説明

17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−3−オン−21−カルボン酸γ−ラクトンの製造方法およびこの方法のための重要中間体

本発明は、(式(I)の)17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−3−オン−21−カルボン酸γ−ラクトンの製造方法およびこの方法のための重要中間体に関するものである。


【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明の課題は、式(I)
【0002】
【化1】

【0003】
の公知の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(以下、ドロスピレノンと称する)を、式(II)
【0004】
【化2】

【0005】
の15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンから製造する方法である。
【0006】
療法においてドロスピレノンは抗−ミネラロコルチコイド作用および抗アンドロゲン作用をも有する合成プロゲスチンとして使用される。エチニルエストラジオールと組み合わせて、Yasminの名称下に経口避妊薬として市販されている。
【0007】
式(I)のドロスピレノンの製造につき、幾つかの方法が化学文献にて公知である。これらは使用する出発物質および反応工程の順序にて相違する。官能基の導入は公知の化学方法により達成される。
【0008】
ドロスピレノンの合成は、先ず最初に独国特許第2,652,761号明細書に開示された。この合成は3β−ヒドロキシ−15β,16β−メチレンアンドロスト−5−エン−17−オンから出発し、これをリチウムの存在下にテトラヒドロフラン中で1−ブロモ−3−ジメトキシプロパンと反応させ、次いで70%酢酸中で行われる位置7における環化によって「ラクトール−エーテル」を生成させる。分子に存在するヒドロキシ基およびエーテル基はアルミニウムイソプロピレートの存在下にシクロヘキサノンで酸化され、次いで二重結合は2N硫酸により異性化されて17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを生成させた。
【0009】
このように得られた「γ−ラクトン」をt−ブタノール中でクロラニル(テトラクロルベンゾキノン)と反応させて「3−オキソ−アンドロスタ−4,6−ジエン」を生成させ、ここでメチレン基を位置6,7に導入し(トリメチルスルホキソニウムイオダイドおよびナトリウム水素化物を用いて現場で「メチリード」を生成させることによる)、ドロスピレノンを生成させた。
【0010】
3β−ヒドロキシ−15β,16β−メチレンアンドロスト−5−エン−17−オン(上記合成のための出発物質)の製造のため、独国特許第1,593,500号明細書には5工程反応ルートが開示されている。
【0011】
ドロスピレノンの最初の合成は典型的には実施困難な反応により行われ、貧弱な収率を与えた。クロマトグラフィーにより達成される中間体および最終生成物の精製も低収率(それぞれ49%、26%および16%)を与えた。
【0012】
独国特許第2,746,298号明細書には、ドロスピレノンの製造にも使用しうる中間体が記載されている。二重結合(メチレン基の導入には必要とされる)を形成させるため、第1ヒドロキシル基を微生物学的プロセスにより分子中に取り入れる。デヒドロエピアンドロステロン(合成のための出発物質)を微生物的にヒドロキシル化して3β,7α,15α−トリヒドロキシアンドロスト−5−エン−17−オンを得、次いでこれを追加発酵工程で酸化させて7α,15α−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを得る。位置15におけるヒドロキシ基の除去をp−トルエンスルホン酸触媒で達成して、「4,6,15−トリエン」を生成させる。
【0013】
7α,15α−ジヒドロキシ誘導体をピリジン中で無水酢酸によりアセチル化する場合、3β−アセトキシ−7α−ヒドロキシアンドロスト−5,15−ジエン−17−オンが1工程で得られた。メチレン基を上記のように位置15,16中へ導入し、得られた化合物を微生物学的に酸化させた。次いで水の除去は15β,16β−メチレンアンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオンを与えた。次いでステロイドのAB環中に「ジエン」構造を有する化合物をオルト蟻酸トリアルキルエステルおよびp−トルエンスルホン酸触媒の存在下にエチレングリコールで処理してそれ自体公知の方法でケタールを得、前記ケタールを上記のようにリチウムの存在下にジメトキシブロモプロパンと反応させて「17−アセタール」を得、次いでこれを環化させて対応の「ラクトール−メチルエーテル」を生成させると共に、これをジョーンズ酸化にかけて対応の「ラクトン」を得る。このように得られた中間体は、メチレン基をも公知方法で導入しうる位置6,7に二重結合を有する。
【0014】
理論的に、欧州特許第051,143号明細書およびその均等物(米国特許第4,416,985号明細書および米国特許第4,614,616号明細書)には、ドロスピレノンの製造につき他の合成ルートが記載されている。この方法はアンゲバンテ・ヘミー、第94巻、第718〜719頁(1982)にも記載されている。新規であることは、6β,7β−メチレン基が立体特異的にシモンス−スミス反応により生成される点である。
【0015】
プロセスの出発物質は3β−ヒドロキシ−15β,16β−メチレンアンドロスト−5−エン−17−オンである。7β位置におけるヒドロキシをボツリオジプロジア・マロルムを用いる発酵プロセスにて導入し、得られる化合物をレシオセレクチブ(regioselective)に無水ピバリン酸により4−ジメチルアミノピリジンの存在下にアセチル化して、対応の3β−ピバロイルオキシ誘導体を生成させる。前記ピバロイルオキシ誘導体をVO(アセトニルアセトネート)触媒の存在下にt−ブチルヒドロペルオキシドと反応させて5β,6β−エポキシ誘導体を生成させ、次いでこれをトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素とジクロルメタン中で反応させて7α−クロル誘導体を生成させる。前記7α−クロル誘導体を酢酸とテトラヒドロフランとの混合物にて亜鉛と反応させて、5β−ヒドロキシ−15β,16β−メレン−3β−ビバロイルオキシアンドロストン−6−エン−17−オンを生成させ、次いでこれを水酸化カリウムで加水分解させて3β,5β−ジヒドロキシ−15β,16β−メチレンアンドロスト−6−エン−17−オンを得る。
【0016】
位置6に二重結合を有する化合物には、エチレングリコールジメチルエーテル溶剤中で亜鉛の存在下にジイオドメタンを用いてメチレン基を導入し、得られた「6β,7β;15β,16β−ジメチレン」誘導体をテトラヒドロフラン中でカリウムエチラートの存在下に位置17にてプロビニル化させる。前記17α−(3−ヒドロキシ−1−プロビニル)−6β,7β;15β,16β−ジメチレンアンドロスタン−3β,5β,17β−トリオールをテトラヒドロフランとメタノールとピリジンとの混合物中でPd/CaCOもしくはPd/C触媒の存在下に水素化し、得られた化合物を水性ピリジン中の三酸化クロムを用いることにより1工程で酸素化、ラクトン化および脱水させた。
【0017】
欧州特許第0,051,143号明細書によれば、ピバロイルオキシ保護基の代わりにt−ブチルジメチルシリル,ジメチル−(3−メチルブチル)シリルもしくはトリベンゾルシリル置換基も適している。
【0018】
合成は15工程で構成される。エポキシド化工程においては、t−ブチルヒドロペルオキシドの使用が危険なしに可能である。亜鉛粉末を激しい撹拌下に不均質系で用いる場合は特殊な装置が必要である。ナトリウムペルクロレートは危険な物質であり、反応体として四塩化炭素は実験室規模でさえ既に使用することができないのに対し、カリウムエチラートは可燃性である。実験に基づき、エチニル基を水素化される場合、完全水素化生成物の他に常に部分水素化不純物も存在し、前記不純物はこれが直鎖であっても環式であっても有用化合物の相当な損失を伴ってのみ分離することができる。
【0019】
欧州特許第075,189号明細書および米国特許第4,435,327号明細書の両者は組合せ合成/微生物プロセスに関するものである。合成のための出発物質はここでもデヒドロエビアンドロステロンであり、これは発酵プロセス(コレトトリクム・ホモイデス)によりジヒドロキシル化されて、3β,7α,15α−トリヒドロキシアンドロスト−5−エン−17−オンを得る。この化合物の位置7におけるヒドロキシ置換基を次いで触媒としての35%過塩素酸を用いてたとえばアセトンとジクロルメタンとの混液中でエピマー化させる。最終的に3β,7β,15α−トリヒドロキシ誘導体をピリジン中で4−ジメチルアミノピリジン触媒の存在下に塩化ピバロイルと反応させて3,15−ピパロイル化された誘導体を得る。化合物を製造するための代案方法も開示されている。
【0020】
合成の次の工程は欧州特許第051,143号明細書に記載された工程と同じである。
【0021】
プロセスを12工程を介して達成しうる他に、これは危険なしの反応体および反応条件を必要とする前記反応をも使用する。
【0022】
独国特許第3,626,832号明細書には、γ−ラクトン環を形成させる異なる新規な方法が開示されている。合成は15β,16β−メチレン−3−メトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンから出発し、これを2−(1−エトキシエトキシ)−3−2ブテンニトリルと反応と反応させ、得られる「不飽和ニトリル」誘導体を環化させて2工程でγ−ラクトン構造を形成させる。この方法の困難性は特殊な試薬の合成および位置6におけるブロム化から生ずる。
【0023】
独国特許第1,963,3683号明細書(=米国特許第6,121,465号明細書)によれば公知中間体から、すなわち17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−6β,7β,15β,16β−ビスメチレンアンドロスタン−3β,5β,17β−トリオールおよび6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−5β,17β−ジヒドロキシ−3−オキソ−17α−プログナン−21−カルボン酸γ−ラクトンから、新規な方法によりドロスピレノンが作成される。17α(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−6β,7β;15β,16β−ビスメチレンアンドロスタン−3β,5β,17β−トリオールをテトラヒドロフラン中でパラジウム/炭素の存在下に水素化させる。得られる「ビスメチレンプロパノール」をアセトニトリルに懸濁させ、この懸濁物を45℃まで加熱し、次いで1モルの三塩化ルテニウムを水溶液にて添加する。次いで臭化ナトリウムの水溶液を滴下し、反応混合物を50℃に2時間保ち、次いで抽出方法により後処理する。得られる6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−5β,17β−ジヒドロキシ−3−オキソ−17α−プログナン−21−カルボン酸γ−ラクトンを再結晶化させ、p−トルエンスルホン酸で脱水すると共にクロマトグラフィーにより精製する。明細書によれば水素化および酸化の工程は65〜72%収率で行うことができる。このプロセスの最大利点は、無毒性のクロム化合物を使用する点である。しかしながらプロセスの事前の工程においては、上記したように安全性の要件に合致するのが困難であると共に可能なプロセスの規模拡大を不確実にするような幾つかの問題が存在する。
【0024】
欧州特許第0,150,702号明細書には、アンドロスト−4−エン−3−17−ジオンから出発するプロセスが開示されている。15α−ヒドロキシ誘導体は発酵工程により作成され、この化合物がベンゾイル化されて油性生成物を得、これをトリメチルスルホニウムメトリード(トリメチルスルホニウムイオダイドから現場で作成される)と反応させる。40gの15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンからクロマトグラフィーによる精製の後に22.7gの15β,16β−メチレンアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンが得られた。この化合物をカリウムエチレートのエチラートの存在下にプロパルギルアルコールと反応させることによりプロパルギル化が行われる。化合物混合物が得られ、ここで17β−ヒドロキシ−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−15β,16β−メチレンアンドロスト−5−エン−3−オン成分の二重結合を追加反応工程にて「3−オキソ−アンドロスト−4−エン」まで異性化させる。前記「プロピニル」誘導体をトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライド触媒の存在下に水素化させ、ラクトン環の形成がピリジン中で三酸化クロムを用いて行われる。得られる「γ−ラクトン」をオルト蟻酸トリエチルエステルと反応させて、3−エトキシ−17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトンを生成させ、これを6位置にてクロム化し、得られる油性生成物を臭化リチウムおよび炭酸リチウムとジメチルホルムアミド中で100℃で反応させて、17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトン中間体をクロマトグラフによる精製の後に得る。プロビニル化合物からの水素化および位置6における臭素化から生ずる困難性が検討された。
【0025】
独国特許第1,920,145号明細書によれば、3−メトキシ−15β,16β−メチレンアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを15β,16β−メチレンアンドロスタ−4−エン−17−オンから合成し、これを触媒量のp−トルエンスルホン酸および2,2−ジメトキシプロパンと共にジメチルホルムアミド中でメタノールの存在下に還流させる。前記「3−メトキシ」誘導体をドロスピレノンの作成につき中間体として使用することができる。
【0026】
最近の薬理学的要求によれば、薬物の純度を調節すべく数種の試験(たとえばTLCもしくはHPLC)が特性化され、これは限定数の不純物しか限定量にて含有することができない。これに要件を満足させるため、どの不純物およびどのような量が中間体に存在するかを知ることが実用的である。この目的で充分量における中間体の分析的調節が良好な品質にてプラント規模で薬物を得るのに必要であり、どの精製工程が必要とされ或いはどのプロセス工程を組み合わせてこのプロセスを有利にするかどうかを決定するのに必要である。
【0027】
上記の面を考慮に入れて、本発明の目的は安全であると共に従来の方法の欠点を持たず更に得られる薬物が純粋であると共に全ての薬理学的要件に合致する工業用途に適するプロセスを提供することである。添付フローシート1/1は、追随するのが容易な形態で全合成ルートを示す(1/2および2/2ページで示す)。
【0028】
驚くことに今回、全ての要件は以下に示す方法により満たされうることを突き止めた:
【0029】
式(II)
【0030】
【化3】

【0031】
の15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを乾燥テトラヒドロフラン中にて4−ジメチルアミノピリジン触媒の存在下に室温で無水酢酸によりアセチル化して、式(III)
【0032】
【化4】

【0033】
の15α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−13,17−ジオンを得、乾燥テトラヒドロフランにおける式(III)の前記化合物を1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を持ったトリアルコキシオルトホルミエートと硫酸触媒の存在下に0〜10℃の温度で反応させて、一般式(IV)
【0034】
【化5】

【0035】
[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示す]
の15α−アセトキシ−3−アルコキシ−オンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(VI)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(V)
【0036】
【化6】

【0037】
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(V)
[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の前記化合物をジメチルスルホキシド中でカリウムt−ブチラートの存在下に15〜25℃の温度でトリメチルスルホニウムイオダイドと反応させて、一般式(VI)
【0038】
【化7】

【0039】
[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−2′−オキシラン]を得、エタノールにおける一般式(VI)の前記化合物をナトリウムエトキシドの存在下にジ(C1−4アルキル)マロネートと沸騰下に反応させて、一般式(VII)
【0040】
【化8】

【0041】
[式中、RはおよびRは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを生成させ、一般式(VII)の前記化合物をアセトン中でテトラクロルベンゾキノンで脱水素化して、一般式(VIII)
【0042】
【化9】

【0043】
[式中、Rは1〜4個のアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、式(VIII)の前記化合物をトリメチルスルホキシソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(IX)
【0044】
【化10】

【0045】
[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、一般式(IX)の前記化合物から17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン(一般式(IXa)の異性体)をクロマトグラフおよび再結晶化により単離し、
【0046】
【化11】

【0047】
[一般式(IXa)においてRおよび〜結合は上記の意味を有する]、
更にジメチルホルムアミドにおける一般式(IXa)の前記異性体を反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、一般式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得てこれを単離し、
またはジメチルホルムアミドにおける一般式(IX)
【0048】
【化12】

【0049】
[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(X)
【0050】
【化13】

【0051】
[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、そこから式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離し;
またはジメチルホルムアミドにおける一般式(VIII)
【0052】
【化14】

【0053】
[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(VIIIa)
【0054】
【化15】

【0055】
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得て、これを単離し、式(VIIIa)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルキル金属水酸化物とから現場でジメチルスルホキシド中で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、式(X)
【0056】
【化16】

【0057】
[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、式(X)の前記化合物から式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離する。
【0058】
本発明によれば、式(II)の15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン(ケミカル・インダストリー、1956,第111巻)を、好ましくは乾燥テトラヒドロフラン中でジメチルアミノピリジンの存在下に40℃の温度未満で無水酢酸と反応させ、反応が完結した後に反応混合物を水に添加し、沈殿物が濾過するのに充分であるほど濃密になった際、母液がなくなるまで洗浄すると共に乾燥させる。式(III)の15α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,7−ジオンがこのプロセスにて88%収率で得られ、これは規模拡大を実施するのが容易であると共に合理的寸法まで規模拡大するのが容易である。得られる化合物は更に、精製することなく次の反応工程に使用することができる。
【0059】
式(III)の15α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを次いで乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却すると共に硫酸触媒の存在下に好ましくはトリメチルもしくはトリエチルオルトホルミエートと反応させる。反応が完結すれば、この溶液にピリジンを添加すると共にテトラヒドロフランを溶媒補充技術を用いて留去する(THFをアセトニトリルに変化させる)。結晶生成物を濾過すると共に乾燥させる。15α−アセトキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(ここでRはメチルもしくはエチル基である)(一般式(IV))が95%収率で得られる。
【0060】
一般式(IV)の15α−アセトキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンをトリメチルスルホキソニウムイオダイドおよび水酸化カリウムから溶剤中で現場で作成された試薬で処理し、反応混合物を6時間にわたり撹拌し、次いで水に添加する。沈殿物を濾別し、洗浄して、母液を除去し、次いで乾燥させる。
【0061】
得られた15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン(一般式(V))[ここでRはメチル基もしくはエチル基を示す]を乾燥ジメチルスルホキシドに溶解させると共に、窒素雰囲気中でトリメチルスルホニウムイオダイドおよびカルウムt−ブチラートと18〜22℃にて反応させる。約15時間の反応時間の後、溶液を水に添加し、生成した沈殿物を濾過し、洗浄して母液を除去し、脱水し、かつメタノール中で撹拌して精製する。
【0062】
得られた15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β,2′−オキシラン(一般式(VI))[式中、Rはメチル基もしくはエチル基を示す]を窒素雰囲気下にナトリウムとエタノールとから現場で作成されたナトリウムエチラートを含有する溶液に添加し、更にジエチルもしくはジメチルマロネート(この溶液は予め30分間にわたり還流させる)を含有する溶液に添加し、6時間にわたり55〜60℃にて反応させる。溶液を次いで室温まで冷却し、酢酸で中和し、更に水で希釈する。生成した沈殿物を中性になるまで洗浄し、次いで乾燥させる。
【0063】
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン(一般式(VII)の化合物)[式中、RおよびRはメチル基もしくはエチル基を示す](事前の工程で得られる)を、水性アセトン中でテトラクロルベンゾキノンと激しく撹拌しながら窒素雰囲気中で室温にて反応させる。反応が完結した後、過剰のベンゾキノンを水性ナトリウムピロサルファイト溶液で分解させ、更に水溶液からアセトンを減圧除去する。標的化合物をジクロルメタンで抽出し、有機層を洗浄し、かつ乾燥させ、次いで溶剤を蒸発させる。残留物にメタノールを添加し、これを再び蒸発させると共に残留生成物を濾過により単離して17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン(一般式(VIII))[ここでRはメチル基もしくはエチル基を示す]を得る。
【0064】
窒素雰囲気下に一般式(VIII)の得られた「ラクトン」をジメチルスルホキシド中でトリメチルスルホキソニウムイオダイドおよび水酸化カリウムから現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させる。この反応混合物を24時間にわたり室温で撹拌し、次いで塩酸を含有する水に添加する。生成された沈殿物を濾過し、中性になるまで洗浄し、次いで室温にて乾燥させる。
【0065】
式(IX)の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン混合物を予備的かつ微細(fine)なクロマトグラフ工程(実施例8に記載)(シリカゲルカラムを用いる)にて精製し、次いで既に位置6,7でβ配置にてβ−メチレン基を有する一般式(IXa)の得られた化合物を脱カルボキシル化してドロスピレノンを得る。
【0066】
本発明の他の具体例においては、先ず最初に一般式(IX)の異性体混合物を脱カルボキシル化して一般式(X)の「6α,7αおよび6β,7β」メチレン異性体混合物を得、これをクロマトグラフにかける。
【0067】
一般式(IX)もしくは(IXa)のいずれかの異性体混合物の脱カルボキシル化を同様に行う。混合物を塩化ナトリウムおよび若干の水を含有するジメチルホルムアミド中で8時間にわたり窒素雰囲気下で還流させる。次いで溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿した生成物をジクロルメタンで抽出する。抽出物からジクロルメタンを大気圧下での蒸留により除去する一方、ジメチルホルムアミドを13.3Pa(0.1mmHg)にて留去する。残留物を水中で摩滅(triturate)し、洗浄して母液を除去し、次いで乾燥させる。
【0068】
得られる式(X)の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを、キーゼルゲルSi60(0.040〜0.063mm、メルク社)および酢酸エチル/シクロヘキサンの1:1混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにかける。同じ組成のフラクションを合し、溶剤を蒸発させると共に残留物にシクロヘキサンに添加する。沈殿物を濾過し、減圧乾燥させる。カラムをアセトンで再生させ、次いでシクロヘキサン/アセトン混液(73:27の比)で状態調節し、更に同じ比の混合物を用いて予備クロマトグラフ生成物を再びクロマトグラフにかけ、これには90分間間隔で2gずつを反復添加する。同じ組成のフラクションを合し、溶剤を蒸留により除去し、残留物を10:90の比(v/v)のジクロルメタン/ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化させる。
【0069】
他の具体例においては一般式(VIII)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを脱カルボキシル化する。前記化合物を塩化ナトリウムと若干の水とを含有するジメチルホルムアミド中で8時間にわたり窒素雰囲気下に還流させる。次いで溶液を室温まで冷却し、水で希釈すると共に沈殿した生成物をジクロルメタンで抽出する。抽出物からジクロルメタンを蒸留により大気圧にて除去する一方、ジメチルホルムアミドを13.3Pa(0.1mmHg)にて留去する。残留物を水で摩滅し、洗浄して母液を除去し、乾燥させる。式(VIIIa)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトンが得られ、これを現場で作成されたトリメチルスルホキシソニウムメチリードと反応させて、式(X)の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、これから式(I)の化合物が上記のように作成される。
【0070】
本発明の工程は次の特徴により支持される:
(a)合成(15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン)の出発物質をアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンから発酵プロセスにより容易に作成することができる。
(b)本方法は8工程で構成される一方、当業界で公知の他のプロセスはそれぞれ15工程、12工程および10工程で構成される。
(c)本発明によれば中間体が極めて良好な収率で得られる。実施例1においては収率は88%であり、実施例2においては95%であり、実施例3においては76%であり、実施例4においては95.7%であり、実施例5では83.1%であり、実施例6では77.2%であり、実施例7では94.6%であり、実施例9では79.8%である。当業界で知られたプロセスはずっと低い収率を有する。
(d)当業界で知られたプロセスとは異なり、本発明による方法においては既に禁止されている試薬(たとえば四塩化炭素)も他の危険な物質(たとえばt−ブチルヒドロペルオキシド、ナトリウムエチラート、ナトリウムハイドライト、ブチルリチウムおよびナトリウムパークロレート)のいずれをも使用しない。特殊な装置も本発明による方法では必要とされず、たとえば亜鉛を使用するものは不均質システムで行う反応につき特殊な撹拌器を必要とする。
(e)本発明の方法で得られる中間体は精製が容易であり、或いは精製なしに次の反応工程に使用することができる。
(f)本発明の方法にて戦略的に重要である中間体は新規である。この種の新規な化合物は一般式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)および(IXa)である。
(g)公知中間体の作成の場合でさえ、化学文献で公知の方法よりも簡単な方法を使用すると共に、一層良好な収率を達成すべく努力が払われる。たとえば15−α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンは規模拡大が88%の収率にて容易である良好な再現性をもって作成されるのに対し、文献では62%の収率が得られる。
(h)最後の合成工程において、生成物混合物は45%収率をもって事前−および微細−クロマトグラフィーの組合せにより分離され、これは独国特許第2,652,751号明細書に示された16%と比較して優秀な結果である。
【0071】
以下、本発明を非限定的な実施例により説明する。
【0072】
実施例1
5α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,7−ジオン
84.5gの15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,7−ジオンを270mlの乾燥テトラヒドロフラン中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温にて懸濁させ、次いで0.50gの4−ジメチルアミノピリジンを添加した。この懸濁物に42.25mlの無水酢酸を添加すると共に温度を40℃未満に保つ。反応に際し混合物は透明になる。無水酢酸の添加後、反応混合物を30分間撹拌し、次いでゆっくり2700mlの水に添加し、更に2時間にわたり生成沈殿物が濃密になるまで撹拌する。沈殿物を濾過し、何回か水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで乾燥させる。得られた表記化合物は次の反応工程に更に精製することなく使用することができる。
【0073】
【数1】

【0074】
実施例2
15α−アセトキシ−3−メトキシ−アンドロスト−3,5−ジエン−17−オン
84.5gの5α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,7−ジオンを500mlの乾燥テトラヒドロフラン中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させる。この溶液を0℃まで冷却し、40mlのトリメチルオルトホルメートおよび1容量%の硫酸を含有する8.5mlのテトラヒドロフランを順次に添加する。反応混合物を5時間にわたり0〜2℃にて撹拌し、この時点で27mlのピリジンを添加すると共に撹拌を更に20分間にわたり持続する。テトラヒドロフランを蒸留により除去し、初期容積の1/3が得られるまでアセトニトリルを連続的に補充する。残留アセトニトリルは結晶懸濁物を含有し、これを0℃まで冷却し、濾別し、0℃に冷却されたアセトニトリルで洗浄して母液を除去し、次いで一定重量になるまで40℃にて減圧乾燥させて、83.8g(95%)の表記化合物を得た。
【0075】
【数2】

【0076】
実施例3
15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
64.8gのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを900mlのジメチルスルホキシド中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させ、この溶液に27.55gの水酸化カリウムを25〜30℃にて添加する。反応混合物を1時間撹拌し、次いで81.1gの15α−アセトキシ−3−メトキシ−アンドロスト−3,5−ジエン−17−オンを添加すると共に、撹拌を25〜30℃にて反応が完了するまで継続する(更に約6時間)。この溶液をゆっくり4500mlの水に添加し、沈殿物を撹拌(30分間)により圧縮し、濾過し、中性になるまで水洗し、次いで一定量になるまで40℃未満にて減圧乾燥させる。表記化合物をメタノールから結晶化させる。
【0077】
【数3】

【0078】
実施例4
15β,16β−メチレン−3−メトキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β2′オキシラン]
50g(0.16モル)の15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを500mlの乾燥ジメチルスルホキシド中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させ、この溶液を18〜22℃まで冷却し、71.4g(0.35モル)のトリメチルスルホニウムイオダイドを添加し、次いで50g(0.446モル)のカリウムt−ブチラートを少しずつ添加しながら、温度を同じレベルに保つ。混合物を15時間にわたり撹拌し、ゆっくり5リットルの水に添加し、生成沈殿物を濾過し、200mlの水で中性になるまで3回洗浄し、一定重量になるまで40℃未満にて減圧乾燥させて51.86gの粗製生成物を生成させ、これを260mlのメタノール中で撹拌しながら精製する。
【0079】
【数4】

【0080】
実施例5
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン
2.3g(0.1モル)のナトリウムチップを230mlのエタノール中へ窒素雰囲気下に激しく撹拌しながら約40分間かけて添加する。現場で作成されたこのナトリウムエチラート溶液に23ml(0.152モル)のジエチルマロネートを添加し、溶液を30分間還流させ、次いで温度を55〜60℃まで減少させ、23g(70.45ミリモル)の15β,16β−メチレン−3−メトキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β2′オキシラン]を添加し、この混合物を8時間にわたり反応が完結するまで還流させる。溶液を室温まで冷却し、pHを6mlの酢酸(0.105ミル)で7に調整し、100mlの水を添加し、微細な生成沈殿物を濾過すると共に水で中性になるまで洗浄する。湿潤な沈殿物を150mlのメタノール中で撹拌しながら精製し、20mlの0℃まで冷却されてメタノールで2回洗浄して母液を除去し、濾過し、次いで一定重量になるまで40℃未満にて減圧乾燥させて25.8g(83.12%)の表記化合物を得た。
【0081】
【数5】

【0082】
生成物は約2:1のモル比にて2種の異性体を含有する。
【0083】
【数6】

【0084】
実施例6
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン
12g(27.23ミリモル)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトンを300mlのアセトン中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温にて溶解させ、36mlの水および7.2g(29.28ミリモル)のテトラクロルベンゾキノンを添加し、更に反応混合物を反応が完結するまで4時間にわたり撹拌する。過剰のテトラクロルベンゾキノンを200mlの水に溶解された16gのナトリウムピロサルファイトの添加により分解させ、混合物を0.5時間にわたり撹拌する。アセトン溶剤を蒸留により減圧下で除去した。残留物に240mlのジクロルメタンを添加し、沈殿した「ヒドロキノン」を濾過により除去すると共に、これを50mlのジクロルメタンに懸濁させることにより洗浄する。ジクロルメタン溶液を合し、80mlの10%水酸化ナトリウム溶液で抽出し、水で洗浄してこれを中性にし、次いでジクロルメタンを蒸発させる。残留物に100〜100mlのメタノールを2回添加し、これらは再び蒸留により除去する。残留物を30mlのメタノールと共に30分間にわたり撹拌し、結晶物質を10mlの0℃まで冷却されたメタノールで2回洗浄して母液を除去し、更に一定重量になるまで40℃未満の温度で減圧乾燥させて8.93g(77.25%)の表記化合物を得た。
【0085】
【数7】

【0086】
この生成物は約4:1のモル比にて2種の異性体を含有する。
【0087】
【数8】

【0088】
実施例7
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエーテルγ−ラクトン(粗製カルブエトキシ−ドロスピレノン)
20g(90.88モル)のトリメチルスルホキソニウムイオダイドを400mlのジメチルスルホキシド中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら溶解させ、次いで5g(89.28ミリモル)の水酸化カリウムを25〜30℃にて添加し、溶液を10分間にわたり撹拌する。8g(18.84ミリモル)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエーテルγ−ラクトンを添加し、混合物を24時間にわたり室温にて撹拌し、次いでゆっくり水(4リットル)と濃塩酸(10ml)との混液に添加する。生成沈殿物を0.5時間後に濾過し、何回かの水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで40℃未満の温度で減圧乾燥させて7.82g(94.67%)の表記化合物を得た。
【0089】
【数9】

【0090】
実施例8
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン(カルブエトキシ−ドロスピレノン)
3gの粗製カルブエトキシ−ドロスピレノンをカラムクロマトグラフィーにかけた。68gのシリカゲルSi60(0.040〜0.063mm/製造業者;メルク社)および酢酸エチル/シクロヘキサン混合物の55:45容量比を使用する。ほぼ同じ組成を有すると共にカルブエトキシ−ドロスピレノンのリッチなフラクションを合し、溶出剤を蒸留により除去する。カラムをアセトンで再生し、3:1の容量比のシクロヘキサン/アセトン混液で状態調節し、次いで上記で得られた2gの残留物を0.67gずつ(上記と同じ溶出剤を用いる)にて前記各部分をカラムに90分間間隔で注入することによりクロマトグラフにかけた。各フラクションをTLCにより監視し、95%より大のカルブエトキシ−ドロスピレノンを有するものを合し、蒸発させ、かつ残留物からエタノールを留去し、最終的に残留物をエタノール/蒸留水混液(30:70の容量比)から結晶化させて0.76gの固体を得、これは96%より大のカルブエトキシ−ドロスピレノンを含有した(HPLC)。
Mp:106〜108℃
エトキシカルボニル基は2つの異なる立体配置で存在しうるので、生成物は約3:2のモル比にて2種の異性体を含有する。
【0091】
【数10】

【0092】
ほぼ同じ品質を有すると共に6α,7α異性体のリッチな各フラクションを合し、次いで蒸発させる。残留物をエタノール/水1:10容量%から結晶化させる。
【0093】
【数11】

【0094】
実施例9
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−カルボン酸γ−ラクトン(粗製ドロスピレノン)
4.8g(10.94ミリモル)の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトンをジメチルホルムアミド(15ml)中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら溶解させる。この溶液に2gの塩化ナトリウムおよび0.4mlの水を添加し、混合物を8時間にわたり還流させ、次いで室温まで冷却すると共に100mlの水で希釈する。粘性の得られた生成物を100mlのジクロルメタンに溶解し、15mlの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ジクロルメタンを蒸留により除去する。残留物からジメチルホルムアミドの残部を13.33Pa(0.1mmHg)にて除去し、次いで残留物を10mlの水でトリチル化し、濾過し、洗浄して母液を除去すると共に、一定重量になるまで40℃未満の温度で乾燥させて3.2g(79.8%)の化合物を得た。
Mp:96〜130℃。
【0095】
生成物は6β,7βおよび6α,7αの各異性体の混合物(比:69:26)である。
【0096】
実施例10
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン
21.5gの実施例9に従って作成された粗製ドロスピレノンを、220gのシリカゲルSi60(0.040〜0.063ミリ;メルク社)および酢酸エチル/シクロヘキサン混液(1:1の容量比)を使用することによりクロマトグラフにかけた。各フラクションをTLCにより監視し、同じ組成を有するものを合すると共に溶剤を蒸留により除去する。残留物にシクロヘキサンを滴下し、沈殿物(プレクロマトグラフされたドロスピレノン)を濾過すると共に40℃未満の温度にて減圧乾燥させた。14.9gのプレクロマトグラフされた生成物が得られ、これはドロスピレノンの80%を含有し、これをアセトンでのシリカゲルかラムの再生およびシクロヘキサン/アセトン(73:27の容量比)での状態調節の後に2gずつカラムに90分間間隔でシクロヘキサン/アセトン溶出剤(容量比:73:27)を用いて注入する。
【0097】
同じ組成の各フラクションを合し、蒸発させ、かつ残留物をジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル混液(10:90の容量%)から結晶化させて、9.7g(45%)の純ドロスピレノンを得た。
【0098】
【数12】

【0099】
実施例11
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトン
6.8g(16.48ミリモル)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエーテルγ−ラクトンをジメチルホルムアミド(20ml)中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させる。この溶液に1.4gの塩化ナトリウムおよび0.45mlの水を添加し、混合物を8時間にわたり還流させる。反応混合物を60℃まで冷却すると共に、30mlの水を極めてゆっくり添加する。沈殿物を濾過し、水で洗浄して母液を除去すると共に、一定重量まで40℃で乾燥させて4g(71.27%)の表記化合物を得た。
【0100】
【数13】

【0101】
実施例12
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(粗製ドロスピレノン)
60gのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを1200mlの乾燥ジメチルスルホキシド中で窒素雰囲気下に5〜10分間にわたり撹拌し、次いで16gの水酸化カリウムを添加し、撹拌を更に1時間にわたり持続する。水酸化カリウムの溶解は完結させない。この試薬に20gの17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトンを添加する。撹拌を窒素雰囲気下で持続する(不均質混合物は2〜4時間後に均質となる)。反応をHPLCにより監視する。20〜24時間の後、反応混合物をゆっくり10リットルの10〜12℃まで冷却された水に添加し、前記混合物を沈殿物が濾過に充分な密度となるまで撹拌し、結晶を中性になるまで水洗し、次いで一定重量まで40℃未満の温度にて減圧乾燥させる。
収率:19g(82.97%)粗製ドロスピレノン
生成物は6β,7βおよび6α,7αの各異性体の混合物である(比:68:25)
【0102】
実施例13
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(ドロスピレノン)
2g(4.56ミリモル)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトンを6mlのジメチルホルムアミド中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら溶解させる。この溶液に0.8gの塩化ナトリウムおよび0.15mlの水を添加すると共に、溶液を8時間にわたり還流させる。反応混合物を室温まで冷却し、40mlの水で希釈する。粘稠な沈殿物を40mlのジクロルメタンに溶解させ、この溶液を6mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。ジクロルメタンを蒸留により除去する。残留物からジメチルホルムアミドの残部を13.33Pa(0.1mmHg)にて除去する。残留物を120mlの水でトリチル化し、濾過し、洗浄して母液を除去すると共に、一定重量まで40℃未満の温度にて減圧乾燥させる。乾燥生成物をアセトン/イソプロピルエーテル(10:90容量%)から再結晶化させて、0.95g(55.02%)の表記化合物を得る。
【0103】
【数14】

【0104】
実施例14
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン
シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン溶出混液(比:64:18:18容量%)での予備精製
ガラスカラム(長さ46cm、直径2.6cm)に120gのシリカゲル(ウエチコンG−ゲル、C−490,粒子寸法15〜35μm)を乾燥充填技術により充填し、シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン溶出液(64:18:18容量%)で濡らすと共に状態調節する。4gの粗製ドロスピレノンを30mlの酢酸エチルに溶解させ、この溶液を溶出ポンプによりカラムに充填する。次いで溶出液を4.5ml/minの流速にてカラムに充填する。このプロセスにてUV検出を行う。標的物質を含有する各フラクションをTLCにより分析する。TLCの結果に基づき、ドロスピレノンを含有する各フラクションをいわゆる「予備精製」されかつ「混合され」た各フラクションに合する。前記各フラクションを蒸発乾固させると共に、固体物質をジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル(10:90容量%)から結晶化させる。「混合された」フラクションは、標的物質ドロスピレノンの他に、6α,7α−異性体を出発物質に存在するような量とほぼ近い量(25〜30%)にて含有する一方、「予備精製」されたフラクションはドロスピレノンを最高2%の6α,7α−異性体の他に含有する。4gの充填されたドロスピレノンから、約1.75gの「予備精製」されたドロスピレノンが得られる。「混合された」フラクションは0.95gの乾燥固体を与え、これをプレクロマトグラフ手順に再循環することができる。
【0105】
HPLCによる微細(fine)精製
HPLCかラム(圧縮パッケージ長さ:約60cm、直径5cm)に510gのシリカゲル(ウエチコン C−ゲルC−490、粒子寸法15〜35μm)をスラリー技術により充填し、次いでシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン溶出剤混液(64:18:18容量%)で状態調節する。5.1gの予備精製されたドロスピレノン(6α,7α−異性体含有量、最大2%)を80mlの酢酸エチルに溶解させ、カラムに注入する。溶出を40ml/minの流速で行う。カラムから流出する溶出液をUV検出にかける。検出された端部へのドロスピレノンの流出から80mlのフラクションを集め、これらをHPLCにより品質決定する。HPLC分析に基づき、各フラクションを「混合され」および「微細クロマトグラフにかけ」たフラクションまで合し、前記各フラクションを蒸発させると共に、ジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル混液(10:90容量%)から結晶化させる。「混合された」結晶物質は0.2〜0.3gの重量であって、これを微細クロマトグラフプロセスに再循環することができる。「微細クロマトグラフにかけた」フラクションは4.4〜4.5gのドロスピレノンを与えると共に、0.1%未満の6α,7α−異性体含有量を有した。反復微細クロマトグラフィーに、より同じ純度を有する生成物が得られる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを、式(II)
【化2】

の15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンから製造する方法において、
式(II)
【化3】

の15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンを乾燥テトラヒドロフラン中にて4−ジメチルアミノピリジン触媒の存在下に室温で無水酢酸によりアセチル化して、式(III)
【化4】

の15α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−13,17−ジオンを得、乾燥テトラヒドロフランにおける式(III)の前記化合物を1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を持ったトリアルコキシオルトホルミエートと硫酸触媒の存在下に0〜10℃の温度で反応させて、一般式(IV)
【化5】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示す]
の15α−アセトキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(VI)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(V)
【化6】

の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(V)
[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の前記化合物をジメチルスルホキシド中でカリウムt−ブチラートの存在下に15〜25℃の温度でトリメチルスルホニウムイオダイドと反応させて、一般式(VI)
【化7】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−2′−オキシラン]を得、エタノールにおける一般式(VI)の前記化合物をナトリウムエトキシドの存在下にジ(C1−4アルキル)マロネートと沸騰下に反応させて、一般式(VII)
【化8】

[式中、RはおよびRは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを生成させ、一般式(VII)の前記化合物をアセトン中でテトラクロルベンゾキノンで脱水素化して、一般式(VIII)
【化9】

[式中、Rは1〜4個のアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、式(VIII)の前記化合物をトリメチルスルホキシソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(IX)
【化10】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、一般式(IX)の前記化合物から17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン(一般式(IXa)の異性体)をクロマトグラフおよび再結晶化により単離し、
【化11】

[一般式(IXa)においてRおよび〜結合は上記の意味を有する]
更にジメチルホルムアミドにおける一般式(IXa)の前記異性体を反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、一般式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得てこれを単離し、
またはジメチルホルムアミドにおける一般式(IX)
【化12】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(X)
【化13】

[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、そこから式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離し;
またはジメチルホルムアミドにおける一般式(VIII)
【化14】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(VIIIa)
【化15】

の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得てこれを単離し、式(VIIIa)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルキル金属水酸化物とから現場でジメチルスルホキシド中で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、式(X)
【化16】

[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、式(X)の前記化合物から式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離する
ことを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。
【請求項2】
式(X)[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフ分離をシリカゲルにて行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項3】
式(X)[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフ分離をシリカゲルにて事前および微細クロマトグラフ工程を用いる2段階にて行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項4】
式(X)[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフ分離を、各成分の64:18:18容量%で構成されるシロヘキサン/酢酸エチル/アセトン混合物または各成分の55:35:10容量%で構成されるシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトニトリル混合物または各成分の50:30:20容量%で構成されるシクロヘキサン/メチルt−ブチルエーテル/アセトン混合物または各成分の73:27容量%で構成されるシクロヘキサン/アセトン混合物を溶出剤として用いて行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項5】
プロセスにて得られる式(I)のドロスピレノンをメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、10容量%までの水を含有する水性混合物(メタノール/水、エタノール/水、プロパノール/水、イソプロパノール/水)もしくは50容量%までのアセトンを含有するアセトン/ジイソプロピルエーテル混合物;50容量%までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン/酢酸エチル混合物;10容量%までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル混合物または10容量%までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン/ヘキサン混合物から結晶化させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項6】
一般式(IX)[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン異性体のクロマトグラフを、各成分の55:45容量%で構成される酢酸エチル/シクロヘキサン混合物で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項7】
本発明による中間体として使用される一般式(IXa)
【化17】

[式中、Rおよび〜結合は上記の通りである]
の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン。
【請求項8】
本発明による中間体として使用される一般式(IX)
【化18】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン。
【請求項9】
本発明による中間体として使用される一般式(VIII)
【化19】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン。
【請求項10】
本発明による中間体として使用される一般式(VI)
【化20】

[式中、Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17オキソ−17β2′−オキシラン]。
【請求項11】
本発明による中間体として使用される一般式(VII)
【化21】

[式中、RはおよびRは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン。
【請求項12】
本発明による方法にて使用する次の中間体:
15β,16β−メチレン−3−メトキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β,2′−オキシラン]、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン、
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン、
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン(カルブエトキシ−ドロスピレノン)。

【公表番号】特表2008−521876(P2008−521876A)
【公表日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−543937(P2007−543937)
【出願日】平成17年10月11日(2005.10.11)
【国際出願番号】PCT/HU2005/000111
【国際公開番号】WO2006/059168
【国際公開日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【出願人】(591180314)リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール.テー. (33)
【Fターム(参考)】