１Ｄ０５ＰＣＳＫ９拮抗薬
ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシンケクシン９（「ＰＣＳＫ９」）の拮抗薬を開示する。開示した拮抗薬は、ＰＣＳＫ９機能の阻害に効果があり、従って、ＰＣＳＫ９活性に関連する状態の治療に使用するための望ましい拮抗薬を提示する。本発明はまた、前記拮抗薬をコードする核酸、本拮抗薬を含むベクター、宿主細胞および組成物も開示する。ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を製造する方法、並びに本拮抗薬をＰＣＳＫ９機能の阻害または拮抗に使用する方法も開示しており、本開示の重要な追加的な態様を形成する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：１７またはその同等物を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変部（前記同等物は、ＣＤＲ３ドメインにおいて１つ以上の保存的アミノ酸置換を持つものとして特徴付けられる。）、および／または
（ｂ） 配列番号：７またはその同等物を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変部（前記同等物は、ＣＤＲ３ドメインにおいて１つ以上の保存的アミノ酸置換を持つものとして特徴付けられる。）、
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２】
ＣＤＲ３ドメインがＣＤＲ３領域内のヒト生殖系列領域内にある請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項３】
１２００ ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）でヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項４】
５００ ｎＭ未満のＫＤでヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項５】
１００ ｎＭ未満のＫＤでヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項６】
５ ｎＭ未満のＫＤでヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項７】
ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込みの阻害を５００ｎＭ未満のＩＣ５０で拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項８】
ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込みの阻害を２００ｎＭ未満のＩＣ５０で拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項９】
ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込みの阻害を１００ｎＭ未満のＩＣ５０で拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１０】
ＰＣＳＫ９の細胞取り込みの阻害を少なくとも２０％拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１１】
抗体分子である請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１２】
（ａ） 配列番号：１３を含む重鎖可変ＣＤＲ１配列；
（ｂ） 配列番号：１５を含む重鎖可変ＣＤＲ２配列；
（ｃ） 配列番号：３を含む軽鎖可変ＣＤＲ１配列；および／または
（ｄ） 配列番号：５を含む軽鎖可変ＣＤＲ２配列
をさらに含む請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１３】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインがそれぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内のヒト生殖系列領域内にある請求項１２のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１４】
（ａ） 配列番号：１７を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変部；
（ｂ） 配列番号：７を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変部；
（ｃ） 配列番号：１３を含む重鎖可変ＣＤＲ１配列；
（ｄ） 配列番号：３を含む軽鎖可変ＣＤＲ１配列；
（ｅ） 配列番号：１５を含む重鎖可変ＣＤＲ２配列；および
（ｆ） 配列番号：５を含む軽鎖可変ＣＤＲ２配列
を含む請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１５】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインがそれぞれそのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内のヒト生殖系列可変領域内にある請求項１４のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１６】
配列番号：１１を含む重鎖可変部および／または配列番号：２７を含む軽鎖可変部を含む請求項１２のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１７】
配列番号：２４を含む定常配列を持つ重鎖を含む請求項１２のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１８】
配列番号：２４を含む定常配列を持つ重鎖を含む請求項１６のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１９】
ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：１を含む軽鎖；および
（ｂ） 配列番号：１１を含む重鎖；
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する抗体分子である、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２０】
配列番号：１１に、配列番号：２１、配列番号：２２、配列番号：２３および配列番号：２４を含む群から選択されるアミノ酸配列が順に（ｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）続く請求項１９のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２１】
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：２６を含む軽鎖；および
（ｂ） 配列番号：２５を含む重鎖；
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する抗体分子である、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２２】
（ａ） １Ｄ０５ ＦａｂのＰＣＳＫ９への結合を少なくとも５０％阻害し、前記１Ｄ０５ Ｆａｂが配列番号：１を含む軽鎖および配列番号：９のアミノ酸１〜２３３を含むＦｄ鎖を含むものとして特徴付けられ、かつ
（ｂ） （ｉ）ＰＣＳＫ９のＬＤＬ受容体への結合および／または（ｉｉ）ＰＣＳＫ９の細胞へのインターナリゼーションを拮抗する、
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２３】
（ａ） １Ｄ０５ ＩｇＧのＰＣＳＫ９への結合を少なくとも５０％阻害し、前記１Ｄ０５ ＩｇＧが（ｉ）配列番号：１を含む軽鎖および（ｉｉ）配列番号：１１を含む重鎖を含むものとして特徴付けられ、かつ
（ｂ） （ｉ）ＰＣＳＫ９のＬＤＬ受容体への結合および／または（ｉｉ）ＰＣＳＫ９の細胞へのインターナリゼーションを拮抗する、
ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬：。
【請求項２４】
配列番号：１１に、配列番号：２１、配列番号：２２、配列番号：２３および配列番号：２４を含む群から選択されるアミノ酸配列が順に続く、請求項２３のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２５】
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：４５の重鎖可変部ＣＤＲ３配列；
（ｂ） 配列番号：４５の重鎖可変部ＣＤＲ３配列、配列番号：４３の重鎖可変部ＣＤＲ１配列および配列番号：４４の重鎖可変部ＣＤＲ２配列；
（ｃ） 配列番号：４８の軽鎖可変部ＣＤＲ３配列；
（ｄ） 配列番号：４８の軽鎖可変部ＣＤＲ３配列、配列番号：４６の軽鎖ＣＤＲ１配列および配列番号：４７の軽鎖ＣＤＲ２配列；
（ｅ） （ａ） および（ｃ）の両方、
（ｆ） （ｂ）および（ｄ）の両方、
（ｇ） それぞれ配列番号：５０および４９を含む重鎖および／または軽鎖の可変部；
（ｈ） 配列番号：５１〜５６のいずれか１つを含む重鎖可変部および任意に配列番号：２７を含む軽鎖可変部；または
（ｉ） 配列番号：５７〜６０のいずれか１つを含む軽鎖可変部および任意に配列番号：１１を含む重鎖可変部；
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する抗体分子である、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬および医薬品として容認される担体を含む組成物。
【請求項２７】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） ポリヒドロキシ炭化水素（限定されないものの、ソルビトール、マンニトール、グリセロールおよびズルシトールを含む。）および／または二糖（限定されないものの、ショ糖、ラクトース、マルトースおよびトレハロースを含む。）（前記ポリヒドロキシ炭化水素および／または二糖の合計は、製剤の約１％から約６％ ｗ／ｖである。）；
（ｃ） 約５ｍＭから約２００ｍＭのヒスチジン、イミダゾール、ホスフェートまたは酢酸；
（ｄ） 約５ ｍＭから約２００ ｍＭのアルギニン、プロリン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはメチオニン；
（ｅ） 約５．５から約７．５の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．０１Ｍから約０．１Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｆ） 限定されないものの、滅菌水、石油、動物油、植物油、鉱油、合成油、生理学的生理食塩水、ブドウ糖もしくはその他のサッカライド溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含む液体担体；
を含む請求項２６に記載の組成物であって：
前記薬剤組成物は、約５．５から約７．５の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、製剤の約０．０１％から約１％ ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤（限定されないものの、ポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））、ポリソルビン酸−６０（Ｔｗｅｅｎ ６０（商標））、ポリソルビン酸−４０（Ｔｗｅｅｎ ４０（商標））、およびポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））、限定されないものの、Ｂｒｉｊ ５８（商標）、Ｂｒｉｊ３５（商標）を含むポリオキシエチレンアルキルエーテル、並びにトリトンＸ−１００（商標）、トリトンＸ−１１４（商標）、ＮＰ４０（商標）、Ｓｐａｎ ８５およびＰｌｕｒｏｎｉｃシリーズの非イオン性界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２１）などのその他を含む。）を含む、組成物。
【請求項２８】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） 約１％から約６％ ｗ／ｖのマンニトール、トレハロースまたはショ糖；
（ｃ） 約１０ｍＭから約１５０ｍＭのヒスチジン；
（ｄ） 約１０ｍＭから約１５０ｍＭのアルギニンまたはプロリン；
（ｅ） 約５．８から約６．５の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．００３ Ｍから約０．００５ Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｆ） 限定されないものの、滅菌水、石油、動物油、植物油、鉱油、合成油、生理食塩水、ブドウ糖もしくはその他のサッカライド溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含む液体担体：
を含む請求項２７の組成物であって：
前記薬剤組成物は約５．８から約６．５の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、約０．０１％から約１％ ｗ／ｖのポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））またはポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））を含む、組成物。
【請求項２９】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） 約２％から約６％ ｗ／ｖのショ糖；
（ｃ） 約２５ｍＭから約１００ｍＭのヒスチジン；
（ｄ） 約２５ｍＭから約１００ｍＭのアルギニン；
（ｅ） 約６の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．００４０Ｍから約０．００４５Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｆ）滅菌水；
を含む請求項２８の組成物であって：
前記薬剤組成物は約６の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、約０．０１％から約１％ ｗ／ｖのポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））またはポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））を含む、組成物。
【請求項３０】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） 以下のうちの１つの量のショ糖、ヒスチジンおよびアルギニン：（ｉ）約３％ ｗ／ｖのショ糖、約５０ｍＭのヒスチジンおよび約５０ｍＭのアルギニン；または（ｉｉ）約６％ ｗ／ｖのショ糖、約１００ｍＭのヒスチジンおよび約１００ｍＭのアルギニン；
（ｃ） 約６の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．００４０Ｍから約０．００４５Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｄ） 滅菌水；
を含む請求項２９の組成物であって：
前記薬剤組成物は約６の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、約０．０１％から約１％ ｗ／ｖのポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））またはポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））を含む、組成物。
【請求項３１】
請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬の投与を含むＰＣＳＫ９機能を拮抗するための方法。
【請求項３２】
ＰＣＳＫ９機能によって引き起こされ、および／もしくは増悪される障害、状態または病気を回復させるための医薬の製造における請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬の使用。
【請求項３３】
請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸。
【請求項３４】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸であって、重鎖可変部のＣＤＲ３ドメインは、配列番号：１８を含むヌクレオチド配列によりコードされ、および／または軽鎖可変部のＣＤＲ３ドメインは、配列番号：８を含むヌクレオチド配列によりコードされる、単離された核酸。
【請求項３５】
（ａ） それぞれ配列番号：１４および配列番号：１６を含むヌクレオチド配列によりコードされた重鎖可変部内のＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２ドメイン；および／または
（ｂ） それぞれ配列番号：４および配列番号：６を含むヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変部内のＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２ドメイン
をさらに含む請求項３４の単離された核酸。
【請求項３６】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸であって、前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬が
（ａ） 配列番号：１２を含むヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変部；および／または
（ｂ） 配列番号：２８を含むヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変部
を含む、単離された核酸。
【請求項３７】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸であって、前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬が
（ａ） 配列番号：２９を含むヌクレオチド配列によりコードされる重鎖領域；および／または
（ｂ） 配列番号：３０を含むヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖領域
を含む、単離された核酸。
【請求項３８】
請求項３３から３７のいずれかの核酸を含むベクター。
【請求項３９】
請求項３３から３７のいずれかの核酸を含むインビトロ、もしくはインサイチューの単離された宿主細胞または宿主細胞の集団。
【請求項４０】
ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を製造する方法であって
（ａ） ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬の製造に適切な条件下で請求項３９の細胞を培養すること；および
（ｂ） 製造したＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を単離すること
を含む、方法。
【請求項４１】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を含むインビトロ、もしくはインサイチューの単離された宿主細胞または宿主細胞の集団。
【請求項１】
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：１７またはその同等物を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変部（前記同等物は、ＣＤＲ３ドメインにおいて１つ以上の保存的アミノ酸置換を持つものとして特徴付けられる。）、および／または
（ｂ） 配列番号：７またはその同等物を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変部（前記同等物は、ＣＤＲ３ドメインにおいて１つ以上の保存的アミノ酸置換を持つものとして特徴付けられる。）、
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２】
ＣＤＲ３ドメインがＣＤＲ３領域内のヒト生殖系列領域内にある請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項３】
１２００ ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）でヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項４】
５００ ｎＭ未満のＫＤでヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項５】
１００ ｎＭ未満のＫＤでヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項６】
５ ｎＭ未満のＫＤでヒトＰＣＳＫ９に結合する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項７】
ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込みの阻害を５００ｎＭ未満のＩＣ５０で拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項８】
ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込みの阻害を２００ｎＭ未満のＩＣ５０で拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項９】
ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込みの阻害を１００ｎＭ未満のＩＣ５０で拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１０】
ＰＣＳＫ９の細胞取り込みの阻害を少なくとも２０％拮抗する請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１１】
抗体分子である請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１２】
（ａ） 配列番号：１３を含む重鎖可変ＣＤＲ１配列；
（ｂ） 配列番号：１５を含む重鎖可変ＣＤＲ２配列；
（ｃ） 配列番号：３を含む軽鎖可変ＣＤＲ１配列；および／または
（ｄ） 配列番号：５を含む軽鎖可変ＣＤＲ２配列
をさらに含む請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１３】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインがそれぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内のヒト生殖系列領域内にある請求項１２のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１４】
（ａ） 配列番号：１７を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変部；
（ｂ） 配列番号：７を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変部；
（ｃ） 配列番号：１３を含む重鎖可変ＣＤＲ１配列；
（ｄ） 配列番号：３を含む軽鎖可変ＣＤＲ１配列；
（ｅ） 配列番号：１５を含む重鎖可変ＣＤＲ２配列；および
（ｆ） 配列番号：５を含む軽鎖可変ＣＤＲ２配列
を含む請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１５】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインがそれぞれそのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内のヒト生殖系列可変領域内にある請求項１４のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１６】
配列番号：１１を含む重鎖可変部および／または配列番号：２７を含む軽鎖可変部を含む請求項１２のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１７】
配列番号：２４を含む定常配列を持つ重鎖を含む請求項１２のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１８】
配列番号：２４を含む定常配列を持つ重鎖を含む請求項１６のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項１９】
ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：１を含む軽鎖；および
（ｂ） 配列番号：１１を含む重鎖；
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する抗体分子である、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２０】
配列番号：１１に、配列番号：２１、配列番号：２２、配列番号：２３および配列番号：２４を含む群から選択されるアミノ酸配列が順に（ｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）続く請求項１９のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２１】
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：２６を含む軽鎖；および
（ｂ） 配列番号：２５を含む重鎖；
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する抗体分子である、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２２】
（ａ） １Ｄ０５ ＦａｂのＰＣＳＫ９への結合を少なくとも５０％阻害し、前記１Ｄ０５ Ｆａｂが配列番号：１を含む軽鎖および配列番号：９のアミノ酸１〜２３３を含むＦｄ鎖を含むものとして特徴付けられ、かつ
（ｂ） （ｉ）ＰＣＳＫ９のＬＤＬ受容体への結合および／または（ｉｉ）ＰＣＳＫ９の細胞へのインターナリゼーションを拮抗する、
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２３】
（ａ） １Ｄ０５ ＩｇＧのＰＣＳＫ９への結合を少なくとも５０％阻害し、前記１Ｄ０５ ＩｇＧが（ｉ）配列番号：１を含む軽鎖および（ｉｉ）配列番号：１１を含む重鎖を含むものとして特徴付けられ、かつ
（ｂ） （ｉ）ＰＣＳＫ９のＬＤＬ受容体への結合および／または（ｉｉ）ＰＣＳＫ９の細胞へのインターナリゼーションを拮抗する、
ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬：。
【請求項２４】
配列番号：１１に、配列番号：２１、配列番号：２２、配列番号：２３および配列番号：２４を含む群から選択されるアミノ酸配列が順に続く、請求項２３のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２５】
単離されたＰＣＳＫ９特異的拮抗薬であって：
（ａ） 配列番号：４５の重鎖可変部ＣＤＲ３配列；
（ｂ） 配列番号：４５の重鎖可変部ＣＤＲ３配列、配列番号：４３の重鎖可変部ＣＤＲ１配列および配列番号：４４の重鎖可変部ＣＤＲ２配列；
（ｃ） 配列番号：４８の軽鎖可変部ＣＤＲ３配列；
（ｄ） 配列番号：４８の軽鎖可変部ＣＤＲ３配列、配列番号：４６の軽鎖ＣＤＲ１配列および配列番号：４７の軽鎖ＣＤＲ２配列；
（ｅ） （ａ） および（ｃ）の両方、
（ｆ） （ｂ）および（ｄ）の両方、
（ｇ） それぞれ配列番号：５０および４９を含む重鎖および／または軽鎖の可変部；
（ｈ） 配列番号：５１〜５６のいずれか１つを含む重鎖可変部および任意に配列番号：２７を含む軽鎖可変部；または
（ｉ） 配列番号：５７〜６０のいずれか１つを含む軽鎖可変部および任意に配列番号：１１を含む重鎖可変部；
を含み、
前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬は、ＰＣＳＫ９の細胞ＬＤＬ取り込み阻害を拮抗する抗体分子である、ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬および医薬品として容認される担体を含む組成物。
【請求項２７】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） ポリヒドロキシ炭化水素（限定されないものの、ソルビトール、マンニトール、グリセロールおよびズルシトールを含む。）および／または二糖（限定されないものの、ショ糖、ラクトース、マルトースおよびトレハロースを含む。）（前記ポリヒドロキシ炭化水素および／または二糖の合計は、製剤の約１％から約６％ ｗ／ｖである。）；
（ｃ） 約５ｍＭから約２００ｍＭのヒスチジン、イミダゾール、ホスフェートまたは酢酸；
（ｄ） 約５ ｍＭから約２００ ｍＭのアルギニン、プロリン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはメチオニン；
（ｅ） 約５．５から約７．５の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．０１Ｍから約０．１Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｆ） 限定されないものの、滅菌水、石油、動物油、植物油、鉱油、合成油、生理学的生理食塩水、ブドウ糖もしくはその他のサッカライド溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含む液体担体；
を含む請求項２６に記載の組成物であって：
前記薬剤組成物は、約５．５から約７．５の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、製剤の約０．０１％から約１％ ｗ／ｖの非イオン性界面活性剤（限定されないものの、ポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））、ポリソルビン酸−６０（Ｔｗｅｅｎ ６０（商標））、ポリソルビン酸−４０（Ｔｗｅｅｎ ４０（商標））、およびポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））、限定されないものの、Ｂｒｉｊ ５８（商標）、Ｂｒｉｊ３５（商標）を含むポリオキシエチレンアルキルエーテル、並びにトリトンＸ−１００（商標）、トリトンＸ−１１４（商標）、ＮＰ４０（商標）、Ｓｐａｎ ８５およびＰｌｕｒｏｎｉｃシリーズの非イオン性界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２１）などのその他を含む。）を含む、組成物。
【請求項２８】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） 約１％から約６％ ｗ／ｖのマンニトール、トレハロースまたはショ糖；
（ｃ） 約１０ｍＭから約１５０ｍＭのヒスチジン；
（ｄ） 約１０ｍＭから約１５０ｍＭのアルギニンまたはプロリン；
（ｅ） 約５．８から約６．５の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．００３ Ｍから約０．００５ Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｆ） 限定されないものの、滅菌水、石油、動物油、植物油、鉱油、合成油、生理食塩水、ブドウ糖もしくはその他のサッカライド溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含む液体担体：
を含む請求項２７の組成物であって：
前記薬剤組成物は約５．８から約６．５の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、約０．０１％から約１％ ｗ／ｖのポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））またはポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））を含む、組成物。
【請求項２９】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） 約２％から約６％ ｗ／ｖのショ糖；
（ｃ） 約２５ｍＭから約１００ｍＭのヒスチジン；
（ｄ） 約２５ｍＭから約１００ｍＭのアルギニン；
（ｅ） 約６の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．００４０Ｍから約０．００４５Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｆ）滅菌水；
を含む請求項２８の組成物であって：
前記薬剤組成物は約６の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、約０．０１％から約１％ ｗ／ｖのポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））またはポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））を含む、組成物。
【請求項３０】
（ａ） 約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬、
（ｂ） 以下のうちの１つの量のショ糖、ヒスチジンおよびアルギニン：（ｉ）約３％ ｗ／ｖのショ糖、約５０ｍＭのヒスチジンおよび約５０ｍＭのアルギニン；または（ｉｉ）約６％ ｗ／ｖのショ糖、約１００ｍＭのヒスチジンおよび約１００ｍＭのアルギニン；
（ｃ） 約６の範囲のｐＨを達成するために十分な量の約０．００４０Ｍから約０．００４５Ｍの塩酸（「ＨＣｌ」）；および
（ｄ） 滅菌水；
を含む請求項２９の組成物であって：
前記薬剤組成物は約６の範囲のｐＨを持ち；かつ前記薬剤組成物は任意に、約０．０１％から約１％ ｗ／ｖのポリソルビン酸−８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標））またはポリソルビン酸−２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））を含む、組成物。
【請求項３１】
請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬の投与を含むＰＣＳＫ９機能を拮抗するための方法。
【請求項３２】
ＰＣＳＫ９機能によって引き起こされ、および／もしくは増悪される障害、状態または病気を回復させるための医薬の製造における請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬の使用。
【請求項３３】
請求項１から２５のいずれかのＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸。
【請求項３４】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸であって、重鎖可変部のＣＤＲ３ドメインは、配列番号：１８を含むヌクレオチド配列によりコードされ、および／または軽鎖可変部のＣＤＲ３ドメインは、配列番号：８を含むヌクレオチド配列によりコードされる、単離された核酸。
【請求項３５】
（ａ） それぞれ配列番号：１４および配列番号：１６を含むヌクレオチド配列によりコードされた重鎖可変部内のＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２ドメイン；および／または
（ｂ） それぞれ配列番号：４および配列番号：６を含むヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変部内のＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２ドメイン
をさらに含む請求項３４の単離された核酸。
【請求項３６】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸であって、前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬が
（ａ） 配列番号：１２を含むヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変部；および／または
（ｂ） 配列番号：２８を含むヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変部
を含む、単離された核酸。
【請求項３７】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬をコードする単離された核酸であって、前記ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬が
（ａ） 配列番号：２９を含むヌクレオチド配列によりコードされる重鎖領域；および／または
（ｂ） 配列番号：３０を含むヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖領域
を含む、単離された核酸。
【請求項３８】
請求項３３から３７のいずれかの核酸を含むベクター。
【請求項３９】
請求項３３から３７のいずれかの核酸を含むインビトロ、もしくはインサイチューの単離された宿主細胞または宿主細胞の集団。
【請求項４０】
ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を製造する方法であって
（ａ） ＰＣＳＫ９特異的拮抗薬の製造に適切な条件下で請求項３９の細胞を培養すること；および
（ｂ） 製造したＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を単離すること
を含む、方法。
【請求項４１】
請求項１のＰＣＳＫ９特異的拮抗薬を含むインビトロ、もしくはインサイチューの単離された宿主細胞または宿主細胞の集団。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公表番号】特表２０１１−５１１６３７（Ｐ２０１１−５１１６３７Ａ）
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４６０３４（Ｐ２０１０−５４６０３４）
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１００２９７
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１００２９７
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
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