２−セレノフェン−４−キノロンの化合物および抗癌剤としてのこの使用
【課題】新規な中間体である、２−セレノフェン−４−キノロンを提供する。
【解決手段】テトラベンジルピロホスフェートと反応させて、リン酸ジベンジルエステルを形成し、さらにこれを水素化して、ジベンジル基をＨに置換した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）と反応させて２ナトリウム塩を形成することによって、２−アリール−４−キノロンをホスフェートに変換する。予備スクリーニングの結果から、これらのホスフェートは、顕著な抗癌活性を示すことが明らかであった。新規な中間体である、２−セレノフェン−４−キノロン及び２−フェニル−４−キノロンのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル誘導体もまた合成される。これらの新規な中間体は、顕著な抗癌活性を発揮する。
【解決手段】テトラベンジルピロホスフェートと反応させて、リン酸ジベンジルエステルを形成し、さらにこれを水素化して、ジベンジル基をＨに置換した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）と反応させて２ナトリウム塩を形成することによって、２−アリール−４−キノロンをホスフェートに変換する。予備スクリーニングの結果から、これらのホスフェートは、顕著な抗癌活性を示すことが明らかであった。新規な中間体である、２−セレノフェン−４−キノロン及び２−フェニル−４−キノロンのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル誘導体もまた合成される。これらの新規な中間体は、顕著な抗癌活性を発揮する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体、および新規な中間体である、２−セレノフェン−４−キノロン及び２−フェニル−４−キノロンのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル誘導体に関するものであり；ならびに、特にヒトの癌の治療におけるこれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
キノロン誘導体は、細菌のＤＮＡギラーゼに作用する物質として最初に発見され、このため、抗細菌剤として開発された。近年、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩがこのクラスのキノロン化合物の薬理学的なターゲットとして現れた。我々は、新規な抗有糸分裂剤として機能すると思われる一連の置換２−フェニル−４−キノロン（Ａ）を合成した。［Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｌｅｅ，Ｈ．Ｚ．， Ｊｕａｎｇ，Ｊ．Ｐ．， Ｌｉｎ，Ｙ．Ｔ．， Ｗｕ，Ｔ．Ｓ．， Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｊ．， Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ．， Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．， Ｌｉｎ，Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ １，６，７，８−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−（４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｈｅｎｙｌ）−４−ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｕｂｕｌｉｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３，３６，１１４６−５６；Ｌｉ，Ｌ．， Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｋ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｗｕ，Ｔ．Ｓ．， Ｍａｕｇｅｒ，Ａ．， Ｌｉｎ．Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ． Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １５５． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ３’，６，７− ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ｐｈｅｎｙｌ−４−ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｇｅｎｔｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４，３７，３４００−７］。後に、我々は、２−フェニルナフチリジン−４−オン（Ｂ）［Ｃｈｅｎ，Ｋ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｈｓｉｅｈ，Ｍ．Ｃ．， Ｍａｕｇｅｒ，ＳＡ．， Ｌｉｎ，Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １７４． ２’，３’，４’，５，６，７−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ｐｈｅｎｙｌ−１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−４− ｏｎｅｓ： ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７，４０，２２６６−７５］、２−フェニル−４−キナゾロン（Ｃ）［Ｘｉａ，Ｙ．， Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｙ．， Ｈｏｕｒ，Ｍ．Ｊ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｘｉａ，Ｐ．， Ｂａｓｔｏｗ，Ｋ．Ｆ．， Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｙ．， Ｎａｍｒｐｏｏｔｈｉｒｉ，Ｐ．， Ｈａｃｋｌ，Ｔ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ． Ｐａｒｔ ２０４： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−Ａｒｙｌ Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００１，１１，１１９３−６； Ｈｏｕｒ，Ｍ．Ｊ．， Ｈｕａｎｇ，Ｌ．Ｊ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｘｉａ，Ｙ．， Ｂａｓｔｏｗ，Ｋ．Ｆ．， Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｙ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． ６−Ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ− ａｎｄ ２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｐｈｅｎｙｌ−４− ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００，４３，４４７９−８７］およびテトラヒドロ−２−フェニル−４−キノロン（Ｄ）［Ｘｉａ，Ｙ．， Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｙ．， Ｘｉａ，Ｐ．， Ｂａｓｔｏｗ，Ｋ．Ｆ．， Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｙ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｈａｃｋｌ．Ｔ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １８１． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６，７，２’，３’，４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２−ｐｈｅｎｙｌ−４−ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１． １１５５−６２］等の、多くの関連する類似体を合成し続け、これにより、我々は、構造と活性との関係（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ）（ＳＡＲ）を確立することが可能になった。これらの類似体の中から、我々は、３’，６位で２置換された２−フェニル−４−キノロン（Ａ−１）等の強力な細胞毒性のあるかなりの数の化合物を発見した［Ｌｉ，Ｌ．， Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｋ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｗｕ，Ｔ．Ｓ．， Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ．， Ｌｉｎ，Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １５０． ２’，３’，４’，５’，５，６，７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ｐｈｅｎｙｌ−４− ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４，３７，１１２６−３５］。しかしながら、強力な細胞毒性を有する化合物のほとんどは、非常に親油性であるため、インビボや臨床研究用には適さなかった。ゆえに、我々は、インビボや臨床研究に適した薬物動態特性を改善するために、これらの２−アリール−４−キノロン骨格の親水性の誘導体を合成しようと試みてきた。
【０００３】
【化１】
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
本発明の好ましい実施形態としては、下記項目（ただし、下記に限定されるものではない）がある：
１．下記式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：
【０００５】
【化２】
【０００６】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【０００７】
【化３】
【０００８】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎおよびＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【０００９】
【化４】
【００１０】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；ならびにＲ１およびＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｎ＋Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１またはベンジルであり、この際、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎ、ｍ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である、を有する２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体。
【００１１】
２．式Ｉａを有する、上記１．に記載のホスフェート誘導体。
【００１２】
３．Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は、Ｆ、ＯＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈであり、この際、ｎ、Ｒ８およびＲ９は、上記１．と同様の定義である、上記２．に記載のホスフェート誘導体。
【００１３】
４．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一は、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつ、Ｒ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、Ｙ、Ｒ８およびＲ９は、上記１．と同様の定義である、上記２．に記載のホスフェート誘導体。
【００１４】
５．Ｒ１およびＲ１’は双方ともＨであるまたは双方ともＮａ＋である、上記２．に記載のホスフェート誘導体。
【００１５】
６．Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はすべてＨであり、かつＲ６’はＦである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１６】
７．Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＦである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１７】
８．Ｒ４はＦであり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１８】
９．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべてＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１９】
１０．Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２０】
１１．Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＯＣＨ３である、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２１】
１２．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ６’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２２】
１３．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２３】
１４．Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２４】
１５．式Ｉｂを有する、上記１．に記載のホスフェート誘導体。
【００２５】
１６．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは上記１．と同様の定義である、上記１５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２６】
１７．Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、上記１５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２７】
１８．Ｒ１およびＲ１’はベンジルである、上記１５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２８】
１９．Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、上記１８．に記載のホスフェート誘導体。
【００２９】
２０．活性成分としての、治療上有効な量の上記１．〜１９．のいずれかに記載の２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【００３０】
２１．該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、上記２０．に記載の薬剤組成物。
【００３１】
２２．該固形癌細胞は、ヒトの乳癌または結腸癌である、請求項２１の薬剤組成物。
【００３２】
２３．下記式ＩＩｂまたはＩＩｃ：
【００３３】
【化５】
【００３４】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、または（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【００３５】
【化６】
【００３６】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である。
を有する２−セレノフェン−４−キノロンの化合物。
【００３７】
２４．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは、上記１９．と同様の定義である、上記２３．に記載の化合物。
【００３８】
２５．Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、上記２４．に記載の化合物。
【００３９】
２６．式ＩＩｂを有する、上記２３．に記載の化合物。
【００４０】
２７．Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、上記２６．に記載の化合物。
【００４１】
２８．活性成分としての、治療上有効な量の上記２３．〜２７．のいずれかに記載の２−セレノフェン−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【００４２】
２９．該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、上記２８．に記載の薬剤組成物。
【００４３】
３０．下記式ＩＩａ：
【００４４】
【化７】
【００４５】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【００４６】
【化８】
【００４７】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９，
【００４８】
【化９】
【００４９】
またはＲ３およびＲ４は一緒に−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、この際、ｑは、１〜４の整数であり、ならびにＲ８およびＲ９は、上記と同様の定義である。
を有する２−フェニル−４−キノロンの化合物。
【００５０】
３１．Ｒ４は、（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９は上記３０．の定義と同様である、上記３０．に記載の化合物。
【００５１】
３２．Ｒ５’は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９上記３０．の定義と同様である、上記３０．に記載の化合物。
【００５２】
３３．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ６’はＦであり、ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、上記３１．に記載の化合物。
【００５３】
３４．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記３１．に記載の化合物。
【００５４】
３５．Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、上記３２．に記載の化合物。
【００５５】
３６．活性成分としての、治療上有効な量の上記３０．〜３５．のいずれかに記載の２−フェニル−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【００５６】
３７．該固形癌細胞は白血病癌である、上記３６．に記載の薬剤組成物。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、マウス異種移植モデルでのＭＣＦ７腫瘍の成長に関する化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−１−ｂの効果を示す。メスのＳＣＩＤ マウスに、ＭＣＦ７トランスフェクタントを注射して腫瘍の異種移植を誘導した。マウスを５群に分けた。第２〜第５群には、毎週、３回、化合物Ｉ−１（１５ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１−ｂ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）、及びＩ−１−ｂ（４５ｍｇ／ｋｇ）を、それぞれ、腹腔内に投与した。データは、腫瘍重量の平均（ｇ）±Ｓ．Ｅ．Ｍで表わす。＊コントロールに比してｐ＜０．０５である。
【図２】図２は、動物の生存率に関する化合物Ｉ−１−ｂの効果を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、化合物Ｉ−１−ｂ（５ｍｇ／ｋｇ／日及び１０ｍｇ／ｋｇ／日 ＱＤ×７）での処置を始める前７日間、ＣＴ−２６腫瘍細胞を腹腔内に注射した。
【図３】図３は、ヒトの乳癌細胞の生存率に関するキノロン誘導体の効果を示す。ＭＣＦ７細胞を、ＤＭＳＯ（コントロール）または様々な濃度（０．１２５μＭ〜１０μＭ）のキノロン誘導体で、４８時間処理した後、細胞の生存率をＭＴＴアッセイによって測定した。３回別個の実験を行った結果を平均し、図に示されるように、平均値±標準誤差として表わした。
【００５８】
発明の詳細な説明
下記実施例１〜６に示されるように、２−フェニル−４−キノロン（Ｉ−１〜Ｉ−６）を、アルカリの存在下で、テトラベンジルピロホスフェートと反応させて、相当するリン酸ジベンジルエステル（Ｉ−１−ａ〜Ｉ−６−ａ）を得た。アルコール中で化合物（Ｉ−１−ａ〜Ｉ−６−ａ）を接触水素化することによって、相当するリン酸モノエステル（Ｉ−１−ｂ〜Ｉ−６−ｂ）を得、これは、水溶性塩（Ｉ−１−ｃ〜Ｉ−６−ｃ）としてもよい。
【００５９】
実施例１
【００６０】
【化１０】
【００６１】
ジベンジル２−（２’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(2'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−１−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−１（６４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００６２】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−１−ａを得た（６９．１ｍｇ、６７％）。
【００６３】
【化１１】
【００６４】
２−（２’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[2-(2'-Fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−１−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−１−ａ（９７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌ(dil HCl)で酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−１−ｂを得た（６３．５ｍｇ、９７．２％）。
【００６５】
【化１２】
【００６６】
２−（２’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 2-(2'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−１−ｃ）
化合物Ｉ−１−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−１−ｃを得た（４９．１ｍｇ、６９％）。
【００６７】
【化１３】
【００６８】
実施例２
【００６９】
【化１４】
【００７０】
ジベンジル２−（３’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(3'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−２−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−２（６４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００７１】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−２−ａを得た（８５．６ｍｇ、８３％）。
【００７２】
【化１５】
【００７３】
２−（３’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[2-(3'-Fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−２−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−２−ａ（９７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−２−ｂを得た（６０．８ｍｇ、９３．１％）。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
２−（３’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 2-(3'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinoline 4-yl-phosphate]（Ｉ−２−ｃ）
化合物Ｉ−２−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−２−ｃを得た（６８．２ｍｇ、７１％）。
【００７６】
【化１７】
【００７７】
実施例３
【００７８】
【化１８】
【００７９】
ジベンジル６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 6-fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−３−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−３（５５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００８０】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−３−ａを無色の油状化合物として得た（８４．４ｍｇ、８９％）。
【００８１】
【化１９】
【００８２】
６−フルオロフェニル−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[6-Fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−３−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−３−ａ（８９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−３−ｂを得た（５０．５ｍｇ、８８％）。
【００８３】
【化２０】
【００８４】
６−フルオロフェニル−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 6-Fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−３−ｃ）
化合物Ｉ−３−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−３−ｃを得た（４１．９ｍｇ、７３％）。
【００８５】
【化２１】
【００８６】
実施例４
【００８７】
【化２２】
【００８８】
ジベンジル２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−４−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−４（５０．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００８９】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−４−ａを無色の油状化合物として得た（７１．３ｍｇ、７８％）。
【００９０】
【化２３】
【００９１】
２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[2-Phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−４−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−４−ａ（８６．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−４−ｂを得た（４８．９ｍｇ、９０．３％）。
【００９２】
【化２４】
【００９３】
６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 6-fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−４−ｃ）
化合物Ｉ−４−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−４−ｃを得た（４１．２ｍｇ、７４％）。
【００９４】
【化２５】
【００９５】
実施例５
【００９６】
【化２６】
【００９７】
ジベンジル６−メトキシ−２（３’−フルオロフェニル）−キノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 6-methoxy-2(3-’fluorophenyl)-quinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−５−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−５（６１．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００９８】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−５−ａを無色の油状化合物として得た（８５．４ｍｇ、８５％）。
【００９９】
【化２７】
【０１００】
６−メトキシ−２（３’−フルオロフェニル）−キノリン−４−イル−ホスフェート[6-Methoxy-2(3-’fluorophenyl)-quinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−５−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−５−ａ（９５．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−５−ｂを得た（５６．５ｍｇ、８９．９％）。
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
実施例６
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】
ジベンジル２−（３’− メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(3'-methoxyphenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−６−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−６（６７．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【０１０５】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−６−ａを無色の油状化合物として得た（８８．６ｍｇ、８４％）。
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
２−（３’− メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[2-(3'-Methoxyphenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−６−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−６−ａ（９７．７４ｍｇ,０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−6−ｂを得た（６３．５ｍｇ、９４％）。
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
２−（３’− メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 2-(3'-methoxyphenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−６−ｃ）
化合物Ｉ−６−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−６−ｃを得た（５３．９ｍｇ、７６％）。
【０１１０】
【化３２】
【０１１１】
下記実施例７では、新規な中間体、２−セレノフェン−４−キノロン（Ｉ−７−ｄ）を合成した。２−セレノフェン−４−キノロン（Ｉ−７−ｄ）を、アルカリの存在下で、テトラベンジルピロホスフェートと反応させて、相当するリン酸ジベンジルエステル（Ｉ−７−ｅ）を得た。
【０１１２】
実施例７
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】
セレノフェン−２−カルボン酸[Selenophene-2-carboxylic acid]（Ｉ−７−ａ）
（Ｅｔ）２Ｏ（１５０ｍｌ）におけるセレノフェン（２０ｇ、１５２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２５．５ｍｌ、１７０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける２．５Ｍ溶液 ６６．１ｍｌ、１５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、還流しながら(at reflux)１．５時間加熱した後、アセトン／ＣＯ２浴で冷却し、その後、粉砕固体二酸化炭素（４０ｇ、９０９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に戻して、１０％ＫＯＨ溶液を添加することによって、急冷した。水層を、８Ｍ ＨＣｌでｐＨ ３まで酸性にし、（Ｅｔ）２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−７−ａを得た（２４．６ｇ、９２．１％）。
【０１１５】
【化３４】
【０１１６】
Ｎ−（５−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）セレノフェン−２−カルボキサミド[N-(5-acetylbenzo[d][1,3]dioxol-6-yl)selenophene-2-carboxamide]（Ｉ−７−ｃ）
Ｉ−７−ａ（２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．１ｍｌ、５６．１８ｍｍｏｌ）と共に２０時間還流することによって次の塩素化用に採取して、Ｉ−７−ｂを得、これを、さらに精製することなく、１００ｍｌトルエン中で２−アミノ−（４，５−メチレンジオキシ）−アセトフェノン[2-amino-(4,5-methylenedioxy)-acetophenone]（１．６３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ、１４．８０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。この反応混合物を真空中で濃縮して、固体物質を、エタノールで連続して洗浄し、８０℃で２時間乾燥することによって、未精製化合物Ｉ−７−ｃを得た（２．７ｇ、７４％）。
【０１１７】
【化３５】
【０１１８】
２−（２’−セレノフェニル）−６，７−（メチレンジオキシ）−４−キノロン[2-(2'-Selenophenyl)-6,7-(methylenedioxy)-4-quinolone]（Ｉ−７−ｄ）
Ｉ−７−ｃ（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ ｔ−ＢｕＯＨに懸濁した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４９ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間還流しながら加熱した。この混合物を室温まで冷却し、１００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。黄褐色の固体を集め、蒸留水で洗浄することにより、化合物Ｉ−７−ｄ（３．１ｇ、８５％）を得た。
【０１１９】
【化３６】
【０１２０】
ジベンジル２−（２’−セレノフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(2'-selenophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−７−ｅ）
水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−７−ｄ（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（２０４．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【０１２１】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、黄色の化合物Ｉ−７−ｅを得た（１５１．８ｍｇ、８２％）。
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】
実施例８
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
６−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン[6-Methyl-2-phenylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−８−ａ）
ｐ−トルイジン（２．１４ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）、ベンゾイル酢酸エチル（４．９ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）、及びポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を、攪拌しながら１３０℃に加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、４Ｍ ＮａＯＨで中和した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、さらにエタノールで再結晶化することによって、化合物Ｉ−８を白色固体として得た（２．９ｇ、４８．９％）。
【０１２６】
【化３９】
【０１２７】
４−（ベジルオキシ）−６−メチル−２−フェニルキノリン[4-(Benzyloxy)-6-methyl-2-phenylquinoline]（Ｉ−８−ｂ）
Ｉ−８−ａ（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌｅ）を室温で３０分間攪拌しながら少しずつ(protionwise)加えた。次に、塩化ベンジル（７５０ｍｇ、６ｍｍｏｌｅ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出することによりシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶化することにより、Ｉ−８−ｂを白色結晶として得た（５３６ｍｇ、５４．９％）。
【０１２８】
【化４０】
【０１２９】
Ｎ−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フェニルキノリン−６−イル］メチル｝−Ｎ−エチルエタンアミン[N-{[4-(Benzyloxy)-2-phenylquinolin-6-yl]methyl}-N-ethyl ethanamine]（Ｉ−８−ｄ）
Ｉ−８−ｂ（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ、３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、これにアルゴンをパージした。５０ｍｌの乾燥ベンゼンを、３０分間室温で攪拌しながら、アルゴン雰囲気中でこの反応混合物に加えた後、１時間、８０℃で還流し、さらに室温まで冷却することによって、Ｉ−７−ｃを得、これを、さらに精製せずに、ジエチルアミン（３．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌｅ）で処理した後、１時間還流した。蒸発により溶剤を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌ １０％ ＨＣｌで分画した後、酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３でｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（３：１）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−８−ｄを淡黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、１５．１％）。
【０１３０】
【化４１】
【０１３１】
６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン[6-[(Diethylamino)methyl]-2-phenylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−８−ｅ）
Ｉ−８−ｄ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を６０℃に加熱しながら、ＨＢｒ（３ｍｌ）を加え、この混合物を３時間、９０℃に加熱した。反応終了後、この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−８−ｄを灰色の固体として得た（５５ｍｇ、５９．９％）。
【０１３２】
【化４２】
【０１３３】
実施例９
【０１３４】
【化４３】
【０１３５】
２−（２−フルオロフェニル）−６−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン[2-(2-Fluorophenyl)-6-methylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−９−ａ）
ｐ−トルイジン（２．１４ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）、２−フルオロ−エチルベンゾイルアセテート(2-fluoro-ethyl benzoylacetate)（５．２５ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）、及びポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を、攪拌しながら１３０℃に加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、４Ｍ ＮａＯＨで中和した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、さらにエタノールで再結晶化することによって、化合物Ｉ−９−ａを白色固体として得た（２．６ｇ、５１．３％）。
【０１３６】
【化４４】
【０１３７】
４−（ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−６−メチルキノリン[4-(Benzyloxy)-2-(2-fluorophenyl)-6-methylquinoline]（Ｉ−９−ｂ）
Ｉ−９−ａ（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌｅ）を室温で３０分間攪拌しながら少しずつ(protionwise)加えた。次に、塩化ベンジル（７５０ｍｇ、６ｍｍｏｌｅ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出することによりシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶化することにより、Ｉ−９−ｂを白色結晶として得た（５１５ｍｇ、５０．０％）。
【０１３８】
【化４５】
【０１３９】
Ｎ−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝−Ｎ−エチルエタンアミン[N-{[4-(Benzyloxy)-2-(2-fluorophenyl)quinolin-6-yl]methyl}-N- ethylethanamine]（Ｉ−９−ｄ）
Ｉ−９−ｂ（６８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ、３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、これにアルゴンをパージした。５０ｍｌの乾燥ベンゼンを、３０分間室温で攪拌しながら、アルゴン雰囲気中でこの反応混合物に加えた後、１時間、８０℃で還流し、さらに室温まで冷却することによって、Ｉ−９−ｃを得、これを、さらに精製せずに、ジエチルアミン（３．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌｅ）で処理した後、１時間還流した。蒸発により溶剤を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌ １０％ ＨＣｌで分画した後、酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３でｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（３：１）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−９−ｄを黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、１５．１％）。
【０１４０】
【化４６】
【０１４１】
６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン[6-[(Diethylamino)methyl]-2-(2-fluorophenyl)quinolin-4(1H)-one]（Ｉ−９−ｅ）
Ｉ−９−ｄ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を６０℃に加熱しながら、ＨＢｒ（３ｍｌ）を加え、この混合物を３時間、９０℃に加熱した。反応終了後、この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−８−ｅを灰色の固体として得た（５８ｍｇ、５９．６％）。
【０１４２】
【化４７】
【０１４３】
実施例１０
【０１４４】
【化４８】
【０１４５】
エチル３−メチル−ベンゾイル−アセテート[Ethyl 3-methyl-benzoyl-acetate]（１−１０−ａ）
無水トルエン（５０ｍｌ）中でＮａＨ（５６４ｍｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＣＯ（ＯＥｔ）２（５．７３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌した懸濁液に、還流下で、トルエンにおける３−メチルアセトフェノン（４．３３ｇ，３２．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下した。この混合物を還流して、添加し終わってから３０分間攪拌した。室温まで冷却したら、混合物を氷酢酸で酸性にした。氷冷水を加えた後、混合物をトルエンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。さらに、残渣をさらにＣＨ２Ｃｌ２−ｎ−ヘキサン（３：２）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、１−１０−ｂを淡黄色の液体として得た（３．１３ｇ、４６．９％）。
【０１４６】
【化４９】
【０１４７】
６−メトキシ−２−ｍ−トリルキノリン−４（１Ｈ）−オン[6-Methoxy-2-m-tolylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−１０−ｂ）
ｐ−アニシジン（２．１４ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）、Ｉ−１０−ａ（５．１ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）、及びポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を、攪拌しながら１３０℃に加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、４Ｍ ＮａＯＨで中和した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、さらにエタノールで再結晶化することによって、化合物Ｉ−９−ａを藤色の固体として得た（２．６ｇ、２５．８％）。
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】
４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−ｍ−トリルキノリン[4-(Benzyloxy)-6-methoxy-2-m-tolylquinoline]（Ｉ−１０−ｃ）
Ｉ−１０−ｂ（７９５ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌｅ）を室温で３０分間攪拌しながら少しずつ(protionwise)加えた。次に、塩化ベンジル（７５０ｍｇ、６ｍｍｏｌｅ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出することによりシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶化することにより、Ｉ−１０−ｃを白色結晶として得た（５３０ｍｇ、４９．７％）。
【０１５０】
【化５１】
【０１５１】
Ｎ−｛［３−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−エチルエタンアミン[N-{[3-(4-(Benzyloxy)-6-methoxyquinolin-2-yl)phenyl)methyl}-N-ethylethanamine]（Ｉ−１０−ｅ）
Ｉ−１０−ｃ（５３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ、３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、これにアルゴンをパージした。５０ｍｌの乾燥ベンゼンを、３０分間室温で攪拌しながら、アルゴン雰囲気中でこの反応混合物に加えた後、１時間、８０℃で還流し、さらに室温まで冷却することによって、Ｉ−１０−ｄを得、これを、さらに精製せずに、ジエチルアミン（３．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌｅ）で処理した後、１時間還流した。蒸発により溶剤を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌ １０％ ＨＣｌで分画した後、酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３でｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（３：１）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−１０−ｅを黄色の固体として得た（２５ｍｇ、２．９％）。
【０１５２】
【化５２】
【０１５３】
２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン[2-{3-[(Diethylamino)methyl]phenyl}-6-methoxyquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−１０−ｆ）
Ｉ−１０−ｅ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を６０℃に加熱しながら、ＨＢｒ（３ｍｌ）を加え、この混合物を３時間、９０℃に加熱した。反応終了後、この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−１０−ｆを灰色の固体として得た（２０．８ｍｇ、６１．９％）。
【０１５４】
【化５３】
【０１５５】
抗癌活性
インビボでの抗腫瘍活性への化合物Ｉ−１及びＩ−１−ｂの効果
（Ｉ）ＭＣＦ−７腫瘍異種移植モデルに関する化合物Ｉ−１及びＩ−１−ｂの効果
Ｉ−１ 材料および方法
メスＧＡＬＢ／ｃＡｎＮ−Ｆｏｘｎ１．Ｅ ＳＣＩＤマウス（１８〜２０ｇ；６〜８週齢）を、the National Animal Centerから購入し、施設の規則に従って加圧換気ケージ(pressurized ventilated cage)で飼育した。腫瘍を移植する２日前に、マウスの皮下にエストラジオール（０．７ｍｇ）を埋め込んだ。ＭＣＦ−７細胞（２´１０６）を、マウスの右脇腹の皮下に接種した。１５０−ｍｍ３の腫瘍小結節が現れた後、３０匹の腫瘍を持っているマウスを、ベヒクル（ＰＢＳ）、Ｉ−１またはＩ−１−ｂで処置するために、任意に５群に分けた。第１群には、ベヒクルのみを投与した。第２〜第５群には、それぞれ、毎週３回、下記の処置を腹腔内に投与した：Ｉ−１（１５ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１−ｂ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）、およびＩ−１−ｂ（４５ｍｇ／ｋｇ）。毎週、マウスの体重を計り、キャリパーを用いて、腫瘍の大きさを測定した。腫瘍の大きさを、下記式で算出した：（Ｌ＋Ｗ）／２、この際、Ｌは、長さであり、Ｗは、幅である。処置最終日に、マウスを剖検し、腫瘍を切除し、秤量し、切片化した：そして、腫瘍切片をＯＣＴ化合物に包埋して、−７０℃に凍結した。
【０１５６】
Ｉ−２ 結果
Ｉ−１またはＩ−１−ｂの効果をインビボで調べた、３０匹のメスＳＣＩＤマウスに、それぞれ、ＭＣＦ７細胞を皮下注射した。これらのマウスを５群に分け（１群当たり６匹）、ベヒクル単独、Ｉ−１（１５または３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１−ｂ（２２．５または４５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。図１に示されるように、このインビボ腫瘍モデルでは、コントロールマウスに比べて、４５ｍｇ／ｋｇのＩ−１−ｂで処置したマウスでは、腫瘍容積が有意に減少した（Ｐ＜０．００１）。これらの結果から、Ｉ−１−ｂは、マウス異種移植モデルでＭＣＦ７腫瘍の成長を有意に阻害することが示される。
【０１５７】
（ＩＩ）ＣＴ−２６腹腔内腫瘍モデル関する化合物Ｉ−１及びＩ−１−ｂの効果
ＩＩ−１ 材料および方法
３０匹の６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスを、the National Animal Centerから購入し、施設の規則に従って加圧換気ケージ(pressurized ventilated cage)で飼育した。ＣＴ−２６（１×１０６）細胞を０日に腹腔内に注射した。動物を抗腫瘍効能研究用に任意に割り当てた（ｎ＝１０）。腫瘍を接種してから７日後に、５及び１０ｍｇ／ｋｇのＩ−１−ｂをマウスに経口投与した（ＱＤを７回）。この動物の生存率及び体重をモニターした。
【０１５８】
ＩＩ−２ 結果
ＩＩ−２−１ 処置後のマウスの様子
賦形剤コントロール群のマウスは明らかに腹水症を示したが、一方、化合物Ｉ−１−ｂ（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）およびＩ−１−ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）を経口投与したマウスは、腹水症の発達の抑制が見られた。
【０１５９】
ＩＩ−２−２ 処置後のマウスの平均寿命
図２に示されるように、賦形剤コントロール群のマウスはすべて４０日後に死亡したものの、化合物Ｉ−１−ｂ（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）およびＩ−１−ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）を投与したマウスは、それぞれ、投与してから４５日および５０日後にすべて死亡した。平均寿命が、Ｉ−１−ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）の投与量では１４０％ほど延び、（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）の投与量では１２０％ほど延びた。最大許容投与量は得られなかった。
【０１６０】
細胞生存率アッセイ（ＭＴＴアッセイ）
細胞を、２４穴マイクロタイタープレート（２×１０４細胞／穴）に一晩播種した後、ＤＭＳＯ（コントロール）または様々な濃度の試験化合物で処置し、４８時間、インキュベートした。細胞成長への試験化合物の効果をＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）アッセイによって試験した。簡潔にいうと、４０μｌのＭＴＴ溶液（２ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を各穴に加え、最終容積を５００μｌとして、３７℃で１時間インキュベートした。上清を吸引して、代謝的に生存している細胞によって形成されるＭＴＴ−ホルマザン結晶を、２００μｌのＤＭＳＯに溶解した。最後に、Ｏ．Ｄ．５５０ｎｍの吸光度を、酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）リーダーで検出した。
【０１６１】
結果：
ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞に対する化合物Ｉ−１−ｂ、Ｉ−２−ｂ、Ｉ−３−ｂ、Ｉ−４−ｂ、Ｉ−５−ｂ、Ｉ−７−ｄ、Ｉ−７−ｅの細胞毒性効果
化合物Ｉ−１−ｂ、Ｉ−２−ｂ、Ｉ−３−ｂ、Ｉ−４−ｂ、Ｉ−５−ｂ、Ｉ−７−ｄ、Ｉ−７−ｅの細胞毒性効果を、ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞で調べた。図３に示されるように、０．１２５〜１０μＭのこれらの化合物で処置することによって、細胞の生存率が用量依存的に減少した。これらの結果から、化合物Ｉ−１−ｂ、Ｉ−２−ｂ、Ｉ−３−ｂ、Ｉ−４−ｂ、Ｉ−５−ｂ、Ｉ−７−ｄ、Ｉ−７−ｅは、ＭＣＦ−７細胞に対して顕著な細胞毒性を示すことが分かる。したがって、これらの新規な２−アリール−キノリンの誘導体は、癌の治療のための潜在的な治療剤として報告される。
【０１６２】
化合物Ｉ−７−ｄの細胞毒性活性
化合物Ｉ−７−ｄのインビトロでの細胞毒性活性を、ＨＣＴ−１１６、Ｈｅｐ Ｇ２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、Ａ５４９、Ａ４９８及びＨＬ−６０細胞で試験した。表１に示されるように、化合物Ｉ−７−ｄは、上記６種の癌細胞系のほとんどに対して顕著な阻害効果を示し、ＨＣＴ−１１６及びＨＬ−６０細胞に対して非常に活性がある。化合物Ｉ−７−ｄは、ＨＣＴ−１１６に対して０．９μＭのＩＣ５０をおよびＨＬ−６０細胞に対して０．５μＭのＩＣ５０を示す。化合物Ｉ−７−ｄは、新規な抗癌剤として開発される魅力的な候補である。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】
化合物Ｉ−８−ｅ、Ｉ−９−ｅおよびＩ−１０−ｆの細胞毒性活性
化合物Ｉ−８−ｅ、Ｉ−９−ｅおよびＩ−１０−ｆのインビトロでの細胞毒性活性を、ＨＬ−６０細胞で試験した。表２に示されるように、化合物Ｉ−８−ｅ及びＩ−９−ｅは、ＨＬ−６０癌細胞系に対して顕著な阻害効果を示す。ＨＬ−６０細胞に対して、化合物Ｉ−８−ｅは、１５μＭのＩＣ５０を示し、および化合物Ｉ−９−ｅは、５．８μＭのＩＣ５０を示した。化合物Ｉ−９−ｅは、新規な抗癌剤として開発される魅力的な候補である。
【０１６５】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体、および新規な中間体である、２−セレノフェン−４−キノロン及び２−フェニル−４−キノロンのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル誘導体に関するものであり；ならびに、特にヒトの癌の治療におけるこれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
キノロン誘導体は、細菌のＤＮＡギラーゼに作用する物質として最初に発見され、このため、抗細菌剤として開発された。近年、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩがこのクラスのキノロン化合物の薬理学的なターゲットとして現れた。我々は、新規な抗有糸分裂剤として機能すると思われる一連の置換２−フェニル−４−キノロン（Ａ）を合成した。［Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｌｅｅ，Ｈ．Ｚ．， Ｊｕａｎｇ，Ｊ．Ｐ．， Ｌｉｎ，Ｙ．Ｔ．， Ｗｕ，Ｔ．Ｓ．， Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｊ．， Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ．， Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．， Ｌｉｎ，Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ １，６，７，８−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−（４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｈｅｎｙｌ）−４−ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｕｂｕｌｉｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３，３６，１１４６−５６；Ｌｉ，Ｌ．， Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｋ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｗｕ，Ｔ．Ｓ．， Ｍａｕｇｅｒ，Ａ．， Ｌｉｎ．Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ． Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １５５． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ３’，６，７− ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ｐｈｅｎｙｌ−４−ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｓ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｇｅｎｔｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４，３７，３４００−７］。後に、我々は、２−フェニルナフチリジン−４−オン（Ｂ）［Ｃｈｅｎ，Ｋ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｈｓｉｅｈ，Ｍ．Ｃ．， Ｍａｕｇｅｒ，ＳＡ．， Ｌｉｎ，Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １７４． ２’，３’，４’，５，６，７−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ｐｈｅｎｙｌ−１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−４− ｏｎｅｓ： ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７，４０，２２６６−７５］、２−フェニル−４−キナゾロン（Ｃ）［Ｘｉａ，Ｙ．， Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｙ．， Ｈｏｕｒ，Ｍ．Ｊ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｘｉａ，Ｐ．， Ｂａｓｔｏｗ，Ｋ．Ｆ．， Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｙ．， Ｎａｍｒｐｏｏｔｈｉｒｉ，Ｐ．， Ｈａｃｋｌ，Ｔ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ． Ｐａｒｔ ２０４： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−Ａｒｙｌ Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００１，１１，１１９３−６； Ｈｏｕｒ，Ｍ．Ｊ．， Ｈｕａｎｇ，Ｌ．Ｊ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｘｉａ，Ｙ．， Ｂａｓｔｏｗ，Ｋ．Ｆ．， Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｙ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． ６−Ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ− ａｎｄ ２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−３’−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｐｈｅｎｙｌ−４− ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００，４３，４４７９−８７］およびテトラヒドロ−２−フェニル−４−キノロン（Ｄ）［Ｘｉａ，Ｙ．， Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｙ．， Ｘｉａ，Ｐ．， Ｂａｓｔｏｗ，Ｋ．Ｆ．， Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｙ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｈａｃｋｌ．Ｔ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １８１． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６，７，２’，３’，４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２−ｐｈｅｎｙｌ−４−ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１． １１５５−６２］等の、多くの関連する類似体を合成し続け、これにより、我々は、構造と活性との関係（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ）（ＳＡＲ）を確立することが可能になった。これらの類似体の中から、我々は、３’，６位で２置換された２−フェニル−４−キノロン（Ａ−１）等の強力な細胞毒性のあるかなりの数の化合物を発見した［Ｌｉ，Ｌ．， Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｋ．， Ｋｕｏ，Ｓ．Ｃ．， Ｗｕ，Ｔ．Ｓ．， Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ．， Ｌｉｎ，Ｃ．Ｍ．， Ｈａｍｅｌ，Ｅ．， Ｌｅｅ，Ｋ．Ｈ． Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ． １５０． ２’，３’，４’，５’，５，６，７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ｐｈｅｎｙｌ−４− ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４，３７，１１２６−３５］。しかしながら、強力な細胞毒性を有する化合物のほとんどは、非常に親油性であるため、インビボや臨床研究用には適さなかった。ゆえに、我々は、インビボや臨床研究に適した薬物動態特性を改善するために、これらの２−アリール−４−キノロン骨格の親水性の誘導体を合成しようと試みてきた。
【０００３】
【化１】
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
本発明の好ましい実施形態としては、下記項目（ただし、下記に限定されるものではない）がある：
１．下記式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：
【０００５】
【化２】
【０００６】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【０００７】
【化３】
【０００８】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎおよびＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【０００９】
【化４】
【００１０】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；ならびにＲ１およびＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｎ＋Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１またはベンジルであり、この際、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎ、ｍ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である、を有する２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体。
【００１１】
２．式Ｉａを有する、上記１．に記載のホスフェート誘導体。
【００１２】
３．Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は、Ｆ、ＯＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈであり、この際、ｎ、Ｒ８およびＲ９は、上記１．と同様の定義である、上記２．に記載のホスフェート誘導体。
【００１３】
４．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一は、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつ、Ｒ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、Ｙ、Ｒ８およびＲ９は、上記１．と同様の定義である、上記２．に記載のホスフェート誘導体。
【００１４】
５．Ｒ１およびＲ１’は双方ともＨであるまたは双方ともＮａ＋である、上記２．に記載のホスフェート誘導体。
【００１５】
６．Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はすべてＨであり、かつＲ６’はＦである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１６】
７．Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＦである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１７】
８．Ｒ４はＦであり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１８】
９．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべてＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００１９】
１０．Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２０】
１１．Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＯＣＨ３である、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２１】
１２．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ６’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２２】
１３．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２３】
１４．Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、上記５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２４】
１５．式Ｉｂを有する、上記１．に記載のホスフェート誘導体。
【００２５】
１６．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは上記１．と同様の定義である、上記１５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２６】
１７．Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、上記１５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２７】
１８．Ｒ１およびＲ１’はベンジルである、上記１５．に記載のホスフェート誘導体。
【００２８】
１９．Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、上記１８．に記載のホスフェート誘導体。
【００２９】
２０．活性成分としての、治療上有効な量の上記１．〜１９．のいずれかに記載の２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【００３０】
２１．該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、上記２０．に記載の薬剤組成物。
【００３１】
２２．該固形癌細胞は、ヒトの乳癌または結腸癌である、請求項２１の薬剤組成物。
【００３２】
２３．下記式ＩＩｂまたはＩＩｃ：
【００３３】
【化５】
【００３４】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、または（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【００３５】
【化６】
【００３６】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である。
を有する２−セレノフェン−４−キノロンの化合物。
【００３７】
２４．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは、上記１９．と同様の定義である、上記２３．に記載の化合物。
【００３８】
２５．Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、上記２４．に記載の化合物。
【００３９】
２６．式ＩＩｂを有する、上記２３．に記載の化合物。
【００４０】
２７．Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、上記２６．に記載の化合物。
【００４１】
２８．活性成分としての、治療上有効な量の上記２３．〜２７．のいずれかに記載の２−セレノフェン−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【００４２】
２９．該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、上記２８．に記載の薬剤組成物。
【００４３】
３０．下記式ＩＩａ：
【００４４】
【化７】
【００４５】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【００４６】
【化８】
【００４７】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９，
【００４８】
【化９】
【００４９】
またはＲ３およびＲ４は一緒に−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、この際、ｑは、１〜４の整数であり、ならびにＲ８およびＲ９は、上記と同様の定義である。
を有する２−フェニル−４−キノロンの化合物。
【００５０】
３１．Ｒ４は、（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９は上記３０．の定義と同様である、上記３０．に記載の化合物。
【００５１】
３２．Ｒ５’は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９上記３０．の定義と同様である、上記３０．に記載の化合物。
【００５２】
３３．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ６’はＦであり、ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、上記３１．に記載の化合物。
【００５３】
３４．Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、上記３１．に記載の化合物。
【００５４】
３５．Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、上記３２．に記載の化合物。
【００５５】
３６．活性成分としての、治療上有効な量の上記３０．〜３５．のいずれかに記載の２−フェニル−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【００５６】
３７．該固形癌細胞は白血病癌である、上記３６．に記載の薬剤組成物。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、マウス異種移植モデルでのＭＣＦ７腫瘍の成長に関する化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−１−ｂの効果を示す。メスのＳＣＩＤ マウスに、ＭＣＦ７トランスフェクタントを注射して腫瘍の異種移植を誘導した。マウスを５群に分けた。第２〜第５群には、毎週、３回、化合物Ｉ−１（１５ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１−ｂ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）、及びＩ−１−ｂ（４５ｍｇ／ｋｇ）を、それぞれ、腹腔内に投与した。データは、腫瘍重量の平均（ｇ）±Ｓ．Ｅ．Ｍで表わす。＊コントロールに比してｐ＜０．０５である。
【図２】図２は、動物の生存率に関する化合物Ｉ−１−ｂの効果を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、化合物Ｉ−１−ｂ（５ｍｇ／ｋｇ／日及び１０ｍｇ／ｋｇ／日 ＱＤ×７）での処置を始める前７日間、ＣＴ−２６腫瘍細胞を腹腔内に注射した。
【図３】図３は、ヒトの乳癌細胞の生存率に関するキノロン誘導体の効果を示す。ＭＣＦ７細胞を、ＤＭＳＯ（コントロール）または様々な濃度（０．１２５μＭ〜１０μＭ）のキノロン誘導体で、４８時間処理した後、細胞の生存率をＭＴＴアッセイによって測定した。３回別個の実験を行った結果を平均し、図に示されるように、平均値±標準誤差として表わした。
【００５８】
発明の詳細な説明
下記実施例１〜６に示されるように、２−フェニル−４−キノロン（Ｉ−１〜Ｉ−６）を、アルカリの存在下で、テトラベンジルピロホスフェートと反応させて、相当するリン酸ジベンジルエステル（Ｉ−１−ａ〜Ｉ−６−ａ）を得た。アルコール中で化合物（Ｉ−１−ａ〜Ｉ−６−ａ）を接触水素化することによって、相当するリン酸モノエステル（Ｉ−１−ｂ〜Ｉ−６−ｂ）を得、これは、水溶性塩（Ｉ−１−ｃ〜Ｉ−６−ｃ）としてもよい。
【００５９】
実施例１
【００６０】
【化１０】
【００６１】
ジベンジル２−（２’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(2'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−１−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−１（６４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００６２】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−１−ａを得た（６９．１ｍｇ、６７％）。
【００６３】
【化１１】
【００６４】
２−（２’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[2-(2'-Fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−１−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−１−ａ（９７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌ(dil HCl)で酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−１−ｂを得た（６３．５ｍｇ、９７．２％）。
【００６５】
【化１２】
【００６６】
２−（２’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 2-(2'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−１−ｃ）
化合物Ｉ−１−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−１−ｃを得た（４９．１ｍｇ、６９％）。
【００６７】
【化１３】
【００６８】
実施例２
【００６９】
【化１４】
【００７０】
ジベンジル２−（３’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(3'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−２−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−２（６４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００７１】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−２−ａを得た（８５．６ｍｇ、８３％）。
【００７２】
【化１５】
【００７３】
２−（３’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[2-(3'-Fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−２−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−２−ａ（９７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−２−ｂを得た（６０．８ｍｇ、９３．１％）。
【００７４】
【化１６】
【００７５】
２−（３’−フルオロフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 2-(3'-fluorophenyl)-6,7-methylenedioxyquinoline 4-yl-phosphate]（Ｉ−２−ｃ）
化合物Ｉ−２−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−２−ｃを得た（６８．２ｍｇ、７１％）。
【００７６】
【化１７】
【００７７】
実施例３
【００７８】
【化１８】
【００７９】
ジベンジル６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 6-fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−３−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−３（５５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００８０】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−３−ａを無色の油状化合物として得た（８４．４ｍｇ、８９％）。
【００８１】
【化１９】
【００８２】
６−フルオロフェニル−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[6-Fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−３−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−３−ａ（８９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−３−ｂを得た（５０．５ｍｇ、８８％）。
【００８３】
【化２０】
【００８４】
６−フルオロフェニル−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 6-Fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−３−ｃ）
化合物Ｉ−３−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−３−ｃを得た（４１．９ｍｇ、７３％）。
【００８５】
【化２１】
【００８６】
実施例４
【００８７】
【化２２】
【００８８】
ジベンジル２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−４−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−４（５０．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００８９】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−４−ａを無色の油状化合物として得た（７１．３ｍｇ、７８％）。
【００９０】
【化２３】
【００９１】
２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェート[2-Phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−４−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−４−ａ（８６．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−４−ｂを得た（４８．９ｍｇ、９０．３％）。
【００９２】
【化２４】
【００９３】
６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 6-fluoro-2-phenylquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−４−ｃ）
化合物Ｉ−４−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−４−ｃを得た（４１．２ｍｇ、７４％）。
【００９４】
【化２５】
【００９５】
実施例５
【００９６】
【化２６】
【００９７】
ジベンジル６−メトキシ−２（３’−フルオロフェニル）−キノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 6-methoxy-2(3-’fluorophenyl)-quinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−５−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−５（６１．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【００９８】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−５−ａを無色の油状化合物として得た（８５．４ｍｇ、８５％）。
【００９９】
【化２７】
【０１００】
６−メトキシ−２（３’−フルオロフェニル）−キノリン−４−イル−ホスフェート[6-Methoxy-2(3-’fluorophenyl)-quinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−５−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−５−ａ（９５．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−５−ｂを得た（５６．５ｍｇ、８９．９％）。
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】
実施例６
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】
ジベンジル２−（３’− メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(3'-methoxyphenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−６−ａ）
水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−６（６７．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【０１０５】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−６−ａを無色の油状化合物として得た（８８．６ｍｇ、８４％）。
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
２−（３’− メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[2-(3'-Methoxyphenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−６−ｂ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−６−ａ（９７．７４ｍｇ,０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒及び沈澱物を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した後、濾過した。濾液を希釈ＨＣｌで酸性にした後、固体を濾過によって集め、アセトンで洗浄して、化合物Ｉ−6−ｂを得た（６３．５ｍｇ、９４％）。
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
２−（３’− メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェートナトリウム塩[Sodium 2-(3'-methoxyphenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−６−ｃ）
化合物Ｉ−６−ｂを、２０ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｎａ＋形態）および２０ｍｌの水の混合物に添加した後、室温で６時間、攪拌した。次に、この混合物を濾過して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅを除去した後、凍結乾燥することによって、Ｉ−６−ｃを得た（５３．９ｍｇ、７６％）。
【０１１０】
【化３２】
【０１１１】
下記実施例７では、新規な中間体、２−セレノフェン−４−キノロン（Ｉ−７−ｄ）を合成した。２−セレノフェン−４−キノロン（Ｉ−７−ｄ）を、アルカリの存在下で、テトラベンジルピロホスフェートと反応させて、相当するリン酸ジベンジルエステル（Ｉ−７−ｅ）を得た。
【０１１２】
実施例７
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】
セレノフェン−２−カルボン酸[Selenophene-2-carboxylic acid]（Ｉ−７−ａ）
（Ｅｔ）２Ｏ（１５０ｍｌ）におけるセレノフェン（２０ｇ、１５２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２５．５ｍｌ、１７０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける２．５Ｍ溶液 ６６．１ｍｌ、１５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、還流しながら(at reflux)１．５時間加熱した後、アセトン／ＣＯ２浴で冷却し、その後、粉砕固体二酸化炭素（４０ｇ、９０９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に戻して、１０％ＫＯＨ溶液を添加することによって、急冷した。水層を、８Ｍ ＨＣｌでｐＨ ３まで酸性にし、（Ｅｔ）２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、化合物Ｉ−７−ａを得た（２４．６ｇ、９２．１％）。
【０１１５】
【化３４】
【０１１６】
Ｎ−（５−アセチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）セレノフェン−２−カルボキサミド[N-(5-acetylbenzo[d][1,3]dioxol-6-yl)selenophene-2-carboxamide]（Ｉ−７−ｃ）
Ｉ−７−ａ（２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．１ｍｌ、５６．１８ｍｍｏｌ）と共に２０時間還流することによって次の塩素化用に採取して、Ｉ−７−ｂを得、これを、さらに精製することなく、１００ｍｌトルエン中で２−アミノ−（４，５−メチレンジオキシ）−アセトフェノン[2-amino-(4,5-methylenedioxy)-acetophenone]（１．６３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ、１４．８０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。この反応混合物を真空中で濃縮して、固体物質を、エタノールで連続して洗浄し、８０℃で２時間乾燥することによって、未精製化合物Ｉ−７−ｃを得た（２．７ｇ、７４％）。
【０１１７】
【化３５】
【０１１８】
２−（２’−セレノフェニル）−６，７−（メチレンジオキシ）−４−キノロン[2-(2'-Selenophenyl)-6,7-(methylenedioxy)-4-quinolone]（Ｉ−７−ｄ）
Ｉ−７−ｃ（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ ｔ−ＢｕＯＨに懸濁した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４９ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間還流しながら加熱した。この混合物を室温まで冷却し、１００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。黄褐色の固体を集め、蒸留水で洗浄することにより、化合物Ｉ−７−ｄ（３．１ｇ、８５％）を得た。
【０１１９】
【化３６】
【０１２０】
ジベンジル２−（２’−セレノフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル−ホスフェート[Dibenzyl 2-(2'-selenophenyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-yl-phosphate]（Ｉ−７−ｅ）
水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における化合物Ｉ−７−ｄ（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、テトラベンジルピロホスフェート（２０４．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し続けた。
【０１２１】
この混合物を濾過し、濾液を３５℃未満の温度で真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、黄色の化合物Ｉ−７−ｅを得た（１５１．８ｍｇ、８２％）。
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】
実施例８
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
６−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン[6-Methyl-2-phenylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−８−ａ）
ｐ−トルイジン（２．１４ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）、ベンゾイル酢酸エチル（４．９ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）、及びポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を、攪拌しながら１３０℃に加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、４Ｍ ＮａＯＨで中和した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、さらにエタノールで再結晶化することによって、化合物Ｉ−８を白色固体として得た（２．９ｇ、４８．９％）。
【０１２６】
【化３９】
【０１２７】
４−（ベジルオキシ）−６−メチル−２−フェニルキノリン[4-(Benzyloxy)-6-methyl-2-phenylquinoline]（Ｉ−８−ｂ）
Ｉ−８−ａ（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌｅ）を室温で３０分間攪拌しながら少しずつ(protionwise)加えた。次に、塩化ベンジル（７５０ｍｇ、６ｍｍｏｌｅ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出することによりシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶化することにより、Ｉ−８−ｂを白色結晶として得た（５３６ｍｇ、５４．９％）。
【０１２８】
【化４０】
【０１２９】
Ｎ−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フェニルキノリン−６−イル］メチル｝−Ｎ−エチルエタンアミン[N-{[4-(Benzyloxy)-2-phenylquinolin-6-yl]methyl}-N-ethyl ethanamine]（Ｉ−８−ｄ）
Ｉ−８−ｂ（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ、３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、これにアルゴンをパージした。５０ｍｌの乾燥ベンゼンを、３０分間室温で攪拌しながら、アルゴン雰囲気中でこの反応混合物に加えた後、１時間、８０℃で還流し、さらに室温まで冷却することによって、Ｉ−７−ｃを得、これを、さらに精製せずに、ジエチルアミン（３．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌｅ）で処理した後、１時間還流した。蒸発により溶剤を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌ １０％ ＨＣｌで分画した後、酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３でｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（３：１）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−８−ｄを淡黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、１５．１％）。
【０１３０】
【化４１】
【０１３１】
６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン[6-[(Diethylamino)methyl]-2-phenylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−８−ｅ）
Ｉ−８−ｄ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を６０℃に加熱しながら、ＨＢｒ（３ｍｌ）を加え、この混合物を３時間、９０℃に加熱した。反応終了後、この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−８−ｄを灰色の固体として得た（５５ｍｇ、５９．９％）。
【０１３２】
【化４２】
【０１３３】
実施例９
【０１３４】
【化４３】
【０１３５】
２−（２−フルオロフェニル）−６−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン[2-(2-Fluorophenyl)-6-methylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−９−ａ）
ｐ−トルイジン（２．１４ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）、２−フルオロ−エチルベンゾイルアセテート(2-fluoro-ethyl benzoylacetate)（５．２５ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）、及びポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を、攪拌しながら１３０℃に加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、４Ｍ ＮａＯＨで中和した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、さらにエタノールで再結晶化することによって、化合物Ｉ−９−ａを白色固体として得た（２．６ｇ、５１．３％）。
【０１３６】
【化４４】
【０１３７】
４−（ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−６−メチルキノリン[4-(Benzyloxy)-2-(2-fluorophenyl)-6-methylquinoline]（Ｉ−９−ｂ）
Ｉ−９−ａ（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌｅ）を室温で３０分間攪拌しながら少しずつ(protionwise)加えた。次に、塩化ベンジル（７５０ｍｇ、６ｍｍｏｌｅ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出することによりシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶化することにより、Ｉ−９−ｂを白色結晶として得た（５１５ｍｇ、５０．０％）。
【０１３８】
【化４５】
【０１３９】
Ｎ−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝−Ｎ−エチルエタンアミン[N-{[4-(Benzyloxy)-2-(2-fluorophenyl)quinolin-6-yl]methyl}-N- ethylethanamine]（Ｉ−９−ｄ）
Ｉ−９−ｂ（６８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ、３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、これにアルゴンをパージした。５０ｍｌの乾燥ベンゼンを、３０分間室温で攪拌しながら、アルゴン雰囲気中でこの反応混合物に加えた後、１時間、８０℃で還流し、さらに室温まで冷却することによって、Ｉ−９−ｃを得、これを、さらに精製せずに、ジエチルアミン（３．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌｅ）で処理した後、１時間還流した。蒸発により溶剤を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌ １０％ ＨＣｌで分画した後、酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３でｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（３：１）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−９−ｄを黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、１５．１％）。
【０１４０】
【化４６】
【０１４１】
６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン[6-[(Diethylamino)methyl]-2-(2-fluorophenyl)quinolin-4(1H)-one]（Ｉ−９−ｅ）
Ｉ−９−ｄ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を６０℃に加熱しながら、ＨＢｒ（３ｍｌ）を加え、この混合物を３時間、９０℃に加熱した。反応終了後、この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−８−ｅを灰色の固体として得た（５８ｍｇ、５９．６％）。
【０１４２】
【化４７】
【０１４３】
実施例１０
【０１４４】
【化４８】
【０１４５】
エチル３−メチル−ベンゾイル−アセテート[Ethyl 3-methyl-benzoyl-acetate]（１−１０−ａ）
無水トルエン（５０ｍｌ）中でＮａＨ（５６４ｍｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＣＯ（ＯＥｔ）２（５．７３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌した懸濁液に、還流下で、トルエンにおける３−メチルアセトフェノン（４．３３ｇ，３２．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を滴下した。この混合物を還流して、添加し終わってから３０分間攪拌した。室温まで冷却したら、混合物を氷酢酸で酸性にした。氷冷水を加えた後、混合物をトルエンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。さらに、残渣をさらにＣＨ２Ｃｌ２−ｎ−ヘキサン（３：２）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、１−１０−ｂを淡黄色の液体として得た（３．１３ｇ、４６．９％）。
【０１４６】
【化４９】
【０１４７】
６−メトキシ−２−ｍ−トリルキノリン−４（１Ｈ）−オン[6-Methoxy-2-m-tolylquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−１０−ｂ）
ｐ−アニシジン（２．１４ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）、Ｉ−１０−ａ（５．１ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）、及びポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を、攪拌しながら１３０℃に加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、４Ｍ ＮａＯＨで中和した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、さらにエタノールで再結晶化することによって、化合物Ｉ−９−ａを藤色の固体として得た（２．６ｇ、２５．８％）。
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】
４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−ｍ−トリルキノリン[4-(Benzyloxy)-6-methoxy-2-m-tolylquinoline]（Ｉ−１０−ｃ）
Ｉ−１０−ｂ（７９５ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌｅ）を室温で３０分間攪拌しながら少しずつ(protionwise)加えた。次に、塩化ベンジル（７５０ｍｇ、６ｍｍｏｌｅ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出することによりシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶化することにより、Ｉ−１０−ｃを白色結晶として得た（５３０ｍｇ、４９．７％）。
【０１５０】
【化５１】
【０１５１】
Ｎ−｛［３−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−エチルエタンアミン[N-{[3-(4-(Benzyloxy)-6-methoxyquinolin-2-yl)phenyl)methyl}-N-ethylethanamine]（Ｉ−１０−ｅ）
Ｉ−１０−ｃ（５３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ、３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに加え、これにアルゴンをパージした。５０ｍｌの乾燥ベンゼンを、３０分間室温で攪拌しながら、アルゴン雰囲気中でこの反応混合物に加えた後、１時間、８０℃で還流し、さらに室温まで冷却することによって、Ｉ−１０−ｄを得、これを、さらに精製せずに、ジエチルアミン（３．０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌｅ）で処理した後、１時間還流した。蒸発により溶剤を除去した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌ １０％ ＨＣｌで分画した後、酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３でｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。さらに、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（３：１）で溶出することによってシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−１０−ｅを黄色の固体として得た（２５ｍｇ、２．９％）。
【０１５２】
【化５２】
【０１５３】
２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン[2-{3-[(Diethylamino)methyl]phenyl}-6-methoxyquinolin-4(1H)-one]（Ｉ−１０−ｆ）
Ｉ−１０−ｅ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を６０℃に加熱しながら、ＨＢｒ（３ｍｌ）を加え、この混合物を３時間、９０℃に加熱した。反応終了後、この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。酸性層を１０％ ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍｌ×５）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶化することによって、Ｉ−１０−ｆを灰色の固体として得た（２０．８ｍｇ、６１．９％）。
【０１５４】
【化５３】
【０１５５】
抗癌活性
インビボでの抗腫瘍活性への化合物Ｉ−１及びＩ−１−ｂの効果
（Ｉ）ＭＣＦ−７腫瘍異種移植モデルに関する化合物Ｉ−１及びＩ−１−ｂの効果
Ｉ−１ 材料および方法
メスＧＡＬＢ／ｃＡｎＮ−Ｆｏｘｎ１．Ｅ ＳＣＩＤマウス（１８〜２０ｇ；６〜８週齢）を、the National Animal Centerから購入し、施設の規則に従って加圧換気ケージ(pressurized ventilated cage)で飼育した。腫瘍を移植する２日前に、マウスの皮下にエストラジオール（０．７ｍｇ）を埋め込んだ。ＭＣＦ−７細胞（２´１０６）を、マウスの右脇腹の皮下に接種した。１５０−ｍｍ３の腫瘍小結節が現れた後、３０匹の腫瘍を持っているマウスを、ベヒクル（ＰＢＳ）、Ｉ−１またはＩ−１−ｂで処置するために、任意に５群に分けた。第１群には、ベヒクルのみを投与した。第２〜第５群には、それぞれ、毎週３回、下記の処置を腹腔内に投与した：Ｉ−１（１５ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１（３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１−ｂ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）、およびＩ−１−ｂ（４５ｍｇ／ｋｇ）。毎週、マウスの体重を計り、キャリパーを用いて、腫瘍の大きさを測定した。腫瘍の大きさを、下記式で算出した：（Ｌ＋Ｗ）／２、この際、Ｌは、長さであり、Ｗは、幅である。処置最終日に、マウスを剖検し、腫瘍を切除し、秤量し、切片化した：そして、腫瘍切片をＯＣＴ化合物に包埋して、−７０℃に凍結した。
【０１５６】
Ｉ−２ 結果
Ｉ−１またはＩ−１−ｂの効果をインビボで調べた、３０匹のメスＳＣＩＤマウスに、それぞれ、ＭＣＦ７細胞を皮下注射した。これらのマウスを５群に分け（１群当たり６匹）、ベヒクル単独、Ｉ−１（１５または３０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ−１−ｂ（２２．５または４５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。図１に示されるように、このインビボ腫瘍モデルでは、コントロールマウスに比べて、４５ｍｇ／ｋｇのＩ−１−ｂで処置したマウスでは、腫瘍容積が有意に減少した（Ｐ＜０．００１）。これらの結果から、Ｉ−１−ｂは、マウス異種移植モデルでＭＣＦ７腫瘍の成長を有意に阻害することが示される。
【０１５７】
（ＩＩ）ＣＴ−２６腹腔内腫瘍モデル関する化合物Ｉ−１及びＩ−１−ｂの効果
ＩＩ−１ 材料および方法
３０匹の６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスを、the National Animal Centerから購入し、施設の規則に従って加圧換気ケージ(pressurized ventilated cage)で飼育した。ＣＴ−２６（１×１０６）細胞を０日に腹腔内に注射した。動物を抗腫瘍効能研究用に任意に割り当てた（ｎ＝１０）。腫瘍を接種してから７日後に、５及び１０ｍｇ／ｋｇのＩ−１−ｂをマウスに経口投与した（ＱＤを７回）。この動物の生存率及び体重をモニターした。
【０１５８】
ＩＩ−２ 結果
ＩＩ−２−１ 処置後のマウスの様子
賦形剤コントロール群のマウスは明らかに腹水症を示したが、一方、化合物Ｉ−１−ｂ（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）およびＩ−１−ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）を経口投与したマウスは、腹水症の発達の抑制が見られた。
【０１５９】
ＩＩ−２−２ 処置後のマウスの平均寿命
図２に示されるように、賦形剤コントロール群のマウスはすべて４０日後に死亡したものの、化合物Ｉ−１−ｂ（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）およびＩ−１−ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）を投与したマウスは、それぞれ、投与してから４５日および５０日後にすべて死亡した。平均寿命が、Ｉ−１−ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）の投与量では１４０％ほど延び、（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ＱＤ×７）の投与量では１２０％ほど延びた。最大許容投与量は得られなかった。
【０１６０】
細胞生存率アッセイ（ＭＴＴアッセイ）
細胞を、２４穴マイクロタイタープレート（２×１０４細胞／穴）に一晩播種した後、ＤＭＳＯ（コントロール）または様々な濃度の試験化合物で処置し、４８時間、インキュベートした。細胞成長への試験化合物の効果をＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）アッセイによって試験した。簡潔にいうと、４０μｌのＭＴＴ溶液（２ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を各穴に加え、最終容積を５００μｌとして、３７℃で１時間インキュベートした。上清を吸引して、代謝的に生存している細胞によって形成されるＭＴＴ−ホルマザン結晶を、２００μｌのＤＭＳＯに溶解した。最後に、Ｏ．Ｄ．５５０ｎｍの吸光度を、酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）リーダーで検出した。
【０１６１】
結果：
ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞に対する化合物Ｉ−１−ｂ、Ｉ−２−ｂ、Ｉ−３−ｂ、Ｉ−４−ｂ、Ｉ−５−ｂ、Ｉ−７−ｄ、Ｉ−７−ｅの細胞毒性効果
化合物Ｉ−１−ｂ、Ｉ−２−ｂ、Ｉ−３−ｂ、Ｉ−４−ｂ、Ｉ−５−ｂ、Ｉ−７−ｄ、Ｉ−７−ｅの細胞毒性効果を、ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞で調べた。図３に示されるように、０．１２５〜１０μＭのこれらの化合物で処置することによって、細胞の生存率が用量依存的に減少した。これらの結果から、化合物Ｉ−１−ｂ、Ｉ−２−ｂ、Ｉ−３−ｂ、Ｉ−４−ｂ、Ｉ−５−ｂ、Ｉ−７−ｄ、Ｉ−７−ｅは、ＭＣＦ−７細胞に対して顕著な細胞毒性を示すことが分かる。したがって、これらの新規な２−アリール−キノリンの誘導体は、癌の治療のための潜在的な治療剤として報告される。
【０１６２】
化合物Ｉ−７−ｄの細胞毒性活性
化合物Ｉ−７−ｄのインビトロでの細胞毒性活性を、ＨＣＴ−１１６、Ｈｅｐ Ｇ２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、Ａ５４９、Ａ４９８及びＨＬ−６０細胞で試験した。表１に示されるように、化合物Ｉ−７−ｄは、上記６種の癌細胞系のほとんどに対して顕著な阻害効果を示し、ＨＣＴ−１１６及びＨＬ−６０細胞に対して非常に活性がある。化合物Ｉ−７−ｄは、ＨＣＴ−１１６に対して０．９μＭのＩＣ５０をおよびＨＬ−６０細胞に対して０．５μＭのＩＣ５０を示す。化合物Ｉ−７−ｄは、新規な抗癌剤として開発される魅力的な候補である。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】
化合物Ｉ−８−ｅ、Ｉ−９−ｅおよびＩ−１０−ｆの細胞毒性活性
化合物Ｉ−８−ｅ、Ｉ−９−ｅおよびＩ−１０−ｆのインビトロでの細胞毒性活性を、ＨＬ−６０細胞で試験した。表２に示されるように、化合物Ｉ−８−ｅ及びＩ−９−ｅは、ＨＬ−６０癌細胞系に対して顕著な阻害効果を示す。ＨＬ−６０細胞に対して、化合物Ｉ−８−ｅは、１５μＭのＩＣ５０を示し、および化合物Ｉ−９−ｅは、５．８μＭのＩＣ５０を示した。化合物Ｉ−９−ｅは、新規な抗癌剤として開発される魅力的な候補である。
【０１６５】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：
【化１】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化２】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎおよびＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化３】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；ならびに
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｎ＋Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１またはベンジルであり、この際、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎ、ｍ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である、
を有する２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体。
【請求項２】
式Ｉａを有する、請求項１に記載のホスフェート誘導体。
【請求項３】
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は、Ｆ、ＯＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈであり、この際、ｎ、Ｒ８およびＲ９は、請求項１と同様の定義である、請求項２に記載のホスフェート誘導体。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一は、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつ、Ｒ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｒ８およびＲ９は、請求項１と同様の定義である、請求項２に記載のホスフェート誘導体。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ１’は双方ともＨであるまたは双方ともＮａ＋である、請求項２に記載のホスフェート誘導体。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はすべてＨであり、かつＲ６’はＦである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＦである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項８】
Ｒ４はＦであり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべてＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１０】
Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＯＣＨ３である、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１２】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ６’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１３】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１４】
Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１５】
式Ｉｂを有する、請求項１に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは請求項１と同様の定義である、請求項１５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１７】
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、請求項１５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ１’はベンジルである、請求項１５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１９】
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、請求項１８に記載のホスフェート誘導体。
【請求項２０】
活性成分としての、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【請求項２１】
該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、請求項２０の薬剤組成物。
【請求項２２】
該固形癌細胞は、ヒトの乳癌または結腸癌である、請求項２１の薬剤組成物。
【請求項２３】
下記式ＩＩｂまたはＩＩｃ：
【化４】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、または（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化５】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である。
を有する２−セレノフェン−４−キノロンの化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは、請求項１９と同様の定義である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩｂを有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
活性成分としての、治療上有効な量の請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の２−セレノフェン−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【請求項２９】
該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
下記式ＩＩａ：
【化６】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化７】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９，
【化８】
またはＲ３およびＲ４は一緒に−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、この際、ｑは、１〜４の整数であり、ならびにＲ８およびＲ９は、上記と同様の定義である、
を有する２−フェニル−４−キノロンの化合物。
【請求項３１】
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９は請求項３０の定義と同様である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５’は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９は請求項３０の定義と同様である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ６’はＦであり、ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
活性成分としての、治療上有効な量の請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の２−フェニル−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【請求項３７】
該固形癌細胞は白血病癌である、請求項３６に記載の薬剤組成物。
【請求項１】
下記式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：
【化１】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化２】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎおよびＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化３】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；ならびに
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｎ＋Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１またはベンジルであり、この際、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎ、ｍ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である、
を有する２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体。
【請求項２】
式Ｉａを有する、請求項１に記載のホスフェート誘導体。
【請求項３】
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は、Ｆ、ＯＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈであり、この際、ｎ、Ｒ８およびＲ９は、請求項１と同様の定義である、請求項２に記載のホスフェート誘導体。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一は、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３もしくは（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつ、他は、Ｈである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつ、Ｒ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｒ８およびＲ９は、請求項１と同様の定義である、請求項２に記載のホスフェート誘導体。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ１’は双方ともＨであるまたは双方ともＮａ＋である、請求項２に記載のホスフェート誘導体。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はすべてＨであり、かつＲ６’はＦである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＦである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項８】
Ｒ４はＦであり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべてＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１０】
Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−であり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はすべてＨであり、かつＲ５’はＯＣＨ３である、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１２】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ６’はＦであり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１３】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１４】
Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、請求項５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１５】
式Ｉｂを有する、請求項１に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは請求項１と同様の定義である、請求項１５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１７】
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、請求項１５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ１’はベンジルである、請求項１５に記載のホスフェート誘導体。
【請求項１９】
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、請求項１８に記載のホスフェート誘導体。
【請求項２０】
活性成分としての、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の２−アリール−４−キノロンのホスフェート誘導体またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【請求項２１】
該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、請求項２０の薬剤組成物。
【請求項２２】
該固形癌細胞は、ヒトの乳癌または結腸癌である、請求項２１の薬剤組成物。
【請求項２３】
下記式ＩＩｂまたはＩＩｃ：
【化４】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、または（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化５】
またはＲ３およびＲ４は一緒に、−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義である。
を有する２−セレノフェン−４−キノロンの化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべてＨである；またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は、ＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである；またはＲ２およびＲ５はＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、この際、ｎは、請求項１９と同様の定義である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はすべてＨである；またはＲ２’、Ｒ３’およびＲ４’の一はＦもしくはＯＣＨ３であり、かつ他はＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩｂを有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ２およびＲ５はすべてＨであり、かつＲ３およびＲ４は一緒に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
活性成分としての、治療上有効な量の請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の２−セレノフェン−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【請求項２９】
該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌または白血病癌である、請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
下記式ＩＩａ：
【化６】
ただし、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化７】
ただし、ｎは、０〜４の整数であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ，またはＢｒであり、ならびにＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＹＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｍＨ２ｍ＋１）または（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎ及びＹは、上記と同様の定義であり、ならびにｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｙ（ＣＨ２）ｎＹＨ、Ｙ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９，
【化８】
またはＲ３およびＲ４は一緒に−Ｙ（ＣＨ２）ｎＹ−であり、この際、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同様の定義であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、またはＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’の一は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９である、この際、ｑは、１〜４の整数であり、ならびにＲ８およびＲ９は、上記と同様の定義である、
を有する２−フェニル−４−キノロンの化合物。
【請求項３１】
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９は請求項３０の定義と同様である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５’は（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨであり、この際、ｑ、Ｒ８およびＲ９は請求項３０の定義と同様である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ６’はＦであり、ならびにＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’はすべてＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４はＯＣＨ３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５はＨであり；ならびにＲ５’はＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２であり、かつＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ６’はＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
活性成分としての、治療上有効な量の請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の２−フェニル−４−キノロンの化合物またはこの製薬上許容できる塩を、該活性成分のための製薬上許容できる担体または希釈剤と混合してなる、固形癌細胞を殺すための薬剤組成物であって、該固形癌細胞は、ヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、胃癌、前立腺癌、回盲癌（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、グリア芽腫、骨肉腫、鼻咽頭の扁平上皮癌、肝臓癌または白血病癌（ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃａｎｃｅｒ）である、薬剤組成物。
【請求項３７】
該固形癌細胞は白血病癌である、請求項３６に記載の薬剤組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１３−３２３５７（Ｐ２０１３−３２３５７Ａ）
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１７３１０３（Ｐ２０１２−１７３１０３）
【出願日】平成２４年８月３日（２０１２．８．３）
【分割の表示】特願２００９−５４０３１０（Ｐ２００９−５４０３１０）の分割
【原出願日】平成１９年１２月７日（２００７．１２．７）
【出願人】（５０４２９２３１４）チャイナ メディカル ユニヴァーシティ (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．９１，Ｓｙｕｅｓｈｉｈ Ｒｏａｄ，Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｃｈｕｎｇ，Ｔａｉｗａｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年８月３日（２０１２．８．３）
【分割の表示】特願２００９−５４０３１０（Ｐ２００９−５４０３１０）の分割
【原出願日】平成１９年１２月７日（２００７．１２．７）
【出願人】（５０４２９２３１４）チャイナ メディカル ユニヴァーシティ (3)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．９１，Ｓｙｕｅｓｈｉｈ Ｒｏａｄ，Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｃｈｕｎｇ，Ｔａｉｗａｎ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]