２−デオキシグルコース類を用いた肥満予防および肥満改善の方法
【課題】 肥満の原因となる摂取された糖質からの脂質合成や、ダイエットなどにつき物であるグリセロールや遊離脂肪酸による脂質代謝のフィードバック調節を阻害させる、肥満予防および肥満改善の方法を提供する。
【解決手段】 細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースやその化合物を用いてアロステリックに阻害させるほか、細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階や、ＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコースやその化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させることにより、前記課題を解決させることを特徴とする。
【解決手段】 細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースやその化合物を用いてアロステリックに阻害させるほか、細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階や、ＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコースやその化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させることにより、前記課題を解決させることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−デオキシグルコース類やその化合物を用いることを特徴とした、肥満予防や肥満改善の方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来の２−デオキシグルコース類を用いた先行技術には、フッ素同位体などの放射性物質を用いて、２−デオキシグルコース（２−デオキシ−Ｄ−グルコース）を標識することにより、糖輸送・糖利用能・ＡＴＰ欠乏の影響などの研究や、糖代謝の活発な癌細胞や脳の活動部位などの、局所的な組織の活動状態を画像として反映させ、癌細胞の診断や脳の機能解析などを目的として用いられているものなどがある。
【０００３】
また、肥満や糖尿病の症状を改善させることを目的とするものや、加齢・肥満・スポーツなどによって摩耗した軟骨の再生を促し、関節痛や関節炎などの症状を改善させることを目的として、２−アミノ−２−デオキシグルコース（グルコサミン）や、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコース（Ｎ−アセチルグルコサミン）などの、２−デオキシグルコース類を用いた先行技術がある。この他、痛風・潰瘍性大腸炎・炎症性消化器疾患などの症状が改善されたとの報告がある。
【０００４】
なお、本発明に関連する公知技術として次の特許文献１．２．３．４及び非特許文献１．２．３．４を挙げることができる。
【０００５】
【特許文献１】 特開２００７−５００２１６号公報。
【特許文献２】 特開ＷＯ９９／３４６７０号公報。
【特許文献３】 特開２００２−１５４９６９号公報。
【特許文献４】 特開２００５−５１３０７８号公報。
【非特許文献１】 「医学書院 医学大辞典」、総編集／伊藤正男・井村裕夫・高久史麿、発行者／株式会社医学書院、発行日／２００３年３月１日、第１版第１刷、ｐ１７００。
【非特許文献２】 「がんの診断と治療を革新する新しい画像診断」、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｍ．ｏｒ．ｊｐ／０６ｋｏｅｎｋａｉ／ｋｏｅｎｋａｉ０２／０２＿１ｉｔｏｈ．ｐｄｆ。
【非特許文献３】 「改訂増補版 機能性食品素材便覧」、編著者／清水俊雄、発行者／株式会社薬事日報社、発行日／２００６年９月２５日、第１刷、ｐ２００、ｐ２１３〜ｐ２１４。
【非特許文献４】 「Ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓ／Ｂｅｙｏｎｄ Ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓ」、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｆｏｒｕｍ．ｇｒ．ｊｐ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓ／１５／１５ｊ．ｈｔｍｌ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述の２−デオキシグルコース類を用いた先行技術は、糖輸送・糖利用能・ＡＴＰ欠乏の影響・癌細胞の診断・脳の機能解析などの研究や、肥満・糖尿病・関節痛・関節炎・痛風・潰瘍性大腸炎・炎症性消化器疾患などの症状を改善させることを目的として用いられているものであり、本発明の課題である糖質からの脂質合成や、脂質代謝のフィードバック調節を阻害させることを目的として用いられているものではない。
【０００７】
特に２−アミノ−２−デオキシグルコースを用いた、特許文献３の肥満を改善させる先行技術については、１日あたり１ｇ〜５ｇを有効量とするもので、血糖値を低下させて糖尿病に対する効果も奏するというものである。これに対し本発明は、糖質からの脂質合成や脂質代謝のフィードバック調節を阻害させることを目的とし、１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量を用いて、細胞膜における糖質の取り込みを阻害して血糖値を上昇させるものであるから、先行技術とは課題や作用効果が異なるものである。
【０００８】
また、２−デオキシグルコース類をあつかった刊行物中においても、本課題に対する有効性の記述はおろか、その可能性を示唆する記述すら見られないのが現状である。本発明は、肥満予防や肥満改善における以下の課題を解決させることを目的として、２−デオキシグルコース類を用いることを特徴とするものである。
【０００９】
本発明は、肥満の原因となる摂取された糖質からの、アシル−ＣｏＡの生成やグリセロール３−リン酸の生成、ひいてはこれら脂質のエステル化による、トリアシルグリセロールの合成を阻害させることを目的とするものである。
【００１０】
また本発明は、ダイエットなどにつき物である脂質代謝のフィードバック調節による、グリセロールからの糖新生や遊離脂肪酸によって節約された糖質が、筋肉や脂肪組織などに取り込まれてグリセロール３−リン酸の生成に利用されることを阻害し、ひいてはアシル−ＣｏＡとの再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を阻害させることを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させる、肥満予防の方法を特徴とする。
【００１２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いる、００１１記載の肥満予防の方法を特徴とする。
【００１３】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させる、肥満改善の方法を特徴とする。
【００１４】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いる、００１３記載の肥満改善の方法を特徴とする。
【００１５】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させる、肥満予防の方法を特徴とする。
【００１６】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いる、００１５記載の肥満予防の方法を特徴とする。
【００１７】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させる、肥満改善の方法を特徴とする。
【００１８】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いる、００１７記載の肥満改善の方法を特徴とする。
【００１９】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させる、肥満予防の方法を特徴とする。
【００２０】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いる、００１９記載の肥満予防の方法を特徴とする。
【００２１】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させる、肥満改善の方法を特徴とする。
【００２２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いる、００２１記載の肥満改善の方法を特徴とする。
【発明の効果】
【００２３】
以上のように本発明によれば、細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階や、ＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース、または２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物を用いて阻害させるほか、
【００２４】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコース、または２−デオキシグルコースからなる化合物を用いてアロステリックに阻害させることにより、
【００２５】
肥満の原因となる摂取された糖質からの、アシル−ＣｏＡの生成やグリセロール３−リン酸の生成、ひいてはこれら脂質のエステル化による、トリアシルグリセロールの合成を効果的に阻害させることが可能となるほか、
【００２６】
ダイエットなどにつき物である脂質代謝のフィードバック調節による、グリセロールからの糖新生や遊離脂肪酸によって節約された糖質が、筋肉や脂肪組織などに取り込まれてグリセロール３−リン酸の生成に利用されることを阻害し、ひいてはアシル−ＣｏＡとの再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を効果的に阻害させることが可能となるのである。
【００２７】
また、摂取された糖質であれ、糖新生や節約された糖質であれ、このように糖質からトリアシルグリセロールの合成が阻害されることにより、生理的にはトリアシルグリセロールの分解が促進し、グリセロールや遊離脂肪酸などの脂質代謝を促進させることが可能となるのである。
【００２８】
特にこれらの効果は、グリセロールキナーゼを持たない筋肉や脂肪組織などにおいては極めて有効である。なぜならば、これら組織におけるグリセロール３−リン酸の生成が、グリセロールからではなく糖質に依存して生成されるからであり、この反応が細胞膜における糖質の取り込みや、解糖系のヘキソキナーゼの段階において阻害されるために、アシル−ＣｏＡとのエステル化または再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を効果的に阻害させることが可能となるからである。
【００２９】
このように、糖質からトリアシルグリセロールが合成される重要な段階を、２−デオキシグルコース類やその化合物を用いて阻害させることにより、食事などによって糖質を摂取しても太りにくい生理的な環境を提供することが可能となるほか、ダイエットなどを行っても脂質代謝のフィードバック調節を誘起させることなく、より痩せやすい生理的な環境を提供することが可能となるのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づき詳細に説明する。
【００３１】
図１〜図３は本発明の実施の形態に係わり、図１は２−デオキシグルコース類の作用段階や脂質合成経路を表した図である。図２は２−アミノ−２−デオキシグルコースの化学構造図、図３は２−デオキシグルコースの化学構造図である。
【００３２】
図１で示すように、インスリンが特定の膜受容体に結合すると、チロシンキナーゼが活性化してＩＲＳのチロシン残基がリン酸化される。リン酸化されたＩＲＳにＰＩ３−キナーゼやＧｒｂ２・ＳＯＳ複合体が結合し、ＰＩ３−キナーゼを活性化させる。活性化されたＰＩ３−キナーゼによってホスホイノシチドが増加し、ＰＫＢ／ＡｋｔやＰＤＫ−１に結合する。ホスホイノシチドとの結合によりＰＤＫ−１は細胞膜に移動し、ＰＫＢ／Ａｋｔのセリンおよびスレオニン残基をリン酸化する。このホスホイノシチドとの結合や、ＰＤＫ−１によるリン酸化により活性化されたＰＫＢ／Ａｋｔは、細胞膜を離れて複数のタンパク質のセリンおよびスレオニン残基をリン酸化する。その結果、ＧＬＵＴ４の細胞膜へのトランスロケーションが引き起こされる。細胞膜に到達したＧＬＵＴ４は細胞膜と融合し、細胞内への糖質の取り込みを促進させる。取り込まれた糖質は、解糖系のヘキソキナーゼによってリン酸化されてグルコース６−リン酸となり、グリコーゲン合成、クエン酸回路による酸化、脂質合成などの糖質代謝に利用される。
【００３３】
本発明に係わる、このインスリンによるシグナル伝達経路を、ＰＫＢ／Ａｋｔの段階においてリン酸化される複数のタンパク質の、セリンおよびスレオニン残基の水酸基あるいはその近傍への、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコースのＯ−グリコシド結合によって阻害（図１の１１）させる。
【００３４】
本発明に係わる、このＧＬＵＴ４のトランスロケーションを、ＧＬＵＴ４小胞のセリンおよびスレオニン残基の水酸基あるいはその近傍への、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコースのＯ−グリコシド結合によって阻害（図１の１２）させる。
【００３５】
また、２−アミノ−２−デオキシグルコースと、その化合物である２−アミノ−２−デオキシグルコース塩酸塩、２−アミノ−２−デオキシグルコース硫酸塩なども、摂取後の生体内においてＮ−アセチル化されるため、上述の機序に準ずる。なお、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物は、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明に係わる、２−デオキシグルコースには２位の水酸基がないため、ひとたびリン酸化されるとそれ以上の酵素反応を受けずに細胞内に蓄積する。この性質を利用して細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害（図１の１５）させる。
【００３７】
また、２−デオキシグルコースの化合物である、１８Ｆ標識−２−デオキシグルコース、１１Ｃ標識−２−デオキシグルコース、１３Ｎ標識−２−デオキシグルコースなども、２位の水酸基がないため上述の機序に準ずる。なお、２−デオキシグルコースからなる化合物は、これらに限定されるものではない。
【００３８】
因みに、本発明の作用機序を理解するための一助として、２−アミノ−２−デオキシグルコースと２−デオキシグルコースの化学構造を、図２および図３に記載した。
【００３９】
以上のように本発明によれば、細胞膜における糖質の取り込みや解糖系のヘキソキナーゼの段階を、２−デオキシグルコースや２−アミノ−２−デオキシグルコース、またはそれらからなる化合物を用いて阻害させることにより、図１で示すような、肥満の原因となる摂取された糖質（図１の１４）からの、（イ）アシル−ＣｏＡの生成や（ロ）グリセロール３−リン酸の生成、ひいてはこれら脂質のエステル化による、（ハ）トリアシルグリセロールの合成を阻害させることが可能となるのである。
【００４０】
（イ）細胞質ゾルの解糖系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→グリセルアルデヒド３−リン酸→１，３−ビスホスホグリセリン酸→３−ホスホグリセリン酸→２−ホスホグリセリン酸→ホスホエノールピルビン酸→ピルビン酸）が生成され、続いてミトコンドリアに移行して器官内の酵素群により（ピルビン酸→アセチル−ＣｏＡ→クエン酸）が生成され、再び細胞質ゾルに移行して脂質合成系の酵素群により（クエン酸→アセチル−ＣｏＡ→マロニル−ＣｏＡ→パルミチン酸→パルミチル−ＣｏＡ→アシル−ＣｏＡ）が生成される。
（ロ）細胞質ゾルの解糖系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸）が生成され、続いて脂質合成系の酵素により（ジヒドロキシアセトンリン酸→グリセロール３−リン酸）が生成される。
（ハ）こうして生成されたアシル−ＣｏＡとグリセロール３−リン酸が、細胞質ゾルのグリセロールリン酸系の酵素群により（アシル−ＣｏＡ＋グリセロール３−リン酸→１−アシルグリセロール３−リン酸→１，２−ジアシルグリセロールリン酸→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）に合成される。
この他、アシル−ＣｏＡと２−モノアシルグリセロールが、モノアシルグリセロール系の酵素群により（アシル−ＣｏＡ＋２−モノアシルグリセロール→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）に合成される経路もある。
【００４１】
また、図１で示すような、ダイエットなどにつき物である脂質代謝のフィードバック調節による、（ニ）グリセロールからの糖新生や（ホ）遊離脂肪酸によって節約された糖質（図１の１４）が、筋肉や脂肪組織などに取り込まれてグリセロール３−リン酸の生成に利用されることを阻害し、ひいてはアシル−ＣｏＡとの再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を阻害させることが可能となるのである。
【００４２】
（ニ）ダイエットなどの脂肪分解が亢進する生理的環境下においては、放出されたグリセロールが肝臓や腎臓に取り込まれ、細胞質ゾルの糖新生系の酵素群により（グリセロール→グリセロール３−リン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→フルクトース６−リン酸→グルコース６−リン酸→糖質）に転換されると、再び筋肉や脂肪組織に取り込まれ、細胞質ゾルの解糖系や脂質合成系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸→グリセロール３−リン酸）が生成され、ひいてはグリセロールリン酸系の酵素群によって再エステル化を受け（アシル−ＣｏＡ＋グリセロール３−リン酸→１−アシルグリセロール３−リン酸→１，２−ジアシルグリセロールリン酸→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）が合成されるという、グリセロールによるフィードバック調節が引き起こされる。
（ホ）また、このような生理的環境下では脳・肝臓・筋肉などの組織においても、ケトン体や遊離脂肪酸などの利用が増加して糖質の利用が節約されるほか、これら代謝産物が膵臟のインスリン分泌を促すことにより、節約された糖質の多くが筋肉や脂肪組織に取り込まれ、細胞質ゾルの解糖系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸）が生成され、続いて脂質合成系の酵素により（ジヒドロキシアセトンリン酸→グリセロール３−リン酸）が生成され、ひいてはグリセロールリン酸系の酵素群によって再エステル化を受け（アシル−ＣｏＡ＋グリセロール３−リン酸→１−アシルグリセロール３−リン酸→１，２−ジアシルグリセロールリン酸→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）が合成されるという、遊離脂肪酸によるフィードバック調節が引き起こされる。
【００４３】
２−デオキシグルコースの摂取量の基準となる製薬会社（東京化成工業（株））のラットを用いた実験により、体重１ｋｇあたり２ｇ以上の量で毒性を示すことが確認されている。このことから、過剰摂取による健康被害への懸念や糖尿病への影響を鑑みて、１日の摂取許容量を体重１ｋｇあたり２ｇ以下とすることが求められる。また、今回実施したマウスを用いた実験（実施例１）では、体重１ｋｇあたり１ｇ以上の経口投与から、解糖系のヘキソキナーゼが阻害されたことを示す有意な血糖値の低下を確認できたことから、目的の肥満予防や肥満改善効果を奏するに理想的な１日の摂取量は、体重１ｋｇあたり１ｇ〜２ｇと結論することができる。
【００４４】
また、２−デオキシグルコースにおいては、Ｆ−１８．Ｃ−１１．Ｎ−１３などの放射性同位体で標識された化合物として、既にヒトやその他の哺乳動物に対する投与が医療現場や研究機関などにおいて実施されており、製薬会社の製品安全シート（東京化成工業（株）ホームページ）においても特別な有害性の報告もないことから、錠剤・粉末剤・カプセルなどで直接経口摂取するか、あるいは薬剤・サプリメント・食品・飲料・甘味料などの、組成物から経口摂取するのが簡易で理想的な実施形態といえる。この他、生理食塩水に溶かして注射や点滴などを用いて静脈投与するなどの形態にも使用できる。なお、組成物やその実施形態は、これらに限定されるものではない。特に、放射性同位体で標識された２−デオキシグルコースにおいては、本発明の実施形態に必ずしも適しているとはいえないものの、被曝量を考慮して適切に用いれば２−デオキシグルコースと同様の作用効果を有するので、ここでは一例として記載した。
【００４５】
２−アミノ−２−デオキシグルコースの摂取量の基準となるラットを用いた他の実験（最新版からだに効く栄養成分バイブル／主婦と生活社／中村丁次）により、体重１ｋｇあたり５ｇ以上の量で毒性を示すことが確認されている。このことから、過剰摂取による健康被害への懸念や糖尿病への影響を鑑みて、１日の摂取許容量を体重１ｋｇあたり５ｇ以下とすることが求められる。また、今回実施したマウスを用いた実験（実施例１）では、体重１ｋｇあたり１．５ｇ以上の経口投与から、細胞膜において糖質の取り込みが阻害されたことを示す有意な血糖値の上昇を確認できたことから、目的の肥満予防や肥満改善効果を奏するに理想的な摂取量は、体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後と結論することができる。これは１日で摂取しても１０日以内の複数日にわけて摂取しても構わない。
【００４６】
また、２−アミノ−２−デオキシグルコースにおいては、その化合物である２−アミノ−２−デオキシグルコース塩酸塩、２−アミノ−２−デオキシグルコース硫酸塩、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコースとして、既にヒトやその他の哺乳動物における経口摂取が一般的に実施されており、その安全性も確認されているため、錠剤・粉末剤・カプセルなどで直接経口摂取するか、あるいは薬剤・サプリメント・食品・飲料・甘味料などの、組成物から経口摂取するのが簡易で理想的な実施形態といえる。この他、生理食塩水に溶かして注射や点滴などを用いて静脈投与するなどの形態にも使用できる。なお、組成物やその実施形態は、これらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４７】
表１で示すように、２−デオキシグルコース類の投与による血糖値の変化をマウスを用いて測定した。血糖値の測定にはテルモ株式会社のメディセーフ〔登録商標〕ミニ、血糖測定セット〔商品名〕を用いた。マウス６匹を１２時間絶食させて血糖値を測定し、２−デオキシグルコース類を各々１ｃｃの水道水に溶かして水溶液をつくり、スポイトを用いてマウスにそれぞれ経口投与した。投与量については表１に記載された通り、マウスごとに変えて投与した。なお、マウスＧの投与量については、特許文献３に記載された投与量の最大値である５ｇを、体重１ｋｇあたりの投与量に換算（当該文献の表２に記載された平均体重８０．６ｋｇを参考）したものである。
【００４８】
６０分後に再び血糖値を測定したところ、２−デオキシグルコースにおいては体重１ｋｇあたり１ｇ以上の投与から、解糖系のヘキソキナーゼが阻害されたことを示す有意な血糖値の低下を確認することができた。これに対して体重１ｋｇあたり０．５ｇの投与では、有意な血糖値の低下を確認することはできなかった。また、２−アミノ−２−デオキシグルコースにおいては体重１ｋｇあたり１．５ｇ以上の投与から、細胞膜において糖質の取り込みが阻害されたことを示す有意な血糖値の上昇を確認することができた。これに対して体重１ｋｇあたり０．０６ｇの投与では、有意な血糖値の上昇を確認することはできなかった。このことから、先行技術の投与量では本発明の作用効果を奏さないことがあきらかとなった。
【表１】
【００４９】
表には記載していないが、２−アミノ−２−デオキシグルコースを体重１ｋｇあたり１．２５ｇの量でマウスに投与したものの、血糖値の上昇を確認することはできなかった。このことから、少なくとも体重１ｋｇあたり１．２５ｇ以下の投与については、本発明の作用効果を奏さないことがあきらかとなった。これに対し、体重１ｋｇあたり１．５ｇ以下の近傍値（１．３５ｇ〜１．５ｇ）や５ｇ以上（５ｇ〜１０ｇ）の量を投与したマウスにおいては、数値の差こそあるがいずれも血糖値の上昇を確認することができた。このことから、１．５ｇ以下の近傍値は勿論、毒性を考慮しなければ５ｇ以上の投与についても本発明の作用効果を奏するものといえる。また、有効量を一度に投与したマウスは、その後の投与なしに最長で８日間も高い血糖状態を維持したことから、２−アミノ−２−デオキシグルコース類が標的とするタンパク質と結合することで代謝を免れたか、あるいは有効となる基質量に対してヘキソサミン代謝経路の活性が低いなどの理由により、作用効果が持続されたものと推測される。因に、２−デオキシグルコースにおいては、このような特異な持続効果はみられなかった。
【実施例２】
【００５０】
表２で示すように、２−デオキシグルコース類の投与による体重の変化をマウスを用いて測定した。実験前、マウスに市販の配合餌（株式会社大創産業 ハムスターの主食〔商品名〕）を１日あたり３，０００ｍｇ与えて１週間予備飼育した。実験には同程度の体重（２２ｇ〜２３ｇ）のマウス８匹を用い、それぞれ過食マウスＡ．Ｂ．Ｃ．Ｄ、節食マウスＥ．Ｆ．Ｇ．Ｈとした。過食マウスのグループには、１日あたり精白米（生米）１，０００ｍｇと配合餌２，３００ｍｇの、高炭水化物の食餌を与えた。節食マウスのグループには、１日あたり配合餌２，５００ｍｇのみの、低カロリーの食餌を与えた。食餌は１２時間サイクルとし、水は自由摂取させた。２−デオキシグルコース類の投与については、表２に記載された量を１ｃｃの水道水に溶かして水溶液をつくり、各食餌の６０分前にスポイトを用いて経口投与した。なお、実験は２３℃の室温の中で７日間行い、期間中は運動などの身体活動をともなうような行為を課すことはしなかった。
【００５１】
７日間の実験を終了し、各マウスの体重を実験開始時の体重と比較したところ、２−デオキシグルコースを投与した過食マウスＢにおいては、投与しなかった過食マウスＡと比較して体重の増加が有意に抑えられ、目的とする肥満予防効果を確認することができた。同様に、２−デオキシグルコースを投与した節食マウスＦにおいては、投与しなかった節食マウスＥと比較して体重の減少が有意に進み、目的とする肥満改善効果を確認することができた。また、２−アミノ−２−デオキシグルコースを、本発明の数値範囲内の量で投与した過食マウスＣにおいては、先行技術の最大値（実施例１のマウスＧの投与量）の量を投与した過食マウスＤと比較して体重の増加が有意に抑えられ、先行技術にはない肥満予防効果を確認することができた。同様に、本発明の数値範囲内の量を投与した節食マウスＧにおいては、先行技術の最大値の量を投与した節食マウスＨと比較して体重の減少が有意に進み、先行技術とは異なる肥満改善効果を確認することができた。
【表２】
【実施例３】
【００５２】
表３で示すように、実施例２で用いたマウスを実験終了直後に屠殺し、水中体重秤量法を用いて各マウスの体脂肪率を測定した。測定には、温水を入れた水槽の上にデジタル計量器を設置し、計量皿に棒を渡してナイロン製の糸でマウスを吊るし、各マウスの体積を測定するようにした。得られた体積から体密度を算出し、Ｓｉｒｉの計算式を用いて体脂肪率を算出した。なお、肺の残気量や腸間ガス量については、推定式を用いて補正した。また、測定に用いた温水の温度は屠殺後のマウスの体温と合わせ、マウスの体毛に付着した気泡については十分に除去するよう注意した。
【００５３】
測定の結果、実施例２において２−デオキシグルコースを投与した過食マウスＢにおいては、投与しなかった過食マウスＡと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの合成が抑制されたことが裏づけられ、目的とする肥満予防効果を確認することができた。同様に、２−デオキシグルコースを投与した節食マウスＦにおいては、投与しなかった節食マウスＥと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの分解が促進されたことが裏づけられ、目的とする肥満改善効果を確認することができた。また、２−アミノ−２−デオキシグルコースを、本発明の数値範囲内の量で投与した過食マウスＣにおいては、先行技術の最大値（実施例１のマウスＧの投与量）の量を投与した過食マウスＤと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの合成が抑制されたことが裏づけられ、先行技術にはない肥満予防効果を確認することができた。同様に、本発明の数値範囲内の量を投与した節食マウスＧにおいては、先行技術の最大値の量を投与した節食マウスＨと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの分解が促進されたことが裏づけられ、先行技術とは異なる肥満改善効果を確認することができた。
【表３】
【実施例４】
【００５４】
表４で示すように、２−アミノ−２−デオキシグルコース塩酸塩の投与による血糖値・体重・体脂肪率の変化を、２０〜５０歳代の男女６人を被験者として盲検法にて測定した。各測定は朝食前の空腹時に行ない、その際実施例１で用いた血糖測定セットと株式会社タニタのＩｎｎｅｒＳｃａｎ〔登録商標〕５０Ｖ ＢＣ−６２１〔商品名〕を用いた。被験者Ａ〜Ｆにおいては、偽薬を投与する被験者２名・先行技術の最大値の量を投与する被験者２名・本発明の数値範囲内の量を投与する被験者２名の、合計６名の被験者を無作為に選び、各々の投与物を１日３回各食事の６０分前に飲物に溶かして経口投与した。この際どの被験者になにが投与されたかについては、被験者はもちろん試験担当者にもわからないよう注意した。また被験者Ａ〜Ｃについては、１日のエネルギー所要量の１，３５倍の高炭水化物（糖質６５％ 蛋白質１５％ 脂質２０％）の食事を、１日３回朝・昼・晩に分けて摂取させた。同様に被験者Ｄ〜Ｆについても、１日のエネルギー所要量の０，８５倍の低カロリー（糖質４５％ 蛋白質２５％ 脂質３０％）の食事を、１日３回朝・昼・晩に分けて摂取させた。因に、先行技術の最大値の量とは特許文献３の１日５ｇのことであり、本発明の数値範囲内の量とは７日間で体重１ｋｇあたり１，５ｇ投与できる量のことである。また、エネルギー所要量の算出については「女子栄養大学出版部 香川芳子五訂増補食品成分表２００８（資料編）」を参考にした。なお、試験は２６℃の室温の中で２１日間実施し、期間中は運動などの強い身体活動を伴うような行為は禁止した。
【００５５】
２１日間の試験を終了し、各被験者の血糖値・体重・体脂肪率を試験前と比較したところ、本発明の数値範囲内の量を投与した被験者Ｃにおいては、偽薬を投与した被験者Ａおよび先行技術の最大値の量を投与した被験者Ｂと比較して、血糖値は有意に上昇し、体重・体脂肪率の増加も有意に抑えられたことから、先行技術にはない肥満予防効果を確認することができた。同様に、本発明の数値範囲内の量を投与した被験者Ｅにおいては、偽薬を投与した被験者Ｆおよび先行技術の最大値の量を投与した被験者Ｄと比較して、血糖値は有意に上昇し、体重・体脂肪率の減少も有意に進んだことから、先行技術とは異なる肥満改善効果を確認することができた。因に、被験者Ｃ．Ｅにおいては有効量を７日間に分けて投与したため、血糖値・体重・体脂肪率の有意な変化は８日以降から観察された。これにより、有効量を分量にて投与しても効果が得られることが確認された。
【表４】
【００５６】
表には記載していないが、一部の被験者においては有効量を１２日間に分けて投与しても上記と同様の結果が得られた。このことから、有効量を分量にて投与できる期間は年齢・性別・体重などの個人差によっても異なるが、凡そ１０日前後と結論することができる。この特異な持続効果は、２−アミノ−２−デオキシグルコース類が標的とするタンパク質と特異的に結合することによって達成されるものと考えられるが、有効となる基質量に対してヘキソサミン代謝経路の活性が低い可能性も考えられる。因に、試験において１名の被験者が副作用とみられる下痢を訴えたので、当被験者を試験から除外したことを付け加えておく。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明は、ヒトおよび哺乳動物における肥満予防や肥満改善用の薬剤・サプリメント・食品・飲料・甘味料などを製造、販売する産業分野で利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】 本発明に係わる、２−デオキシグルコース類の作用段階や、摂取された糖質や脂質代謝のフィードバック調節による脂質合成経路を表した図である。
【図２】 本発明に係わる、２−アミノ−２−デオキシグルコースの化学構造を表した図である。
【図３】 本発明に係わる、２−デオキシグルコースの化学構造を表した図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−デオキシグルコース類やその化合物を用いることを特徴とした、肥満予防や肥満改善の方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来の２−デオキシグルコース類を用いた先行技術には、フッ素同位体などの放射性物質を用いて、２−デオキシグルコース（２−デオキシ−Ｄ−グルコース）を標識することにより、糖輸送・糖利用能・ＡＴＰ欠乏の影響などの研究や、糖代謝の活発な癌細胞や脳の活動部位などの、局所的な組織の活動状態を画像として反映させ、癌細胞の診断や脳の機能解析などを目的として用いられているものなどがある。
【０００３】
また、肥満や糖尿病の症状を改善させることを目的とするものや、加齢・肥満・スポーツなどによって摩耗した軟骨の再生を促し、関節痛や関節炎などの症状を改善させることを目的として、２−アミノ−２−デオキシグルコース（グルコサミン）や、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコース（Ｎ−アセチルグルコサミン）などの、２−デオキシグルコース類を用いた先行技術がある。この他、痛風・潰瘍性大腸炎・炎症性消化器疾患などの症状が改善されたとの報告がある。
【０００４】
なお、本発明に関連する公知技術として次の特許文献１．２．３．４及び非特許文献１．２．３．４を挙げることができる。
【０００５】
【特許文献１】 特開２００７−５００２１６号公報。
【特許文献２】 特開ＷＯ９９／３４６７０号公報。
【特許文献３】 特開２００２−１５４９６９号公報。
【特許文献４】 特開２００５−５１３０７８号公報。
【非特許文献１】 「医学書院 医学大辞典」、総編集／伊藤正男・井村裕夫・高久史麿、発行者／株式会社医学書院、発行日／２００３年３月１日、第１版第１刷、ｐ１７００。
【非特許文献２】 「がんの診断と治療を革新する新しい画像診断」、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｍ．ｏｒ．ｊｐ／０６ｋｏｅｎｋａｉ／ｋｏｅｎｋａｉ０２／０２＿１ｉｔｏｈ．ｐｄｆ。
【非特許文献３】 「改訂増補版 機能性食品素材便覧」、編著者／清水俊雄、発行者／株式会社薬事日報社、発行日／２００６年９月２５日、第１刷、ｐ２００、ｐ２１３〜ｐ２１４。
【非特許文献４】 「Ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓ／Ｂｅｙｏｎｄ Ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓ」、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｆｏｒｕｍ．ｇｒ．ｊｐ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓ／１５／１５ｊ．ｈｔｍｌ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述の２−デオキシグルコース類を用いた先行技術は、糖輸送・糖利用能・ＡＴＰ欠乏の影響・癌細胞の診断・脳の機能解析などの研究や、肥満・糖尿病・関節痛・関節炎・痛風・潰瘍性大腸炎・炎症性消化器疾患などの症状を改善させることを目的として用いられているものであり、本発明の課題である糖質からの脂質合成や、脂質代謝のフィードバック調節を阻害させることを目的として用いられているものではない。
【０００７】
特に２−アミノ−２−デオキシグルコースを用いた、特許文献３の肥満を改善させる先行技術については、１日あたり１ｇ〜５ｇを有効量とするもので、血糖値を低下させて糖尿病に対する効果も奏するというものである。これに対し本発明は、糖質からの脂質合成や脂質代謝のフィードバック調節を阻害させることを目的とし、１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量を用いて、細胞膜における糖質の取り込みを阻害して血糖値を上昇させるものであるから、先行技術とは課題や作用効果が異なるものである。
【０００８】
また、２−デオキシグルコース類をあつかった刊行物中においても、本課題に対する有効性の記述はおろか、その可能性を示唆する記述すら見られないのが現状である。本発明は、肥満予防や肥満改善における以下の課題を解決させることを目的として、２−デオキシグルコース類を用いることを特徴とするものである。
【０００９】
本発明は、肥満の原因となる摂取された糖質からの、アシル−ＣｏＡの生成やグリセロール３−リン酸の生成、ひいてはこれら脂質のエステル化による、トリアシルグリセロールの合成を阻害させることを目的とするものである。
【００１０】
また本発明は、ダイエットなどにつき物である脂質代謝のフィードバック調節による、グリセロールからの糖新生や遊離脂肪酸によって節約された糖質が、筋肉や脂肪組織などに取り込まれてグリセロール３−リン酸の生成に利用されることを阻害し、ひいてはアシル−ＣｏＡとの再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を阻害させることを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させる、肥満予防の方法を特徴とする。
【００１２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いる、００１１記載の肥満予防の方法を特徴とする。
【００１３】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させる、肥満改善の方法を特徴とする。
【００１４】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いる、００１３記載の肥満改善の方法を特徴とする。
【００１５】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させる、肥満予防の方法を特徴とする。
【００１６】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いる、００１５記載の肥満予防の方法を特徴とする。
【００１７】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させる、肥満改善の方法を特徴とする。
【００１８】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いる、００１７記載の肥満改善の方法を特徴とする。
【００１９】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させる、肥満予防の方法を特徴とする。
【００２０】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いる、００１９記載の肥満予防の方法を特徴とする。
【００２１】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させる、肥満改善の方法を特徴とする。
【００２２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いる、００２１記載の肥満改善の方法を特徴とする。
【発明の効果】
【００２３】
以上のように本発明によれば、細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階や、ＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース、または２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物を用いて阻害させるほか、
【００２４】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコース、または２−デオキシグルコースからなる化合物を用いてアロステリックに阻害させることにより、
【００２５】
肥満の原因となる摂取された糖質からの、アシル−ＣｏＡの生成やグリセロール３−リン酸の生成、ひいてはこれら脂質のエステル化による、トリアシルグリセロールの合成を効果的に阻害させることが可能となるほか、
【００２６】
ダイエットなどにつき物である脂質代謝のフィードバック調節による、グリセロールからの糖新生や遊離脂肪酸によって節約された糖質が、筋肉や脂肪組織などに取り込まれてグリセロール３−リン酸の生成に利用されることを阻害し、ひいてはアシル−ＣｏＡとの再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を効果的に阻害させることが可能となるのである。
【００２７】
また、摂取された糖質であれ、糖新生や節約された糖質であれ、このように糖質からトリアシルグリセロールの合成が阻害されることにより、生理的にはトリアシルグリセロールの分解が促進し、グリセロールや遊離脂肪酸などの脂質代謝を促進させることが可能となるのである。
【００２８】
特にこれらの効果は、グリセロールキナーゼを持たない筋肉や脂肪組織などにおいては極めて有効である。なぜならば、これら組織におけるグリセロール３−リン酸の生成が、グリセロールからではなく糖質に依存して生成されるからであり、この反応が細胞膜における糖質の取り込みや、解糖系のヘキソキナーゼの段階において阻害されるために、アシル−ＣｏＡとのエステル化または再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を効果的に阻害させることが可能となるからである。
【００２９】
このように、糖質からトリアシルグリセロールが合成される重要な段階を、２−デオキシグルコース類やその化合物を用いて阻害させることにより、食事などによって糖質を摂取しても太りにくい生理的な環境を提供することが可能となるほか、ダイエットなどを行っても脂質代謝のフィードバック調節を誘起させることなく、より痩せやすい生理的な環境を提供することが可能となるのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づき詳細に説明する。
【００３１】
図１〜図３は本発明の実施の形態に係わり、図１は２−デオキシグルコース類の作用段階や脂質合成経路を表した図である。図２は２−アミノ−２−デオキシグルコースの化学構造図、図３は２−デオキシグルコースの化学構造図である。
【００３２】
図１で示すように、インスリンが特定の膜受容体に結合すると、チロシンキナーゼが活性化してＩＲＳのチロシン残基がリン酸化される。リン酸化されたＩＲＳにＰＩ３−キナーゼやＧｒｂ２・ＳＯＳ複合体が結合し、ＰＩ３−キナーゼを活性化させる。活性化されたＰＩ３−キナーゼによってホスホイノシチドが増加し、ＰＫＢ／ＡｋｔやＰＤＫ−１に結合する。ホスホイノシチドとの結合によりＰＤＫ−１は細胞膜に移動し、ＰＫＢ／Ａｋｔのセリンおよびスレオニン残基をリン酸化する。このホスホイノシチドとの結合や、ＰＤＫ−１によるリン酸化により活性化されたＰＫＢ／Ａｋｔは、細胞膜を離れて複数のタンパク質のセリンおよびスレオニン残基をリン酸化する。その結果、ＧＬＵＴ４の細胞膜へのトランスロケーションが引き起こされる。細胞膜に到達したＧＬＵＴ４は細胞膜と融合し、細胞内への糖質の取り込みを促進させる。取り込まれた糖質は、解糖系のヘキソキナーゼによってリン酸化されてグルコース６−リン酸となり、グリコーゲン合成、クエン酸回路による酸化、脂質合成などの糖質代謝に利用される。
【００３３】
本発明に係わる、このインスリンによるシグナル伝達経路を、ＰＫＢ／Ａｋｔの段階においてリン酸化される複数のタンパク質の、セリンおよびスレオニン残基の水酸基あるいはその近傍への、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコースのＯ−グリコシド結合によって阻害（図１の１１）させる。
【００３４】
本発明に係わる、このＧＬＵＴ４のトランスロケーションを、ＧＬＵＴ４小胞のセリンおよびスレオニン残基の水酸基あるいはその近傍への、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコースのＯ−グリコシド結合によって阻害（図１の１２）させる。
【００３５】
また、２−アミノ−２−デオキシグルコースと、その化合物である２−アミノ−２−デオキシグルコース塩酸塩、２−アミノ−２−デオキシグルコース硫酸塩なども、摂取後の生体内においてＮ−アセチル化されるため、上述の機序に準ずる。なお、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物は、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明に係わる、２−デオキシグルコースには２位の水酸基がないため、ひとたびリン酸化されるとそれ以上の酵素反応を受けずに細胞内に蓄積する。この性質を利用して細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害（図１の１５）させる。
【００３７】
また、２−デオキシグルコースの化合物である、１８Ｆ標識−２−デオキシグルコース、１１Ｃ標識−２−デオキシグルコース、１３Ｎ標識−２−デオキシグルコースなども、２位の水酸基がないため上述の機序に準ずる。なお、２−デオキシグルコースからなる化合物は、これらに限定されるものではない。
【００３８】
因みに、本発明の作用機序を理解するための一助として、２−アミノ−２−デオキシグルコースと２−デオキシグルコースの化学構造を、図２および図３に記載した。
【００３９】
以上のように本発明によれば、細胞膜における糖質の取り込みや解糖系のヘキソキナーゼの段階を、２−デオキシグルコースや２−アミノ−２−デオキシグルコース、またはそれらからなる化合物を用いて阻害させることにより、図１で示すような、肥満の原因となる摂取された糖質（図１の１４）からの、（イ）アシル−ＣｏＡの生成や（ロ）グリセロール３−リン酸の生成、ひいてはこれら脂質のエステル化による、（ハ）トリアシルグリセロールの合成を阻害させることが可能となるのである。
【００４０】
（イ）細胞質ゾルの解糖系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→グリセルアルデヒド３−リン酸→１，３−ビスホスホグリセリン酸→３−ホスホグリセリン酸→２−ホスホグリセリン酸→ホスホエノールピルビン酸→ピルビン酸）が生成され、続いてミトコンドリアに移行して器官内の酵素群により（ピルビン酸→アセチル−ＣｏＡ→クエン酸）が生成され、再び細胞質ゾルに移行して脂質合成系の酵素群により（クエン酸→アセチル−ＣｏＡ→マロニル−ＣｏＡ→パルミチン酸→パルミチル−ＣｏＡ→アシル−ＣｏＡ）が生成される。
（ロ）細胞質ゾルの解糖系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸）が生成され、続いて脂質合成系の酵素により（ジヒドロキシアセトンリン酸→グリセロール３−リン酸）が生成される。
（ハ）こうして生成されたアシル−ＣｏＡとグリセロール３−リン酸が、細胞質ゾルのグリセロールリン酸系の酵素群により（アシル−ＣｏＡ＋グリセロール３−リン酸→１−アシルグリセロール３−リン酸→１，２−ジアシルグリセロールリン酸→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）に合成される。
この他、アシル−ＣｏＡと２−モノアシルグリセロールが、モノアシルグリセロール系の酵素群により（アシル−ＣｏＡ＋２−モノアシルグリセロール→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）に合成される経路もある。
【００４１】
また、図１で示すような、ダイエットなどにつき物である脂質代謝のフィードバック調節による、（ニ）グリセロールからの糖新生や（ホ）遊離脂肪酸によって節約された糖質（図１の１４）が、筋肉や脂肪組織などに取り込まれてグリセロール３−リン酸の生成に利用されることを阻害し、ひいてはアシル−ＣｏＡとの再エステル化による、トリアシルグリセロールの合成を阻害させることが可能となるのである。
【００４２】
（ニ）ダイエットなどの脂肪分解が亢進する生理的環境下においては、放出されたグリセロールが肝臓や腎臓に取り込まれ、細胞質ゾルの糖新生系の酵素群により（グリセロール→グリセロール３−リン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→フルクトース６−リン酸→グルコース６−リン酸→糖質）に転換されると、再び筋肉や脂肪組織に取り込まれ、細胞質ゾルの解糖系や脂質合成系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸→グリセロール３−リン酸）が生成され、ひいてはグリセロールリン酸系の酵素群によって再エステル化を受け（アシル−ＣｏＡ＋グリセロール３−リン酸→１−アシルグリセロール３−リン酸→１，２−ジアシルグリセロールリン酸→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）が合成されるという、グリセロールによるフィードバック調節が引き起こされる。
（ホ）また、このような生理的環境下では脳・肝臓・筋肉などの組織においても、ケトン体や遊離脂肪酸などの利用が増加して糖質の利用が節約されるほか、これら代謝産物が膵臟のインスリン分泌を促すことにより、節約された糖質の多くが筋肉や脂肪組織に取り込まれ、細胞質ゾルの解糖系の酵素群により（糖質→グルコース６−リン酸→フルクトース６−リン酸→フルクトース１，６−ビスリン酸→ジヒドロキシアセトンリン酸）が生成され、続いて脂質合成系の酵素により（ジヒドロキシアセトンリン酸→グリセロール３−リン酸）が生成され、ひいてはグリセロールリン酸系の酵素群によって再エステル化を受け（アシル−ＣｏＡ＋グリセロール３−リン酸→１−アシルグリセロール３−リン酸→１，２−ジアシルグリセロールリン酸→１，２−ジアシルグリセロール→トリアシルグリセロール）が合成されるという、遊離脂肪酸によるフィードバック調節が引き起こされる。
【００４３】
２−デオキシグルコースの摂取量の基準となる製薬会社（東京化成工業（株））のラットを用いた実験により、体重１ｋｇあたり２ｇ以上の量で毒性を示すことが確認されている。このことから、過剰摂取による健康被害への懸念や糖尿病への影響を鑑みて、１日の摂取許容量を体重１ｋｇあたり２ｇ以下とすることが求められる。また、今回実施したマウスを用いた実験（実施例１）では、体重１ｋｇあたり１ｇ以上の経口投与から、解糖系のヘキソキナーゼが阻害されたことを示す有意な血糖値の低下を確認できたことから、目的の肥満予防や肥満改善効果を奏するに理想的な１日の摂取量は、体重１ｋｇあたり１ｇ〜２ｇと結論することができる。
【００４４】
また、２−デオキシグルコースにおいては、Ｆ−１８．Ｃ−１１．Ｎ−１３などの放射性同位体で標識された化合物として、既にヒトやその他の哺乳動物に対する投与が医療現場や研究機関などにおいて実施されており、製薬会社の製品安全シート（東京化成工業（株）ホームページ）においても特別な有害性の報告もないことから、錠剤・粉末剤・カプセルなどで直接経口摂取するか、あるいは薬剤・サプリメント・食品・飲料・甘味料などの、組成物から経口摂取するのが簡易で理想的な実施形態といえる。この他、生理食塩水に溶かして注射や点滴などを用いて静脈投与するなどの形態にも使用できる。なお、組成物やその実施形態は、これらに限定されるものではない。特に、放射性同位体で標識された２−デオキシグルコースにおいては、本発明の実施形態に必ずしも適しているとはいえないものの、被曝量を考慮して適切に用いれば２−デオキシグルコースと同様の作用効果を有するので、ここでは一例として記載した。
【００４５】
２−アミノ−２−デオキシグルコースの摂取量の基準となるラットを用いた他の実験（最新版からだに効く栄養成分バイブル／主婦と生活社／中村丁次）により、体重１ｋｇあたり５ｇ以上の量で毒性を示すことが確認されている。このことから、過剰摂取による健康被害への懸念や糖尿病への影響を鑑みて、１日の摂取許容量を体重１ｋｇあたり５ｇ以下とすることが求められる。また、今回実施したマウスを用いた実験（実施例１）では、体重１ｋｇあたり１．５ｇ以上の経口投与から、細胞膜において糖質の取り込みが阻害されたことを示す有意な血糖値の上昇を確認できたことから、目的の肥満予防や肥満改善効果を奏するに理想的な摂取量は、体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後と結論することができる。これは１日で摂取しても１０日以内の複数日にわけて摂取しても構わない。
【００４６】
また、２−アミノ−２−デオキシグルコースにおいては、その化合物である２−アミノ−２−デオキシグルコース塩酸塩、２−アミノ−２−デオキシグルコース硫酸塩、Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシグルコースとして、既にヒトやその他の哺乳動物における経口摂取が一般的に実施されており、その安全性も確認されているため、錠剤・粉末剤・カプセルなどで直接経口摂取するか、あるいは薬剤・サプリメント・食品・飲料・甘味料などの、組成物から経口摂取するのが簡易で理想的な実施形態といえる。この他、生理食塩水に溶かして注射や点滴などを用いて静脈投与するなどの形態にも使用できる。なお、組成物やその実施形態は、これらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４７】
表１で示すように、２−デオキシグルコース類の投与による血糖値の変化をマウスを用いて測定した。血糖値の測定にはテルモ株式会社のメディセーフ〔登録商標〕ミニ、血糖測定セット〔商品名〕を用いた。マウス６匹を１２時間絶食させて血糖値を測定し、２−デオキシグルコース類を各々１ｃｃの水道水に溶かして水溶液をつくり、スポイトを用いてマウスにそれぞれ経口投与した。投与量については表１に記載された通り、マウスごとに変えて投与した。なお、マウスＧの投与量については、特許文献３に記載された投与量の最大値である５ｇを、体重１ｋｇあたりの投与量に換算（当該文献の表２に記載された平均体重８０．６ｋｇを参考）したものである。
【００４８】
６０分後に再び血糖値を測定したところ、２−デオキシグルコースにおいては体重１ｋｇあたり１ｇ以上の投与から、解糖系のヘキソキナーゼが阻害されたことを示す有意な血糖値の低下を確認することができた。これに対して体重１ｋｇあたり０．５ｇの投与では、有意な血糖値の低下を確認することはできなかった。また、２−アミノ−２−デオキシグルコースにおいては体重１ｋｇあたり１．５ｇ以上の投与から、細胞膜において糖質の取り込みが阻害されたことを示す有意な血糖値の上昇を確認することができた。これに対して体重１ｋｇあたり０．０６ｇの投与では、有意な血糖値の上昇を確認することはできなかった。このことから、先行技術の投与量では本発明の作用効果を奏さないことがあきらかとなった。
【表１】
【００４９】
表には記載していないが、２−アミノ−２−デオキシグルコースを体重１ｋｇあたり１．２５ｇの量でマウスに投与したものの、血糖値の上昇を確認することはできなかった。このことから、少なくとも体重１ｋｇあたり１．２５ｇ以下の投与については、本発明の作用効果を奏さないことがあきらかとなった。これに対し、体重１ｋｇあたり１．５ｇ以下の近傍値（１．３５ｇ〜１．５ｇ）や５ｇ以上（５ｇ〜１０ｇ）の量を投与したマウスにおいては、数値の差こそあるがいずれも血糖値の上昇を確認することができた。このことから、１．５ｇ以下の近傍値は勿論、毒性を考慮しなければ５ｇ以上の投与についても本発明の作用効果を奏するものといえる。また、有効量を一度に投与したマウスは、その後の投与なしに最長で８日間も高い血糖状態を維持したことから、２−アミノ−２−デオキシグルコース類が標的とするタンパク質と結合することで代謝を免れたか、あるいは有効となる基質量に対してヘキソサミン代謝経路の活性が低いなどの理由により、作用効果が持続されたものと推測される。因に、２−デオキシグルコースにおいては、このような特異な持続効果はみられなかった。
【実施例２】
【００５０】
表２で示すように、２−デオキシグルコース類の投与による体重の変化をマウスを用いて測定した。実験前、マウスに市販の配合餌（株式会社大創産業 ハムスターの主食〔商品名〕）を１日あたり３，０００ｍｇ与えて１週間予備飼育した。実験には同程度の体重（２２ｇ〜２３ｇ）のマウス８匹を用い、それぞれ過食マウスＡ．Ｂ．Ｃ．Ｄ、節食マウスＥ．Ｆ．Ｇ．Ｈとした。過食マウスのグループには、１日あたり精白米（生米）１，０００ｍｇと配合餌２，３００ｍｇの、高炭水化物の食餌を与えた。節食マウスのグループには、１日あたり配合餌２，５００ｍｇのみの、低カロリーの食餌を与えた。食餌は１２時間サイクルとし、水は自由摂取させた。２−デオキシグルコース類の投与については、表２に記載された量を１ｃｃの水道水に溶かして水溶液をつくり、各食餌の６０分前にスポイトを用いて経口投与した。なお、実験は２３℃の室温の中で７日間行い、期間中は運動などの身体活動をともなうような行為を課すことはしなかった。
【００５１】
７日間の実験を終了し、各マウスの体重を実験開始時の体重と比較したところ、２−デオキシグルコースを投与した過食マウスＢにおいては、投与しなかった過食マウスＡと比較して体重の増加が有意に抑えられ、目的とする肥満予防効果を確認することができた。同様に、２−デオキシグルコースを投与した節食マウスＦにおいては、投与しなかった節食マウスＥと比較して体重の減少が有意に進み、目的とする肥満改善効果を確認することができた。また、２−アミノ−２−デオキシグルコースを、本発明の数値範囲内の量で投与した過食マウスＣにおいては、先行技術の最大値（実施例１のマウスＧの投与量）の量を投与した過食マウスＤと比較して体重の増加が有意に抑えられ、先行技術にはない肥満予防効果を確認することができた。同様に、本発明の数値範囲内の量を投与した節食マウスＧにおいては、先行技術の最大値の量を投与した節食マウスＨと比較して体重の減少が有意に進み、先行技術とは異なる肥満改善効果を確認することができた。
【表２】
【実施例３】
【００５２】
表３で示すように、実施例２で用いたマウスを実験終了直後に屠殺し、水中体重秤量法を用いて各マウスの体脂肪率を測定した。測定には、温水を入れた水槽の上にデジタル計量器を設置し、計量皿に棒を渡してナイロン製の糸でマウスを吊るし、各マウスの体積を測定するようにした。得られた体積から体密度を算出し、Ｓｉｒｉの計算式を用いて体脂肪率を算出した。なお、肺の残気量や腸間ガス量については、推定式を用いて補正した。また、測定に用いた温水の温度は屠殺後のマウスの体温と合わせ、マウスの体毛に付着した気泡については十分に除去するよう注意した。
【００５３】
測定の結果、実施例２において２−デオキシグルコースを投与した過食マウスＢにおいては、投与しなかった過食マウスＡと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの合成が抑制されたことが裏づけられ、目的とする肥満予防効果を確認することができた。同様に、２−デオキシグルコースを投与した節食マウスＦにおいては、投与しなかった節食マウスＥと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの分解が促進されたことが裏づけられ、目的とする肥満改善効果を確認することができた。また、２−アミノ−２−デオキシグルコースを、本発明の数値範囲内の量で投与した過食マウスＣにおいては、先行技術の最大値（実施例１のマウスＧの投与量）の量を投与した過食マウスＤと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの合成が抑制されたことが裏づけられ、先行技術にはない肥満予防効果を確認することができた。同様に、本発明の数値範囲内の量を投与した節食マウスＧにおいては、先行技術の最大値の量を投与した節食マウスＨと比較して有意に体脂肪率が低く、本発明によってトリアシルグリセロールの分解が促進されたことが裏づけられ、先行技術とは異なる肥満改善効果を確認することができた。
【表３】
【実施例４】
【００５４】
表４で示すように、２−アミノ−２−デオキシグルコース塩酸塩の投与による血糖値・体重・体脂肪率の変化を、２０〜５０歳代の男女６人を被験者として盲検法にて測定した。各測定は朝食前の空腹時に行ない、その際実施例１で用いた血糖測定セットと株式会社タニタのＩｎｎｅｒＳｃａｎ〔登録商標〕５０Ｖ ＢＣ−６２１〔商品名〕を用いた。被験者Ａ〜Ｆにおいては、偽薬を投与する被験者２名・先行技術の最大値の量を投与する被験者２名・本発明の数値範囲内の量を投与する被験者２名の、合計６名の被験者を無作為に選び、各々の投与物を１日３回各食事の６０分前に飲物に溶かして経口投与した。この際どの被験者になにが投与されたかについては、被験者はもちろん試験担当者にもわからないよう注意した。また被験者Ａ〜Ｃについては、１日のエネルギー所要量の１，３５倍の高炭水化物（糖質６５％ 蛋白質１５％ 脂質２０％）の食事を、１日３回朝・昼・晩に分けて摂取させた。同様に被験者Ｄ〜Ｆについても、１日のエネルギー所要量の０，８５倍の低カロリー（糖質４５％ 蛋白質２５％ 脂質３０％）の食事を、１日３回朝・昼・晩に分けて摂取させた。因に、先行技術の最大値の量とは特許文献３の１日５ｇのことであり、本発明の数値範囲内の量とは７日間で体重１ｋｇあたり１，５ｇ投与できる量のことである。また、エネルギー所要量の算出については「女子栄養大学出版部 香川芳子五訂増補食品成分表２００８（資料編）」を参考にした。なお、試験は２６℃の室温の中で２１日間実施し、期間中は運動などの強い身体活動を伴うような行為は禁止した。
【００５５】
２１日間の試験を終了し、各被験者の血糖値・体重・体脂肪率を試験前と比較したところ、本発明の数値範囲内の量を投与した被験者Ｃにおいては、偽薬を投与した被験者Ａおよび先行技術の最大値の量を投与した被験者Ｂと比較して、血糖値は有意に上昇し、体重・体脂肪率の増加も有意に抑えられたことから、先行技術にはない肥満予防効果を確認することができた。同様に、本発明の数値範囲内の量を投与した被験者Ｅにおいては、偽薬を投与した被験者Ｆおよび先行技術の最大値の量を投与した被験者Ｄと比較して、血糖値は有意に上昇し、体重・体脂肪率の減少も有意に進んだことから、先行技術とは異なる肥満改善効果を確認することができた。因に、被験者Ｃ．Ｅにおいては有効量を７日間に分けて投与したため、血糖値・体重・体脂肪率の有意な変化は８日以降から観察された。これにより、有効量を分量にて投与しても効果が得られることが確認された。
【表４】
【００５６】
表には記載していないが、一部の被験者においては有効量を１２日間に分けて投与しても上記と同様の結果が得られた。このことから、有効量を分量にて投与できる期間は年齢・性別・体重などの個人差によっても異なるが、凡そ１０日前後と結論することができる。この特異な持続効果は、２−アミノ−２−デオキシグルコース類が標的とするタンパク質と特異的に結合することによって達成されるものと考えられるが、有効となる基質量に対してヘキソサミン代謝経路の活性が低い可能性も考えられる。因に、試験において１名の被験者が副作用とみられる下痢を訴えたので、当被験者を試験から除外したことを付け加えておく。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明は、ヒトおよび哺乳動物における肥満予防や肥満改善用の薬剤・サプリメント・食品・飲料・甘味料などを製造、販売する産業分野で利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】 本発明に係わる、２−デオキシグルコース類の作用段階や、摂取された糖質や脂質代謝のフィードバック調節による脂質合成経路を表した図である。
【図２】 本発明に係わる、２−アミノ−２−デオキシグルコースの化学構造を表した図である。
【図３】 本発明に係わる、２−デオキシグルコースの化学構造を表した図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させることを特徴とした肥満予防の方法。
【請求項２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いることを特徴とした、請求項１記載の肥満予防の方法。
【請求項３】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させることを特徴とした肥満改善の方法。
【請求項４】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いることを特徴とした、請求項３記載の肥満改善の方法。
【請求項５】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満予防の方法。
【請求項６】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いることを特徴とした、請求項５記載の肥満予防の方法。
【請求項７】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満改善の方法。
【請求項８】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いることを特徴とした、請求項７記載の肥満改善の方法。
【請求項９】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満予防の方法。
【請求項１０】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いることを特徴とした、請求項９記載の肥満予防の方法。
【請求項１１】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満改善の方法。
【請求項１２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いることを特徴とした、請求項１１記載の肥満改善の方法。
【請求項１】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させることを特徴とした肥満予防の方法。
【請求項２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いることを特徴とした、請求項１記載の肥満予防の方法。
【請求項３】
細胞内において糖質代謝を調節する解糖系のヘキソキナーゼを、２−デオキシグルコースを用いてアロステリックに阻害させることを特徴とした肥満改善の方法。
【請求項４】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−デオキシグルコースからなる化合物を用いることを特徴とした、請求項３記載の肥満改善の方法。
【請求項５】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満予防の方法。
【請求項６】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いることを特徴とした、請求項５記載の肥満予防の方法。
【請求項７】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満改善の方法。
【請求項８】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日につき体重１ｋｇあたり２．５ｇ〜５ｇの量）を用いることを特徴とした、請求項７記載の肥満改善の方法。
【請求項９】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満予防の方法。
【請求項１０】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いることを特徴とした、請求項９記載の肥満予防の方法。
【請求項１１】
細胞膜における糖質の取り込みを、インスリンによるシグナル伝達経路の段階、またはＧＬＵＴ４のトランスロケーションの段階において、２−アミノ−２−デオキシグルコース（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いて阻害させることを特徴とした肥満改善の方法。
【請求項１２】
前記２−デオキシグルコース類のほか、２−アミノ−２−デオキシグルコースからなる化合物（１日または１０日以内の複数日にわたり体重１ｋｇあたり１．５ｇ〜５ｇ前後の量）を用いることを特徴とした、請求項１１記載の肥満改善の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００９−２０９１４１（Ｐ２００９−２０９１４１Ａ）
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−４１４３０（Ｐ２００９−４１４３０）
【出願日】平成２１年１月３０日（２００９．１．３０）
【出願人】（３０７０２７１９７）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月３０日（２００９．１．３０）
【出願人】（３０７０２７１９７）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]