２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、
【化１】
（式中、Ａ，Ｂ及びＲ１は明細書中に記載の通りである。）、医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としての、そのような化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【化１】
（式中、Ａ，Ｂ及びＲ１は明細書中に記載の通りである。）、医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としての、そのような化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573−585）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573−585）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Chemelli R.M.ら、Cell、1999、98、437−451）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が国際公開公報第０１／９６３０２号に開示されている。
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を初めて記述するものである。
【発明の概要】
【０００７】
ｉ） 本発明の第１の側面は、立体中心が（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−配置である、式（Ｉ）の化合物から成る：
【０００８】
【化１】
【０００９】
式中
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び、未置換であるか若しくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されるフェニル、から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンにより独立に置換され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩もまた、本発明の一部である。
【００１１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１２】
「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、１ないし４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくは、メチルである。
【００１３】
「（Ｃ２−６）アルキニル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、２ないし６個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。（Ｃ２−６）アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル又は１−ヘキシニルである。
【００１４】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、３ないし６個の炭素原子をもつ、シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００１５】
「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ又はｔｅｒｔ．−ブトキシ等の、用語（Ｃ１−４）アルキルが前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ及びエトキシである。最も好ましくは、メトキシである。
【００１６】
「アリール」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。アリール基は、未置換であっても、１、２又は３個の置換基により独立に置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲン及び、未置換であるか、若しくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されるフェニル、から成る群より独立に選択される。
【００１７】
「Ａ」が「アリール」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか又は独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルから成る群より独立に選択され、当該フェニルの置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。「Ａ」が「アリール」を表す場合の好ましい例は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換されたフェニル（好ましくは１置換フェニル）であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ３−６）シクロアルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。１つの例はフェニルである。上記の置換基に加えて、置換基「Ａ」は置換基「Ｂ」によっても置換される。
【００１８】
「Ｂ」が「アリール」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。「Ｂ」が「アリール」を表す場合の好ましい例は、未置換であるか又は置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲン（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル，ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル及びハロゲン）から成る群より独立に選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されたフェニル（好ましくは、１若しくは２置換フェニル）である。例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−アセチルアミノフェニル及び３−トリフルオロメチルフェニルである。上記の置換基に加えて、置換基「Ｂ」は置換基「Ａ」に結合している。
【００１９】
「Ａ」及び「Ｂ」が共に「アリール」を表す場合には、組み合わせ「Ａ−Ｂ」は、好ましくは、「Ａ」が未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、「Ｂ」が未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。「Ａ」及び「Ｂ」が共にアリールを表す場合の好ましい例は、「Ａ」が未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、「Ｂ」が未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換（好ましくは１若しくは２置換）され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。
【００２０】
Ｒ１が「アリール」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル）から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。
【００２１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、酸素、窒素および硫黄から選択される、例えば１、２または３個の同じか又は異なっていてもよいヘテロ原子を含む５−から１０−員の単環又は二環芳香環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であっても、又は１、２又は３個の置換基により独立に置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、及び、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルから成る群より独立に選択され、当該フェニルの置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。
【００２２】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換若しくは１置換）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルから成る群より独立に選択され、当該フェニルの置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。
【００２３】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合におけるさらに好ましい態様において、この用語は、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される上記の基を意味する。「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合の好ましい例は、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３から選択される、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジル及びピラジニル（好ましくは、チアゾリル）である。上記の置換基に加えて、置換基「Ａ」は置換基「Ｂ」によっても置換される。
【００２４】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表し、置換基の１つが「Ｂ」により表される特定の例は：
【化２】
である。
【００２５】
「Ｂ」が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲン（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲン）から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。上記の置換基に加えて、置換基「Ｂ」は置換基「Ａ」に結合される。
【００２６】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され（好ましくは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。さらなる好ましい態様において、Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。さらなる好ましい態様において、Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチルである上記の基を意味する。
【００２７】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す好ましい例は：
【化３】
である。
【００２８】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表すさらなる好ましい例は：
【化４】
である。
【００２９】
「ＮＲ２Ｒ３」という用語は、例えばＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２を意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection for basic drugs1、 Ｉnt. J. Pharm.（1986）、 33、 201−217」を参照してもよい。
【００３１】
ｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３２】
ｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｂがアリールを表し、当該アリールが未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）ないしｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
ｉｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は１若しく２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表す、態様ｉ）ないしｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
ｖ） 本発明のさらなる態様は、Ａがオキサゾリル、チアゾリル又はピリミジル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、態様ｉ）ないしｉｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３５】
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）ないしｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３６】
ｖｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又はベンゾイソキサゾリル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−基を表す、態様ｉ）ないしｖｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３７】
ｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ａがチアゾリル基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、態様ｉ）ないしｖｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２及びＲ３が共に水素を表す、態様ｉ）ないしｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
好ましい化合物の例は、以下の化合物から成る群より選択される：
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；及び
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造のために使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠−覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【００４２】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。
【００４３】
摂水障害（Drinking disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。
【００４４】
睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００４５】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００４７】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００４８】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃。
【００４９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition（2005）、Part 5、“Pharmaceutical Manufacturing” [Lippincott Williams & Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００５１】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応の包括的なシークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｂ及びＲ１は、式（Ｉ）の記述において定義した通りである。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、それらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００５２】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の製造：
【化５】
【００５４】
式（Ｉ）の２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の合成における最初の工程は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボキシレートの窒素原子の、Ｂｏｃ２Ｏでの保護により、式（２）の化合物を得ることであった。式（２）の化合物は、低温でのＤＩＢＡＬによる処理により、アルコール（３）に還元された。アルコール（３）は、例えばデス−マーチンペルヨージナン等の酸化剤で、対応するアルデヒド（４）に酸化された。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下における、ベンジルアミンでの（４）の還元的アミノ化の後、中間体（５）のベンジル基は水素化分解により除去され、第一アミン（６）を生じた。ＴＢＴＵのようなカップリング剤の存在下における、カルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨでの（６）のアシル化により、アミド（７）の形成が起こり、アミド（７）は、Ｂｏｃ−基の除去後、アミドカップリング（例えばＢ−Ａ−ＣＯＯＨ、ＴＢＴＵ）により、式（Ｉ）の化合物に変換された。
【００５５】
式Ｂ−Ａ−ＣＯＯＨのチアゾール−４−カルボン酸誘導体は、例えばスキーム２に従って合成された。
【００５６】
【化６】
【００５７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下で、メチルジクロロアセテート（９；購入可能）をアルデヒドと反応させることにより、α−オキソ−エステル誘導体（１０）が得られ、この化合物は、チオアミド［Ｒ＝Ｃ１−４アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル］との反応において２−アルキル−又は２−シクロアルキル置換チアゾール誘導体（１１）に、又はチオウレア（Ｒ＝ＮＲ２Ｒ３）との反応において２−アミノ−置換チアゾール誘導体（１１）に変換された。メタノール等の溶媒中での、例えば水酸化ナトリウム水溶液でのエステル官能基のけん化により、所望のカルボン酸（１２、Ｒ＝Ｃ１−４アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３）が生成した。２−ブロモ−チアゾール誘導体（１３）は、例えば、臭化銅（ＩＩ）の存在下における、それぞれの２−アミノ−チアゾール誘導体（１１、Ｒ＝ＮＨ２）の亜硝酸イソアミルとの反応により得られた。エステル誘導体（１３）は、シクロプロピル−スズ誘導体（購入可能）による、パラジウム触媒反応において、化合物（１４）に変換され、それをけん化することにより、それぞれのカルボン酸（１５）が得られた。さらに、２−ブロモ−チアゾール誘導体（１３）は、上記のように、対応するカルボン酸（１６）にけん化され、又はナトリウムアルコキシドとの反応、それに続くＮａＯＨでのけん化により、２−メトキシ置換アナログ（１７）に変換される。加えて、２位が未置換の化合物（１９）は、木炭上パラジウムの存在下での水素による（１３）の水素化、それに続く中間体エステル（１８）のけん化により合成される。（１１）の合成における（Ｃ３−６）シクロアルキル−置換チオアミドは、購入可能であるか、又は、それぞれのカルボキサミドのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬との反応により得られた（実験の部のＡ．１．６も見よ。）。アルデヒドＢ−ＣＨＯは購入可能であるか、又は、例えばそれぞれのカルボン酸又はそれらの異なる誘導体の還元剤による還元のような文献から知られている手順により、それぞれのニトリルの還元により、又はベンジルアルコール及びそれらのヘテロシクリルアナログを酸化剤で酸化することにより合成してもよい（例えば：J. March、Advanced Organic Chemistry、4th edition、John Wiley & Sons、p. 447−449、919−920及び1167−1171）。
【００５８】
式Ｒ１−ＣＯＯＨのイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体は、購入可能でない場合には、例えばスキーム３に示す異なった経路の一つに従って合成してもよい。
【００５９】
【化７】
【００６０】
【化８】
【００６１】
【化９】
【００６２】
経路Ａに従い、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体を、２−クロロ−３−オキソ−ブチル酸メチルエステル（２０；購入可能）から、エタノール等の溶媒中での、高温におけるチオ尿素（購入可能）との反応により合成した。得られたアミノ−チアゾール（２１）は、アルキル化、続く濃塩酸等の酸の存在下におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでの環化により、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（２２）に変換された。ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、水酸化ナトリウムによる（２２）のけん化により、所望の酸（２３）を得た。
【００６３】
別のアプローチ（経路Ｂ）は、アセトン等の溶媒中での、２−ブロモ−３−オキソ−酪酸エステル（２４；購入可能）の、２−アミノ−５−メチル−チアゾール（購入可能）との反応で始まり、得られたイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（２５）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、水酸化ナトリウムによるけん化により、所望の酸（２６）に変換された。
【００６４】
木炭上パラジウムの存在下における、酸性条件下（例えば、ＥｔＯＨ中ＨＣｌ）での、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸エステル（２７；購入可能）の水素化、及び、続くチオシアン酸カリウムとの反応により、イミダゾール誘導体（２８）を得、それを、それぞれのα−ハロゲン化プロパノン（購入可能）又はブタノン誘導体（経路Ｃ；購入可能）との反応により、２つの可能な異性体（２９）及び（３０）の混合物に変換した。クロマトグラフィーにより異性体を分離した後、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、水酸化ナトリウムによるけん化により、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体（３１）及び（３２）を得た。
【００６５】
イミダゾール誘導体（２８）はまた、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下での、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（購入可能。）によるアルキル化により、アセタール（３３）に変換してもよい（経路Ｄ）。酸性条件下（例えば塩酸）での環化及び例えば塩化ホスホリルでの中間体（３４）の脱水によりエステル（３５）が得られ、エステル（３５）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中における例えば水酸化ナトリウムでのけん化により、所望の酸（３６）に変換された。
【００６６】
さらに別の手順（経路Ｅ）においては、それぞれのアミノ−チアゾール（３７；購入可能）は、（３７）を、トルエン等の溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（購入可能）とともに加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（３８）に変換された。エチルブロモアセテート（購入可能）でのアルキル化の後、それぞれの臭化チアゾリウム（３９）はＤＢＵで環化され、エステル（４０）が得られた。エステル（４０）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムでけん化され、所望の酸（４１）が得られた。
【００６７】
最後に、２−アミノ−チアゾール（購入可能）の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（購入可能）でのアルキル化で始まる経路Ｆにより、トリフルオロメチル−置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（４２）が得られ、この誘導体は、ＤＭＦ等の溶媒中における塩化ホスホリルとの反応によりホルミル化され、アルデヒド（４３）を与えた。亜塩素酸ナトリウムでのアルデヒド（４３）の酸化により、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸（４４、Ｙ＝ＣＦ３））が得られた。同様に、購入可能な塩素化アルデヒド（４３、Ｙ＝Ｃｌ）は、酸（４４、Ｙ＝Ｃｌ）に酸化された。
【００６８】
実験の部
（この項において、及び本明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
Ａｃ ＯＡｃにおけるようにアセチル：アセテート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ｎ−ブチル
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ． 濃縮された
ｄ 日
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデス−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウム水和物
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ 当量
ＥＳ 電子スプレー
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
エーテル ジエチルエーテル
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ 時間
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔ−Ｂｕ カリウムｔｅｒｔｉａｒｙ（ｔｅｒｔ．）ブトキシド
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
Ｍ モル
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｐｈ フェニル
ｐｒｅｐ． 分取用
ＲＴ 室温
ｓａｔ 飽和
ｔＲ 保持時間
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００６９】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【００７０】
温度はすべて℃で示す。
【００７１】
化合物は、
１Ｈ−ＮＭＲによって：３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示される；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示される；
ＬＣ−ＭＳによって：ＤＡＤ及びＭＳ検知を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル 四重極）；カラム（４．６ｘ５ｍｍ、５ｍ）：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；条件：
塩基性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：濃ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ；
酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、ｔＲは分で示される；
特徴付けられる。
【００７２】
化合物は、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより、又はＭｅＣＮ／水勾配を用い、ギ酸又はアンモニアを添加した、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いた分取用ＨＰＬＣにより精製される。
【００７３】
Ａ． 前駆体及び中間体の製造：
Ａ．１ チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１ ３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体の合成（一般的手順）
【００７４】
【化１０】
【００７５】
それぞれのアルデヒド（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジクロロ酢酸メチル（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４２０ｍｌ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をＲＴにし、一晩攪拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のα−オキソ−エステルを得、それをさらに精製することなく使用する。
【００７６】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００７７】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００７８】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００７９】
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−クロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８０】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８１】
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８２】
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−ブロモ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８３】
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８４】
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８５】
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８６】
３−クロロ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２，４−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８７】
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８８】
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８９】
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９０】
３−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−ニトロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９１】
Ａ．１．２ チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【００９２】
【化１１】
【００９３】
チオアセタミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）中の溶液を、それぞれのα−オキソ−エステル（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びモレキュラー・シーヴ（４Å、１２ｇ）のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中の混合物に添加する。５ｈ撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中に溶解し、５０℃で６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去して、所望のチアゾール誘導体を、白色の固体として得る。
【００９４】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２。
【００９５】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
【００９６】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【００９７】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
【００９８】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．５。
【００９９】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１００】
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２。
【０１０１】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１０２】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．２。
【０１０３】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．３。
【０１０４】
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１０５】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１０６】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１０７】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１０８】
２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３。
【０１０９】
Ａ．１．３ ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
それぞれのα−オキソ−エステル（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２５ｍｌ）中の溶液を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４５ｍｌ）中の懸濁液に添加する。混合物を５７℃（温浴の温度）に加熱し、２４ｈ撹拌し、半分の体積になるまで濃縮する。得られた懸濁液をろ過し、残渣をアセトンで洗浄する。乾燥後、所望のアミノ−チアゾール誘導体を固体として得る。
【０１１２】
２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．３。
【０１１３】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
【０１１４】
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．３。
【０１１５】
Ａ．１．４ ２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【０１１６】
【化１３】
【０１１７】
不活性雰囲気下、臭化銅（ＩＩ）（６９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、アセトニトリル（３００ｍｌ）に懸濁し、そして５−１０℃に冷却した後、亜硝酸３−メチルブチル（１０４ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ）を１５ｍｉｎに渡って添加した。この反応混合物に、それぞれの２−アミノチアゾール誘導体（７０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、遊離アミン）を、５−１０℃にて、２０ｍｉｎ．に渡り、少しずつ添加した。次いで、反応混合物を注意深く６５℃に加熱し、そして攪拌を２ｈ継続した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／メタノール、適宜な混合物として）で精製して、それぞれの生成物を得た。
【０１１８】
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１。
【０１１９】
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。
【０１２０】
Ａ．１．５ ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順Ｉ）
【０１２１】
【化１４】
【０１２２】
不活性雰囲気において、それぞれの２−ブロモ−チアゾール誘導体（９．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリブチル−シクロプロピル−スタナン（９．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の、１，２−ジクロロ−エタン（９０ｍＬ）中の溶液を、５ｍｉｎ攪拌し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）で処理する。混合物を８０℃に加熱し、３ｄ攪拌し、そしてＲＴに到達させる。ＤＣＭと水を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで１回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、適宜な混合物として）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１２３】
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのシクロプロピル化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３。
【０１２４】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのシクロプロピル化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
【０１２５】
Ａ．１．６ ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順ＩＩ）
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
シクロプロパンカルボチオ酸アミドの合成
２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、１１５ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボキサミド（１１５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物に添加する。混合物を２ｈ加熱還流し、溶媒を真空除去し、そして残渣をエーテル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、そして水層をエーテル（２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望のチオアミドを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝１４３．２。
【０１２８】
２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順ＩＩ）
シクロプロパンカルボチオ酸アミド（４４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中の溶液を、それぞれのα−オキソ−エステル（４４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮａＨＣＯ３（１３４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（８０ｍｌ）中の混合物に添加する。１６ｈ撹拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中に溶解し、濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．２５ｍｌ）で処理する。混合物を６０℃で１６ｈ撹拌し、真空濃縮して、それぞれのチアゾール誘導体を得る。
【０１２９】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの、シクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．５。
【０１３０】
Ａ．１．７ ５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
Ａ．１．７．１ ５−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４４．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物中の懸濁液を、鉄粉（５３．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃に加熱する。４ｈ後、鉄粉（５３．０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を８０℃で３ｈ加熱し、さらに鉄粉（２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を再び８０℃にて３．５ｈ加熱する。混合物をＲＴに到達させ、ＤＣＭで希釈し、そしてセライトを通してろ過する。ろ液を真空濃縮し、そしてＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離し、そして有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアニリン誘導体を得る粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．４。
【０１３１】
Ａ．１．７．２ ５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 メチルエステルの合成
トリエチルアミン（１４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．００ｍｍｏｌ）を、５−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．００ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２５ｍｌ）中の溶液に添加する。３０ｍｉｎ後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機層をｓａｔ．塩化アンモニウム水溶液で２回、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で１回そして水で１回洗浄し、そして溶媒を真空除去する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｓａｔ ＮａＨＣＯ３水溶液で３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の固形物を得、それをエーテルで希釈する。得られた懸濁液をろ過し、そして残渣をエーテルで洗浄して、所望のアセタミドを得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．３。
【０１３２】
Ａ．１．８ チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
それぞれのエステル（９６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（又はイソプロパノール、５０ｍｌ）の混合物中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１９２ｍｌ）で処理する。３ｈ撹拌した後、白色の懸濁液が生成し、有機揮発物を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、氷浴中で冷却し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ＝３−４）にする。沈殿が生成した場合には、懸濁液をろ過し、残渣を冷水で洗浄し、そして真空乾燥して、所望の酸を得る。そうでない場合には、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、それぞれの酸を得る。
【０１３５】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１３６】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０１３７】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．５３（ｍ、２Ｈ）；１２．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０。
【０１３９】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．４。
【０１４０】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０。
【０１４１】
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２。
【０１４２】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０１４３】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２。
【０１４４】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３。
【０１４５】
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０１４６】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
【０１４７】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０１４８】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．０。
【０１４９】
５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
【０１５０】
２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２。
【０１５１】
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２。
【０１５２】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２。
【０１５３】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸のけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．４。
【０１５４】
Ａ．２ ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
ベンゾフラン−４−カルボン酸（３０．８ｍｍｏｌ、M.A.Eissenstatら J.Med.Chem.1995、38,3094−3105）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．００ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の懸濁液に添加する。さらにＥｔＯＨ（７５ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（４ｂａｒ）、１６ｈ、ＲＴにて撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４５（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）；４．５５（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１５５】
Ａ．３ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ａ．３．１ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
ベンジル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボキシレート塩酸塩（１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び追加のＤＣＭ（５ｍＬ）を添加する。混合物を１ｈ攪拌し、そして真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ及びクエン酸水溶液（１０％）を添加し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／１）で精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．３。
【０１５６】
Ａ．３．２ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
−７８℃にて、ＤＩＢＡＬのトルエン中の溶液（１．７Ｍ、２２．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（９．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に滴下する。４０ｍｉｎ後、混合物をＲＴに到達させ、さらに４５ｍｉｎ攪拌し、そしてＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２５０ｍＬ）と氷の混合物に注ぐ。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアルコールを得、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／１）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．４。
【０１５７】
Ａ．３．３ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
デス−マーチン ペルヨージナン（４．１４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液及び数滴の水で処理する。５ｈ後、エーテルとＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）を添加し、そして層を分離する。有機層をクエン酸水溶液（１０％）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアルデヒドを得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１５８】
Ａ．３．４ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ベンジルアミン（２．７６ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、クロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を５ｍｉｎ攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）で処理し、そしてさらに１４ｈ攪拌し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぐ。ＤＣＭを添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空濃縮する。残渣をエーテル中に溶解し、そして塩酸（０．１Ｍ）で３回抽出する。合わせた水層をエーテルで１回抽出し、ＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）の添加により塩基性（ｐＨ９−１０）にし、そしてエーテルで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のベンジルアミンを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．５。
【０１５９】
Ａ．３．５ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ、１０％）の、エタノール（４０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、そして水素雰囲気下（１ｂａｒ）で１６ｈ攪拌する。セライトを通してろ過し、エタノールで洗浄し、そして溶媒を除去した後、所望のアミンを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．４。
【０１６０】
Ａ．４ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル）−アミド誘導体の合成
Ａ．４．１ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アロイルアミノ−メチル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（一般的手順）
【０１６１】
【化１７】
【０１６２】
それぞれのカルボン酸（４．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（５．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加する。３０ｍｉｎ後、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして混合物を６０ｍｉｎ攪拌する。水とＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、そして有機層を水で１回洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製して、それぞれのアミドを得る。
【０１６３】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（A.Andreaniら、Eur.J.Med.Chem 1982、17、271−274）の、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
【０１６４】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸の、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．６。
【０１６５】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
【０１６６】
Ａ．４．２ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル）−アミド誘導体の合成（一般的手順）
【０１６７】
【化１８】
【０１６８】
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、２０ｍＬ）中の溶液を、それぞれのＢｏｃ−保護２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体（３．６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に添加する。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した後（１−３ｈ）、混合物を真空濃縮して、それぞれの脱保護生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１６９】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．３。
【０１７０】
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．３。
【０１７１】
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．４。
【０１７２】
Ｂ． 式（Ｉ）の化合物の製造：
Ｂ．１ カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順）
【０１７３】
【化１９】
【０１７４】
それぞれのカルボン酸（０．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、そして３０ｍｉｎ後にＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加する。１５ｍｉｎ後に、それぞれの２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体（０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物を一晩攪拌し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０１７５】
それぞれのカルボン酸の、６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミドとの反応による、カルボン酸アミド誘導体の合成：
【０１７６】
【表１】
【０１７７】
それぞれのカルボン酸の、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミドとの反応による、カルボン酸アミド誘導体の合成：
【０１７８】
【表２】
【０１７９】
それぞれのカルボン酸の、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミドとの反応による、カルボン酸アミド誘導体の合成：
【０１８０】
【表３】
【０１８１】
【表４】
【０１８２】
ＩＩ． 生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、以下の実験法に従って測定される。
【０１８３】
細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１８４】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０１８５】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて希釈し、次いで、希釈液を、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに移す。
【０１８６】
アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ-４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。
【０１８７】
その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０ないし１２０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０１８８】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ２又はＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定する。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０１８９】
２６個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ１受容体に関して、４−２４３８ｎＭの範囲内である。すべての例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、１１−１６６９ｎＭの範囲内である。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０１９０】
表１
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573−585）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573−585）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Chemelli R.M.ら、Cell、1999、98、437−451）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が国際公開公報第０１／９６３０２号に開示されている。
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を初めて記述するものである。
【発明の概要】
【０００７】
ｉ） 本発明の第１の側面は、立体中心が（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−配置である、式（Ｉ）の化合物から成る：
【０００８】
【化１】
【０００９】
式中
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び、未置換であるか若しくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されるフェニル、から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンにより独立に置換され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩もまた、本発明の一部である。
【００１１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１２】
「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、１ないし４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくは、メチルである。
【００１３】
「（Ｃ２−６）アルキニル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、２ないし６個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。（Ｃ２−６）アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル又は１−ヘキシニルである。
【００１４】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、３ないし６個の炭素原子をもつ、シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００１５】
「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ又はｔｅｒｔ．−ブトキシ等の、用語（Ｃ１−４）アルキルが前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ及びエトキシである。最も好ましくは、メトキシである。
【００１６】
「アリール」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。アリール基は、未置換であっても、１、２又は３個の置換基により独立に置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲン及び、未置換であるか、若しくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されるフェニル、から成る群より独立に選択される。
【００１７】
「Ａ」が「アリール」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか又は独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルから成る群より独立に選択され、当該フェニルの置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。「Ａ」が「アリール」を表す場合の好ましい例は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換されたフェニル（好ましくは１置換フェニル）であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ３−６）シクロアルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。１つの例はフェニルである。上記の置換基に加えて、置換基「Ａ」は置換基「Ｂ」によっても置換される。
【００１８】
「Ｂ」が「アリール」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。「Ｂ」が「アリール」を表す場合の好ましい例は、未置換であるか又は置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲン（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル，ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル及びハロゲン）から成る群より独立に選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されたフェニル（好ましくは、１若しくは２置換フェニル）である。例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−アセチルアミノフェニル及び３−トリフルオロメチルフェニルである。上記の置換基に加えて、置換基「Ｂ」は置換基「Ａ」に結合している。
【００１９】
「Ａ」及び「Ｂ」が共に「アリール」を表す場合には、組み合わせ「Ａ−Ｂ」は、好ましくは、「Ａ」が未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、「Ｂ」が未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。「Ａ」及び「Ｂ」が共にアリールを表す場合の好ましい例は、「Ａ」が未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、「Ｂ」が未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換（好ましくは１若しくは２置換）され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。
【００２０】
Ｒ１が「アリール」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル）から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。
【００２１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独の場合も、組み合わせて用いる場合も、酸素、窒素および硫黄から選択される、例えば１、２または３個の同じか又は異なっていてもよいヘテロ原子を含む５−から１０−員の単環又は二環芳香環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であっても、又は１、２又は３個の置換基により独立に置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、及び、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルから成る群より独立に選択され、当該フェニルの置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。
【００２２】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換若しくは１置換）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルから成る群より独立に選択され、当該フェニルの置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。
【００２３】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合におけるさらに好ましい態様において、この用語は、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される上記の基を意味する。「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表す場合の好ましい例は、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３から選択される、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジル及びピラジニル（好ましくは、チアゾリル）である。上記の置換基に加えて、置換基「Ａ」は置換基「Ｂ」によっても置換される。
【００２４】
「Ａ」が「ヘテロシクリル」を表し、置換基の１つが「Ｂ」により表される特定の例は：
【化２】
である。
【００２５】
「Ｂ」が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲン（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲン）から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。上記の置換基に加えて、置換基「Ｂ」は置換基「Ａ」に結合される。
【００２６】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され（好ましくは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。さらなる好ましい態様において、Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。さらなる好ましい態様において、Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、未置換であるか、又は独立に１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチルである上記の基を意味する。
【００２７】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す好ましい例は：
【化３】
である。
【００２８】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表すさらなる好ましい例は：
【化４】
である。
【００２９】
「ＮＲ２Ｒ３」という用語は、例えばＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２を意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection for basic drugs1、 Ｉnt. J. Pharm.（1986）、 33、 201−217」を参照してもよい。
【００３１】
ｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３２】
ｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｂがアリールを表し、当該アリールが未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）ないしｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
ｉｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は１若しく２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表す、態様ｉ）ないしｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
ｖ） 本発明のさらなる態様は、Ａがオキサゾリル、チアゾリル又はピリミジル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、態様ｉ）ないしｉｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３５】
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）ないしｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３６】
ｖｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又はベンゾイソキサゾリル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−基を表す、態様ｉ）ないしｖｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３７】
ｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ａがチアゾリル基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、態様ｉ）ないしｖｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２及びＲ３が共に水素を表す、態様ｉ）ないしｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
好ましい化合物の例は、以下の化合物から成る群より選択される：
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；及び
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造のために使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠−覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【００４２】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。
【００４３】
摂水障害（Drinking disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。
【００４４】
睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００４５】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００４７】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００４８】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に使用されてもよく、そのような疾病の予防又は治療に好適である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃。
【００４９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition（2005）、Part 5、“Pharmaceutical Manufacturing” [Lippincott Williams & Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００５１】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応の包括的なシークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｂ及びＲ１は、式（Ｉ）の記述において定義した通りである。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、それらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００５２】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の製造：
【化５】
【００５４】
式（Ｉ）の２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の合成における最初の工程は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボキシレートの窒素原子の、Ｂｏｃ２Ｏでの保護により、式（２）の化合物を得ることであった。式（２）の化合物は、低温でのＤＩＢＡＬによる処理により、アルコール（３）に還元された。アルコール（３）は、例えばデス−マーチンペルヨージナン等の酸化剤で、対応するアルデヒド（４）に酸化された。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下における、ベンジルアミンでの（４）の還元的アミノ化の後、中間体（５）のベンジル基は水素化分解により除去され、第一アミン（６）を生じた。ＴＢＴＵのようなカップリング剤の存在下における、カルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨでの（６）のアシル化により、アミド（７）の形成が起こり、アミド（７）は、Ｂｏｃ−基の除去後、アミドカップリング（例えばＢ−Ａ−ＣＯＯＨ、ＴＢＴＵ）により、式（Ｉ）の化合物に変換された。
【００５５】
式Ｂ−Ａ−ＣＯＯＨのチアゾール−４−カルボン酸誘導体は、例えばスキーム２に従って合成された。
【００５６】
【化６】
【００５７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下で、メチルジクロロアセテート（９；購入可能）をアルデヒドと反応させることにより、α−オキソ−エステル誘導体（１０）が得られ、この化合物は、チオアミド［Ｒ＝Ｃ１−４アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル］との反応において２−アルキル−又は２−シクロアルキル置換チアゾール誘導体（１１）に、又はチオウレア（Ｒ＝ＮＲ２Ｒ３）との反応において２−アミノ−置換チアゾール誘導体（１１）に変換された。メタノール等の溶媒中での、例えば水酸化ナトリウム水溶液でのエステル官能基のけん化により、所望のカルボン酸（１２、Ｒ＝Ｃ１−４アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３）が生成した。２−ブロモ−チアゾール誘導体（１３）は、例えば、臭化銅（ＩＩ）の存在下における、それぞれの２−アミノ−チアゾール誘導体（１１、Ｒ＝ＮＨ２）の亜硝酸イソアミルとの反応により得られた。エステル誘導体（１３）は、シクロプロピル−スズ誘導体（購入可能）による、パラジウム触媒反応において、化合物（１４）に変換され、それをけん化することにより、それぞれのカルボン酸（１５）が得られた。さらに、２−ブロモ−チアゾール誘導体（１３）は、上記のように、対応するカルボン酸（１６）にけん化され、又はナトリウムアルコキシドとの反応、それに続くＮａＯＨでのけん化により、２−メトキシ置換アナログ（１７）に変換される。加えて、２位が未置換の化合物（１９）は、木炭上パラジウムの存在下での水素による（１３）の水素化、それに続く中間体エステル（１８）のけん化により合成される。（１１）の合成における（Ｃ３−６）シクロアルキル−置換チオアミドは、購入可能であるか、又は、それぞれのカルボキサミドのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬との反応により得られた（実験の部のＡ．１．６も見よ。）。アルデヒドＢ−ＣＨＯは購入可能であるか、又は、例えばそれぞれのカルボン酸又はそれらの異なる誘導体の還元剤による還元のような文献から知られている手順により、それぞれのニトリルの還元により、又はベンジルアルコール及びそれらのヘテロシクリルアナログを酸化剤で酸化することにより合成してもよい（例えば：J. March、Advanced Organic Chemistry、4th edition、John Wiley & Sons、p. 447−449、919−920及び1167−1171）。
【００５８】
式Ｒ１−ＣＯＯＨのイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体は、購入可能でない場合には、例えばスキーム３に示す異なった経路の一つに従って合成してもよい。
【００５９】
【化７】
【００６０】
【化８】
【００６１】
【化９】
【００６２】
経路Ａに従い、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体を、２−クロロ−３−オキソ−ブチル酸メチルエステル（２０；購入可能）から、エタノール等の溶媒中での、高温におけるチオ尿素（購入可能）との反応により合成した。得られたアミノ−チアゾール（２１）は、アルキル化、続く濃塩酸等の酸の存在下におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでの環化により、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（２２）に変換された。ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、水酸化ナトリウムによる（２２）のけん化により、所望の酸（２３）を得た。
【００６３】
別のアプローチ（経路Ｂ）は、アセトン等の溶媒中での、２−ブロモ−３−オキソ−酪酸エステル（２４；購入可能）の、２−アミノ−５−メチル−チアゾール（購入可能）との反応で始まり、得られたイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（２５）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、水酸化ナトリウムによるけん化により、所望の酸（２６）に変換された。
【００６４】
木炭上パラジウムの存在下における、酸性条件下（例えば、ＥｔＯＨ中ＨＣｌ）での、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸エステル（２７；購入可能）の水素化、及び、続くチオシアン酸カリウムとの反応により、イミダゾール誘導体（２８）を得、それを、それぞれのα−ハロゲン化プロパノン（購入可能）又はブタノン誘導体（経路Ｃ；購入可能）との反応により、２つの可能な異性体（２９）及び（３０）の混合物に変換した。クロマトグラフィーにより異性体を分離した後、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、水酸化ナトリウムによるけん化により、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体（３１）及び（３２）を得た。
【００６５】
イミダゾール誘導体（２８）はまた、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下での、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（購入可能。）によるアルキル化により、アセタール（３３）に変換してもよい（経路Ｄ）。酸性条件下（例えば塩酸）での環化及び例えば塩化ホスホリルでの中間体（３４）の脱水によりエステル（３５）が得られ、エステル（３５）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中における例えば水酸化ナトリウムでのけん化により、所望の酸（３６）に変換された。
【００６６】
さらに別の手順（経路Ｅ）においては、それぞれのアミノ−チアゾール（３７；購入可能）は、（３７）を、トルエン等の溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（購入可能）とともに加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（３８）に変換された。エチルブロモアセテート（購入可能）でのアルキル化の後、それぞれの臭化チアゾリウム（３９）はＤＢＵで環化され、エステル（４０）が得られた。エステル（４０）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムでけん化され、所望の酸（４１）が得られた。
【００６７】
最後に、２−アミノ−チアゾール（購入可能）の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（購入可能）でのアルキル化で始まる経路Ｆにより、トリフルオロメチル−置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（４２）が得られ、この誘導体は、ＤＭＦ等の溶媒中における塩化ホスホリルとの反応によりホルミル化され、アルデヒド（４３）を与えた。亜塩素酸ナトリウムでのアルデヒド（４３）の酸化により、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸（４４、Ｙ＝ＣＦ３））が得られた。同様に、購入可能な塩素化アルデヒド（４３、Ｙ＝Ｃｌ）は、酸（４４、Ｙ＝Ｃｌ）に酸化された。
【００６８】
実験の部
（この項において、及び本明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
Ａｃ ＯＡｃにおけるようにアセチル：アセテート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ｎ−ブチル
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ． 濃縮された
ｄ 日
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデス−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウム水和物
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ 当量
ＥＳ 電子スプレー
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
エーテル ジエチルエーテル
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ 時間
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔ−Ｂｕ カリウムｔｅｒｔｉａｒｙ（ｔｅｒｔ．）ブトキシド
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
Ｍ モル
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｐｈ フェニル
ｐｒｅｐ． 分取用
ＲＴ 室温
ｓａｔ 飽和
ｔＲ 保持時間
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００６９】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【００７０】
温度はすべて℃で示す。
【００７１】
化合物は、
１Ｈ−ＮＭＲによって：３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示される；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示される；
ＬＣ−ＭＳによって：ＤＡＤ及びＭＳ検知を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル 四重極）；カラム（４．６ｘ５ｍｍ、５ｍ）：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；条件：
塩基性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：濃ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ；
酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、ｔＲは分で示される；
特徴付けられる。
【００７２】
化合物は、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより、又はＭｅＣＮ／水勾配を用い、ギ酸又はアンモニアを添加した、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いた分取用ＨＰＬＣにより精製される。
【００７３】
Ａ． 前駆体及び中間体の製造：
Ａ．１ チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１ ３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体の合成（一般的手順）
【００７４】
【化１０】
【００７５】
それぞれのアルデヒド（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジクロロ酢酸メチル（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４２０ｍｌ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をＲＴにし、一晩攪拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のα−オキソ−エステルを得、それをさらに精製することなく使用する。
【００７６】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００７７】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００７８】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００７９】
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−クロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８０】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８１】
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８２】
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−ブロモ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８３】
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８４】
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８５】
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８６】
３−クロロ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２，４−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８７】
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８８】
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００８９】
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９０】
３−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−ニトロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【００９１】
Ａ．１．２ チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【００９２】
【化１１】
【００９３】
チオアセタミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）中の溶液を、それぞれのα−オキソ−エステル（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びモレキュラー・シーヴ（４Å、１２ｇ）のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中の混合物に添加する。５ｈ撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中に溶解し、５０℃で６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去して、所望のチアゾール誘導体を、白色の固体として得る。
【００９４】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２。
【００９５】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
【００９６】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【００９７】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
【００９８】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．５。
【００９９】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１００】
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２。
【０１０１】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１０２】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．２。
【０１０３】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．３。
【０１０４】
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１０５】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１０６】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１０７】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１０８】
２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３。
【０１０９】
Ａ．１．３ ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
それぞれのα−オキソ−エステル（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２５ｍｌ）中の溶液を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４５ｍｌ）中の懸濁液に添加する。混合物を５７℃（温浴の温度）に加熱し、２４ｈ撹拌し、半分の体積になるまで濃縮する。得られた懸濁液をろ過し、残渣をアセトンで洗浄する。乾燥後、所望のアミノ−チアゾール誘導体を固体として得る。
【０１１２】
２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．３。
【０１１３】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
【０１１４】
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．３。
【０１１５】
Ａ．１．４ ２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【０１１６】
【化１３】
【０１１７】
不活性雰囲気下、臭化銅（ＩＩ）（６９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、アセトニトリル（３００ｍｌ）に懸濁し、そして５−１０℃に冷却した後、亜硝酸３−メチルブチル（１０４ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ）を１５ｍｉｎに渡って添加した。この反応混合物に、それぞれの２−アミノチアゾール誘導体（７０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、遊離アミン）を、５−１０℃にて、２０ｍｉｎ．に渡り、少しずつ添加した。次いで、反応混合物を注意深く６５℃に加熱し、そして攪拌を２ｈ継続した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／メタノール、適宜な混合物として）で精製して、それぞれの生成物を得た。
【０１１８】
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１。
【０１１９】
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。
【０１２０】
Ａ．１．５ ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順Ｉ）
【０１２１】
【化１４】
【０１２２】
不活性雰囲気において、それぞれの２−ブロモ−チアゾール誘導体（９．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリブチル−シクロプロピル−スタナン（９．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の、１，２−ジクロロ−エタン（９０ｍＬ）中の溶液を、５ｍｉｎ攪拌し、そしてビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）で処理する。混合物を８０℃に加熱し、３ｄ攪拌し、そしてＲＴに到達させる。ＤＣＭと水を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで１回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、適宜な混合物として）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１２３】
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのシクロプロピル化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３。
【０１２４】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのシクロプロピル化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
【０１２５】
Ａ．１．６ ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順ＩＩ）
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
シクロプロパンカルボチオ酸アミドの合成
２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、１１５ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボキサミド（１１５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物に添加する。混合物を２ｈ加熱還流し、溶媒を真空除去し、そして残渣をエーテル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、そして水層をエーテル（２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望のチオアミドを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝１４３．２。
【０１２８】
２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順ＩＩ）
シクロプロパンカルボチオ酸アミド（４４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中の溶液を、それぞれのα−オキソ−エステル（４４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮａＨＣＯ３（１３４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（８０ｍｌ）中の混合物に添加する。１６ｈ撹拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中に溶解し、濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．２５ｍｌ）で処理する。混合物を６０℃で１６ｈ撹拌し、真空濃縮して、それぞれのチアゾール誘導体を得る。
【０１２９】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの、シクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．５。
【０１３０】
Ａ．１．７ ５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
Ａ．１．７．１ ５−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４４．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物中の懸濁液を、鉄粉（５３．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃に加熱する。４ｈ後、鉄粉（５３．０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を８０℃で３ｈ加熱し、さらに鉄粉（２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を再び８０℃にて３．５ｈ加熱する。混合物をＲＴに到達させ、ＤＣＭで希釈し、そしてセライトを通してろ過する。ろ液を真空濃縮し、そしてＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離し、そして有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアニリン誘導体を得る粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．４。
【０１３１】
Ａ．１．７．２ ５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 メチルエステルの合成
トリエチルアミン（１４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．００ｍｍｏｌ）を、５−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．００ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２５ｍｌ）中の溶液に添加する。３０ｍｉｎ後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機層をｓａｔ．塩化アンモニウム水溶液で２回、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で１回そして水で１回洗浄し、そして溶媒を真空除去する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｓａｔ ＮａＨＣＯ３水溶液で３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の固形物を得、それをエーテルで希釈する。得られた懸濁液をろ過し、そして残渣をエーテルで洗浄して、所望のアセタミドを得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．３。
【０１３２】
Ａ．１．８ チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
それぞれのエステル（９６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（又はイソプロパノール、５０ｍｌ）の混合物中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１９２ｍｌ）で処理する。３ｈ撹拌した後、白色の懸濁液が生成し、有機揮発物を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、氷浴中で冷却し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ＝３−４）にする。沈殿が生成した場合には、懸濁液をろ過し、残渣を冷水で洗浄し、そして真空乾燥して、所望の酸を得る。そうでない場合には、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、それぞれの酸を得る。
【０１３５】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１３６】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０１３７】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．５３（ｍ、２Ｈ）；１２．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０。
【０１３９】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．４。
【０１４０】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０。
【０１４１】
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２。
【０１４２】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０１４３】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２。
【０１４４】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３。
【０１４５】
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０１４６】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
【０１４７】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０１４８】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．０。
【０１４９】
５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
【０１５０】
２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２。
【０１５１】
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２。
【０１５２】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２。
【０１５３】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸のけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．４。
【０１５４】
Ａ．２ ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
ベンゾフラン−４−カルボン酸（３０．８ｍｍｏｌ、M.A.Eissenstatら J.Med.Chem.1995、38,3094−3105）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．００ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の懸濁液に添加する。さらにＥｔＯＨ（７５ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（４ｂａｒ）、１６ｈ、ＲＴにて撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４５（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）；４．５５（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１５５】
Ａ．３ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ａ．３．１ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸 ベンジルエステルの合成
ベンジル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボキシレート塩酸塩（１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び追加のＤＣＭ（５ｍＬ）を添加する。混合物を１ｈ攪拌し、そして真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ及びクエン酸水溶液（１０％）を添加し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／１）で精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．３。
【０１５６】
Ａ．３．２ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
−７８℃にて、ＤＩＢＡＬのトルエン中の溶液（１．７Ｍ、２２．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（９．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に滴下する。４０ｍｉｎ後、混合物をＲＴに到達させ、さらに４５ｍｉｎ攪拌し、そしてＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２５０ｍＬ）と氷の混合物に注ぐ。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアルコールを得、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／１）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．４。
【０１５７】
Ａ．３．３ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
デス−マーチン ペルヨージナン（４．１４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液及び数滴の水で処理する。５ｈ後、エーテルとＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）を添加し、そして層を分離する。有機層をクエン酸水溶液（１０％）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアルデヒドを得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１５８】
Ａ．３．４ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ベンジルアミン（２．７６ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、クロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を５ｍｉｎ攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）で処理し、そしてさらに１４ｈ攪拌し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぐ。ＤＣＭを添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空濃縮する。残渣をエーテル中に溶解し、そして塩酸（０．１Ｍ）で３回抽出する。合わせた水層をエーテルで１回抽出し、ＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）の添加により塩基性（ｐＨ９−１０）にし、そしてエーテルで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のベンジルアミンを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．５。
【０１５９】
Ａ．３．５ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ、１０％）の、エタノール（４０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、そして水素雰囲気下（１ｂａｒ）で１６ｈ攪拌する。セライトを通してろ過し、エタノールで洗浄し、そして溶媒を除去した後、所望のアミンを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．４。
【０１６０】
Ａ．４ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル）−アミド誘導体の合成
Ａ．４．１ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アロイルアミノ−メチル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（一般的手順）
【０１６１】
【化１７】
【０１６２】
それぞれのカルボン酸（４．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（５．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加する。３０ｍｉｎ後、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして混合物を６０ｍｉｎ攪拌する。水とＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、そして有機層を水で１回洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製して、それぞれのアミドを得る。
【０１６３】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（A.Andreaniら、Eur.J.Med.Chem 1982、17、271−274）の、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２。
【０１６４】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸の、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．６。
【０１６５】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
【０１６６】
Ａ．４．２ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル）−アミド誘導体の合成（一般的手順）
【０１６７】
【化１８】
【０１６８】
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、２０ｍＬ）中の溶液を、それぞれのＢｏｃ−保護２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体（３．６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に添加する。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した後（１−３ｈ）、混合物を真空濃縮して、それぞれの脱保護生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１６９】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．３。
【０１７０】
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．３。
【０１７１】
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．４。
【０１７２】
Ｂ． 式（Ｉ）の化合物の製造：
Ｂ．１ カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順）
【０１７３】
【化１９】
【０１７４】
それぞれのカルボン酸（０．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、そして３０ｍｉｎ後にＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加する。１５ｍｉｎ後に、それぞれの２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体（０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物を一晩攪拌し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０１７５】
それぞれのカルボン酸の、６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミドとの反応による、カルボン酸アミド誘導体の合成：
【０１７６】
【表１】
【０１７７】
それぞれのカルボン酸の、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミドとの反応による、カルボン酸アミド誘導体の合成：
【０１７８】
【表２】
【０１７９】
それぞれのカルボン酸の、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）メチル］−アミドとの反応による、カルボン酸アミド誘導体の合成：
【０１８０】
【表３】
【０１８１】
【表４】
【０１８２】
ＩＩ． 生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、以下の実験法に従って測定される。
【０１８３】
細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１８４】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０１８５】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて希釈し、次いで、希釈液を、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに移す。
【０１８６】
アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ-４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。
【０１８７】
その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０ないし１２０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０１８８】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ２又はＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定する。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０１８９】
２６個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ１受容体に関して、４−２４３８ｎＭの範囲内である。すべての例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、１１−１６６９ｎＭの範囲内である。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０１９０】
表１
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体中心が（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−配置である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
式（Ｉ）中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び、未置換であるか若しくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されるフェニル、から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択されるか；又はＲ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、これらの基は、未置換であるか、又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンにより独立に置換され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【請求項２】
Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂがアリールを表し、当該アリールが、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１ないし２のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１若しく２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａがオキサゾリル、チアゾリル又はピリミジル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又はベンゾイソキサゾリル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−基を表す、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａがチアゾリル基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が共に水素を表す、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物：
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；及び
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１ないし１０のいずれか１項の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
立体中心が（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−配置である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
式（Ｉ）中、
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び、未置換であるか若しくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されるフェニル、から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択されるか；又はＲ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、これらの基は、未置換であるか、又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンにより独立に置換され；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【請求項２】
Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂがアリールを表し、当該アリールが、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１ないし２のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１若しく２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａがオキサゾリル、チアゾリル又はピリミジル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により独立に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又はベンゾイソキサゾリル基を表し、これらの基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より選択されるか；又はＲ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−基を表す、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａがチアゾリル基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＨ２から成る群より選択される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が共に水素を表す、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物：
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；及び
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イルメチル］−アミド；
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１ないし１０のいずれか１項の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１０−５３４６４７（Ｐ２０１０−５３４６４７Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１７５３６（Ｐ２０１０−５１７５３６）
【出願日】平成２０年７月２５日（２００８．７．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５２９８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６５６４
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２５日（２００８．７．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５２９８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１６５６４
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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