２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法
【課題】本発明は、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率且つ高純度の２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを簡易な操作で製造する方法を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、一般式
［式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。］
で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール化合物に塩化水素を反応させて、式
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供する。
【解決手段】本発明は、一般式
［式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。］
で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール化合物に塩化水素を反応させて、式
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールは、種々の医薬、農薬等の合成中間体、殊に抗結核薬を製造するための中間体として有用な化合物である。
【０００５】
従来、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造法としては、例えば、下記反応式−１及び反応式−２に示す方法が知られている（非特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
【化３】
【０００８】
しかしながら、これらの方法には、種々の欠点があり、工業的製造方法として不適当である。
【０００９】
例えば、反応式−１に示す方法では、反応中間体である化合物（４）及び化合物（５）が、化学的に不安定な化合物であり、落下、摩擦等の衝撃により爆発する危険がある。また、この方法では、化合物（４）を加熱して化合物（５）に導く反応（１３０℃付近）において化合物（４）のＴＮＲ温度（Temperature of No Return：化学プロセス内の装置で安全に取り扱うことができる最大温度６０〜７０℃付近）を超えていること等から、目的化合物を工業的に大量生産するには、非常な危険が伴っていた。
【００１０】
反応式−２に示す方法は、化合物（６）をニトロ化する反応であるが、このニトロ化では、化合物（１）が低収率で得られるに過ぎず、工業的に不利である。
【非特許文献１】スウィンスキーら、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第５６巻、第１２６１−１２７２頁（１９８２年）（Jerzy SUWINSKI,Ewa SALWINSKA、Jan WATRAS and Maria WIDEL, Polish Jounal of Chemistry, 56, 1261-1272 (1982)）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率且つ高純度の２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを簡易な操作で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記課題を解決するために、より安全で、扱い易い２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（７）で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール化合物に塩化水素を反応させることにより上記課題を解決できることを見い出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。
【００１３】
本発明は、一般式
【００１４】
【化４】
【００１５】
［式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。］
で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールに塩化水素を反応させて、式
【００１６】
【化５】
【００１７】
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供する。
【００１８】
本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００１９】
２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法
一般式（７）で表される化合物から２−クロロ−４−ニトロイミダゾールに導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩化水素の存在下に行われる。
【００２０】
上記反応において使用される塩化水素の量は、特に限定されるものではないが、一般式（７）の化合物に対して、通常少なくとも２倍モル以上、好ましくは大過剰量である。
【００２１】
用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン類等のケトン類；エチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸、蟻酸等の脂肪酸類；酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００２２】
上記反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜４０時間程度で終了する。
【００２３】
本発明において、出発原料化合物として用いられる一般式（７）の化合物は、例えば、以下に示す方法により製造される。
【００２４】
【化６】
【００２５】
［式中、Ｒ1及びｎは前記に同じ。Ｘ1はハロゲン原子を示す。Ｘ2はハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。］
ここで低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００２６】
化合物（８）と化合物（９）との反応において、Ｘ2がハロゲン原子を示す場合は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下にて行われる。
【００２７】
用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ピリジン、２，４，６−コリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００２８】
塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基、ピリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。
【００２９】
塩基性化合物の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１〜５モル程度とするのがよい。
【００３０】
化合物（９）の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常少なくとも等モル程度、好ましくは１〜５モル程度とするのがよい。
【００３１】
該反応は、通常−５０〜２００℃程度、好ましくは−５０〜１５０℃程度にて行われる。反応時間は、通常１〜３０時間程度である。
【００３２】
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属等を添加してもよい。
【００３３】
化合物（８）と化合物（９）との反応において、Ｘ2が低級アルコキシ基を示す場合は、上記の反応条件において、塩基性化合物に変えてカンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸を用いるのがよい。これらの中でも、メタンスルホン酸が好ましい。
【００３４】
酸の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常触媒量、好ましくは０．０１〜０．２モル程度とするのがよい。
【００３５】
更に、反応系内にＰ2Ｏ5を存在させることもできる。
【００３６】
化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【００３７】
使用される還元剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の金属亜硫酸物、水素化硼素テトラメチルアンモニウム、水素化硼素テトラエチルアンモニウム、水素化硼素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水素化シアノ硼素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の水素化硼素テトラ低級アルキルアンモニウム類、シアノ化水素化硼素ナトリウム、シアノ化水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等の水素化還元剤等を例示できる。
【００３８】
使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００３９】
尚、還元剤としてジボラン等を用いた場合は、無水の溶媒を用いるのがよい。
【００４０】
還元剤の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常は少なくとも等モル量、好ましくは１〜１０モル程度がよい。
【００４１】
該反応は、通常０〜１５０℃付近、好ましくは０〜１２０℃付近にて行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
【００４２】
また、化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム等の接触水素還元剤及び蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩の存在下に行うことができる。
【００４３】
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【００４４】
接触水素還元剤は、化合物（１０）に対して、通常０．００１〜０．４倍重量程度、好ましくは０．００１〜０．２倍重量程度使用される。また、脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩は、化合物（１０）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜２０モル程度使用される。
【００４５】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度で好適に進行し、一般に１〜３０時間程度で終了する。
【００４６】
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類、トリ−オルト−トリルホスフィン等のリン化合物等を添加してもよい。
【００４７】
また、化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、接触水素還元剤の存在下に行うことができる。
【００４８】
接触水素還元剤としては、例えば、パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を挙げることができる。かかる接触水素還元剤は、化合物（４）に対して、通常０．０２〜１倍重量程度使用される。
【００４９】
使用される溶媒としては、例えば、水、酢酸等の脂肪酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００５０】
これらの反応は、通常−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜８０℃程度で好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度で終了する。水素圧は、通常１〜１０気圧程度がよい。
【００５１】
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類を添加するのがよく、アミン類の添加により該反応が有利に進行する。
【００５２】
また、化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行うことができる。
【００５３】
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【００５４】
触媒としては、例えば、パラジウムアセテート−トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム化合物を使用することができる。かかる触媒は、化合物（１０）１モルに対して、通常０．０１〜５モル程度、好ましくは０．０１〜１モル程度使用される。
【００５５】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度で好適に進行し、一般に１〜１０時間程度で終了する。
【００５６】
これらの反応系内には、トリエチルシラン等のアルキルシラン化合物を添加するのがよく、アルキルシラン化合物の添加により該反応が有利に進行する。
【００５７】
上記各還元反応では、イミダゾール環の５位が選択的に脱ハロゲン化され所望の一般式（７）の化合物を得ることができる。
【００５８】
本発明の方法で得られる目的化合物は、通常行われている単離及び精製手段に従い、反応混合物から容易に単離、精製される。
【発明の効果】
【００５９】
本発明によれば、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率且つ高純度の２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを簡易な操作で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
以下に参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００６１】
参考例１
１−エトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（２０．０ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）、エチラ−ル（１００ｍｌ）及びメタンスルホン酸（１．４２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱撹拌した（浴温：６５−７０℃，内温６０℃，１．５時間）。更にこの反応混合物を２時間かけて減圧下に濃縮乾固した（分留管使用）。残渣を室温まで放冷した後、氷水（２００ｇ）を加えて１０分間撹拌した。濾取した結晶に冷水をかけて洗浄した後に、風乾した（室温３日）。このようにして、１−エトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量２３．５ｇ（収率９６．８％）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）；
１５３２，１４９１，１４６４，１３９７，１３６５，１３４４，１３１５，１２７３，１２４８，１１２７，１１０６，１０５４，１０２０，８３０．７４０ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。
【００６２】
参考例２
１−メトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（２０．０ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）、メチラ−ル（１００ｍｌ）及びメタンスルホン酸（１．４２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を水冷撹拌し、これにＰ2Ｏ5（２１．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を４２℃以下で添加した。更に、混合物を加熱懸濁還流した（４３℃，３時間）。反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。残渣を室温まで放冷した後、氷水（２００ｇ）を加えて１０分間撹拌した。析出した結晶を濾取して分散洗浄し（冷水１００ｍｌ，０．５時間）、風乾した（室温３日）。このようにして、１−メトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量２１．８ｇ（収率９３．８％）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ），１５４３，１５３０，１４８６，１４５８，１４３９，１３６７，１３１８，１２６０，１１９４，１１１９，１１０４，１０５３，１０１３，９１２，８３３，７４３ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
３，４６（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）。
【００６３】
参考例３
１−メトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
１−メトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（１２．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下で撹拌した（１２℃）。更に、水（５０ｍｌ）及び亜硫酸ナトリウム（１０．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温（２３−２４℃）で７２時間撹拌した。５％重曹水（５０ｍｌ）と冷水（２５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌ，２回）。有機層を５％食塩水で洗浄（２５０ｍｌ，２回）した後に、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した（結晶化）。このようにして、１−メトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量８．１７ｇ（収率８７．２％）
淡黄色結晶
ＨＰＬＣ ９９．６９％
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）；
３１３８，１５４３，１５０４，１４５５，１４０５，１３５４，１３３８，１２７２，１１９２，１１４６，１１０８，１０８７，１０３５，９８９，９１５，８２４，７３９，６６８，５３８ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
３．４２（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
参考例４
１−エトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
１−エトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（１３．１ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下で撹拌した（１２℃）。更に、水（５０ｍｌ）と亜硫酸ナトリウム（１０．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温（２３−２４℃）で７２時間撹拌した。５％重曹水（５０ｍｌ）と冷水（２５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌ，２回，１００ｍｌ，１回）。有機層を５％食塩水で洗浄（２５０ｍｌ，２回）した後に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。このようにして、１−エトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量８．７４ｇ（収率８８．０％）
微黄色結晶
ＨＰＬＣ ９８．５１％
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３１３９，２９８３，１５４０，１５０７，１４５５，１４００，１３４０，１２７９，１２６４，１１６３，１１３８，１０９６，１０３８，１００９，９９１，８２８，８１３，７４１，６７１ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
実施例１
２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成（Ｎ−保護体からのワンポット法）
１−メトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（１．４１ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）、濃塩酸（７．０ｍｌ、濃度３５％）及び水（７．０ｍｌ）の混合物を加熱撹拌した（浴温度９５〜１００℃で１５時間）。反応混合物の温度を５０℃に維持しながら、減圧下に濃縮乾固し、残渣に水（８．４ｍｌ）を加え、冷却撹拌した（５℃で１時間）。結晶を濾取して送風乾燥し（６０℃で１５時間）、目的とする２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルを０．６４１ｇ（収率７２．９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
８．４３（ｓ，１Ｈ），１４．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
実施例２
２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成（Ｎ−保護体からのワンポット法）
１−エトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（４．０５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、濃塩酸（２０．３ｍｌ、濃度３５％）及び水（２０．３ｍｌ）の混合物を加熱撹拌した（浴温度９７〜１０２℃で１２時間）。反応混合物の温度を７０℃に維持しながら、減圧下に濃縮乾固した。残渣に水（２０ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮乾固した。更に、残渣に水（２０ｍｌ）を加え、冷却撹拌した（５℃で１時間）。析出した結晶を濾取した後、乾燥し（６０℃で１６時間）、目的とする２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルを１．４１ｇ（収率５９．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
８．４３（ｓ，１Ｈ），１４．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
更に、濾液を濃縮して、２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルを０．１８６ｇ（収率７．８％）得た。
合計収率：６６．８％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールは、種々の医薬、農薬等の合成中間体、殊に抗結核薬を製造するための中間体として有用な化合物である。
【０００５】
従来、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造法としては、例えば、下記反応式−１及び反応式−２に示す方法が知られている（非特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
【化３】
【０００８】
しかしながら、これらの方法には、種々の欠点があり、工業的製造方法として不適当である。
【０００９】
例えば、反応式−１に示す方法では、反応中間体である化合物（４）及び化合物（５）が、化学的に不安定な化合物であり、落下、摩擦等の衝撃により爆発する危険がある。また、この方法では、化合物（４）を加熱して化合物（５）に導く反応（１３０℃付近）において化合物（４）のＴＮＲ温度（Temperature of No Return：化学プロセス内の装置で安全に取り扱うことができる最大温度６０〜７０℃付近）を超えていること等から、目的化合物を工業的に大量生産するには、非常な危険が伴っていた。
【００１０】
反応式−２に示す方法は、化合物（６）をニトロ化する反応であるが、このニトロ化では、化合物（１）が低収率で得られるに過ぎず、工業的に不利である。
【非特許文献１】スウィンスキーら、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第５６巻、第１２６１−１２７２頁（１９８２年）（Jerzy SUWINSKI,Ewa SALWINSKA、Jan WATRAS and Maria WIDEL, Polish Jounal of Chemistry, 56, 1261-1272 (1982)）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率且つ高純度の２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを簡易な操作で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記課題を解決するために、より安全で、扱い易い２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（７）で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール化合物に塩化水素を反応させることにより上記課題を解決できることを見い出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。
【００１３】
本発明は、一般式
【００１４】
【化４】
【００１５】
［式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。］
で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールに塩化水素を反応させて、式
【００１６】
【化５】
【００１７】
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法を提供する。
【００１８】
本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００１９】
２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法
一般式（７）で表される化合物から２−クロロ−４−ニトロイミダゾールに導く反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩化水素の存在下に行われる。
【００２０】
上記反応において使用される塩化水素の量は、特に限定されるものではないが、一般式（７）の化合物に対して、通常少なくとも２倍モル以上、好ましくは大過剰量である。
【００２１】
用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン類等のケトン類；エチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸、蟻酸等の脂肪酸類；酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００２２】
上記反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度にて好適に進行し、一般に５分〜４０時間程度で終了する。
【００２３】
本発明において、出発原料化合物として用いられる一般式（７）の化合物は、例えば、以下に示す方法により製造される。
【００２４】
【化６】
【００２５】
［式中、Ｒ1及びｎは前記に同じ。Ｘ1はハロゲン原子を示す。Ｘ2はハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。］
ここで低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００２６】
化合物（８）と化合物（９）との反応において、Ｘ2がハロゲン原子を示す場合は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下にて行われる。
【００２７】
用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ピリジン、２，４，６−コリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００２８】
塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基、ピリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。
【００２９】
塩基性化合物の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１〜５モル程度とするのがよい。
【００３０】
化合物（９）の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常少なくとも等モル程度、好ましくは１〜５モル程度とするのがよい。
【００３１】
該反応は、通常−５０〜２００℃程度、好ましくは−５０〜１５０℃程度にて行われる。反応時間は、通常１〜３０時間程度である。
【００３２】
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属等を添加してもよい。
【００３３】
化合物（８）と化合物（９）との反応において、Ｘ2が低級アルコキシ基を示す場合は、上記の反応条件において、塩基性化合物に変えてカンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸を用いるのがよい。これらの中でも、メタンスルホン酸が好ましい。
【００３４】
酸の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常触媒量、好ましくは０．０１〜０．２モル程度とするのがよい。
【００３５】
更に、反応系内にＰ2Ｏ5を存在させることもできる。
【００３６】
化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【００３７】
使用される還元剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の金属亜硫酸物、水素化硼素テトラメチルアンモニウム、水素化硼素テトラエチルアンモニウム、水素化硼素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水素化シアノ硼素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の水素化硼素テトラ低級アルキルアンモニウム類、シアノ化水素化硼素ナトリウム、シアノ化水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等の水素化還元剤等を例示できる。
【００３８】
使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００３９】
尚、還元剤としてジボラン等を用いた場合は、無水の溶媒を用いるのがよい。
【００４０】
還元剤の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常は少なくとも等モル量、好ましくは１〜１０モル程度がよい。
【００４１】
該反応は、通常０〜１５０℃付近、好ましくは０〜１２０℃付近にて行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
【００４２】
また、化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム等の接触水素還元剤及び蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩の存在下に行うことができる。
【００４３】
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【００４４】
接触水素還元剤は、化合物（１０）に対して、通常０．００１〜０．４倍重量程度、好ましくは０．００１〜０．２倍重量程度使用される。また、脂肪酸、脂肪酸アンモニウムもしくは脂肪酸アルカリ金属塩は、化合物（１０）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜２０モル程度使用される。
【００４５】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度で好適に進行し、一般に１〜３０時間程度で終了する。
【００４６】
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類、トリ−オルト−トリルホスフィン等のリン化合物等を添加してもよい。
【００４７】
また、化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、接触水素還元剤の存在下に行うことができる。
【００４８】
接触水素還元剤としては、例えば、パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を挙げることができる。かかる接触水素還元剤は、化合物（４）に対して、通常０．０２〜１倍重量程度使用される。
【００４９】
使用される溶媒としては、例えば、水、酢酸等の脂肪酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００５０】
これらの反応は、通常−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜８０℃程度で好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度で終了する。水素圧は、通常１〜１０気圧程度がよい。
【００５１】
これらの反応系内には、トリエチルアミン等のアミン類を添加するのがよく、アミン類の添加により該反応が有利に進行する。
【００５２】
また、化合物（１０）を化合物（７）に導く反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行うことができる。
【００５３】
溶媒としては、上記水素化還元剤を用いる反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【００５４】
触媒としては、例えば、パラジウムアセテート−トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム化合物を使用することができる。かかる触媒は、化合物（１０）１モルに対して、通常０．０１〜５モル程度、好ましくは０．０１〜１モル程度使用される。
【００５５】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度で好適に進行し、一般に１〜１０時間程度で終了する。
【００５６】
これらの反応系内には、トリエチルシラン等のアルキルシラン化合物を添加するのがよく、アルキルシラン化合物の添加により該反応が有利に進行する。
【００５７】
上記各還元反応では、イミダゾール環の５位が選択的に脱ハロゲン化され所望の一般式（７）の化合物を得ることができる。
【００５８】
本発明の方法で得られる目的化合物は、通常行われている単離及び精製手段に従い、反応混合物から容易に単離、精製される。
【発明の効果】
【００５９】
本発明によれば、爆発等の危険の少ないより安全な方法で、高収率且つ高純度の２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを簡易な操作で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
以下に参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００６１】
参考例１
１−エトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（２０．０ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）、エチラ−ル（１００ｍｌ）及びメタンスルホン酸（１．４２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱撹拌した（浴温：６５−７０℃，内温６０℃，１．５時間）。更にこの反応混合物を２時間かけて減圧下に濃縮乾固した（分留管使用）。残渣を室温まで放冷した後、氷水（２００ｇ）を加えて１０分間撹拌した。濾取した結晶に冷水をかけて洗浄した後に、風乾した（室温３日）。このようにして、１−エトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量２３．５ｇ（収率９６．８％）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）；
１５３２，１４９１，１４６４，１３９７，１３６５，１３４４，１３１５，１２７３，１２４８，１１２７，１１０６，１０５４，１０２０，８３０．７４０ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。
【００６２】
参考例２
１−メトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（２０．０ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）、メチラ−ル（１００ｍｌ）及びメタンスルホン酸（１．４２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を水冷撹拌し、これにＰ2Ｏ5（２１．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を４２℃以下で添加した。更に、混合物を加熱懸濁還流した（４３℃，３時間）。反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。残渣を室温まで放冷した後、氷水（２００ｇ）を加えて１０分間撹拌した。析出した結晶を濾取して分散洗浄し（冷水１００ｍｌ，０．５時間）、風乾した（室温３日）。このようにして、１−メトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量２１．８ｇ（収率９３．８％）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ），１５４３，１５３０，１４８６，１４５８，１４３９，１３６７，１３１８，１２６０，１１９４，１１１９，１１０４，１０５３，１０１３，９１２，８３３，７４３ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
３，４６（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）。
【００６３】
参考例３
１−メトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
１−メトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（１２．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下で撹拌した（１２℃）。更に、水（５０ｍｌ）及び亜硫酸ナトリウム（１０．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温（２３−２４℃）で７２時間撹拌した。５％重曹水（５０ｍｌ）と冷水（２５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌ，２回）。有機層を５％食塩水で洗浄（２５０ｍｌ，２回）した後に、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した（結晶化）。このようにして、１−メトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量８．１７ｇ（収率８７．２％）
淡黄色結晶
ＨＰＬＣ ９９．６９％
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）；
３１３８，１５４３，１５０４，１４５５，１４０５，１３５４，１３３８，１２７２，１１９２，１１４６，１１０８，１０８７，１０３５，９８９，９１５，８２４，７３９，６６８，５３８ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
３．４２（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
参考例４
１−エトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成
１−エトキシメチル−２，５−ジブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（１３．１ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下で撹拌した（１２℃）。更に、水（５０ｍｌ）と亜硫酸ナトリウム（１０．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温（２３−２４℃）で７２時間撹拌した。５％重曹水（５０ｍｌ）と冷水（２５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌ，２回，１００ｍｌ，１回）。有機層を５％食塩水で洗浄（２５０ｍｌ，２回）した後に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。このようにして、１−エトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ルを製造した。
収量８．７４ｇ（収率８８．０％）
微黄色結晶
ＨＰＬＣ ９８．５１％
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３１３９，２９８３，１５４０，１５０７，１４５５，１４００，１３４０，１２７９，１２６４，１１６３，１１３８，１０９６，１０３８，１００９，９９１，８２８，８１３，７４１，６７１ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
実施例１
２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成（Ｎ−保護体からのワンポット法）
１−メトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（１．４１ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）、濃塩酸（７．０ｍｌ、濃度３５％）及び水（７．０ｍｌ）の混合物を加熱撹拌した（浴温度９５〜１００℃で１５時間）。反応混合物の温度を５０℃に維持しながら、減圧下に濃縮乾固し、残渣に水（８．４ｍｌ）を加え、冷却撹拌した（５℃で１時間）。結晶を濾取して送風乾燥し（６０℃で１５時間）、目的とする２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルを０．６４１ｇ（収率７２．９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
８．４３（ｓ，１Ｈ），１４．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
実施例２
２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルの合成（Ｎ−保護体からのワンポット法）
１−エトキシメチル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾ−ル（４．０５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、濃塩酸（２０．３ｍｌ、濃度３５％）及び水（２０．３ｍｌ）の混合物を加熱撹拌した（浴温度９７〜１０２℃で１２時間）。反応混合物の温度を７０℃に維持しながら、減圧下に濃縮乾固した。残渣に水（２０ｍｌ）を加え、減圧下に濃縮乾固した。更に、残渣に水（２０ｍｌ）を加え、冷却撹拌した（５℃で１時間）。析出した結晶を濾取した後、乾燥し（６０℃で１６時間）、目的とする２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルを１．４１ｇ（収率５９．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：
８．４３（ｓ，１Ｈ），１４．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
更に、濾液を濃縮して、２−クロロ−４−ニトロイミダゾ−ルを０．１８６ｇ（収率７．８％）得た。
合計収率：６６．８％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
［式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。］
で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールに塩化水素を反応させて、式
【化２】
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法。
【請求項１】
一般式
【化１】
［式中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。］
で表される１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールに塩化水素を反応させて、式
【化２】
で表される２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを製造する方法。
【公開番号】特開２００６−１１７６５５（Ｐ２００６−１１７６５５Ａ）
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２７９２１３（Ｐ２００５−２７９２１３）
【出願日】平成１７年９月２７日（２００５．９．２７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２７日（２００５．９．２７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
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