２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの純粋かつ安定な形態の製造方法
純粋なおよび熱に対する色安定性を有する２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶およびその製品の改良された製造方法を開示する。本方法は、２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンとをＮ−メチルピペラジン酸塩とともに反応させて２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンを製造することを含んでなる。さらに、粗製の２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンを溶媒の混合物中で結晶化することによる、多形のＩ型の２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンを入手する方法を開示する。本発明はさらに、オランザピンの新規Ｊ1型二水和物およびその製造方法、および水分含量１〜３％を有するオランザピンの新規Ｊ2型水和物およびその製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、特殊な神経遮断薬または抗精神病薬の改良された製造方法に関する。より具体的には、本発明は、熱に対する色安定性を有し、純粋な形態の２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）およびその製品の、改良された、簡便なおよび工業的に適した製造方法を提供する。さらに本発明は、オランザピンの新規の水和物および二水和物形態を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
オランザピンは、非アドレナリン作動性α受容体、Ｄ−１およびＤ−２受容体および５ＨＴ−２受容体部位に対してアンタゴニスト活性を有する。２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）は、弛緩およびイオリティック（ｉｏｌｙｔｉｃ）およびまたは制吐特性などの良好な効果が報告されている特異な神経弛緩薬であり、従来の神経弛緩薬と比べて副作用が少ない。統合失調症や軽度の不安状態にある精神病患者の治療に有用である。
【０００３】
米国特許第５,２２９,３８２号及びその一部継続出願、現在は米国特許第６,００８,２１６号（Chakrabarti, et al.）は、種々の中間体によるオランザピンの製造方法を開示している。既知の方法の一つは、塩化水素の水−アルコール溶液中で塩化スズ（ＳｎＣｌ2）を用いる、２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの還元および環化反応の後、形成した４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン［３］をＮ−メチルピペラジンと有機溶媒または溶媒混合物中（アニソール,トルエン,ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等）で、好ましくは１００℃〜１５０℃で約２０時間反応させ、反応が完結した後これにアルコールと過剰の水を加えて固形の生成物を得ることからなるものである。粗製物は単離回収される。次いで、粗製のオランザピンはアセトニトリル中で結晶化され、後の特許においてＩ型として指定される結晶形態が付与される。形成したＩ型は準安定であり、保管中にその色が変化するため、商業用途としては不安定であると報告されている。
【０００４】
オランザピンには、その後の特許や刊行物に開示されるように、水和物および溶媒和物を含めて多くの多形が存在する。米国特許第５,７３６,５４１号の請求の範囲にはオランザピンのＩＩ型が記載されており、米国特許第５,２２９,３８２号に記載の製法にしたがって得られる生成物はオランザピンＩ型であると開示されている。米国特許第５,７０３,２３２号および欧州特許ＥＰ０７３３６３４Ｂ１には、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール中のオランザピンの溶媒和物が開示されている。米国特許第６,０２０,４８７号および欧州特許ＥＰ０８３１０９８Ｂ１には、オランザピン無水物の製造に用い得る、二水和物Ｂ、二水和物Ｄおよび二水和物Ｅから選択されるオランザピンの二水和物が開示されている。
【０００５】
ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ０２／１８３９０および国際公開ＷＯ０３／０９７６５０には、オランザピン多形のＩ型の製造方法が開示されている。ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ０２／１８３９０は、オランザピンの水和物の製造方法に関する。ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ０３／０９７６５０は、オランザピンの新規な混合溶媒和物に関する。これらの出願では、オランザピンの水和物および溶媒和物をそれぞれ変換することによってオランザピンの多形のＩ型が製造されている。
【０００６】
殆どの従来技術の方法では、アルコールを用いて工業用のオランザピンを溶媒和物の形態に分離される。工業用オランザピンの結晶化に用いる溶媒によって、種々の従来技術の方法により異なる多形の形態が得られている。
【０００７】
他の先行技術の特許や刊行物には、種々の多形の形態の製造に関して種々の条件および溶媒が記載されている。多形は、化合物が固体として得られる条件が制御されることにより影響され得る。これらの多形の形態は、主にＩＲやＸ線回折データに基づいて区別される
【０００８】
従来技術のオランザピンＩ型の製造方法には、米国特許第５,２２９,３８２号に記載の製造方法における色変化等、多くの欠点があった。さらに、国際公開ＷＯ９６／３８１５１に記載の再結晶法は時間がかかる。多形の形態の混合物または不純物または溶媒和物が、多くの従来の製造法においてオランザピンとともに得られている。米国特許出願公開第２００３／０１２５３２２号、現在は米国特許第６,９０６,０６２号、は、室温で安定な形態としてＩ型が報告されており、これはアルコール溶媒のみから製造される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、従来技術において指摘されていた欠点を克服した改良された製造方法を提供する。本発明の主たる目的は、オランザピンの新規の改良された形態およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明の主たる態様は、熱に対する色安定性を有することにより特徴付けられる、純粋な形態の２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）の、改良された、環境に優しい、工業的に適したおよび簡便な製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の更なる態様は、新規のオランザピンの水和物及び二水和物およびそれらの製造方法を提供する。
【００１２】
以下の態様は、発明を実施するための最良の形態に従い、本発明の種々の態様をさらに記載するものであるが、記載された発明は、以下に記載される具体的な態様に限定されない。
【００１３】
好ましい態様によれば、本発明は、改良された、環境に優しい、純粋な形態のオランザピンの製造方法であって、２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンとをＮ−メチルピペラジン酸塩と共に、溶媒を用いることなく、９０〜１３８℃の温度にて、好ましくは１００〜１２５℃の温度にて、２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンの比率が１：４（ｗ／ｖ）よりも大きい、ワンステップの反応で反応させることによる製造方法を提供する。
【００１４】
更なる態様において、本発明は、２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンとをＮ−メチルピペラジン酸塩と共に、溶媒の存在下で反応させることによる、純粋な形態のオランザピンの、改良された、工業的に適したおよび簡便な製造方法を提供する。溶媒は、トルエン、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物から選択することができる。
【００１５】
更なる好ましい態様によれば、本発明は、オランザピンの改良された製造方法であって、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンまたはその塩酸塩をＮ−メチルピペラジンと、１：４（ｗ／ｖ）よりも大きい４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンの比率で、９０〜１３８℃の温度にて、溶媒を用いることなく縮合させることによる製造方法を提供する。意外にも、溶媒の不在により、従来技術で報告された２０時間と比較して、２〜３時間までの反応時間で還元にまで導かれることが見出された。
【００１６】
更なる好ましい態様によれば、Ｎ−メチルピペラジン酸塩は、反応物中でｉｎ ｓｉｔｕで調製されるか、または別途調製して、その反応物に添加される。
【００１７】
更なる態様によれば、本発明は、上記の製造方法によって粗製のオランザピンを製造し、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびプロピオニトリルからなる群から選択される２又はそれ以上の溶媒の混合物中でこれを結晶化することによる、オランザピンの多形のＩ型を入手するための改良された方法を提供する。
【００１８】
更なる態様によれば、本発明は、上記の製造方法によって粗製のオランザピンを製造し、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルまたはシクロヘキサンの混合物中でこれを結晶化することによる、オランザピンの多形のＩ型を入手するための改良された方法を提供する。
【００１９】
更なる態様によれば、本発明は、上記の製造方法によって粗製のオランザピンを製造し、ジクロロメタンおよびアセトニトリルの混合物中でこれを結晶化することによる、オランザピンの多形のＩ型を入手するための改良された方法を提供する。
【００２０】
更なる態様によれば、Ｉ型は、上記の製造方法によって製造される他の多形の形態を含まない粗製のオランザピンから、上記の２又はそれ以上の溶媒の混合物中でこれを結晶化することにより製造され、さらに４０℃、相対湿度７５％の保存時での熱に対する色安定性を有することにより特徴付けられる。
【００２１】
本発明の更なる態様によれば、新規のオランザピンのＪ1型二水和物およびその製造方法を提供する。
【００２２】
本発明の更なる態様によれば、オランザピンのＪ1型二水和物を用いる、前記の安定なオランザピンのＩ型の製造方法を提供する。
【００２３】
本発明の更なる態様によれば、オランザピンのJ2水和物および制御された湿度条件にＩ型を暴露することによるその製造方法を提供する。
【００２４】
図面の簡単な説明
本発明の更なる目的は、本発明に寄与する更なる特徴および本発明から得られる利点とともに、添付の図面に示された本発明の好ましい態様の記載から自明である。
図１は、オランザピンのＩ型に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
図２は、オランザピンのＪ2型水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
図３は、オランザピンのＪ2型水和物の熱重量分析サーモグラムである。
図４は、オランザピンのＪ2型水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図５は、オランザピンのＪ1型二水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
図６は、オランザピンのＪ1型二水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
発明の詳細な記載
本明細書は、本発明とされるものを具体的に特定し別途その範囲を主張する特許請求の範囲で結論付けられるが、本発明は、以下の本発明の詳細な記載を読み、添付の図面を検討することにより、さらに容易に理解することができよう。
【００２６】
本発明の好ましい態様によれば、改良された製造方法による、一般的にはオランザピンとして知られる、２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］１,５−ベンゾジアゼピン［１］、の純粋なおよび熱に対する色安定性を有する形態を提供する。
【００２７】
本発明に開示された製造方法は、更なる溶媒を用いることなく行われ、厄介な処理が減少することにつながり、純粋なオランザピンの大規模製造により適している。さらに、溶媒の不在は、溶媒の回収を必要としないので、原料コストを抑制し、したがって光熱費もまた抑制される。本方法は、溶媒の蒸気が大気中に拡散しないので環境に優しい。
【００２８】
Ｎ−メチルピペラジン酸塩は、in situで調製することができ、または別途調製した後反応混合物に添加することができる。Ｎ−メチルピペラジン酸塩は、Ｎ−メチルピペラジンと酸とを通常の方式で反応させることにより調製される。Ｎ−メチルピペラジン酸塩を調製するために用いられる酸は、有機酸または無機酸から選択することができる。好ましい有機酸はギ酸、置換されたまたは置換されていない酢酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）、アルキル、アリールまたはアラルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）、置換されたまたは置換されていない安息香酸等である。好ましい無機酸は、リン酸、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸）、硫酸、過塩素酸およびルイス酸（塩化アルミニウム等）である。
【００２９】
溶媒は、反応には何ら関与せず、反応は、溶媒の不在下で十分に進行するが、反応を溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒はトルエン、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物から選択することができる。
【００３０】
反応が完結した後、水混和性溶媒または水非混和性溶媒を加え、その後水を添加する。
水混和性溶媒と水とを加えた場合は、粗製のオランザピンが直接形成されるが、水非混和性の溶媒の場合は、溶媒を除去することにより粗製のオランザピンが得られる。粗製のオランザピンは室温で乾燥し、種々の溶媒または溶媒系中で結晶化して所望のオランザピンの種々の結晶形態が得られる。処理に用いられる溶媒は、塩素系溶媒、アミド溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒等から選択することができる。例としてジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはジクロロメタンが挙げられるが、これに限定されない。
【００３１】
本発明によれば、オランザピンの安定なＩ型は、粗製のオランザピンを２又はそれ以上の溶媒の混合物に溶解し、反応混合物を濃縮、反応混合物を蒸留し、３０〜５０％体積まで溶媒を除去し、得られた反応混合物を０〜２０℃、好ましくは０〜５℃、の範囲の温度まで冷却し、固形物を結晶化し、物質を濾過し、好ましくは４５〜５０℃の範囲の温度にて減圧下に乾燥して、結晶化されたオランザピンのＩ型を得ることにより調製される。
【００３２】
得られた結晶化されたＩ型は高純度（＞９９．６％）であり、４０℃の高い温度での保存に対して色安定性を有する。
【００３３】
上記の製造方法において用いられる溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびプロピオニトリルからなる群から選択される。溶媒混合物中の２溶媒の比率は好ましくは１：１である。
【００３４】
オランザピンの安定なＩ型結晶は、それらの粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。即ち、オランザピンの形態のＸ線回折パターンは、Ｃｕ線を用いるPANalytical X’ Pert Pro回折計で測定され、２θ、ｄ間隔および相対強度で表される。
【００３５】
オランザピンのＩ型の粉末Ｘ線回折を図１に示し、８．９、１０．３、１０．７、１２．８、１４．２、１７．８、１８．３、１８．８、１９．２、１９．５、２０．７、２１．０、２１．６、２３．２、２４．１、２５．４、２８．６±０．２°２θのピークによって特徴付けられる。Ｉ型は、高温（４０℃）を含むあらゆる温度および高湿度条件下またはストレスのかかった条件下で、色安定性を有する。オランザピンが結晶である場合、安定なＩ型はまた、上記と同様の条件を用いて反応混合物から直接結晶化される。
【００３６】
粗製のオランザピンは、従来技術のいずれかの方法によるかまたは２−（２-アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチル酸ピペラジンをＮ−メチルピペラジン塩とともに溶媒の非存在下、９０〜１４０℃の温度にて縮合することにより調製される。
【００３７】
Table １は、ストレスのかかった条件（４０℃）でのＩ型オランザピンの６ヶ月間の安定性（ＨＰＬＣ純度、不純物総量および色（４３０ｎｍでのＵＶ吸光度））を示す。このデータは、ストレスのかかった条件下でオランザピンが３ヶ月にわたり高い安定性を有することを明確に示している。
【表１】
【００３８】
オランザピンの色は以下の方法にしたがって決定される：
オランザピン５０ｍｇをメタノール中の０．１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬに溶解し、これを希釈して１００μｇｍ／ｍｌ、２００μｇｍ／ｍｌ、５００μｇｍ／ｍｌのオランザピン溶液を調製した。吸光度は、メタノール中の０．１ＮＨＣｌをブランクとして用い、紫外線可視分光光度計Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ−３５を用いて４３０ｎｍにて観察した。吸光度と濃度との間で校正曲線をプロットした。
色度（％）＝校正曲線からの色の量×１００／（用いたサンプルの重量）
Table １は、製造されたＩ型が、ストレスのかかった条件下で高い安定性を有することを示している。従って、製剤における使用に関して安定性が高い。
【００３９】
本発明のオランザピンの新しい多形のＪ1型二水和物は、水と酢酸エチルの混合物にオランザピンを溶解し、この混合物を室温にて攪拌し、反応混合物を好ましくは７５〜８０℃の範囲の温度に徐々に加熱して透明な溶液を得、この溶液を好ましくは７５〜８０℃の温度にて０．５〜２．０時間、好ましくは１５〜３０分間攪拌し、溶液を０．５〜２．０時間で０〜３０℃の範囲、好ましくは０〜５℃の温度に冷却し、物質を濾過し、減圧乾燥して新規の多形のＪ1型を得ることを含んでなる製造方法によって調製される。
【００４０】
オランザピンのＪ1型は粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分で２５℃〜３５０℃に平衡化し、窒素流速６０ｍＬ／分にて、ＤＳＣＱ１００装置で記録する。
【００４１】
参照粉末Ｘ線回折およびＤＳＣサーモグラム解析を図５および６として添付する。ＸＲＤは約８．９、１８．４＋０．２°２θおよび約１６．２、２０．３、２１．１、２２．２、２２．６、２３．０、２３．５、２４．１、２４．３＋０．２°２θに特性ピークを有する。新規の多形のＪ1型の水分含量は、Karl Fisher解析によれば約１０．５％であり、酢酸エチルは約０．７％である。
【００４２】
さらに、得られた新規の多形のＪ1型をオランザピンの前記Ｉ型の調製に用い、本調製方法は、新規の多形のＪ1型をシクロヘキサン／ジクロロメタンと室温にて接触させ、反応混合物を還流し、共沸蒸留によって水を物質から除去し、物質を濾過し、固形物を分離し、この固形物をジクロロメタン中に溶解し、得られた混合物を０．５〜２．０時間で０〜５℃に冷却および攪拌し、混合物を濾過し、３０〜３５℃の温度にて固形物を吸引乾燥／減圧下で乾燥して安定なＩ型を得ることを含んでなり、４０℃の高い温度および相対湿度７５％での保存に対して色安定性を有することでさらに特徴付けられる。
【００４３】
本発明の開示された新規のオランザピンＪ2水和物は、開放したフラスコ（open flask）にてＩ型オランザピンを暴露し、さらにこの物質を湿度条件下に２４時間以上暴露し、湿度条件を制御し、物質に水を吸収させて新規のＪ2型水和物を得、オランザピンＪ2水和物を４５〜５５℃にて減圧下で乾燥してオランザピンＩ型を得、これをＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより確認することを含んでなる製造方法によって製造される。
【００４４】
オランザピンのＪ2型水和物は、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴付けられる。参照粉末Ｘ線回折、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定サーモグラムを図２、３、４として添付する。
【００４５】
ＸＲＤは約８．７９、８．９、１０．７、１２．８、１８．３、１８．５、１８．７、１９．１、１９．５、２０．７、２０．９、２１．６、２１．７、２３．５、２３．６、２４．０、２５．３＋０．２°２θにピークを有する。他の特性ピークは１６．１、２２．５＋０．２°２θである。ＴＧＡサーモグラムは、ＴＧＡＱ５０を用い、６０ｍｌ／分の窒素流速、１０℃／分にて２００℃まで記録する。オランザピンＪ2水和物の水和レベルは、ＴＧＡにより、約１００℃で１．１０８％の重量損失によって示される。ＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分にて２５℃〜２８０℃に平衡化したＤＳＣＱ１００を用い、６０ｍｌ／分の窒素流速で記録する。オランザピンＪ2水和物の典型的なＤＳＣスキャンは、主に水に起因して約６０℃〜８０℃に吸熱ピークを示し、その後１８２．９℃の小さな吸熱ピークと共に約１９６．４℃で吸熱を示す。このＩ型水和物の水分含量は、ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ法の測定で約１．２〜３．０％である。
【実施例】
【００４６】
本発明およびその好ましい態様の理解をさらに促すために、以下の実施例を記載する。但し、これら実施例は、説明であって限定を意図するものではないことは理解されよう。
【００４７】
実施例１
２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの製造
硫黄（４６ｇ）、プロピオンアルデヒド（１００ｇ）およびジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を窒素下で調製した。トリエチルアミン（１１３．０ｍＬ）を反応混合物に加え、０〜５℃に冷却した。マロノニトリル（９５ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液をさらに反応混合物に加えた。添加後、反応混合物を４５分間攪拌した。次いで反応混合物を氷水（２４００ｍＬ）に注いだ。得られた固形物を濾過により単離し、冷水で洗浄し、生成物を風乾して標題化合物（１４０ｇ）を得た。
【００４８】
実施例２
２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの製造
水酸化カリウム（１０１ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を窒素下で調製し、０〜５℃に冷却した。２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（１００ｇ）およびオルト−フルオロニトロベンゼン（１２２ｇ）のアセトニトリル（５５０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を３時間攪拌し、冷水を反応混合物に加えた。固形物を分離した。次いで、得られた固形物を濾過し風乾した。固形物を水−メタノール混合物から結晶化し、結晶化した固体を減圧下４０〜４５℃にて乾燥して標題化合物（１４０ｇ）を得た。
【００４９】
実施例３
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの製造
２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（１００ｇ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を、５％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）を用い、５０〜５５℃、１０−１２Ｋｇの圧力にて水素化した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルを留去して標題化合物を得た。
【００５０】
実施例４
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）の製造
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（２ｇ）をＮ−メチル−ピペラジン（１２ｍＬ）に懸濁し、４．５ｇのＮ−メチルピペラジン塩酸塩を加えた。反応混合物を反応が完結するまで１２０℃に加熱した。反応物を７０〜７５℃に冷却し、アセトンおよび活性炭を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過した。４５〜５０℃にて水を加え,混合物を室温に冷却し、沈殿した固形物を濾過し、アセトン−水混合物で洗浄した。
【００５１】
実施例５
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの製造
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（１０ｇ）をＮ−メチル−ピペラジン（６０ｍＬ）およびＮ−メチル−ピペラジン塩酸塩（２４ｇｍ）に加えた。この溶液を反応が完結するまで１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水を加えた。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン層を分離した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を蒸発させ、シクロヘキサンを加えて透明な溶液を得た。溶液を冷却したら、固形物を分離して、これを濾過し、減圧下で乾燥してオランザピンＩ型を得た（純度＞９９．６％）。
【００５２】
実施例６
多形のＩ型の製造
粗製のオランザピンをジクロロメタン（５倍量）およびジイソプロピルエーテルまたはシクロヘキサン（５倍量）の混合物に溶解した。この溶液を冷却して固形物を得た。得られた結晶化した固体を濾過し、減圧下４５〜５０℃にて乾燥してＩ型を得た（純度＞９９．６％）。
【００５３】
実施例７
Ｊ2型水和物の製造
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン
Ｉ型（５ｇ）を開放したフラスコに入れ、２４時間以上湿気にさらした。回収したオランザピンのＪ2型水和物の水分含量は１．３％であった。ＰＸＲＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣを図２、３および４に示す。
【００５４】
実施例８
Ｊ2型水和物からのオランザピンＩ型の製造
Ｊ2型水和物（５ｇ）を減圧下４５〜５０℃にてオーブン中で乾燥してＩ型を得た。ＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡはＩ型と一致した。
【００５５】
実施例９
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのオランザピンＪ1型二水和物の製造
オランザピン（１０ｇ）を１００ｍＬの酢酸エチル（ｍ／ｃ−３．８％）に溶解し、室温にて攪拌した。フラスコの内容物を７５〜８０℃に徐々に加熱して透明な溶液を得、７５〜８０℃にて１５分間攪拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。反応混合物を０〜４℃にて１時間攪拌した。固形の生成物を濾過し、吸引乾燥して水分含量１０．５％を有する新規の多形のＪ1型を得た。Ｊ1型における酢酸エチルの含量は約０．７％である。
【００５６】
実施例１０
Ｊ1型からの安定なＩ型の製造
新規Ｊ1型（１０ｇ）を１００ｍＬのシクロヘキサンに室温にて加えた。フラスコの内容物を徐々に還流温度に加熱した。共沸蒸留により物質から水を除去した。得られた残留物を４５〜５０℃にてジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。反応混合物を同じ温度にて１時間攪拌した。固体の生成物を濾過し、吸引乾燥してＩ型を得た。
【００５７】
実施例１１
Ｊ1型からの安定なＩ型の製造
２５０ｍＬ容の丸底フラスコ内で新規Ｊ1型（１０ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に加えた。共沸蒸留により物質から水を除去して残留物を得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。フラスコを０〜５℃に冷却し、残留物を同温度で１時間攪拌した。固形物を分離した。固形の生成物を濾過し、減圧下３０℃にて乾燥してＩ型を得た。
【００５８】
本発明を、特定の好ましい態様を参照して詳細に記載したが、当然のことながら、本発明はこれらの態様には限定されない。むしろ、現時点での本発明の最良の実施形態を記載している本明細書の開示に照らして、多くの修飾および変更が本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】オランザピンのＩ型に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】オランザピンのＪ2型水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】オランザピンのＪ2型水和物の熱重量分析サーモグラムである。
【図４】オランザピンのＪ2型水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５】オランザピンのＪ1型二水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】オランザピンのＪ1型二水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、特殊な神経遮断薬または抗精神病薬の改良された製造方法に関する。より具体的には、本発明は、熱に対する色安定性を有し、純粋な形態の２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）およびその製品の、改良された、簡便なおよび工業的に適した製造方法を提供する。さらに本発明は、オランザピンの新規の水和物および二水和物形態を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
オランザピンは、非アドレナリン作動性α受容体、Ｄ−１およびＤ−２受容体および５ＨＴ−２受容体部位に対してアンタゴニスト活性を有する。２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）は、弛緩およびイオリティック（ｉｏｌｙｔｉｃ）およびまたは制吐特性などの良好な効果が報告されている特異な神経弛緩薬であり、従来の神経弛緩薬と比べて副作用が少ない。統合失調症や軽度の不安状態にある精神病患者の治療に有用である。
【０００３】
米国特許第５,２２９,３８２号及びその一部継続出願、現在は米国特許第６,００８,２１６号（Chakrabarti, et al.）は、種々の中間体によるオランザピンの製造方法を開示している。既知の方法の一つは、塩化水素の水−アルコール溶液中で塩化スズ（ＳｎＣｌ2）を用いる、２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの還元および環化反応の後、形成した４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン［３］をＮ−メチルピペラジンと有機溶媒または溶媒混合物中（アニソール,トルエン,ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等）で、好ましくは１００℃〜１５０℃で約２０時間反応させ、反応が完結した後これにアルコールと過剰の水を加えて固形の生成物を得ることからなるものである。粗製物は単離回収される。次いで、粗製のオランザピンはアセトニトリル中で結晶化され、後の特許においてＩ型として指定される結晶形態が付与される。形成したＩ型は準安定であり、保管中にその色が変化するため、商業用途としては不安定であると報告されている。
【０００４】
オランザピンには、その後の特許や刊行物に開示されるように、水和物および溶媒和物を含めて多くの多形が存在する。米国特許第５,７３６,５４１号の請求の範囲にはオランザピンのＩＩ型が記載されており、米国特許第５,２２９,３８２号に記載の製法にしたがって得られる生成物はオランザピンＩ型であると開示されている。米国特許第５,７０３,２３２号および欧州特許ＥＰ０７３３６３４Ｂ１には、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール中のオランザピンの溶媒和物が開示されている。米国特許第６,０２０,４８７号および欧州特許ＥＰ０８３１０９８Ｂ１には、オランザピン無水物の製造に用い得る、二水和物Ｂ、二水和物Ｄおよび二水和物Ｅから選択されるオランザピンの二水和物が開示されている。
【０００５】
ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ０２／１８３９０および国際公開ＷＯ０３／０９７６５０には、オランザピン多形のＩ型の製造方法が開示されている。ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ０２／１８３９０は、オランザピンの水和物の製造方法に関する。ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ０３／０９７６５０は、オランザピンの新規な混合溶媒和物に関する。これらの出願では、オランザピンの水和物および溶媒和物をそれぞれ変換することによってオランザピンの多形のＩ型が製造されている。
【０００６】
殆どの従来技術の方法では、アルコールを用いて工業用のオランザピンを溶媒和物の形態に分離される。工業用オランザピンの結晶化に用いる溶媒によって、種々の従来技術の方法により異なる多形の形態が得られている。
【０００７】
他の先行技術の特許や刊行物には、種々の多形の形態の製造に関して種々の条件および溶媒が記載されている。多形は、化合物が固体として得られる条件が制御されることにより影響され得る。これらの多形の形態は、主にＩＲやＸ線回折データに基づいて区別される
【０００８】
従来技術のオランザピンＩ型の製造方法には、米国特許第５,２２９,３８２号に記載の製造方法における色変化等、多くの欠点があった。さらに、国際公開ＷＯ９６／３８１５１に記載の再結晶法は時間がかかる。多形の形態の混合物または不純物または溶媒和物が、多くの従来の製造法においてオランザピンとともに得られている。米国特許出願公開第２００３／０１２５３２２号、現在は米国特許第６,９０６,０６２号、は、室温で安定な形態としてＩ型が報告されており、これはアルコール溶媒のみから製造される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、従来技術において指摘されていた欠点を克服した改良された製造方法を提供する。本発明の主たる目的は、オランザピンの新規の改良された形態およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明の主たる態様は、熱に対する色安定性を有することにより特徴付けられる、純粋な形態の２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）の、改良された、環境に優しい、工業的に適したおよび簡便な製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の更なる態様は、新規のオランザピンの水和物及び二水和物およびそれらの製造方法を提供する。
【００１２】
以下の態様は、発明を実施するための最良の形態に従い、本発明の種々の態様をさらに記載するものであるが、記載された発明は、以下に記載される具体的な態様に限定されない。
【００１３】
好ましい態様によれば、本発明は、改良された、環境に優しい、純粋な形態のオランザピンの製造方法であって、２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンとをＮ−メチルピペラジン酸塩と共に、溶媒を用いることなく、９０〜１３８℃の温度にて、好ましくは１００〜１２５℃の温度にて、２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンの比率が１：４（ｗ／ｖ）よりも大きい、ワンステップの反応で反応させることによる製造方法を提供する。
【００１４】
更なる態様において、本発明は、２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンとをＮ−メチルピペラジン酸塩と共に、溶媒の存在下で反応させることによる、純粋な形態のオランザピンの、改良された、工業的に適したおよび簡便な製造方法を提供する。溶媒は、トルエン、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物から選択することができる。
【００１５】
更なる好ましい態様によれば、本発明は、オランザピンの改良された製造方法であって、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンまたはその塩酸塩をＮ−メチルピペラジンと、１：４（ｗ／ｖ）よりも大きい４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンの比率で、９０〜１３８℃の温度にて、溶媒を用いることなく縮合させることによる製造方法を提供する。意外にも、溶媒の不在により、従来技術で報告された２０時間と比較して、２〜３時間までの反応時間で還元にまで導かれることが見出された。
【００１６】
更なる好ましい態様によれば、Ｎ−メチルピペラジン酸塩は、反応物中でｉｎ ｓｉｔｕで調製されるか、または別途調製して、その反応物に添加される。
【００１７】
更なる態様によれば、本発明は、上記の製造方法によって粗製のオランザピンを製造し、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびプロピオニトリルからなる群から選択される２又はそれ以上の溶媒の混合物中でこれを結晶化することによる、オランザピンの多形のＩ型を入手するための改良された方法を提供する。
【００１８】
更なる態様によれば、本発明は、上記の製造方法によって粗製のオランザピンを製造し、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルまたはシクロヘキサンの混合物中でこれを結晶化することによる、オランザピンの多形のＩ型を入手するための改良された方法を提供する。
【００１９】
更なる態様によれば、本発明は、上記の製造方法によって粗製のオランザピンを製造し、ジクロロメタンおよびアセトニトリルの混合物中でこれを結晶化することによる、オランザピンの多形のＩ型を入手するための改良された方法を提供する。
【００２０】
更なる態様によれば、Ｉ型は、上記の製造方法によって製造される他の多形の形態を含まない粗製のオランザピンから、上記の２又はそれ以上の溶媒の混合物中でこれを結晶化することにより製造され、さらに４０℃、相対湿度７５％の保存時での熱に対する色安定性を有することにより特徴付けられる。
【００２１】
本発明の更なる態様によれば、新規のオランザピンのＪ1型二水和物およびその製造方法を提供する。
【００２２】
本発明の更なる態様によれば、オランザピンのＪ1型二水和物を用いる、前記の安定なオランザピンのＩ型の製造方法を提供する。
【００２３】
本発明の更なる態様によれば、オランザピンのJ2水和物および制御された湿度条件にＩ型を暴露することによるその製造方法を提供する。
【００２４】
図面の簡単な説明
本発明の更なる目的は、本発明に寄与する更なる特徴および本発明から得られる利点とともに、添付の図面に示された本発明の好ましい態様の記載から自明である。
図１は、オランザピンのＩ型に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
図２は、オランザピンのＪ2型水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
図３は、オランザピンのＪ2型水和物の熱重量分析サーモグラムである。
図４は、オランザピンのＪ2型水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
図５は、オランザピンのＪ1型二水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
図６は、オランザピンのＪ1型二水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
発明の詳細な記載
本明細書は、本発明とされるものを具体的に特定し別途その範囲を主張する特許請求の範囲で結論付けられるが、本発明は、以下の本発明の詳細な記載を読み、添付の図面を検討することにより、さらに容易に理解することができよう。
【００２６】
本発明の好ましい態様によれば、改良された製造方法による、一般的にはオランザピンとして知られる、２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］１,５−ベンゾジアゼピン［１］、の純粋なおよび熱に対する色安定性を有する形態を提供する。
【００２７】
本発明に開示された製造方法は、更なる溶媒を用いることなく行われ、厄介な処理が減少することにつながり、純粋なオランザピンの大規模製造により適している。さらに、溶媒の不在は、溶媒の回収を必要としないので、原料コストを抑制し、したがって光熱費もまた抑制される。本方法は、溶媒の蒸気が大気中に拡散しないので環境に優しい。
【００２８】
Ｎ−メチルピペラジン酸塩は、in situで調製することができ、または別途調製した後反応混合物に添加することができる。Ｎ−メチルピペラジン酸塩は、Ｎ−メチルピペラジンと酸とを通常の方式で反応させることにより調製される。Ｎ−メチルピペラジン酸塩を調製するために用いられる酸は、有機酸または無機酸から選択することができる。好ましい有機酸はギ酸、置換されたまたは置換されていない酢酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）、アルキル、アリールまたはアラルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）、置換されたまたは置換されていない安息香酸等である。好ましい無機酸は、リン酸、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸）、硫酸、過塩素酸およびルイス酸（塩化アルミニウム等）である。
【００２９】
溶媒は、反応には何ら関与せず、反応は、溶媒の不在下で十分に進行するが、反応を溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒はトルエン、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物から選択することができる。
【００３０】
反応が完結した後、水混和性溶媒または水非混和性溶媒を加え、その後水を添加する。
水混和性溶媒と水とを加えた場合は、粗製のオランザピンが直接形成されるが、水非混和性の溶媒の場合は、溶媒を除去することにより粗製のオランザピンが得られる。粗製のオランザピンは室温で乾燥し、種々の溶媒または溶媒系中で結晶化して所望のオランザピンの種々の結晶形態が得られる。処理に用いられる溶媒は、塩素系溶媒、アミド溶媒、ケトン溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒等から選択することができる。例としてジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはジクロロメタンが挙げられるが、これに限定されない。
【００３１】
本発明によれば、オランザピンの安定なＩ型は、粗製のオランザピンを２又はそれ以上の溶媒の混合物に溶解し、反応混合物を濃縮、反応混合物を蒸留し、３０〜５０％体積まで溶媒を除去し、得られた反応混合物を０〜２０℃、好ましくは０〜５℃、の範囲の温度まで冷却し、固形物を結晶化し、物質を濾過し、好ましくは４５〜５０℃の範囲の温度にて減圧下に乾燥して、結晶化されたオランザピンのＩ型を得ることにより調製される。
【００３２】
得られた結晶化されたＩ型は高純度（＞９９．６％）であり、４０℃の高い温度での保存に対して色安定性を有する。
【００３３】
上記の製造方法において用いられる溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびプロピオニトリルからなる群から選択される。溶媒混合物中の２溶媒の比率は好ましくは１：１である。
【００３４】
オランザピンの安定なＩ型結晶は、それらの粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。即ち、オランザピンの形態のＸ線回折パターンは、Ｃｕ線を用いるPANalytical X’ Pert Pro回折計で測定され、２θ、ｄ間隔および相対強度で表される。
【００３５】
オランザピンのＩ型の粉末Ｘ線回折を図１に示し、８．９、１０．３、１０．７、１２．８、１４．２、１７．８、１８．３、１８．８、１９．２、１９．５、２０．７、２１．０、２１．６、２３．２、２４．１、２５．４、２８．６±０．２°２θのピークによって特徴付けられる。Ｉ型は、高温（４０℃）を含むあらゆる温度および高湿度条件下またはストレスのかかった条件下で、色安定性を有する。オランザピンが結晶である場合、安定なＩ型はまた、上記と同様の条件を用いて反応混合物から直接結晶化される。
【００３６】
粗製のオランザピンは、従来技術のいずれかの方法によるかまたは２−（２-アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチル酸ピペラジンをＮ−メチルピペラジン塩とともに溶媒の非存在下、９０〜１４０℃の温度にて縮合することにより調製される。
【００３７】
Table １は、ストレスのかかった条件（４０℃）でのＩ型オランザピンの６ヶ月間の安定性（ＨＰＬＣ純度、不純物総量および色（４３０ｎｍでのＵＶ吸光度））を示す。このデータは、ストレスのかかった条件下でオランザピンが３ヶ月にわたり高い安定性を有することを明確に示している。
【表１】
【００３８】
オランザピンの色は以下の方法にしたがって決定される：
オランザピン５０ｍｇをメタノール中の０．１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬに溶解し、これを希釈して１００μｇｍ／ｍｌ、２００μｇｍ／ｍｌ、５００μｇｍ／ｍｌのオランザピン溶液を調製した。吸光度は、メタノール中の０．１ＮＨＣｌをブランクとして用い、紫外線可視分光光度計Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ−３５を用いて４３０ｎｍにて観察した。吸光度と濃度との間で校正曲線をプロットした。
色度（％）＝校正曲線からの色の量×１００／（用いたサンプルの重量）
Table １は、製造されたＩ型が、ストレスのかかった条件下で高い安定性を有することを示している。従って、製剤における使用に関して安定性が高い。
【００３９】
本発明のオランザピンの新しい多形のＪ1型二水和物は、水と酢酸エチルの混合物にオランザピンを溶解し、この混合物を室温にて攪拌し、反応混合物を好ましくは７５〜８０℃の範囲の温度に徐々に加熱して透明な溶液を得、この溶液を好ましくは７５〜８０℃の温度にて０．５〜２．０時間、好ましくは１５〜３０分間攪拌し、溶液を０．５〜２．０時間で０〜３０℃の範囲、好ましくは０〜５℃の温度に冷却し、物質を濾過し、減圧乾燥して新規の多形のＪ1型を得ることを含んでなる製造方法によって調製される。
【００４０】
オランザピンのＪ1型は粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分で２５℃〜３５０℃に平衡化し、窒素流速６０ｍＬ／分にて、ＤＳＣＱ１００装置で記録する。
【００４１】
参照粉末Ｘ線回折およびＤＳＣサーモグラム解析を図５および６として添付する。ＸＲＤは約８．９、１８．４＋０．２°２θおよび約１６．２、２０．３、２１．１、２２．２、２２．６、２３．０、２３．５、２４．１、２４．３＋０．２°２θに特性ピークを有する。新規の多形のＪ1型の水分含量は、Karl Fisher解析によれば約１０．５％であり、酢酸エチルは約０．７％である。
【００４２】
さらに、得られた新規の多形のＪ1型をオランザピンの前記Ｉ型の調製に用い、本調製方法は、新規の多形のＪ1型をシクロヘキサン／ジクロロメタンと室温にて接触させ、反応混合物を還流し、共沸蒸留によって水を物質から除去し、物質を濾過し、固形物を分離し、この固形物をジクロロメタン中に溶解し、得られた混合物を０．５〜２．０時間で０〜５℃に冷却および攪拌し、混合物を濾過し、３０〜３５℃の温度にて固形物を吸引乾燥／減圧下で乾燥して安定なＩ型を得ることを含んでなり、４０℃の高い温度および相対湿度７５％での保存に対して色安定性を有することでさらに特徴付けられる。
【００４３】
本発明の開示された新規のオランザピンＪ2水和物は、開放したフラスコ（open flask）にてＩ型オランザピンを暴露し、さらにこの物質を湿度条件下に２４時間以上暴露し、湿度条件を制御し、物質に水を吸収させて新規のＪ2型水和物を得、オランザピンＪ2水和物を４５〜５５℃にて減圧下で乾燥してオランザピンＩ型を得、これをＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより確認することを含んでなる製造方法によって製造される。
【００４４】
オランザピンのＪ2型水和物は、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴付けられる。参照粉末Ｘ線回折、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定サーモグラムを図２、３、４として添付する。
【００４５】
ＸＲＤは約８．７９、８．９、１０．７、１２．８、１８．３、１８．５、１８．７、１９．１、１９．５、２０．７、２０．９、２１．６、２１．７、２３．５、２３．６、２４．０、２５．３＋０．２°２θにピークを有する。他の特性ピークは１６．１、２２．５＋０．２°２θである。ＴＧＡサーモグラムは、ＴＧＡＱ５０を用い、６０ｍｌ／分の窒素流速、１０℃／分にて２００℃まで記録する。オランザピンＪ2水和物の水和レベルは、ＴＧＡにより、約１００℃で１．１０８％の重量損失によって示される。ＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分にて２５℃〜２８０℃に平衡化したＤＳＣＱ１００を用い、６０ｍｌ／分の窒素流速で記録する。オランザピンＪ2水和物の典型的なＤＳＣスキャンは、主に水に起因して約６０℃〜８０℃に吸熱ピークを示し、その後１８２．９℃の小さな吸熱ピークと共に約１９６．４℃で吸熱を示す。このＩ型水和物の水分含量は、ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ法の測定で約１．２〜３．０％である。
【実施例】
【００４６】
本発明およびその好ましい態様の理解をさらに促すために、以下の実施例を記載する。但し、これら実施例は、説明であって限定を意図するものではないことは理解されよう。
【００４７】
実施例１
２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの製造
硫黄（４６ｇ）、プロピオンアルデヒド（１００ｇ）およびジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を窒素下で調製した。トリエチルアミン（１１３．０ｍＬ）を反応混合物に加え、０〜５℃に冷却した。マロノニトリル（９５ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液をさらに反応混合物に加えた。添加後、反応混合物を４５分間攪拌した。次いで反応混合物を氷水（２４００ｍＬ）に注いだ。得られた固形物を濾過により単離し、冷水で洗浄し、生成物を風乾して標題化合物（１４０ｇ）を得た。
【００４８】
実施例２
２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの製造
水酸化カリウム（１０１ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を窒素下で調製し、０〜５℃に冷却した。２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（１００ｇ）およびオルト−フルオロニトロベンゼン（１２２ｇ）のアセトニトリル（５５０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を３時間攪拌し、冷水を反応混合物に加えた。固形物を分離した。次いで、得られた固形物を濾過し風乾した。固形物を水−メタノール混合物から結晶化し、結晶化した固体を減圧下４０〜４５℃にて乾燥して標題化合物（１４０ｇ）を得た。
【００４９】
実施例３
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルの製造
２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（１００ｇ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を、５％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）を用い、５０〜５５℃、１０−１２Ｋｇの圧力にて水素化した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルを留去して標題化合物を得た。
【００５０】
実施例４
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（オランザピン）の製造
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（２ｇ）をＮ−メチル−ピペラジン（１２ｍＬ）に懸濁し、４．５ｇのＮ−メチルピペラジン塩酸塩を加えた。反応混合物を反応が完結するまで１２０℃に加熱した。反応物を７０〜７５℃に冷却し、アセトンおよび活性炭を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過した。４５〜５０℃にて水を加え,混合物を室温に冷却し、沈殿した固形物を濾過し、アセトン−水混合物で洗浄した。
【００５１】
実施例５
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの製造
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（１０ｇ）をＮ−メチル−ピペラジン（６０ｍＬ）およびＮ−メチル−ピペラジン塩酸塩（２４ｇｍ）に加えた。この溶液を反応が完結するまで１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水を加えた。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン層を分離した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を蒸発させ、シクロヘキサンを加えて透明な溶液を得た。溶液を冷却したら、固形物を分離して、これを濾過し、減圧下で乾燥してオランザピンＩ型を得た（純度＞９９．６％）。
【００５２】
実施例６
多形のＩ型の製造
粗製のオランザピンをジクロロメタン（５倍量）およびジイソプロピルエーテルまたはシクロヘキサン（５倍量）の混合物に溶解した。この溶液を冷却して固形物を得た。得られた結晶化した固体を濾過し、減圧下４５〜５０℃にて乾燥してＩ型を得た（純度＞９９．６％）。
【００５３】
実施例７
Ｊ2型水和物の製造
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン
Ｉ型（５ｇ）を開放したフラスコに入れ、２４時間以上湿気にさらした。回収したオランザピンのＪ2型水和物の水分含量は１．３％であった。ＰＸＲＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣを図２、３および４に示す。
【００５４】
実施例８
Ｊ2型水和物からのオランザピンＩ型の製造
Ｊ2型水和物（５ｇ）を減圧下４５〜５０℃にてオーブン中で乾燥してＩ型を得た。ＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡはＩ型と一致した。
【００５５】
実施例９
２−メチル−４−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのオランザピンＪ1型二水和物の製造
オランザピン（１０ｇ）を１００ｍＬの酢酸エチル（ｍ／ｃ−３．８％）に溶解し、室温にて攪拌した。フラスコの内容物を７５〜８０℃に徐々に加熱して透明な溶液を得、７５〜８０℃にて１５分間攪拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。反応混合物を０〜４℃にて１時間攪拌した。固形の生成物を濾過し、吸引乾燥して水分含量１０．５％を有する新規の多形のＪ1型を得た。Ｊ1型における酢酸エチルの含量は約０．７％である。
【００５６】
実施例１０
Ｊ1型からの安定なＩ型の製造
新規Ｊ1型（１０ｇ）を１００ｍＬのシクロヘキサンに室温にて加えた。フラスコの内容物を徐々に還流温度に加熱した。共沸蒸留により物質から水を除去した。得られた残留物を４５〜５０℃にてジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。反応混合物を同じ温度にて１時間攪拌した。固体の生成物を濾過し、吸引乾燥してＩ型を得た。
【００５７】
実施例１１
Ｊ1型からの安定なＩ型の製造
２５０ｍＬ容の丸底フラスコ内で新規Ｊ1型（１０ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に加えた。共沸蒸留により物質から水を除去して残留物を得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。フラスコを０〜５℃に冷却し、残留物を同温度で１時間攪拌した。固形物を分離した。固形の生成物を濾過し、減圧下３０℃にて乾燥してＩ型を得た。
【００５８】
本発明を、特定の好ましい態様を参照して詳細に記載したが、当然のことながら、本発明はこれらの態様には限定されない。むしろ、現時点での本発明の最良の実施形態を記載している本明細書の開示に照らして、多くの修飾および変更が本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】オランザピンのＩ型に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】オランザピンのＪ2型水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】オランザピンのＪ2型水和物の熱重量分析サーモグラムである。
【図４】オランザピンのＪ2型水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５】オランザピンのＪ1型二水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】オランザピンのＪ1型二水和物の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高温での保存に対して色安定性を有する、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項２】
ストレスのかかった条件または４０℃での保存に対して色安定性を有する、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項３】
ストレスのかかった条件または湿度の高い条件下での保存に対して色安定性を有する、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項４】
粗製のオランザピンをジクロロメタン−シクロヘキサンまたはジイソプロピルエーテル混合物を用いて結晶化することを含んでなる製造方法にしたがって製造される、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項５】
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンとをＮ−メチルピペラジン酸塩と共に反応させることにより粗製のオランザピンを調製し、ジクロロメタン−シクロヘキサンまたはジイソプロピルエーテル混合物中に溶解させることにより得られた生成物を結晶化させることを含んでなる製造方法にしたがって製造される、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項６】
８．９、１０．３、１０．７、１２．８、１４．２、１７．８、１８．３、１８．８、１９．２、１９．５、２０．７、２１．０、２１．６、２３．２、２４．１、２５．４、２８．６±０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項７】
水分含量が１〜３％である、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項８】
１６．１および２１．５ｄ＋０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項７記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項９】
本質的に図２に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項８記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項１０】
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンＩ型を開放したフラスコにて暴露し;
物質を湿度条件に２４時間以上暴露し；および
得られたＪ2型水和物を回収する
ことを含んでなる製造方法によって製造される、請求項７記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項１１】
請求項１０にしたがって製造したＪ2型水和物を４５〜５５℃の温度にて減圧下で乾燥させることを含んでなる、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶の製造方法。
【請求項１２】
水分含量が１０〜１１％である、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１３】
約８．９および１８．４＋０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１４】
約１６．２、２０．３、２１．１、２２．２、２２．６、２３．０、２３．５、２４．１、２４．３＋０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１５】
本質的に図５に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１６】
加熱しながらオランザピンを酢酸エチルに溶解し；
水を加えて溶液を冷却し；および
オランザピンＪ1型二水和物を固形物として濾過する
ことを含んでなる、請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物の製造方法。
【請求項１７】
水と混和しない溶媒中で請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物を接触させ；
共沸により水を除去し;
所望により溶媒の一部を除去し溶媒を冷却し;および
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの固形物をＩ型として回収する
ことを含んでなる、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶の製造方法。
【請求項１８】
水と混和しない溶媒が塩素系溶媒または炭化水素である、請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
塩素系溶媒がジクロロメタンまたはクロロホルムから選択される、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
炭化水素がシクロヘキサンである、請求項１８記載の製造方法。
【請求項１】
高温での保存に対して色安定性を有する、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項２】
ストレスのかかった条件または４０℃での保存に対して色安定性を有する、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項３】
ストレスのかかった条件または湿度の高い条件下での保存に対して色安定性を有する、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項４】
粗製のオランザピンをジクロロメタン−シクロヘキサンまたはジイソプロピルエーテル混合物を用いて結晶化することを含んでなる製造方法にしたがって製造される、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項５】
２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリルとＮ−メチルピペラジンとをＮ−メチルピペラジン酸塩と共に反応させることにより粗製のオランザピンを調製し、ジクロロメタン−シクロヘキサンまたはジイソプロピルエーテル混合物中に溶解させることにより得られた生成物を結晶化させることを含んでなる製造方法にしたがって製造される、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項６】
８．９、１０．３、１０．７、１２．８、１４．２、１７．８、１８．３、１８．８、１９．２、１９．５、２０．７、２１．０、２１．６、２３．２、２４．１、２５．４、２８．６±０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶。
【請求項７】
水分含量が１〜３％である、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項８】
１６．１および２１．５ｄ＋０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項７記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項９】
本質的に図２に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項８記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項１０】
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンＩ型を開放したフラスコにて暴露し;
物質を湿度条件に２４時間以上暴露し；および
得られたＪ2型水和物を回収する
ことを含んでなる製造方法によって製造される、請求項７記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ2型水和物。
【請求項１１】
請求項１０にしたがって製造したＪ2型水和物を４５〜５５℃の温度にて減圧下で乾燥させることを含んでなる、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶の製造方法。
【請求項１２】
水分含量が１０〜１１％である、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１３】
約８．９および１８．４＋０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１４】
約１６．２、２０．３、２１．１、２２．２、２２．６、２３．０、２３．５、２４．１、２４．３＋０．２°２θに特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１５】
本質的に図５に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物。
【請求項１６】
加熱しながらオランザピンを酢酸エチルに溶解し；
水を加えて溶液を冷却し；および
オランザピンＪ1型二水和物を固形物として濾過する
ことを含んでなる、請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物の製造方法。
【請求項１７】
水と混和しない溶媒中で請求項１２記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＪ1型二水和物を接触させ；
共沸により水を除去し;
所望により溶媒の一部を除去し溶媒を冷却し;および
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの固形物をＩ型として回収する
ことを含んでなる、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンのＩ型結晶の製造方法。
【請求項１８】
水と混和しない溶媒が塩素系溶媒または炭化水素である、請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
塩素系溶媒がジクロロメタンまたはクロロホルムから選択される、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
炭化水素がシクロヘキサンである、請求項１８記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００９−５３０２６７（Ｐ２００９−５３０２６７Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００００３（Ｐ２００９−５００００３）
【出願日】平成１８年３月１４日（２００６．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００６／００００９１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０５２２５
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０６３４３３１３）ジュビラント・オルガノシス・リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＪＵＢＩＬＡＮＴ ＯＲＧＡＮＯＳＹＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１４日（２００６．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００６／００００９１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０５２２５
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０６３４３３１３）ジュビラント・オルガノシス・リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＪＵＢＩＬＡＮＴ ＯＲＧＡＮＯＳＹＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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