拌して加え、沈殿をろ別し、そしてろ過ケーキをジメトキシエタンから再結晶した。17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを得た。
【0154】
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 内部標準、選択シグナル): δ = 0.55(m,1H, シクロプロピル) 1.18 (m,1H, シクロプロピル), 1.25(s,3H, 18-CH3 ), 1.44(s,3H, 17-CH3 ), 5.85(s,1H, H-4), 6.29(m,1H, H-6), 6.45(m,1H,H-7)
【0155】
実施例29
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
29a.
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエン
17β-シアノ-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを、実施例10aに記載されるように反応させた。ヨウ化メチルの代わり、ここではヨウ化エチルを用いた。17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン 3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンを得た。
【0156】
29b.
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
実施例19aに記載される化合物を、実施例10bに示される方法と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0157】
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.46(m,1H, シクロプロピル) 0.87 (m,1H, シクロプロピル), 1.08 (m,1H, シクロプロピル), 1.21(m,7H, 18-CH3,17-CH2-CH3, シクロプロピル ), 5.86(s,1H, H-4)
【0158】
実施例30
17β-シアノ-17α-エチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例7と同様に反応させ、そして17β-シアノ-17α-エチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0159】
17β-シアノ-17α-エチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.46(m,1H,シクロプロピル), 1.19(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3), 3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
【0160】
実施例31
17β-シアノ-17α-エチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8と同様に反応させた。17β-シアノ-17α-エチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0161】
17β-シアノ-17α-エチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.43(m,2H,6,6-エチレン/シクロプロピル), 0.59, 0.79, 0.96, 1.08(4 x m,4H,6,6-エチレン), 1.22(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3) 5.70(s,1H, H-4)
【0162】
実施例32
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン3-メトキシ-19-ノル-アンドロスタ-3,5-ジエンから開始して、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例2bに示される方法と同様に得た。
【0163】
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.53(m,1H, シクロプロピル) 1.09-1,28 (m,9H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 シクロプロピル), 5.80(s,1H, H-4), 6.25(m,1H, H-6), 6.40(m,1H,H-7)
【0164】
実施例33
17β-シアノ-17α-エチル-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-7β-メチル15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3と同様に反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、17β-シアノ-17α-エチル-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-17α-エチル-7β-メチル 15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
【0165】
17β-シアノ-17α-エチル-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.45(m,1H, シクロプロピル), 0.87(d,3H,J=7,34, 7-CH3), 1.23 (m,6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
【0166】
17β-シアノ-17α-エチル-7β-メチル 15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.53(m,1H, シクロプロピル), 1.22 (m,9H, 7-CH3,18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.82(s,1H, H-4)
【0167】
実施例34
17β-シアノ-17α,7α-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α,7β-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
実施例3の方法に従い、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを用いて、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンから開始して、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α,7α-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして得て、そして17β-シアノ-17α,7β-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして得た。
【0168】
17β-シアノ-17α,7α-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.46 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (t,3H,J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.23(m,6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.87(s,1H, H-4)
【0169】
17β-シアノ-17α,7β-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.54 (m,1H,シクロプロピル) 0.94 (t,3H,J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.21(t,3H, J=7.34,17-CH2-CH3) 1.24(s,3H, 18-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
【0170】
実施例35
17β-シアノ-17α-エチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンから開始して、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-エチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分1として取得し、そして17β-シアノ-17α-エチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0171】
17β-シアノ-17α-エチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.46 (m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.22(m,3H, CH2-CH3 ),1.27(s,3H,18-CH3),5.17(m,2H, CH2=CH), 5.81 (m,1H,CH2=CH) 5.87(s,1H, H-4)
【0172】
17β-シアノ-17α-エチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.42 (m,1H,シクロプロピル), 0.99(m,1H,シクロプロピル) 1.24(m,6H, 18-CH3 , CH2-CH3),5.02(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1H, H-4), 5.90 (m,1H,CH2=CH)
【0173】
実施例36
17β-シアノ-17α-エチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い、17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンから開始して、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-エチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-エチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0174】
17β-シアノ-17α-エチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.26(m,1H,シクロプロピル), 0.42(m,3H, シクロプロピル), 1.22(m,6H, CH2-CH3, 18-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
【0175】
17β-シアノ-17α-エチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.25(m,1H,シクロプロピル), 0.33(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 1.06(m,1H, シクロプロピル), 1.22(m,3H, CH2-CH3 ),1.27(s,3H, 18-CH3), 5.81(s,1H, H-4)
【0176】
実施例37
17β-シアノ-17α-エチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-エチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-エチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-エチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0177】
17β-シアノ-17α-エチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3 ): 0.49(m,1H,シクロプロピル), 0.78(m,2H,シクロプロピル), 0.96(m,1H,シクロプロピル), 1.13(m,1H, シクロプロピル), 1.23(m,6H, CH2-CH3 ,18-CH3),6.05(s,1H, H-4)
【0178】
17β-シアノ-17α-エチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3 ): 0.52(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,1H,シクロプロピル), 0.97(m,1H,シクロプロピル), 1.17(m,1H, シクロプロピル), 1.18(s,3H,18-CH3),1.23(m,3H, CH2-CH3 ,),6.12(s,1H, H-4)
【0179】
実施例38
17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α,7β-ジメチル15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例3と同様に反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α,7β-ジメチル15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、画分IIとして取得する。
【0180】
17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
1H-NMR (CDCl3) : 0.44 (m,1H,シクロプロピル) 0.88 (d,3H,J=6.97Hz,7-CH3), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.40(s,3H, 17-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
【0181】
17β-シアノ-17α,7β-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン .
1H-NMR (CDCl3) : 0.51 (m,1H,シクロプロピル), 0.98 (m,1H,シクロプロピル), 1.06 (m,1H,シクロプロピル), 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.22 (d,3H,J=5.87Hz,7-CH3), 1.38(s,3H,17-CH3 ), 5.83(s,1H, H-4)
【0182】
実施例39
17β-シアノ-17α-メチル-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例3に記載の方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、17β-シアノ-17α-メチル-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0183】
17β-シアノ-17α-メチル-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.45 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (m,3H, 7-CH3-CH2),1.20(s,3H, 18-CH3 ),1.39(s,3H,17-CH3), 5.87(s,1H, H-4)
【0184】
17β-シアノ-17α-メチル-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.52 (m,1H,シクロプロピル) 0.94 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.07(m,1H,シクロプロピル) 1.21(s,3H, 18-CH3 ),1.38(s,3H,17-CH3), 5.84(s,1H, H-4)
【0185】
実施例40
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い反応させ、クロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0186】
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.45 (m,1H,シクロプロピル), 1.09(m,1H,シクロプロピル) 1.19(s,3H, 18-CH3 ), 1.37(s,3H, 17-CH3 ),5.16(m,2H, CH2=CH), 5.82 (m,1H,CH2=CH) 5.87(s,1H, H-4)
【0187】
17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.40 (m,1H,シクロプロピル), 0.98(m,2H,シクロプロピル) 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.36(s,3H, 17-CH3 ),5.03(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1H, H-4), 5.90 (m,1H,CH2=CH)
【0188】
実施例41
17β-シアノ-17α-メチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例3に記載の方法に従い反応させ、17β-シアノ-17α-メチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0189】
17β-シアノ-17α-メチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.35(m,1H,シクロプロピル), 0.41(m,1H,シクロプロピル), 0.49(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,2H, シクロプロピル), 1.19(s,3H, 18-CH3 ), 1.41(s,3H, 17-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
【0190】
17β-シアノ-17α-メチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.25(m,1H,シクロプロピル), 0.33(m,1H,シクロプロピル), 0.45(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 0.79(m,1H,シクロプロピル), 0.87(m,1H, シクロプロピル), 0.94(m,1H, シクロプロピル), 1.07(m,1H, シクロプロピル), 1.22(s,3H, 18-CH3), 1.39(s,3H, 17-CH3), 5.82(s,1H, H-4)
【0191】
実施例42
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを実施例7に示される方法と同様に反応させる。17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを取得する。
【0192】
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.45(m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル), 1.18(s,3H, 18-CH3), 1.38(s,3H, 17-CH3),3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
【0193】
実施例43
17β-シアノ-17α-メチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、実施例8a及び8bに示される方法と同様に反応させる。17β-シアノ-17α-メチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを取得する。
【0194】
17β-シアノ-17α-メチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3) : 0.42-1.08(m,6H,6,6-エチレン/シクロプロピル) 1.22(s,3H,18-CH3), 1.39(s,3H,17-CH3), 5.70(s,1H, H-4)
【0195】
実施例44
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法と同様に反応させ、そして17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0196】
17β-シアノ-17・-メチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3): 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.80(m,2H,シクロプロピル), 0.97(m,1H,シクロプロピル), 1.13(m,1H, シクロプロピル),1.22(s,3H, 18-CH3), 1.40(s,3H, 17-CH3), 6.05(s,1H, H-4)
【0197】
17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3 ): 0.50(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,1H,シクロプロピル), 0.98(m,1H,シクロプロピル), 1.16(s,3H, 18-CH3), 1.41(s,3H, 17-CH3), 6.12(s,1H, H-4)
【0198】
実施例45
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オンを、実施例9に示される方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分Iとして取得し、そして17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを画分IIとして取得する。
【0199】
17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3): 0.68 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.32 (s, 3H, CH3), 1.68 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 6.03 (s, 1H, H-4)
【0200】
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (CDCl3): 0.52 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.08 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 1.95 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 2H), 6.11 (s, 1H, H-4)
【0201】
実施例46
4-クロロ-17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
100mgの17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、1.1mlのピリジンに溶解し、そして0℃に冷却する。42μlのエンカスルフリルを添加した後に、混合液を0℃で1.5時間攪拌する。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルと混合した後に、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後に、ろ液を濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合物を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、4-クロロ-17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを得た。
【0202】
4-クロロ-17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.00 (s, 3H, -CH3), 1.99 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 3.10 (m, 1H)
【0203】
実施例47
17β-シアノ-3-ヒドロキシイミノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
100mgの17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを1mlのピリジン中に溶解し、そして34.5mgの塩酸ヒドロキシルアミンと混合する。125℃の浴槽温度で1時間の攪拌後に、バッチを水と酢酸エチルとの間で分画する。有機相を水で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮する。酢酸エチルとn-ヘキサンの混合液を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィーした後に、当該生成物を含有する溶出液を濃縮し、そしてアセトンとジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶して、17β-シアノ-3-ヒドロキシイミノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オンを、オキシムのE/Z混合物として得る。
【0204】
17β-シアノ-3-ヒドロキシイミノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン:
1H-NMR (d6-DMSO): 0.41 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 0.99 (s, 3H, -CH3), 2.82 及び2.98 (各mは、一緒に1Hである)、5.76 及び6.36 (各sは 一緒に1H, H-4である)
【0205】
実施例48
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,9-ジエン-3-オン
48a
17β-シアノ-3,3-ジメトキシestr-5(10)-エン
75gの3,3-ジメトキシエストラ-5(10)-エン-17-オンを、実施例1dに示される方法と同様に反応させる。こうして得られた粗製生成物をジイソプロピルエーテルとヘキサン中に溶解し、残渣をろ別し、そしてろ液を濃縮する。蒸発後の残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、17β-シアノ-3,3-ジメトキシエストラ-5(10)-エンを得る。
【0206】
17β-シアノ-3,3-ジメトキシestr-5(10)-エン:
1H-NMR (d6-DMSO): 0.84 (s, 3H, 17-CH3), 1.46 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.07 (s, 3H, 3-OCH3), 3.10 (s, 3H, 3-OCH3)
【0207】
48b
17β-シアノエストラ-5(10)-エン-3-オン
3gの17β-シアノ-3,3-ジメトキシエストラ-5(10)-エンを、24mlのジクロロメタンと70mlのt-ブタノールの混合物中に懸濁する。28mlの水と0.11mlの60%過塩素酸を添加した後に、バッチを完全に反応するまで攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を乾燥するまで蒸発させて、17β-シアノエストラ-5(10)-エン-3-オンを与え、当該化合物をさらに精製することなく用いた。
【0208】
48c
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,9-ジエン-3-オン
2.4gの17β-シアノエストラ-5(10)-エン-3-オンを35mlのピリジンと混合し、そして3.2gのピリジニウムヒドロブロミドパーブロミドと混合する。混合液を室温で1時間攪拌し、そうして50℃で4時間攪拌する。冷却後、40mlの氷冷6N塩酸水溶液を加え、そして混合液を酢酸エチルで抽出する。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させて、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを用いて精製して、17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,9-ジエン-3-オンを取得する。
【0209】
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,9-ジエン-3-オン:
1H-NMR (d6-DMSO): 0.94 (s, 3H, 17-CH3), 1.09-1.22 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 5.56 (s, 1H, H-4)

【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の一般化学式1:
【化1】

{式中、
Zは、O、2個の水素原子、NOR及びNNHSO2Rを含む群から選ばれ、ここでRは、水素又はC1-C4-アルキルであり、
4は水素又はハロゲンであり、
さらに、
6a、R6bは一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成するか、又はR6aは水素であり、そしてR6bは、水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群から選ばれ、そしてR7は、水素、C1-C4-アルキル、C2-C3-アルケニル及びシクロプロピルを含む群から選ばれるか、又は
6aは水素であり、かつR6bとR7は一緒にメチレンを形成するか、又は省略されてC6とC7との間に二重結合を形成し、
9、R10は水素であるか、又は省略されてC9とC10との間で二重結合を形成し、
15、R16は、水素であるか、又は一緒にメチレンを形成し、
17は、水素、C1-C4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ、
ここで、置換基R4、R6a、R6b、R7、R15、R16及びR17のうちの少なくとも1が水素ではなく、R6bとR7が省略されてC6とC7との間で二重結合を形成する}
を有する17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体、並びにその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項2】
15とR16は一緒にメチレンを形成することを特徴とする、請求項1に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項3】
Zが、O、NOH、及びNNHSO2Hを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項1又は2に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項4】
Zが、Oを表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項5】
4が、水素又は塩素であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項6】
6a、R6bが一緒に1,2-エタンジイルを形成するか、又は各場合において水素であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項7】
7が、水素及びメチルを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項8】
6bとR7が一緒にメチレンを形成することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項9】
17が、水素及びメチルを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項10】
以下の:
17β-シアノ-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17α-アリル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6,6-エタンジイル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6,6-エタンジイル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-エチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
7α,17α-ビスメチル-17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-17α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17α-エチル-17β-シアノ-15β,16β-メチレン-6β-ヒドロキシメチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6β, 7β-15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6α,7α-15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7β-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4,6-ジエン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7α-ビニル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-6,6-エタンジイル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-15α,16α-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7α-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7β-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β-ヒドロキシメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-メチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7β-メチル 15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7α-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α,7β-ジエチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-6,6-エチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-6β,7β-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
17β-シアノ-17α-エチル-6α,7α-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン、
を含む群から選ばれる、請求項1に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項11】
経口避妊薬、並びに閉経前、閉経期、及び閉経後の症状の治療用の医薬の製造のための請求項1〜10のいずれか一項に記載の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体。
【請求項12】
前記医薬が、黄体ホルモン及び抗ミネラルコルチコイド作用を有することを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項13】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1の17β-シアノ-19-ノル-アンドロスタ-4-エン誘導体、及び少なくとも1の適切な医薬として無害の添加物を含む医薬。
【請求項14】
少なくとも1のエストロゲンをさらに含む、請求項13に記載の医薬。
【請求項15】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項14に記載の医薬。
【請求項16】
前記エストロゲンが、天然エストロゲンであることを特徴とする、請求項14に記載の医薬。
【請求項17】
前記天然エストロゲンが、エストラジオールであることを特徴とする、請求項16に記載の医薬。
【請求項18】
前記天然エストロゲンが、吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項16に記載の医薬。
【請求項19】
前記天然エストロゲンが、抱合型エストロゲンであることを特徴とする、請求項16に記載の医薬。

【公表番号】特表2010−529153(P2010−529153A)
【公表日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−511526(P2010−511526)
【出願日】平成20年6月4日(2008.6.4)
【国際出願番号】PCT/EP2008/004429
【国際公開番号】WO2008/151746
【国際公開日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【出願人】(300049958)バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Fターム(参考)】