２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法
【課題】２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法を提供する。
【解決手段】
亜鉛試薬と２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルのカップリング反応が、コバルト触媒及びジアミン系配位子存在下に効率的に進行し、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造できる。
【解決手段】
亜鉛試薬と２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルのカップリング反応が、コバルト触媒及びジアミン系配位子存在下に効率的に進行し、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルは、医農薬や機能性材料の製造中間体として極めて重要な化合物である。
従来の２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法として、特許文献１にフェニルアセチルクロリドから三工程で、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸エステルを製造する方法が開示されているが、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造に関する記載は一切ない。
特許文献２には、２，２−ジフルオロ−２−フェニルセレニル酢酸エステルを光照射条件により置換ベンゼンと反応させ、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造する方法が開示されている。原料のジフェニルジセレニドが高価であることや、ラジカル反応を用いることから工業的製造方法とは言い難い。
非特許文献１には、ベンゾイルギ酸エステルをジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルに変換する方法が開示されている。しかし、高価かつ爆発性の高いＤＡＳＴを使用していることから、工業的製造方法とは言い難い。
非特許文献２には、アリール酢酸エステルから塩基とフッ素化剤を用いて求核的にジフルオロ化を行い、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、低温（−７８度）反応を必要とし、かつ高価なフッ素化剤を使用するため、工業的な方法とは言い難い。
非特許文献３には、アリールヨージドとブロモジフルオロ酢酸エステルとを金属銅存在下反応させて２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造する方法が開示されている。この製造方法は化学両論量以上の金属銅を必要とし、経済的に非効率な方法である。さらに、アリールブロミドとの反応は進行しないため、実用的な方法とは言い難い。
非特許文献４には、アリールグリニャール試薬とアルキルハライドがコバルト触媒及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン存在下にクロスカップリング反応が進行することが開示されている。しかしながら、本発明の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルをアルキルハライドとして用いた反応の記載はない。非特許文献４記載の条件で、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造を行ったが、低収率でしか目的物が得られなかった（比較例−１）。
そのため、簡便な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの工業的に容易で経済的な製造方法が求められている。
【０００３】
【特許文献１】特開平２０−１８４４１１号
【特許文献２】特開平１７−１４５９１３号
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５巻，２８８３−２８８７ページ，１９８０年
【非特許文献２】Ｃｈｉｍｉａ，５８巻，１４８−１５２ページ，２００４年
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４７巻，１０１３−１０１６ページ，１９９９年
【非特許文献４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２８巻，１８８６−１８８９ページ，２００６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの簡便で経済的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、亜鉛試薬（１）と２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）を、コバルト触媒及びジアミン系配位子存在下に反応させることにより、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（３）が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（１）
【化４】
（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、ＬはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを示す。）で表される亜鉛試薬と、一般式（２）
【化５】
（式中、Ｒは置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を示す。）で表される２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを、コバルト触媒及びジアミン系配位子の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化６】
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ内容を示す。）で表される２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法に関するものである。
【０００７】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
Ａｒで示されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示することができる。これらのアリール基は、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、シアノ基、置換されていてもよいフェニル基等で置換されていても良い。
【０００９】
具体的に、Ａｒで示される置換されていてもよいフェニル基として、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、メシチル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，４−ジエチルフェニル基、３，５−ジエチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２，４−ジイソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、２−フルオロ−３−メチルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、２−ビニルフェニル基、３−ビニルフェニル基、４−ビニルフェニル基、２−アリルフェニル基、３−アリルフェニル基、４−アリルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル基、３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル基、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル基、２，３−（メチレンジオキシ）フェニル基、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、４−（ナフチル−１−イルオキシ）フェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−メチルカルボニルフェニル基、３−メチルカルボニルフェニル基、４−メチルカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、ビフェニル−４−イル基、４’−メトキシビフェニル−４イル基、４’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル等、４’−シアノビフェニル−４−イル基等を例示することができる。
【００１０】
具体的に、Ａｒで示される置換されていてもよいナフチル基として、４−メチルナフタレン−１−イル基、４−トリフルオロメチルナフタレン−１−イル基、４−ブチルナフタレン−１−イル基、５−メチルナフタレン−１−イル基、５−トリフルオロメチルナフタレン−１−イル基、５−ブチルナフタレン−１−イル基、６−トリフルオロメチルナフタレン−２−イル基、７−トリフルオロメチルナフタレン−２−イル基、２−フルオロナフタレン−１−イル基、３−フルオロナフタレン−１−イル基、４−フルオロナフタレン−１−イル基、２，３−ジフルオロナフタレン−１−イル、３，４−ジフルオロナフタレン−１−イル基、１，４−ジフルオロナフタレン−２−イル基、２−ビニルナフタレン−１−イル基、２−アリルナフタレン−１−イル基、２−メトキシナフタレン−１−イル基、３−メトキシナフタレン−１−イル、４−メトキシナフタレン−１−イル基、５−メトキシナフタレン−１−イル基、６−メトキシナフタレン−１−イル基、７−メトキシナフタレン−１−イル基、８−メトキシナフタレン−１−イル基、１−メトキシナフタレン−２−イル基、３−メトキシナフタレン−２−イル、４−メトキシナフタレン−２−イル基、５−メトキシナフタレン−２−イル基、６−メトキシナフタレン−２−イル基、７−メトキシナフタレン−２−イル基、８−メトキシナフタレン−２−イル基、２−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、４−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、６−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、８−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、１−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル基、３−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル基、６−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル基、２−シアノナフタレン−１−イル基、３−シアノナフタレン−１−イル、４−シアノナフタレン−１−イル基、８−シアノナフタレン−１−イル基、１−シアノナフタレン−２−イル基、３−シアノナフタレン−２−イル、４−シアノナフタレン−２−イル基、８−シアノナフタレン−２−イル基等を例示することができる。Ａｒは収率がよい点で、置換されていてもよいフェニル基が望ましい。
【００１１】
Ｘは、原料入手が容易な点および効率が良い点で塩素原子又は臭素原子が望ましい。
【００１２】
Ｒで示される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル等を例示することができる。これらのアルキル基は、炭素数１〜４のアルコキシ基、または置換されていてもよいフェニル基等で置換されていても良く、例えばメトキシメチル基、２−エトキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等を例示することができる。Ｒは収率が良い点でメチル基またはエチル基が望ましい。
【００１３】
次に、本発明の製造方法について、詳しく述べる。
【００１４】
本発明の原料である亜鉛試薬（１）の製造方法に特に制限はなく、対応する塩化（アリール）マグネシウム、臭化（アリール）マグネシウム、ヨウ化（アリール）マグネシウム、またはアリールリチウムと塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛を反応させることにより製造することができる。また、対応する塩化（アリール）マグネシウム、臭化（アリール）マグネシウム、ヨウ化（アリール）マグネシウム、またはアリールリチウムをＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン存在下に、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、酢酸亜鉛、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）亜鉛、亜鉛−銅合金等の亜鉛化合物を反応させることにより製造することもできる。また、対応する塩化アリール、臭化アリールまたはヨウ化アリールを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン存在下に、金属亜鉛、亜鉛−銀合金、亜鉛−銅合金等と反応させることにより製造することもできる（非特許文献５）。本製造方法の亜鉛試薬（１）は、配位子としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを用いることは必須である。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンが非存在下の製造方法においては、目的物の収率が低い（比較例−２）。
【００１５】
【非特許文献５】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，５８巻，４１７−７３１ページ，２００１年
【００１６】
亜鉛試薬（１）の製造に用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが望ましい。
【００１７】
得られた亜鉛試薬（１）は、調製後に単離して用いても良いが、溶液のまま２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（３）の製造に供することもできる。
【００１８】
本発明の原料である２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）は一部市販されているが、文献記載の方法またはそれに準じた方法により調製することができる。（特許文献３）。
【００１９】
【特許文献３】特開平２０−１３３２６２号
【００２０】
本発明の製造法で用いることのできるコバルト触媒として、具体的には、フッ化コバルト（ＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、臭化コバルト（ＩＩ）、ヨウ化コバルト（ＩＩ）、酢酸コバルト（ＩＩ）、硝酸コバルト（ＩＩ）等を用いることができる。収率が良い点で、塩化コバルト（ＩＩ）が望ましい。
【００２１】
本発明の製造方法において、コバルト触媒の配位子としてジアミン系配位子を添加することが必須である。ジアミン系配位子として、具体的に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロピレンジアミン、２，３−ジフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン等を例示することができる。収率が良い点で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンが望ましい。
【００２２】
本発明の製造法に用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが好ましい。
【００２３】
亜鉛試薬（１）と２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）とのモル比は、１０：１から１：１が望ましく、収率が良い点で２：１から１：１がさらに望ましい。
【００２４】
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）とコバルト触媒とのモル比は、１：１から１：０．０１が望ましく、収率が良い点で１：０．１から１：０．０５がさらに望ましい。
【００２５】
コバルト触媒とジアミン配位子とのモル比は、１：１から１：５が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
【００２６】
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−２０℃から室温の範囲が望ましい。
【００２７】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを効率良く製造する方法として有効である。例えば、動脈硬化治療薬（特許文献４）の中間体である２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸エチルを製造することができる（実施例１６）。
【００２９】
【特許文献４】特開平２０−８８１３６号
【実施例】
【００３０】
次に本発明を実施例及び比較例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例−１
【化７】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化フェニルマグネシウムの１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．７５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌し、フェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８６Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製したフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製し、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸エチル（１４８ｍｇ，収率７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．２．
【００３２】
実施例−２
【化８】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−メトキシフェニル）マグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌し、４−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４４Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した４−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸エチル（１８２ｍｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０２．９．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：：ｍ／ｚ２３０（Ｍ，１２），１５７（ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＦ２，１００），１１４（１１）．
【００３３】
実施例−３
【化９】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（３−メトキシフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、３−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した３−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチル（１８１ｍｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．０．
【００３４】
実施例−４
【化１０】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−フルオロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて先に調製した４−フルオロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル（１５２ｍｇ，収率７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｆ），−１０９．３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｆ）．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：：ｍ／ｚ２１８（Ｍ，５．４），１４５（ＦＣ６Ｈ４ＣＦ２，１００），９５（ＦＣ６Ｈ４，１１），７５（７．１）．
【００３５】
実施例−５
【化１１】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、塩化（２−メチルフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、２−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した２−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニル）酢酸エチル（１３１ｍｇ，収率６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０１．６．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２１４（Ｍ，７．３），１４１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１００），９１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４，１７）．
【００３６】
実施例−６
【化１２】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−メチルフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した４−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）酢酸エチル（１５０ｍｇ，収率７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．７．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２１４（Ｍ，１０），１４１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１００），９１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４，１０）．
【００３７】
実施例−７
【化１３】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−フェノキシフェニル）マグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−フェノキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−フェノキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸エチル（２１０ｍｇ，収率７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．０．
【００３８】
実施例−８
【化１４】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−クロロフェニル）マグネシウムの１．０Ｍジエチルエーテル溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−クロロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−クロロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１９時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］により精製することで、２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１１２ｍｇ，収率４８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．１．
【００３９】
実施例−９
【化１５】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−フルオロ−３−メチルフェニル）マグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−フルオロ−３−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−フルオロ−３−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（１６０ｍｇ，収率６９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｆ），−１１３．７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｆ）．
【００４０】
実施例−１０
【化１６】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（６３０ｍｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）の一部（１ｍＬ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、室温にて残りの溶液を４０分間かけて滴下した。滴下完了後、室温にて２時間３０分攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約０．８９Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。臭化（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムの約０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．４ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて３０分間攪拌し、３，４−ジフルオロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．７２Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した３，４−ジフルオロフェニル亜鉛試薬の無水テトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸エチル（１３８ｍｇ，収率５８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１３３．５（ｄｔ，Ｊ＝２１，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１３５．７（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ）．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２３６（Ｍ，６），１６３（Ｆ２Ｃ６Ｈ３ＣＦ２，１００），１１３（Ｆ２Ｃ６Ｈ３，９．０）．
【００４１】
実施例−１１
【化１７】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（４８６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に４−ブロモチオアニソール（４．０６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）の一部（１ｍＬ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの溶液を４０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下１時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４−メチルチオフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化４−チオアニソールマグネシウムの約１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−メチルチオフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−メチルチオフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１９時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェニル）酢酸エチル（１４１ｍｇ，収率５７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．９．
【００４２】
実施例−１２
【化１８】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（２４３ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に１、４−ジブロモベンゼン（２．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の一部（０．１ｇ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの原料を３０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下２時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４−ブロモフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン１．５ｍＬを加え、０℃に冷却し、臭化（４−ブロモフェニル）マグネシウムの約１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−ブロモフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−ブロモフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１５１ｍｇ，収率５４％、１９Ｆ−ＮＭＲより純度７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．１．
【００４３】
実施例−１３
【化１９】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（４８６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に１−ブロモ−３，４−メチレンジオキシベンゼン（４．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８．２ｍＬ）の一部（０．５ｍｌ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの溶液を４０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下２時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．２Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］マグネシウムの約１．２Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．７５Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した３，４−（メチレンジオキシ）フェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］酢酸エチル（１４４ｍｇ，収率４９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０２．５．
【００４４】
実施例−１４
【化２０】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（４８６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に４−ブロモトリフルオロベンゾフルオリド（４．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の一部（０．１ｇ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの原料を３０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下２時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４−トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．６Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムの約１．６Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−トリフルオロメチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．９４Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−トリフルオロメチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸エチル（１５７ｍｇ，収率５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９−７．７０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．３（ｓ，３Ｆ），−１０４．８（ｓ，２Ｆ）．
【００４５】
実施例−１５
【化２１】
２５ｍＬのナス型フラスコにｐ−ヨード安息香酸メチル（７８６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解させた後、−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｉ−プロピルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を加え、−２０℃にて１時間攪拌した。ＧＣＥＩＭＳにて原料の消失を確認後、反応液を０℃に冷却して塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、４−メトキシカルボニルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−メトキシカルボニルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）酢酸エチル（１３１ｍｇ，収率５１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．８．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２５８（Ｍ，４．５），２２７（ＯＣＣ６Ｈ４ＣＦ２ＣＯＯＥｔ，１２），１８５（ＣＨ３ＯＯＣＣ６Ｈ４ＣＦ２，１００），１５７（２３），１２６（２７）．
【００４６】
実施例−１６
【化２２】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（１９４ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に４−ブロモ−４’−メトキシビフェニル（２．１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）の一部（０．５ｍＬ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの溶液を３０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下３時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４’−メトキシビフェニル−４−イル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約０．２０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加え、０℃にて臭化（４’−メトキシビフェニル−４−イル）マグネシウムの約０．２０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４’−メトキシビフェニル−４−イル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．１８Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４’−メトキシビフェニル−４−イル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ１．０ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸エチル（２０７ｍｇ，収率６８％、ＧＣ純度：９０％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．：６４−６８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．８．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ，３３），２３３（ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１００），２１８（ＯＣ６Ｈ４Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１１），１９０（２０）．
【００４７】
比較例−１
【化２３】
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、α，α，α−トリフルオロトルエン（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−デカン（１４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にて臭化フェニルマグネシウムの１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンおよびｎ−デカンとした１９Ｆ−ＮＭＲ及びＧＣＥＩＭＳより、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸エチルの生成を確認した（収率２２％）。
【００４８】
比較例−２
【化２４】
２５ｍＬのナス型フラスコ中、塩化亜鉛（ＩＩ）の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下０℃で、臭化４−メトキシフェニルマグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、ｐ−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液を調製した。０℃で、この懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、α，α，α―トリフルオロトルエン（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とｎ−デカン（１４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、調製したｐ−メトキシフェニル亜鉛試薬−ブロモジフルオロ酢酸エチルのテトラヒドロフラン懸濁液に加え、室温にて４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンおよびｎ−デカンとした１９Ｆ−ＮＭＲ及びＧＣＥＩＭＳより、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル)酢酸エチルの生成を確認した（収率５％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルは、医農薬や機能性材料の製造中間体として極めて重要な化合物である。
従来の２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法として、特許文献１にフェニルアセチルクロリドから三工程で、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸エステルを製造する方法が開示されているが、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造に関する記載は一切ない。
特許文献２には、２，２−ジフルオロ−２−フェニルセレニル酢酸エステルを光照射条件により置換ベンゼンと反応させ、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造する方法が開示されている。原料のジフェニルジセレニドが高価であることや、ラジカル反応を用いることから工業的製造方法とは言い難い。
非特許文献１には、ベンゾイルギ酸エステルをジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルに変換する方法が開示されている。しかし、高価かつ爆発性の高いＤＡＳＴを使用していることから、工業的製造方法とは言い難い。
非特許文献２には、アリール酢酸エステルから塩基とフッ素化剤を用いて求核的にジフルオロ化を行い、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、低温（−７８度）反応を必要とし、かつ高価なフッ素化剤を使用するため、工業的な方法とは言い難い。
非特許文献３には、アリールヨージドとブロモジフルオロ酢酸エステルとを金属銅存在下反応させて２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを製造する方法が開示されている。この製造方法は化学両論量以上の金属銅を必要とし、経済的に非効率な方法である。さらに、アリールブロミドとの反応は進行しないため、実用的な方法とは言い難い。
非特許文献４には、アリールグリニャール試薬とアルキルハライドがコバルト触媒及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン存在下にクロスカップリング反応が進行することが開示されている。しかしながら、本発明の２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルをアルキルハライドとして用いた反応の記載はない。非特許文献４記載の条件で、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造を行ったが、低収率でしか目的物が得られなかった（比較例−１）。
そのため、簡便な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの工業的に容易で経済的な製造方法が求められている。
【０００３】
【特許文献１】特開平２０−１８４４１１号
【特許文献２】特開平１７−１４５９１３号
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５巻，２８８３−２８８７ページ，１９８０年
【非特許文献２】Ｃｈｉｍｉａ，５８巻，１４８−１５２ページ，２００４年
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４７巻，１０１３−１０１６ページ，１９９９年
【非特許文献４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２８巻，１８８６−１８８９ページ，２００６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの簡便で経済的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、亜鉛試薬（１）と２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）を、コバルト触媒及びジアミン系配位子存在下に反応させることにより、２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（３）が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（１）
【化４】
（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、ＬはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを示す。）で表される亜鉛試薬と、一般式（２）
【化５】
（式中、Ｒは置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を示す。）で表される２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを、コバルト触媒及びジアミン系配位子の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化６】
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ内容を示す。）で表される２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法に関するものである。
【０００７】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
Ａｒで示されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示することができる。これらのアリール基は、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、シアノ基、置換されていてもよいフェニル基等で置換されていても良い。
【０００９】
具体的に、Ａｒで示される置換されていてもよいフェニル基として、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、メシチル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，４−ジエチルフェニル基、３，５−ジエチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２，４−ジイソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、２−フルオロ−３−メチルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、２−ビニルフェニル基、３−ビニルフェニル基、４−ビニルフェニル基、２−アリルフェニル基、３−アリルフェニル基、４−アリルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル基、３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル基、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル基、２，３−（メチレンジオキシ）フェニル基、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基、４−（ナフチル−１−イルオキシ）フェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−メチルカルボニルフェニル基、３−メチルカルボニルフェニル基、４−メチルカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、ビフェニル−４−イル基、４’−メトキシビフェニル−４イル基、４’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル等、４’−シアノビフェニル−４−イル基等を例示することができる。
【００１０】
具体的に、Ａｒで示される置換されていてもよいナフチル基として、４−メチルナフタレン−１−イル基、４−トリフルオロメチルナフタレン−１−イル基、４−ブチルナフタレン−１−イル基、５−メチルナフタレン−１−イル基、５−トリフルオロメチルナフタレン−１−イル基、５−ブチルナフタレン−１−イル基、６−トリフルオロメチルナフタレン−２−イル基、７−トリフルオロメチルナフタレン−２−イル基、２−フルオロナフタレン−１−イル基、３−フルオロナフタレン−１−イル基、４−フルオロナフタレン−１−イル基、２，３−ジフルオロナフタレン−１−イル、３，４−ジフルオロナフタレン−１−イル基、１，４−ジフルオロナフタレン−２−イル基、２−ビニルナフタレン−１−イル基、２−アリルナフタレン−１−イル基、２−メトキシナフタレン−１−イル基、３−メトキシナフタレン−１−イル、４−メトキシナフタレン−１−イル基、５−メトキシナフタレン−１−イル基、６−メトキシナフタレン−１−イル基、７−メトキシナフタレン−１−イル基、８−メトキシナフタレン−１−イル基、１−メトキシナフタレン−２−イル基、３−メトキシナフタレン−２−イル、４−メトキシナフタレン−２−イル基、５−メトキシナフタレン−２−イル基、６−メトキシナフタレン−２−イル基、７−メトキシナフタレン−２−イル基、８−メトキシナフタレン−２−イル基、２−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、４−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、６−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、８−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル基、１−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル基、３−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル基、６−メトキシカルボニルナフタレン−２−イル基、２−シアノナフタレン−１−イル基、３−シアノナフタレン−１−イル、４−シアノナフタレン−１−イル基、８−シアノナフタレン−１−イル基、１−シアノナフタレン−２−イル基、３−シアノナフタレン−２−イル、４−シアノナフタレン−２−イル基、８−シアノナフタレン−２−イル基等を例示することができる。Ａｒは収率がよい点で、置換されていてもよいフェニル基が望ましい。
【００１１】
Ｘは、原料入手が容易な点および効率が良い点で塩素原子又は臭素原子が望ましい。
【００１２】
Ｒで示される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル等を例示することができる。これらのアルキル基は、炭素数１〜４のアルコキシ基、または置換されていてもよいフェニル基等で置換されていても良く、例えばメトキシメチル基、２−エトキシエチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等を例示することができる。Ｒは収率が良い点でメチル基またはエチル基が望ましい。
【００１３】
次に、本発明の製造方法について、詳しく述べる。
【００１４】
本発明の原料である亜鉛試薬（１）の製造方法に特に制限はなく、対応する塩化（アリール）マグネシウム、臭化（アリール）マグネシウム、ヨウ化（アリール）マグネシウム、またはアリールリチウムと塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛を反応させることにより製造することができる。また、対応する塩化（アリール）マグネシウム、臭化（アリール）マグネシウム、ヨウ化（アリール）マグネシウム、またはアリールリチウムをＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン存在下に、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、酢酸亜鉛、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）亜鉛、亜鉛−銅合金等の亜鉛化合物を反応させることにより製造することもできる。また、対応する塩化アリール、臭化アリールまたはヨウ化アリールを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン存在下に、金属亜鉛、亜鉛−銀合金、亜鉛−銅合金等と反応させることにより製造することもできる（非特許文献５）。本製造方法の亜鉛試薬（１）は、配位子としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを用いることは必須である。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンが非存在下の製造方法においては、目的物の収率が低い（比較例−２）。
【００１５】
【非特許文献５】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，５８巻，４１７−７３１ページ，２００１年
【００１６】
亜鉛試薬（１）の製造に用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが望ましい。
【００１７】
得られた亜鉛試薬（１）は、調製後に単離して用いても良いが、溶液のまま２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（３）の製造に供することもできる。
【００１８】
本発明の原料である２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）は一部市販されているが、文献記載の方法またはそれに準じた方法により調製することができる。（特許文献３）。
【００１９】
【特許文献３】特開平２０−１３３２６２号
【００２０】
本発明の製造法で用いることのできるコバルト触媒として、具体的には、フッ化コバルト（ＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、臭化コバルト（ＩＩ）、ヨウ化コバルト（ＩＩ）、酢酸コバルト（ＩＩ）、硝酸コバルト（ＩＩ）等を用いることができる。収率が良い点で、塩化コバルト（ＩＩ）が望ましい。
【００２１】
本発明の製造方法において、コバルト触媒の配位子としてジアミン系配位子を添加することが必須である。ジアミン系配位子として、具体的に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロピレンジアミン、２，３−ジフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン等を例示することができる。収率が良い点で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンが望ましい。
【００２２】
本発明の製造法に用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが好ましい。
【００２３】
亜鉛試薬（１）と２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）とのモル比は、１０：１から１：１が望ましく、収率が良い点で２：１から１：１がさらに望ましい。
【００２４】
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（２）とコバルト触媒とのモル比は、１：１から１：０．０１が望ましく、収率が良い点で１：０．１から１：０．０５がさらに望ましい。
【００２５】
コバルト触媒とジアミン配位子とのモル比は、１：１から１：５が望ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに望ましい。
【００２６】
反応温度は、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−２０℃から室温の範囲が望ましい。
【００２７】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用な２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを効率良く製造する方法として有効である。例えば、動脈硬化治療薬（特許文献４）の中間体である２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸エチルを製造することができる（実施例１６）。
【００２９】
【特許文献４】特開平２０−８８１３６号
【実施例】
【００３０】
次に本発明を実施例及び比較例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例−１
【化７】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化フェニルマグネシウムの１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．７５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌し、フェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８６Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製したフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製し、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸エチル（１４８ｍｇ，収率７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．２．
【００３２】
実施例−２
【化８】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−メトキシフェニル）マグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌し、４−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４４Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した４−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸エチル（１８２ｍｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０２．９．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：：ｍ／ｚ２３０（Ｍ，１２），１５７（ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＦ２，１００），１１４（１１）．
【００３３】
実施例−３
【化９】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（３−メトキシフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、３−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した３−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチル（１８１ｍｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．０．
【００３４】
実施例−４
【化１０】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−フルオロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて先に調製した４−フルオロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル（１５２ｍｇ，収率７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｆ），−１０９．３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｆ）．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：：ｍ／ｚ２１８（Ｍ，５．４），１４５（ＦＣ６Ｈ４ＣＦ２，１００），９５（ＦＣ６Ｈ４，１１），７５（７．１）．
【００３５】
実施例−５
【化１１】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、塩化（２−メチルフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、２−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した２−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニル）酢酸エチル（１３１ｍｇ，収率６１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０１．６．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２１４（Ｍ，７．３），１４１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１００），９１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４，１７）．
【００３６】
実施例−６
【化１２】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−メチルフェニル）マグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．８０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃ にて先に調製した４−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）酢酸エチル（１５０ｍｇ，収率７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．７．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２１４（Ｍ，１０），１４１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１００），９１（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４，１０）．
【００３７】
実施例−７
【化１３】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−フェノキシフェニル）マグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−フェノキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−フェノキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）酢酸エチル（２１０ｍｇ，収率７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．０．
【００３８】
実施例−８
【化１４】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−クロロフェニル）マグネシウムの１．０Ｍジエチルエーテル溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−クロロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−クロロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１９時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］により精製することで、２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１１２ｍｇ，収率４８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．１．
【００３９】
実施例−９
【化１５】
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−フルオロ−３−メチルフェニル）マグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−フルオロ−３−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−フルオロ−３−メチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（１６０ｍｇ，収率６９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｆ），−１１３．７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｆ）．
【００４０】
実施例−１０
【化１６】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（６３０ｍｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）の一部（１ｍＬ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、室温にて残りの溶液を４０分間かけて滴下した。滴下完了後、室温にて２時間３０分攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約０．８９Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。臭化（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムの約０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．４ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて３０分間攪拌し、３，４−ジフルオロフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．７２Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した３，４−ジフルオロフェニル亜鉛試薬の無水テトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸エチル（１３８ｍｇ，収率５８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１３３．５（ｄｔ，Ｊ＝２１，２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１３５．７（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，１Ｆ）．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２３６（Ｍ，６），１６３（Ｆ２Ｃ６Ｈ３ＣＦ２，１００），１１３（Ｆ２Ｃ６Ｈ３，９．０）．
【００４１】
実施例−１１
【化１７】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（４８６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に４−ブロモチオアニソール（４．０６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）の一部（１ｍＬ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの溶液を４０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下１時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４−メチルチオフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化４−チオアニソールマグネシウムの約１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−メチルチオフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−メチルチオフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１９時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェニル）酢酸エチル（１４１ｍｇ，収率５７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．９．
【００４２】
実施例−１２
【化１８】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（２４３ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に１、４−ジブロモベンゼン（２．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の一部（０．１ｇ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの原料を３０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下２時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４−ブロモフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン１．５ｍＬを加え、０℃に冷却し、臭化（４−ブロモフェニル）マグネシウムの約１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−ブロモフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．６７Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−ブロモフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１５１ｍｇ，収率５４％、１９Ｆ−ＮＭＲより純度７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．１．
【００４３】
実施例−１３
【化１９】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（４８６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に１−ブロモ−３，４−メチレンジオキシベンゼン（４．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８．２ｍＬ）の一部（０．５ｍｌ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの溶液を４０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下２時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．２Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］マグネシウムの約１．２Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．７５Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した３，４−（メチレンジオキシ）フェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］酢酸エチル（１４４ｍｇ，収率４９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０２．５．
【００４４】
実施例−１４
【化２０】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（４８６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に４−ブロモトリフルオロベンゾフルオリド（４．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の一部（０．１ｇ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの原料を３０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下２時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４−トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．６Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．０１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、臭化（４−トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムの約１．６Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４−トリフルオロメチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．９４Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−トリフルオロメチルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５ｍｍ）、ヘキサン］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸エチル（１５７ｍｇ，収率５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９−７．７０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．３（ｓ，３Ｆ），−１０４．８（ｓ，２Ｆ）．
【００４５】
実施例−１５
【化２１】
２５ｍＬのナス型フラスコにｐ−ヨード安息香酸メチル（７８６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解させた後、−２０℃に冷却した。この溶液に塩化ｉ−プロピルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を加え、−２０℃にて１時間攪拌した。ＧＣＥＩＭＳにて原料の消失を確認後、反応液を０℃に冷却して塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、４−メトキシカルボニルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．４０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４−メトキシカルボニルフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，２．０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（２．０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）酢酸エチル（１３１ｍｇ，収率５１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０４．８．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ２５８（Ｍ，４．５），２２７（ＯＣＣ６Ｈ４ＣＦ２ＣＯＯＥｔ，１２），１８５（ＣＨ３ＯＯＣＣ６Ｈ４ＣＦ２，１００），１５７（２３），１２６（２７）．
【００４６】
実施例−１６
【化２２】
１００ｍＬのナス型フラスコにマグネシム（１９４ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた後、少量のヨウ素を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に４−ブロモ−４’−メトキシビフェニル（２．１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）の一部（０．５ｍＬ）を滴下し、加熱した。発熱が起こり、溶液の色が消失した後、還流が保たれるように、残りの溶液を３０分間かけて滴下した。滴下完了後、加熱還流下３時間攪拌した後、室温に放冷することで、臭化（４’−メトキシビフェニル−４−イル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（約０．２０Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに塩化（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（７５６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加え、０℃にて臭化（４’−メトキシビフェニル−４−イル）マグネシウムの約０．２０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、４’−メトキシビフェニル−４−イル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（約０．１８Ｍ）を調製した。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下１分間加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて先に調製した４’−メトキシビフェニル−４−イル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液：水（１：１，１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（５．０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）にて順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］と薄層分取クロマトグラフィー［ＳｉＯ２プレート（２５０ｘ２５０ｘ１．０ｍｍ）、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）］により精製することで、２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸エチル（２０７ｍｇ，収率６８％、ＧＣ純度：９０％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．：６４−６８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１０３．８．
ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）：ｍ／ｚ３０６（Ｍ，３３），２３３（ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１００），２１８（ＯＣ６Ｈ４Ｃ６Ｈ４ＣＦ２，１１），１９０（２０）．
【００４７】
比較例−１
【化２３】
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、α，α，α−トリフルオロトルエン（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−デカン（１４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。この溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃にて臭化フェニルマグネシウムの１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンおよびｎ−デカンとした１９Ｆ−ＮＭＲ及びＧＣＥＩＭＳより、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸エチルの生成を確認した（収率２２％）。
【００４８】
比較例−２
【化２４】
２５ｍＬのナス型フラスコ中、塩化亜鉛（ＩＩ）の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下０℃で、臭化４−メトキシフェニルマグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌し、ｐ−メトキシフェニル亜鉛試薬のテトラヒドロフラン溶液を調製した。０℃で、この懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。
２５ｍＬのナス型フラスコに無水塩化コバルト（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を取り、減圧下加熱乾燥した。系内をアルゴン雰囲気下とした後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、α，α，α―トリフルオロトルエン（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とｎ−デカン（１４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、調製したｐ−メトキシフェニル亜鉛試薬−ブロモジフルオロ酢酸エチルのテトラヒドロフラン懸濁液に加え、室温にて４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンおよびｎ−デカンとした１９Ｆ−ＮＭＲ及びＧＣＥＩＭＳより、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル)酢酸エチルの生成を確認した（収率５％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、ＬはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを示す。）で表される亜鉛試薬と、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒは置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を示す。）で表される２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを、コバルト触媒及びジアミン系配位子の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ内容を示す。）で表される２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法。
【請求項２】
Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒがメチル基又はエチル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘが臭素原子又は塩素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
コバルト触媒が塩化コバルト（ＩＩ）である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
ジアミン系配位子が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンである請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、ＬはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを示す。）で表される亜鉛試薬と、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒは置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を示す。）で表される２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エステルを、コバルト触媒及びジアミン系配位子の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ内容を示す。）で表される２−アリール−２，２−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法。
【請求項２】
Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒがメチル基又はエチル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘが臭素原子又は塩素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
コバルト触媒が塩化コバルト（ＩＩ）である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
ジアミン系配位子が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンである請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−１１６３６３（Ｐ２０１０−１１６３６３Ａ）
【公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９１８５１（Ｐ２００８−２９１８５１）
【出願日】平成２０年１１月１４日（２００８．１１．１４）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１４日（２００８．１１．１４）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【Ｆターム（参考）】
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