２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法
式（ＩＩ）（式中、Ｒ１はアルキル基、単環式炭素環または複素環）で示される化合物をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基）で示される化合物の製造方法ならびに式（ＩＶ）（式中、Ｒ３は置換アルキル基または置換アリール基、ＸおよびＹは、ＸがＯＲ４かつＹがＮＨＲ５、またはＸがＮＨＲ５かつＹがＯＲ４、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換アルキル基または置換アリール基）で示される化合物およびその製造方法に関する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＶ）で示される化合物は医薬、農薬等の重要な中間体として有用である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＶ）で示される化合物は医薬、農薬等の重要な中間体として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の重要な中間体である２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法およびその原料となるオキシランカルボン酸の誘導体に関する。
【背景技術】
２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は、医薬、農薬等の中間体として使用されるほか、種々のファインケミカル誘導体の重要な中間体である。同様にその原料となるオキシランカルボン酸誘導体も、医薬等の重要な中間体である。その中でも、特に光学活性なオキシランカルボン酸誘導体から誘導される光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は、種々の医薬品の中間体として使用されている。
従来、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造法としては、（１）シクロヘキシルアルデヒドとグリシン誘導体からアルドール反応により合成する方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，３８４３、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，４８７参照）や、（２）オキシランカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドをアジドまたはアルキルアミンで開環する方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６６７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１５６０参照）等が知られている。また、（３）クロトン酸をタングステン酸ナトリウム触媒の存在下、過酸化水素水でエポキシ化する方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５９，２４，５４参照）や、（４）２，３−トランス−４−メチル−２−ペンテン酸からエポキシ化、ベンジルアミンによるエポキシの開環反応、続いてベンジル基を還元的に除去することにより、β−ヒドロキシロイシンを合成する方法（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，１１１６参照）が知られている。
しかし、（１）の方法では、生成物が（２Ｒ＊，３Ｒ＊）体および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）体の混合物となり、かつ主生成物は（２Ｒ＊，３Ｓ＊）体であり、分離等の処理操作が煩雑であること、また（２）の方法では、生成するアジド体またはアルキルアミン体をアミノ基にするための処理操作が必要となることや、特にアジド体は安全性や毒性の面で問題があること等いずれも工業的に満足のいく方法ではない。また、（３）および（４）の方法は、本発明において特に目的としている（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の合成にそのまま適用しても収率が低い等の問題点があった。
一方、光学活性な３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の製造法としては、２，３−トランス−３−シクロヘキシルアリルアルコールに不斉エポキシ化反応を行なった後、生成した光学活性なエポキシアルコールを酸化して光学活性なオキシランカルボン酸を製造する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１５６３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６６７参照）が知られている。この方法は非常に優れているものの、多段階を要し、またオキシランカルビノールからオキシランカルボン酸への酸化が一般的に容易ではない。
また、これまでラセミ体の３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割剤による光学分割法は報告されておらず、さらに従来より、カルボン酸類の光学分割剤としてよく知られている、ブルシン、シンコニン等のアルカロイド類またはフェニルエチルアミンでは、３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割剤としては不適当で、満足のいく光学分割ができなかった。
そこで、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を簡便に高収率で製造する方法、およびその原料である医薬等の中間体として有用な光学活性なオキシランカルボン酸誘導体を高収率、高光学純度で製造する方法が望まれていた。
【発明の開示】
本発明者らは、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法および光学活性なオキシランカルボン酸誘導体を高収率、高純度で製造する方法について、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環を表わす。ただし、Ｒ１が酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環であるとき、オキシラン環に結合する原子は炭素原子であるものとする。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、
［２］Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である前項［１］記載の製造方法、
［３］Ｒ２が水素原子である前項［１］記載の製造方法、
［４］Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である前項［１］記載の製造方法、
［５］ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）体である前項［１］記載の製造方法、
［６］光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）体である前項［１］記載の製造方法、
［７］光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸である前項［６］記載の製造方法、
［８］アンモニアによる開環反応が、密閉加圧下で行なう反応である前項［１］記載の製造方法、
［９］式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付して得られた式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、
［１０］エポキシ化反応が、タングステン酸またはその塩、あるいはリンタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素水を用いる反応である前項［９］記載の製造方法、
［１１］式（ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
ＸおよびＹは、（１）ＸがＯＲ４かつＹがＮＨＲ５、または（２）ＸがＮＨＲ５かつＹがＯＲ４を表わし、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩、または光学活性な塩、
［１２］式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される前項［１１］記載のジアステレオマーの塩、
［１３］式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＩＸ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（Ｘ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される前項［１１］記載の光学活性な塩、
［１４］Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である前項［１１］記載の塩、
［１５］（１）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩、
（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩、または
（３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩
である前項［１３］記載の塩、
［１６］式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩を分別再結晶して光学活性な塩を製造する方法、
［１７］ジアステレオマーの塩が、式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である前項［１６］記載の光学活性な塩の製造方法、および
［１８］式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体を、式（Ａ−１）
（式中、ＲＡ１は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
＊は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）
または、式（Ａ−２）
（式中、ＲＡ２は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
＊は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）
で示される光学活性アミノアルコール誘導体を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光学活性なオキシランカルボン酸誘導体の製造方法に関するものである。
詳細な説明
本明細書中において、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体とは、特記しない限り、ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体および／または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を表わすものとする。
本明細書中、「光学活性な」化合物とは、旋光度を有する化合物を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である光学異性体を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である光学異性体を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学異性体を表わす。
本明細書中、「実質的に純粋な」とは、光学純度が９５％ｅｅ以上であることを表わす。
本明細書中、「（２Ｒ＊，３Ｒ＊）」のように用いる「＊」とは、複数の不斉中心の相対配置を、絶対配置を問わずに、位置番号最小の不斉中心をＲと仮定して表示したことを表わす。
本明細書中、「ジアステレオマーの塩」とは、塩を形成するどちらか一方あるいは両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である化合物を含有する塩を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である化合物を含有する塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物を含有する塩を表わす。
本明細書中、「光学活性な塩」とは、塩を形成する化合物の両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である化合物同士からなる塩を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である化合物同士からなる塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物同士からなる塩を表わす。
本明細書中、ＲまたはＳと表記した光学活性な試薬、原料および／または化合物はすべて、それぞれを、ＳまたはＲと読み替えた光学活性な試薬、原料および／または化合物に適用することができる。
本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
はα−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本明細書中、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを意味する。
本明細書中、Ｒ１によって表わされるＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｒ１によって示されるＣ３〜８の単環式炭素環には、Ｃ３〜８の単環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１によって示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む不飽和複素環またはその一部または全部飽和されたものを含有する。例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式不飽和複素環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む一部または全部飽和された３〜８員の単環式不飽和複素環としてはアジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン環等が挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基等が挙げられ、より好ましいものとしてはシクロヘキシル基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ２によって示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。また、上記したもの以外に、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されているアミノ基の保護基を用いることもできる。
Ｒ２として好ましくは、水素原子、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等が挙げられ、より好ましいものとしてはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、またはＲ４Ａによって示されるＣ１〜６アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、またはＲ４Ａによって示されるアリール基としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリルおよびｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルコキシ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルキルチオ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、シクロペンチルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
Ｒ３、ＲＡ１およびＲＡ２として好ましくは、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ベンジル基、ベンジルチオメチル基またはトリチルオキシメチル基が挙げられ、より好ましいものとしては、フェニル基、ベンジル基、またはベンジルチオメチル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａとして好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。
Ｒ５、Ｒ２ＡおよびＲ４Ａとして好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはベンジル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
まず式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体の製造方法について説明する。
式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体は、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付すことにより製造することができる。
このエポキシ化反応は公知であり、反応溶媒中、触媒の存在下または非存在下、酸化剤と反応させることにより行われる。
反応に用いる溶媒としては、使用する酸化剤により若干異なるものの、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましくは、水、酢酸、ジクロロエタンおよびトルエンが挙げられる。
これらの溶媒は、単独または組み合わせて使用することもできる。
酸化剤は、特に限定されるものではなく、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド等のパーオキシド類、過酸化水素水、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）、酸素等が挙げられ、好ましいものとしては、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）が挙げられる。操作性および経済性を考慮して、より好ましいものとしては過酸化水素水が挙げられる。
酸化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜１０モル当量の範囲であり、０．８〜３モル当量の範囲が好ましい。操作性および経済性を考慮して、１モル当量付近が最も好ましい。
酸化剤として過酸化水素水を使用する場合は、触媒としてタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物、あるいはリンタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物を使用することが好ましい。触媒を用いることにより効率的に反応が進行する。
タングステン酸塩としては、タングステン酸リチウム、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム、タングステン酸セシウム、タングステン酸マグネシウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸バリウム、タングステン酸亜鉛、タングステン酸コバルト、タングステン酸銅、タングステン酸ガリウム、タングステン酸アンモニウムおよびそれらの水和物等が挙げられるが、好ましいのはタングステン酸ナトリウム・２水和物である。
リンタングステン酸塩としては、リンタングステン酸ナトリウム、リンタングステン酸カルシウム、リンタングステン酸バリウム等が挙げられる。
タングステン酸触媒の使用量は、通常は基質に対して、０．１〜１００モル％の範囲であり、１〜５０モル％の範囲が好ましい。
さらに本発明において、酸化剤として過酸化水素水を使用する場合、反応系内のｐＨをコントロールすることにより、生成物の分解を抑え、収率よく目的物を得ることができる。
ｐＨの範囲は、ｐＨ７以下が好ましく、ｐＨ４．５〜６．５の範囲がより好ましく、ｐＨ５．０〜６．０の範囲が最も好ましい。
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは５０〜８０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後に、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とするオキシランカルボン酸誘導体を単離することができる。
光学活性なオキシランカルボン酸は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１５６３またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６６７等に記載のアリルアルコールから不斉エポキシ化反応をした後、生成した光学活性なエポキシアルコールを酸化することによっても製造することもできる。
前記した反応の原料となる、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸は、デブナー反応として知られる常法に従って、式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるアルデヒドをピリジン存在下、マロン酸と反応することにより合成することができる。
次に、式（Ｉ）で示される（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造法について説明する。
式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は、前記した方法等によって得られた式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体を、アンモニアによる開環反応、続いて所望により保護反応に付すことにより製造することができる。
開環反応に用いるアンモニアとしては、液体アンモニア、アンモニアガスおよびアンモニア水が挙げられ、いずれも好ましい。
アンモニアの使用量は、通常、基質に対して過剰に使用するのが好ましく、１〜２００モル当量の範囲、特に１〜１００モル当量の範囲が好ましい。
本反応は、使用するアンモニアの散失を抑えるために反応容器を密閉して行なうことが好ましく、また、反応温度により、加圧条件下になっても構わない。本反応は、密閉加圧下で行なうことがより好ましい。
反応手順は、
（１）基質に、必要であれば溶媒、さらにアンモニアを入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温して反応させる方法、
（２）基質に、必要であれば溶媒を入れ、反応容器を密閉し、必要温度に昇温した後、そこにアンモニアを導入し反応させる方法、および
（３）アンモニアと、必要であれば溶媒を入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温し、そこに基質を導入し反応させる方法
のいずれの方式でも構わない。
本反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で行なうこともできる。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましいものとしては、水、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはトルエンが挙げられる。
反応温度は、通常０〜１８０℃の範囲であり、好ましくは５０〜１５０℃の範囲、より好ましくは、７０〜１２０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後に、酸性水溶液を投入しｐＨを調節した後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。
また、常法に従って、アミノ基を保護反応に付すことにより単離が容易となる。
アミノ基の保護反応は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法により行なうことができる。
本発明においては、アンモニアによる開環反応終了後に過剰のアンモニアを留去した後、必要であれば適当な溶媒を加え、塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、二炭酸ジベンジル（Ｃｂｚ２Ｏ）またはベンジルオキシカルボニルクロリド等を加えて加熱することにより、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。
反応終了後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することにより（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。
本発明はさらに、光学活性なオキシランカルボン酸を用いて上記と同様な反応に付すことにより、光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体および光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。
また、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は以下に示す（１）〜（４）の方法によっても製造することができる。すなわち、
（１）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、光学分割剤を用いて光学分割する方法、
（２）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、エステル化あるいはアミド化した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法、
（３）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を光学活性なアシル基で保護した後、光学分割および続く脱保護反応に付す方法、または
（４）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を適当なアシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法により目的の光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
これらの方法は、例えば以下に示すような手順で行なうことができる。
（１）式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体と光学活性なアミノアルコールまたは光学活性なカルボン酸等の光学分割剤を適切な溶媒存在下で反応させ、分別再結晶を行ない、析出したジアステレオマーの塩をろ取し、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶したのち、常法により酸性水溶液または塩基性水溶液でジアステレオマーの塩を分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されない。例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。
反応温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されない。反応に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。
ジアステレオマーの塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の水溶液が挙げられる。
ジアステレオマーの塩を分解するための塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液が挙げられる。
光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられる。
（２）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、まずエステル化反応あるいはアミド化反応に付した後、これを酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このエステル化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコール（メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アルコールを０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
また、このアミド化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、アミン（アンモニア、メチルアミン等）と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、−２０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンを−２０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
上記以外にも、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ，Ｗｉｌｃｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法によってもエステル化またはアミド化反応を行なうことができる。
酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法には以下の（Ａ）および（Ｂ）が挙げられる。すなわち、
（Ａ）目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはアミド誘導体を選択的に加水分解することにより、目的とする立体異性体であるカルボン酸を得る方法および
（Ｂ）目的とする立体異性体ではないカルボン酸を加水分解することにより、残存する目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはアミド誘導体を得る方法である。
これらの反応は、例えば以下のような方法で行なうことができる。
（Ａ）適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内のｐＨは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留するエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出・除去した後、水層を酸性とし、目的とするカルボン酸を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。
（Ｂ）適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内のｐＨは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留する目的とするエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。次いでこのエステル誘導体またはアミド誘導体を加水分解することにより、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。
本反応に用いる酵素は、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸またはその誘導体を与えるものであれば特に限定されない。例えば市販の加水分解酵素（リパーゼ等）等を用いることができる。
（３）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、まず光学活性なアシル基で保護した後、光学分割および続く水酸基の脱保護により、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このアシル化反応は公知であり、例えば、水酸基を有する化合物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、光学活性なカルボン酸ハライド（例えばマンデル酸クロリド等）と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
光学分割は前記した方法に準じ、目的とする光学活性体を分別再結晶する等の方法で行なうことができる。
水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
上記以外にも、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法によっても脱保護反応を行なうことができる。
（４）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、適当なアシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このアシル化反応は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。
酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。
次に、式（ＩＶ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩または光学活性な塩の製造方法について説明する。
式（ＩＶ）で示される塩は、等モル量の、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体と式（Ａ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール誘導体を直接混合するか、適切な溶媒存在下で混合した後溶媒を留去するかまたは適切な溶媒存在下で混合し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することができる。
反応に用いる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、−２０〜１００℃の範囲が好ましい。特に好ましくは０〜７０℃である。
再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。好ましくは１０分〜１０時間の範囲である。
本発明はさらに、式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩または光学活性な塩を製造することができる。
式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体として好ましくは、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（別名：Ｄ−フェニルアラニノールともいう）または（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（別名：Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイノールともいう）等が挙げられる。
式（ＩＶ）で示される光学活性な塩は、等モル量の、式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体と式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体を適切な溶媒存在下で混合し、分別再結晶し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することができる。
再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、−２０〜１００℃の範囲が好ましい。特に好ましくは０〜７０℃である。
再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。好ましくは１０分〜１０時間の範囲である。
ここで用いる式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体として好ましくは、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（別名：Ｄ−フェニルアラニノールともいう）または（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（別名：Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイノールともいう）等が挙げられる。
次に、式（ＩＶ）で示される塩、ジアステレオマーの塩または光学活性な塩から、式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体を製造する方法について説明する。
式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体は、式（ＩＶ）で示される塩またはジアステレオマーの塩を酸性水溶液により分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで製造することができる。
塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の水溶液が挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素カリウムの水溶液が好ましい。
オキシランカルボン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられるが、特に酢酸エチル、トルエンまたはジクロロエタンが好ましい。
本発明はさらに、式（ＩＶ）で示される光学活性な塩を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（ＩＩ）で示される光学活性なオキシランカルボン酸誘導体を製造することができる。
塩を分解するための酸性水溶液としては、前記したものが挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素カリウムの水溶液が好ましい。
オキシランカルボン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、前記したものが挙げられるが、特に酢酸エチル、トルエンまたはジクロロエタンが好ましい。
式（Ａ）で示されるアミノアルコール誘導体は、オキシランカルボン酸誘導体を抽出したあとの酸性水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等でアルカリ性にした後、適切な有機溶媒で抽出することで、用いたアミノアルコール誘導体をラセミ化させることなく回収でき、回収したアミノアルコール誘導体はそのまま再使用できる。必要により再結晶等の精製をかけることにより高純度のアミノアルコール誘導体が得られる。
抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられるが、特に酢酸エチル、クロロホルムまたはジクロロエタンが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
参考例１：２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸の合成
反応フラスコに、ピリジン（４３０．６ｇ）、ピペリジン（３．２ｇ）およびシクロヘキシルアルデヒド（純度９７．５％，２０９．７ｇ，１．８７ｍｏｌ）を入れ、４５℃に昇温した後、マロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。再びマロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した後、再度マロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。さらに、６０℃に昇温し、３０分撹拌した後、７５℃に昇温し、４時間撹拌した。反応液を４０℃まで冷却し、減圧下ピリジンを約３４０ｇ留去した。反応残渣を６０℃に昇温し、トルエン（４２０ｇ）および２０％塩酸（５１１ｇ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８９９ｇ）を加えて、６０℃で３０分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（４２０ｇ）および２０％塩酸（５１２ｇ）の中へ６０℃で滴下した。６０℃で３０分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（６３ｇ）で洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラフィー（カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；４０℃、検出器；ＵＶ ２３３ｎｍ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＡｃＯＨ ａｑ．＝５０／５０（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、２７５ｇ（収率９５．７％）の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸が含まれていた。
参考例２：２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸の合成
反応フラスコに、ピリジン（７５．８ｇ）、ピペリジン（０．６２ｇ）およびマロン酸（３７．９ｇ，０．３６ｍｏｌ）を入れ、７５℃に昇温した後、シクロヘキシルアルデヒド（４２．４ｇ，０．３８ｍｏｌ）を滴下し、７５℃で６時間撹拌した。反応液を４０℃まで冷却し、減圧下、ピリジンを約６９ｇ留去した。反応残渣を６０℃に昇温し、トルエン（７５ｇ）および２０％塩酸（９９ｇ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１７４ｇ）を加えて、６０℃で３０分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（７５ｇ）および２０％塩酸（１１０ｇ）の中へ６０℃で滴下した。６０℃で３０分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（１２ｇ）で洗浄した。得られた有機層の溶媒を濃縮し、４６．０ｇの結晶性固体が得られた。得られた固体を、比較例１と同様に液体クロマトグラフィーで定量すると、純度９７．２％であり、４４．７ｇ（収率８４．６％）の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸が含まれていた。
実施例１：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
冷却管、温度計、ｐＨメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、水（２０ｇ）、２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸（２．００ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム・２水和物（０．６４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃に昇温した後、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸を加えて反応液のｐＨを５．３に調節した。ここに３５％過酸化水素水（１．２６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液のｐＨが低下するために、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を滴下しながら、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３５に調節した。（１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液の滴下はｐＨメータと連動させｐＨコントローラーにより行なった。）反応終了液をそのまま、液体クロマトグラフィー（カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；３５℃、検出器；ＲＩ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝溶液，ｐＨ２．１）＝４５／５５（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、２．１７ｇ（収率９８．２％）のラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸が含まれていた。
実施例２：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
冷却管、温度計、ｐＨメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、参考例１で得られた２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸のトルエン溶液（純度３６．２％，６９３ｇ，１．６３ｍｏｌ）を仕込み、６０℃に昇温し、減圧下、トルエンを約４００ｇ留去した。残渣に、水（２５１０ｇ）およびタングステン酸ナトリウム・２水和物（８２．５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を仕込み、６０℃で反応液のｐＨを確認すると５．７８であった。７０％硫酸（約２１．８ｇ）を加えて反応液のｐＨを５．３に調節した。ここに３５％過酸化水素水（１９４ｇ，１．９６ｍｏｌ）を約４時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液のｐＨが低下するために、３５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しながら、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節した。（３５％水酸化ナトリウム水溶液の滴下はｐＨメータと連動させｐＨコントローラーにより行なった。）滴下後、６０℃で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（４０．９ｇ，０．４２ｍｏｌ）を、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節しながら追加し、６０℃で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（１９．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）を、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節しながら追加し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を５℃に冷却し、トルエン（１００４ｇ）を加えた後、７０％硫酸（１２６ｇ）を５℃で滴下し、そのまま３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に３％亜硫酸ナトリウム水溶液（７８ｇ）を加えて、５℃で３０分撹拌後、水層を分液した。さらに、有機層を水（７８ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を実施例１と同様に、液体クロマトグラフィーで定量すると、２３６ｇ（収率８７．４％）のラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸が含まれていた。
実施例３〜６：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
実施例１の反応系内のｐＨを下記のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行なって得られた結果を表１に示す。
実施例７〜８：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
実施例１の反応温度を下記のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行なって得られた結果を表２に示す。
実施例９：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
反応フラスコに、２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸（０．４８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（９．５ｇ）および過酢酸（３．１４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、７５℃に昇温し、６時間撹拌した。反応液を一部取り、ジアゾメタンでメチルエステル化後、ガスクロマトグラフィー（カラム；ＳＰＢ−５（０．５３ｍｍ ＩＤ×３０ｍ）、キャリアーガス；ヘリウム、線速度；４２ｃｍ／ｓｅｃ、カラム温度；１２０℃（５ｍｉｎ）−（２０℃／ｍｉｎ）−２５０℃（８ｍｉｎ））で分析すると、原料の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸メチルエステルが１５％、生成物のラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸メチルエステルが４９％、分解物の３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸メチルエステルが１２％であった。
実施例１０：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
１００ｍＬオートクレーブに、ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を入れ、オートクレーブを−６０℃に冷却して、アンモニア（１０ｇ，５８８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、１１０℃まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として０．９８ｇ（収率５８％）得た。
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
１００ｍＬオートクレーブに、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸アンモニウム塩（１．１３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水（１０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、１００℃まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層にさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として１．２６ｇ（収率７５％）得た。
実施例１２：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
１００ｍＬオートクレーブに、２８％アンモニア水（１０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、１００℃まで昇温した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｇ）溶液を、加圧下、ポンプにてオートクレーブに２時間で滴下した後、そのまま４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として１．３２ｇ（収率７８％）得た。
実施例１３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
２Ｌオートクレーブに、２８％アンモニア水（３６７ｇ，６．０４ｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、９５℃まで昇温した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（３５．４ｇ，０．２０８ｍｏｌ）のトルエン（１４７ｇ）溶液を、加圧下、ポンプにてオートクレーブに２時間で滴下した。さらに、トルエン（２０ｇ）でポンプを洗い込んだ後、そのまま４時間撹拌した。反応液を３０℃まで冷却し、脱圧した後、２８％水酸化ナトリウム水溶液（４４ｇ）を滴下し、水（９８ｇ）を加えた後、３０℃で３０分撹拌した。有機層を分液後、水層を減圧下、約３５０ｇ留去した。残渣を４０℃にした後、メタノール（１４１ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５２．５ｇ）のメタノール（３５ｇ）溶液を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下、メタノールを約１９２ｇ留去し、トルエン（３５．５ｇ）および水（１００ｇ）を加えて３０分撹拌後、有機層を分液し、水層を、酢酸エチル（２４８ｇ）と１８％硫酸水素カリウム水溶液（３１５ｇ）の混合液に滴下した。３０分撹拌後、反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、水層を分液し、水（３５ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を、液体クロマトグラフィー（カラム；ＸｔｅｒｒａＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；３５℃、検出器；ＲＩ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１ｍｏｌ／Ｌ リン酸ナトリウム緩衝溶液，ｐＨ２．１）＝４５／５５（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、４６．１ｇ（収率７７％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸が含まれていた。
実施例１４：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（０．４９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２ｇ）に溶解し、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．２４ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に加熱溶解させ、２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩を白色結晶として０．２３ｇ（収率２６％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩（１０ｍｇ）に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）と５％硫酸水素カリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて完全に溶解させた後、水層を分離し、有機層を水洗２回行なった。有機層にメタノール（０．５ｍＬ）を加えた後、トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、よく撹拌してから１５分間放置した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１溶液に溶解させて、液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ＋ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪの二本連結、溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５、流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２３０ｎｍ）で分析したところ、光学純度は９７％ｅｅであった。
実施例１５：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（２．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）をエタノール／水＝５／１（１７．３ｇ）に溶解し、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に加熱溶解させ、その後２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩を白色結晶として０．８ｇ（収率１９％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は９５％ｅｅであった。
実施例１６：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（０．３７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（０．４３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃に加熱溶解させ、その後室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩を白色結晶として０．３ｇ（収率３７％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は９０％ｅｅであった。
比較例１：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（２．１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ブルシン（４．２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え６０℃に加熱溶解させた後、ヘプタンを加えて室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて白色固体を０．１ｇ（収率２％）得た。この固体を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は２％ｅｅ以下であった。
比較例２：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
比較例１のブルシンをシンコニンまたは（Ｒ）−フェニルエチルアミンに変更した以外は、比較例１と同様に反応させて得られた固体を確認したところ、シンコニンの場合、収率４％、光学純度１％ｅｅ、（Ｒ）−フェニルエチルアミンの場合、収率２％、光学純度１％ｅｅであった。
【産業上の利用可能性】
本発明の方法によれば、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を入手容易な２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸を出発原料とし、新規なオキシランカルボン酸誘導体を経由して、安全、簡便、効率的に、かつ高純度で製造することができ、その分離精製も容易である。従って、本発明は工業的に多大の効果をもたらす。
【技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の重要な中間体である２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法およびその原料となるオキシランカルボン酸の誘導体に関する。
【背景技術】
２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は、医薬、農薬等の中間体として使用されるほか、種々のファインケミカル誘導体の重要な中間体である。同様にその原料となるオキシランカルボン酸誘導体も、医薬等の重要な中間体である。その中でも、特に光学活性なオキシランカルボン酸誘導体から誘導される光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は、種々の医薬品の中間体として使用されている。
従来、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造法としては、（１）シクロヘキシルアルデヒドとグリシン誘導体からアルドール反応により合成する方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，３８４３、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，４８７参照）や、（２）オキシランカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドをアジドまたはアルキルアミンで開環する方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６６７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１５６０参照）等が知られている。また、（３）クロトン酸をタングステン酸ナトリウム触媒の存在下、過酸化水素水でエポキシ化する方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５９，２４，５４参照）や、（４）２，３−トランス−４−メチル−２−ペンテン酸からエポキシ化、ベンジルアミンによるエポキシの開環反応、続いてベンジル基を還元的に除去することにより、β−ヒドロキシロイシンを合成する方法（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，１１１６参照）が知られている。
しかし、（１）の方法では、生成物が（２Ｒ＊，３Ｒ＊）体および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）体の混合物となり、かつ主生成物は（２Ｒ＊，３Ｓ＊）体であり、分離等の処理操作が煩雑であること、また（２）の方法では、生成するアジド体またはアルキルアミン体をアミノ基にするための処理操作が必要となることや、特にアジド体は安全性や毒性の面で問題があること等いずれも工業的に満足のいく方法ではない。また、（３）および（４）の方法は、本発明において特に目的としている（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の合成にそのまま適用しても収率が低い等の問題点があった。
一方、光学活性な３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の製造法としては、２，３−トランス−３−シクロヘキシルアリルアルコールに不斉エポキシ化反応を行なった後、生成した光学活性なエポキシアルコールを酸化して光学活性なオキシランカルボン酸を製造する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１５６３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６６７参照）が知られている。この方法は非常に優れているものの、多段階を要し、またオキシランカルビノールからオキシランカルボン酸への酸化が一般的に容易ではない。
また、これまでラセミ体の３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割剤による光学分割法は報告されておらず、さらに従来より、カルボン酸類の光学分割剤としてよく知られている、ブルシン、シンコニン等のアルカロイド類またはフェニルエチルアミンでは、３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割剤としては不適当で、満足のいく光学分割ができなかった。
そこで、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を簡便に高収率で製造する方法、およびその原料である医薬等の中間体として有用な光学活性なオキシランカルボン酸誘導体を高収率、高光学純度で製造する方法が望まれていた。
【発明の開示】
本発明者らは、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法および光学活性なオキシランカルボン酸誘導体を高収率、高純度で製造する方法について、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環を表わす。ただし、Ｒ１が酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環であるとき、オキシラン環に結合する原子は炭素原子であるものとする。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、
［２］Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である前項［１］記載の製造方法、
［３］Ｒ２が水素原子である前項［１］記載の製造方法、
［４］Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である前項［１］記載の製造方法、
［５］ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）体である前項［１］記載の製造方法、
［６］光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）体である前項［１］記載の製造方法、
［７］光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸である前項［６］記載の製造方法、
［８］アンモニアによる開環反応が、密閉加圧下で行なう反応である前項［１］記載の製造方法、
［９］式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付して得られた式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法、
［１０］エポキシ化反応が、タングステン酸またはその塩、あるいはリンタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素水を用いる反応である前項［９］記載の製造方法、
［１１］式（ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
ＸおよびＹは、（１）ＸがＯＲ４かつＹがＮＨＲ５、または（２）ＸがＮＨＲ５かつＹがＯＲ４を表わし、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩、または光学活性な塩、
［１２］式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される前項［１１］記載のジアステレオマーの塩、
［１３］式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＩＸ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（Ｘ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される前項［１１］記載の光学活性な塩、
［１４］Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である前項［１１］記載の塩、
［１５］（１）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩、
（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩、または
（３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩
である前項［１３］記載の塩、
［１６］式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩を分別再結晶して光学活性な塩を製造する方法、
［１７］ジアステレオマーの塩が、式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である前項［１６］記載の光学活性な塩の製造方法、および
［１８］式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体を、式（Ａ−１）
（式中、ＲＡ１は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
＊は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）
または、式（Ａ−２）
（式中、ＲＡ２は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
＊は当該炭素原子が不斉であることを表わす。）
で示される光学活性アミノアルコール誘導体を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光学活性なオキシランカルボン酸誘導体の製造方法に関するものである。
詳細な説明
本明細書中において、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体とは、特記しない限り、ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体および／または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を表わすものとする。
本明細書中、「光学活性な」化合物とは、旋光度を有する化合物を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である光学異性体を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である光学異性体を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学異性体を表わす。
本明細書中、「実質的に純粋な」とは、光学純度が９５％ｅｅ以上であることを表わす。
本明細書中、「（２Ｒ＊，３Ｒ＊）」のように用いる「＊」とは、複数の不斉中心の相対配置を、絶対配置を問わずに、位置番号最小の不斉中心をＲと仮定して表示したことを表わす。
本明細書中、「ジアステレオマーの塩」とは、塩を形成するどちらか一方あるいは両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である化合物を含有する塩を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である化合物を含有する塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物を含有する塩を表わす。
本明細書中、「光学活性な塩」とは、塩を形成する化合物の両方が光学活性な化合物である塩を表わし、好ましくは、光学純度が５０％ｅｅ以上である化合物同士からなる塩を表わす。より好ましくは９０％ｅｅ以上である化合物同士からなる塩を表わし、最も好ましくは実質的に純粋な光学活性な化合物同士からなる塩を表わす。
本明細書中、ＲまたはＳと表記した光学活性な試薬、原料および／または化合物はすべて、それぞれを、ＳまたはＲと読み替えた光学活性な試薬、原料および／または化合物に適用することができる。
本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
はα−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本明細書中、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを意味する。
本明細書中、Ｒ１によって表わされるＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｒ１によって示されるＣ３〜８の単環式炭素環には、Ｃ３〜８の単環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１によって示される酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む不飽和複素環またはその一部または全部飽和されたものを含有する。例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式不飽和複素環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む一部または全部飽和された３〜８員の単環式不飽和複素環としてはアジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン環等が挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基等が挙げられ、より好ましいものとしてはシクロヘキシル基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ２によって示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。また、上記したもの以外に、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されているアミノ基の保護基を用いることもできる。
Ｒ２として好ましくは、水素原子、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基またはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等が挙げられ、より好ましいものとしてはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、またはＲ４Ａによって示されるＣ１〜６アルキル基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、またはＲ４Ａによって示されるアリール基としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリルおよびｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルコキシ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルキルチオ基は、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状であってもよく、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、シクロペンチルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
Ｒ３、ＲＡ１およびＲＡ２として好ましくは、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ベンジル基、ベンジルチオメチル基またはトリチルオキシメチル基が挙げられ、より好ましいものとしては、フェニル基、ベンジル基、またはベンジルチオメチル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ１ＡおよびＲ３Ａとして好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。
Ｒ５、Ｒ２ＡおよびＲ４Ａとして好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはベンジル基が挙げられ、より好ましいものとしては水素原子が挙げられる。
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
まず式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体の製造方法について説明する。
式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体は、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付すことにより製造することができる。
このエポキシ化反応は公知であり、反応溶媒中、触媒の存在下または非存在下、酸化剤と反応させることにより行われる。
反応に用いる溶媒としては、使用する酸化剤により若干異なるものの、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましくは、水、酢酸、ジクロロエタンおよびトルエンが挙げられる。
これらの溶媒は、単独または組み合わせて使用することもできる。
酸化剤は、特に限定されるものではなく、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド等のパーオキシド類、過酸化水素水、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）、酸素等が挙げられ、好ましいものとしては、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）が挙げられる。操作性および経済性を考慮して、より好ましいものとしては過酸化水素水が挙げられる。
酸化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜１０モル当量の範囲であり、０．８〜３モル当量の範囲が好ましい。操作性および経済性を考慮して、１モル当量付近が最も好ましい。
酸化剤として過酸化水素水を使用する場合は、触媒としてタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物、あるいはリンタングステン酸またはその塩またはそれらの水和物を使用することが好ましい。触媒を用いることにより効率的に反応が進行する。
タングステン酸塩としては、タングステン酸リチウム、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム、タングステン酸セシウム、タングステン酸マグネシウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸バリウム、タングステン酸亜鉛、タングステン酸コバルト、タングステン酸銅、タングステン酸ガリウム、タングステン酸アンモニウムおよびそれらの水和物等が挙げられるが、好ましいのはタングステン酸ナトリウム・２水和物である。
リンタングステン酸塩としては、リンタングステン酸ナトリウム、リンタングステン酸カルシウム、リンタングステン酸バリウム等が挙げられる。
タングステン酸触媒の使用量は、通常は基質に対して、０．１〜１００モル％の範囲であり、１〜５０モル％の範囲が好ましい。
さらに本発明において、酸化剤として過酸化水素水を使用する場合、反応系内のｐＨをコントロールすることにより、生成物の分解を抑え、収率よく目的物を得ることができる。
ｐＨの範囲は、ｐＨ７以下が好ましく、ｐＨ４．５〜６．５の範囲がより好ましく、ｐＨ５．０〜６．０の範囲が最も好ましい。
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは５０〜８０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後に、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とするオキシランカルボン酸誘導体を単離することができる。
光学活性なオキシランカルボン酸は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１５６３またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６６７等に記載のアリルアルコールから不斉エポキシ化反応をした後、生成した光学活性なエポキシアルコールを酸化することによっても製造することもできる。
前記した反応の原料となる、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸は、デブナー反応として知られる常法に従って、式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるアルデヒドをピリジン存在下、マロン酸と反応することにより合成することができる。
次に、式（Ｉ）で示される（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造法について説明する。
式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は、前記した方法等によって得られた式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体を、アンモニアによる開環反応、続いて所望により保護反応に付すことにより製造することができる。
開環反応に用いるアンモニアとしては、液体アンモニア、アンモニアガスおよびアンモニア水が挙げられ、いずれも好ましい。
アンモニアの使用量は、通常、基質に対して過剰に使用するのが好ましく、１〜２００モル当量の範囲、特に１〜１００モル当量の範囲が好ましい。
本反応は、使用するアンモニアの散失を抑えるために反応容器を密閉して行なうことが好ましく、また、反応温度により、加圧条件下になっても構わない。本反応は、密閉加圧下で行なうことがより好ましい。
反応手順は、
（１）基質に、必要であれば溶媒、さらにアンモニアを入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温して反応させる方法、
（２）基質に、必要であれば溶媒を入れ、反応容器を密閉し、必要温度に昇温した後、そこにアンモニアを導入し反応させる方法、および
（３）アンモニアと、必要であれば溶媒を入れた後、反応容器を密閉し、必要温度に昇温し、そこに基質を導入し反応させる方法
のいずれの方式でも構わない。
本反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で行なうこともできる。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましいものとしては、水、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはトルエンが挙げられる。
反応温度は、通常０〜１８０℃の範囲であり、好ましくは５０〜１５０℃の範囲、より好ましくは、７０〜１２０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後に、酸性水溶液を投入しｐＨを調節した後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。
また、常法に従って、アミノ基を保護反応に付すことにより単離が容易となる。
アミノ基の保護反応は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法により行なうことができる。
本発明においては、アンモニアによる開環反応終了後に過剰のアンモニアを留去した後、必要であれば適当な溶媒を加え、塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、二炭酸ジベンジル（Ｃｂｚ２Ｏ）またはベンジルオキシカルボニルクロリド等を加えて加熱することにより、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。
反応終了後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することにより（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。
本発明はさらに、光学活性なオキシランカルボン酸を用いて上記と同様な反応に付すことにより、光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体、光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体および光学活性な（２Ｓ，３Ｓ）−２−（保護されたアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を製造することができる。
また、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体は以下に示す（１）〜（４）の方法によっても製造することができる。すなわち、
（１）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、光学分割剤を用いて光学分割する方法、
（２）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、エステル化あるいはアミド化した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法、
（３）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を光学活性なアシル基で保護した後、光学分割および続く脱保護反応に付す方法、または
（４）ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を適当なアシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なう方法により目的の光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
これらの方法は、例えば以下に示すような手順で行なうことができる。
（１）式（Ｉ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体と光学活性なアミノアルコールまたは光学活性なカルボン酸等の光学分割剤を適切な溶媒存在下で反応させ、分別再結晶を行ない、析出したジアステレオマーの塩をろ取し、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶したのち、常法により酸性水溶液または塩基性水溶液でジアステレオマーの塩を分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
反応に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されない。例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。
反応温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されない。反応に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。
ジアステレオマーの塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の水溶液が挙げられる。
ジアステレオマーの塩を分解するための塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液が挙げられる。
光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられる。
（２）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を、まずエステル化反応あるいはアミド化反応に付した後、これを酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このエステル化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコール（メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アルコールを０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
また、このアミド化反応は公知であり、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、アミン（アンモニア、メチルアミン等）と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、−２０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンを−２０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
上記以外にも、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ，Ｗｉｌｃｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法によってもエステル化またはアミド化反応を行なうことができる。
酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法には以下の（Ａ）および（Ｂ）が挙げられる。すなわち、
（Ａ）目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはアミド誘導体を選択的に加水分解することにより、目的とする立体異性体であるカルボン酸を得る方法および
（Ｂ）目的とする立体異性体ではないカルボン酸を加水分解することにより、残存する目的とする立体異性体であるカルボン酸のエステル誘導体またはアミド誘導体を得る方法である。
これらの反応は、例えば以下のような方法で行なうことができる。
（Ａ）適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内のｐＨは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留するエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出・除去した後、水層を酸性とし、目的とするカルボン酸を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。
（Ｂ）適当な溶媒（例えば、水、緩衝液等）に基質となるラセミ体のカルボン酸誘導体を加え、ここに触媒として酵素等を加えて反応を行なう。反応温度および系内のｐＨは、酵素の至適範囲を考慮して設定する。反応終了後、系内を塩基性とし、残留する目的とするエステル誘導体またはアミド誘導体を適当な溶媒により抽出し、溶媒を濃縮することで、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を単離することができる。次いでこのエステル誘導体またはアミド誘導体を加水分解することにより、目的とする光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸を単離することができる。
本反応に用いる酵素は、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸またはその誘導体を与えるものであれば特に限定されない。例えば市販の加水分解酵素（リパーゼ等）等を用いることができる。
（３）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、まず光学活性なアシル基で保護した後、光学分割および続く水酸基の脱保護により、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このアシル化反応は公知であり、例えば、水酸基を有する化合物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、光学活性なカルボン酸ハライド（例えばマンデル酸クロリド等）と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
光学分割は前記した方法に準じ、目的とする光学活性体を分別再結晶する等の方法で行なうことができる。
水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
上記以外にも、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法によっても脱保護反応を行なうことができる。
（４）式（Ｉ）で示されるラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の水酸基を、適当なアシル基で保護した後、酵素等を用いて立体選択的な加水分解を行なうことにより、光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を得ることができる。
このアシル化反応は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。
酵素等を用いる立体選択的な加水分解によって光学活性体を得る方法は公知であり、前記した方法に準じて行なうことができる。
次に、式（ＩＶ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩または光学活性な塩の製造方法について説明する。
式（ＩＶ）で示される塩は、等モル量の、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるオキシランカルボン酸誘導体と式（Ａ）
（式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール誘導体を直接混合するか、適切な溶媒存在下で混合した後溶媒を留去するかまたは適切な溶媒存在下で混合し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することができる。
反応に用いる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、−２０〜１００℃の範囲が好ましい。特に好ましくは０〜７０℃である。
再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。好ましくは１０分〜１０時間の範囲である。
本発明はさらに、式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩または光学活性な塩を製造することができる。
式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体として好ましくは、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（別名：Ｄ−フェニルアラニノールともいう）または（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（別名：Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイノールともいう）等が挙げられる。
式（ＩＶ）で示される光学活性な塩は、等モル量の、式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体と式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体を適切な溶媒存在下で混合し、分別再結晶し、析出物をろ取後、必要であれば適切な溶媒でさらに再結晶することで製造することができる。
再結晶に用いる溶媒は、生成した塩が析出するものであれば特に限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等を挙げることができる。特に好ましい反応溶媒として水、メタノール、エタノールまたはトルエンが挙げられる。
再結晶を行なう温度は生成した塩が析出する範囲であれば特に限定されないが、操作上、−２０〜１００℃の範囲が好ましい。特に好ましくは０〜７０℃である。
再結晶に要する時間は、生成した塩の析出速度に依存するが、多くの場合１日以内である。好ましくは１０分〜１０時間の範囲である。
ここで用いる式（Ａ）で示される光学活性なアミノアルコール誘導体として好ましくは、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（別名：Ｄ−フェニルアラニノールともいう）または（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（別名：Ｓ−ベンジル−Ｄ−システイノールともいう）等が挙げられる。
次に、式（ＩＶ）で示される塩、ジアステレオマーの塩または光学活性な塩から、式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体を製造する方法について説明する。
式（ＩＩ）で示されるオキシランカルボン酸誘導体は、式（ＩＶ）で示される塩またはジアステレオマーの塩を酸性水溶液により分解したのち適切な有機溶媒で抽出することで製造することができる。
塩を分解するための酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の水溶液が挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素カリウムの水溶液が好ましい。
オキシランカルボン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられるが、特に酢酸エチル、トルエンまたはジクロロエタンが好ましい。
本発明はさらに、式（ＩＶ）で示される光学活性な塩を用いて上記と同様な操作に付すことにより、式（ＩＩ）で示される光学活性なオキシランカルボン酸誘導体を製造することができる。
塩を分解するための酸性水溶液としては、前記したものが挙げられるが、特に塩酸、硫酸または硫酸水素カリウムの水溶液が好ましい。
オキシランカルボン酸誘導体を抽出する有機溶媒としては、前記したものが挙げられるが、特に酢酸エチル、トルエンまたはジクロロエタンが好ましい。
式（Ａ）で示されるアミノアルコール誘導体は、オキシランカルボン酸誘導体を抽出したあとの酸性水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等でアルカリ性にした後、適切な有機溶媒で抽出することで、用いたアミノアルコール誘導体をラセミ化させることなく回収でき、回収したアミノアルコール誘導体はそのまま再使用できる。必要により再結晶等の精製をかけることにより高純度のアミノアルコール誘導体が得られる。
抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられるが、特に酢酸エチル、クロロホルムまたはジクロロエタンが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
参考例１：２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸の合成
反応フラスコに、ピリジン（４３０．６ｇ）、ピペリジン（３．２ｇ）およびシクロヘキシルアルデヒド（純度９７．５％，２０９．７ｇ，１．８７ｍｏｌ）を入れ、４５℃に昇温した後、マロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。再びマロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した後、再度マロン酸（７１ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分撹拌した。さらに、６０℃に昇温し、３０分撹拌した後、７５℃に昇温し、４時間撹拌した。反応液を４０℃まで冷却し、減圧下ピリジンを約３４０ｇ留去した。反応残渣を６０℃に昇温し、トルエン（４２０ｇ）および２０％塩酸（５１１ｇ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８９９ｇ）を加えて、６０℃で３０分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（４２０ｇ）および２０％塩酸（５１２ｇ）の中へ６０℃で滴下した。６０℃で３０分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（６３ｇ）で洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラフィー（カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；４０℃、検出器；ＵＶ ２３３ｎｍ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＣＨ３ＣＮ／０．１％ ＡｃＯＨ ａｑ．＝５０／５０（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、２７５ｇ（収率９５．７％）の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸が含まれていた。
参考例２：２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸の合成
反応フラスコに、ピリジン（７５．８ｇ）、ピペリジン（０．６２ｇ）およびマロン酸（３７．９ｇ，０．３６ｍｏｌ）を入れ、７５℃に昇温した後、シクロヘキシルアルデヒド（４２．４ｇ，０．３８ｍｏｌ）を滴下し、７５℃で６時間撹拌した。反応液を４０℃まで冷却し、減圧下、ピリジンを約６９ｇ留去した。反応残渣を６０℃に昇温し、トルエン（７５ｇ）および２０％塩酸（９９ｇ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１７４ｇ）を加えて、６０℃で３０分撹拌し、有機層を分液し水層側へ抽出後、その水層をトルエン（７５ｇ）および２０％塩酸（１１０ｇ）の中へ６０℃で滴下した。６０℃で３０分撹拌後、水層を分液し、さらに有機層を水（１２ｇ）で洗浄した。得られた有機層の溶媒を濃縮し、４６．０ｇの結晶性固体が得られた。得られた固体を、比較例１と同様に液体クロマトグラフィーで定量すると、純度９７．２％であり、４４．７ｇ（収率８４．６％）の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸が含まれていた。
実施例１：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
冷却管、温度計、ｐＨメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、水（２０ｇ）、２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸（２．００ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム・２水和物（０．６４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃に昇温した後、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸を加えて反応液のｐＨを５．３に調節した。ここに３５％過酸化水素水（１．２６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液のｐＨが低下するために、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を滴下しながら、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３５に調節した。（１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液の滴下はｐＨメータと連動させｐＨコントローラーにより行なった。）反応終了液をそのまま、液体クロマトグラフィー（カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；３５℃、検出器；ＲＩ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝溶液，ｐＨ２．１）＝４５／５５（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、２．１７ｇ（収率９８．２％）のラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸が含まれていた。
実施例２：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
冷却管、温度計、ｐＨメータ、過酸化水素水滴下管、アルカリ水溶液滴下管を備え付けた反応フラスコに、参考例１で得られた２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸のトルエン溶液（純度３６．２％，６９３ｇ，１．６３ｍｏｌ）を仕込み、６０℃に昇温し、減圧下、トルエンを約４００ｇ留去した。残渣に、水（２５１０ｇ）およびタングステン酸ナトリウム・２水和物（８２．５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を仕込み、６０℃で反応液のｐＨを確認すると５．７８であった。７０％硫酸（約２１．８ｇ）を加えて反応液のｐＨを５．３に調節した。ここに３５％過酸化水素水（１９４ｇ，１．９６ｍｏｌ）を約４時間かけて滴下した。滴下に従って、反応液のｐＨが低下するために、３５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しながら、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節した。（３５％水酸化ナトリウム水溶液の滴下はｐＨメータと連動させｐＨコントローラーにより行なった。）滴下後、６０℃で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（４０．９ｇ，０．４２ｍｏｌ）を、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節しながら追加し、６０℃で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（１９．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）を、反応系内のｐＨを５．２５〜５．３０に調節しながら追加し、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を５℃に冷却し、トルエン（１００４ｇ）を加えた後、７０％硫酸（１２６ｇ）を５℃で滴下し、そのまま３０分撹拌した。水層を分液後、有機層に３％亜硫酸ナトリウム水溶液（７８ｇ）を加えて、５℃で３０分撹拌後、水層を分液した。さらに、有機層を水（７８ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を実施例１と同様に、液体クロマトグラフィーで定量すると、２３６ｇ（収率８７．４％）のラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸が含まれていた。
実施例３〜６：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
実施例１の反応系内のｐＨを下記のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行なって得られた結果を表１に示す。
実施例７〜８：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
実施例１の反応温度を下記のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行なって得られた結果を表２に示す。
実施例９：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
反応フラスコに、２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸（０．４８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（９．５ｇ）および過酢酸（３．１４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、７５℃に昇温し、６時間撹拌した。反応液を一部取り、ジアゾメタンでメチルエステル化後、ガスクロマトグラフィー（カラム；ＳＰＢ−５（０．５３ｍｍ ＩＤ×３０ｍ）、キャリアーガス；ヘリウム、線速度；４２ｃｍ／ｓｅｃ、カラム温度；１２０℃（５ｍｉｎ）−（２０℃／ｍｉｎ）−２５０℃（８ｍｉｎ））で分析すると、原料の２，３−トランス−３−シクロヘキシル−２−プロペン酸メチルエステルが１５％、生成物のラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸メチルエステルが４９％、分解物の３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸メチルエステルが１２％であった。
実施例１０：ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
１００ｍＬオートクレーブに、ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を入れ、オートクレーブを−６０℃に冷却して、アンモニア（１０ｇ，５８８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、１１０℃まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として０．９８ｇ（収率５８％）得た。
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
１００ｍＬオートクレーブに、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸アンモニウム塩（１．１３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水（１０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、１００℃まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層にさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として１．２６ｇ（収率７５％）得た。
実施例１２：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
１００ｍＬオートクレーブに、２８％アンモニア水（１０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、１００℃まで昇温した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｇ）溶液を、加圧下、ポンプにてオートクレーブに２時間で滴下した後、そのまま４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、脱圧した後、３５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ）を滴下し、減圧下、全量が７ｇになるまで濃縮した。残渣に、メタノール（４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加え、室温下、１時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去し、トルエンを加えて撹拌後、水層を分液し、水層をさらに酢酸エチル（５ｇ）および２０％硫酸水素カリウム水溶液（４ｇ）を加えて撹拌、抽出し、水層を分液した。有機層を合わせ、水（１ｇ）で３回洗浄して、減圧下、溶媒を留去することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸を白色固体として１．３２ｇ（収率７８％）得た。
実施例１３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸の合成
２Ｌオートクレーブに、２８％アンモニア水（３６７ｇ，６．０４ｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら、９５℃まで昇温した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（３５．４ｇ，０．２０８ｍｏｌ）のトルエン（１４７ｇ）溶液を、加圧下、ポンプにてオートクレーブに２時間で滴下した。さらに、トルエン（２０ｇ）でポンプを洗い込んだ後、そのまま４時間撹拌した。反応液を３０℃まで冷却し、脱圧した後、２８％水酸化ナトリウム水溶液（４４ｇ）を滴下し、水（９８ｇ）を加えた後、３０℃で３０分撹拌した。有機層を分液後、水層を減圧下、約３５０ｇ留去した。残渣を４０℃にした後、メタノール（１４１ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５２．５ｇ）のメタノール（３５ｇ）溶液を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下、メタノールを約１９２ｇ留去し、トルエン（３５．５ｇ）および水（１００ｇ）を加えて３０分撹拌後、有機層を分液し、水層を、酢酸エチル（２４８ｇ）と１８％硫酸水素カリウム水溶液（３１５ｇ）の混合液に滴下した。３０分撹拌後、反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、水層を分液し、水（３５ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を、液体クロマトグラフィー（カラム；ＸｔｅｒｒａＲＰ１８（Ｗａｔｅｒｓ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）、カラム温度；３５℃、検出器；ＲＩ、カラム流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１ｍｏｌ／Ｌ リン酸ナトリウム緩衝溶液，ｐＨ２．１）＝４５／５５（ｖ／ｖ）、内標；４−メトキシトルエン）で定量すると、４６．１ｇ（収率７７％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸が含まれていた。
実施例１４：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（０．４９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２ｇ）に溶解し、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．２４ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に加熱溶解させ、２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩を白色結晶として０．２３ｇ（収率２６％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩（１０ｍｇ）に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）と５％硫酸水素カリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて完全に溶解させた後、水層を分離し、有機層を水洗２回行なった。有機層にメタノール（０．５ｍＬ）を加えた後、トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、よく撹拌してから１５分間放置した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１溶液に溶解させて、液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ＋ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪの二本連結、溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５、流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２３０ｎｍ）で分析したところ、光学純度は９７％ｅｅであった。
実施例１５：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（２．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）をエタノール／水＝５／１（１７．３ｇ）に溶解し、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に加熱溶解させ、その後２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩を白色結晶として０．８ｇ（収率１９％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は９５％ｅｅであった。
実施例１６：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
（Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩の合成
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（０．３７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノール（０．４３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃に加熱溶解させ、その後室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩を白色結晶として０．３ｇ（収率３７％）を得た。
（Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の合成
（Ａ）で製造した塩を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は９０％ｅｅであった。
比較例１：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
ラセミ体の（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸（２．１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ブルシン（４．２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え６０℃に加熱溶解させた後、ヘプタンを加えて室温まで冷却した。析出した結晶をろ取し乾燥させて白色固体を０．１ｇ（収率２％）得た。この固体を実施例１４と同様にして、液体クロマトグラフィーで分析したところ、光学純度は２％ｅｅ以下であった。
比較例２：３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸の光学分割
比較例１のブルシンをシンコニンまたは（Ｒ）−フェニルエチルアミンに変更した以外は、比較例１と同様に反応させて得られた固体を確認したところ、シンコニンの場合、収率４％、光学純度１％ｅｅ、（Ｒ）−フェニルエチルアミンの場合、収率２％、光学純度１％ｅｅであった。
【産業上の利用可能性】
本発明の方法によれば、２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体を入手容易な２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸を出発原料とし、新規なオキシランカルボン酸誘導体を経由して、安全、簡便、効率的に、かつ高純度で製造することができ、その分離精製も容易である。従って、本発明は工業的に多大の効果をもたらす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環を表わす。ただし、Ｒ１が酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環であるとき、オキシラン環に結合する原子は炭素原子であるものとする。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項５】
ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）体である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項６】
光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）体である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項７】
光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸である請求の範囲６記載の製造方法。
【請求項８】
アンモニアによる開環反応が、密閉加圧下で行なう反応である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付して得られた式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、すべての記号は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
エポキシ化反応が、タングステン酸またはその塩、あるいはリンタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素水を用いる反応である請求の範囲９記載の製造方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
ＸおよびＹは、（１）ＸがＯＲ４かつＹがＮＨＲ５、または（２）ＸがＮＨＲ５かつＹがＯＲ４を表わし、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩、または光学活性な塩。
【請求項１２】
式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１１記載のジアステレオマーの塩。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＩＸ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
または式（Ｘ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１１記載の光学活性な塩。
【請求項１４】
Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である請求の範囲１１記載の塩。
【請求項１５】
（１） （２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩、
（２） （２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩、または
（３） （２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩である請求の範囲１３記載の塩。
【請求項１６】
式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩を分別再結晶して光学活性な塩を製造する方法。
【請求項１７】
ジアステレオマーの塩が、式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である請求の範囲１６記載の光学活性な塩の製造方法。
【請求項１】
式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１はＣ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環を表わす。ただし、Ｒ１が酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式複素環であるとき、オキシラン環に結合する原子は炭素原子であるものとする。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項５】
ラセミ体の２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）体である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項６】
光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）体である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項７】
光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体が、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸である請求の範囲６記載の製造方法。
【請求項８】
アンモニアによる開環反応が、密閉加圧下で行なう反応である請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される２，３−トランス−３−置換−２−プロペン酸をエポキシ化反応または不斉エポキシ化反応に付して得られた式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性なオキシランカルボン酸誘導体をアンモニアによる開環反応に付し、続いて所望により保護反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）
（式中、すべての記号は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示されるラセミ体または光学活性な２−（保護されていてもよいアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
エポキシ化反応が、タングステン酸またはその塩、あるいはリンタングステン酸またはその塩の存在下、過酸化水素水を用いる反応である請求の範囲９記載の製造方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）
（式中、Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、（１）アリール基（該アリール基は（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基（該アルコキシ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または（３）Ｃ１〜６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、アリール基（該アリール基は、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）または
（２）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
ＸおよびＹは、（１）ＸがＯＲ４かつＹがＮＨＲ５、または（２）ＸがＮＨＲ５かつＹがＯＲ４を表わし、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基は、アリール基（該アリール基は、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル基、または（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい）、または
（３）アリール基（該アリール基は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ１は前記の記号と同じ意味を表わす。）
で示される塩、ジアステレオマーの塩、または光学活性な塩。
【請求項１２】
式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１１記載のジアステレオマーの塩。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＩＸ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
または式（Ｘ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１１記載の光学活性な塩。
【請求項１４】
Ｒ１が１−メチルエチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、１−シクロペンテン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基である請求の範囲１１記載の塩。
【請求項１５】
（１） （２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールの塩、
（２） （２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールの塩、または
（３） （２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキシランカルボン酸と（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−１−プロパノールの塩である請求の範囲１３記載の塩。
【請求項１６】
式（ＩＶ）で示されるジアステレオマーの塩を分別再結晶して光学活性な塩を製造する方法。
【請求項１７】
ジアステレオマーの塩が、式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）、
式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
または式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である請求の範囲１６記載の光学活性な塩の製造方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３９０５
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【発行日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５１２０４（Ｐ２００４−５５１２０４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１４１９９
【国際出願日】平成１５年１１月７日（２００３．１１．７）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【発行日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１４１９９
【国際出願日】平成１５年１１月７日（２００３．１１．７）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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