説明

2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体及びその製造方法

【課題】1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体の製造中間体である2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体(5)及びその製造方法を提供する。
【解決手段】一般式(5)


で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体を、ジフルオロスチレン誘導体または2−(2,3−ジフルオロフェニル)酢酸エステル誘導体から製造することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、液晶材料の製造中間体として有用な2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
1,7,8−トリフルオロナフタレン−2,6−ジイル基を有する化合物は液晶材料として有用であり(特許文献1)、その製造中間体として、1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体(特許文献2)が用いられている。従来の1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体の製造方法として、フェニル酢酸誘導体とエチレンとの反応により1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オンを得、次いで酸化、フッ素化後に1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体を得る方法が記載されている(特許文献2)。また、フェニル酢酸誘導体とアセチレン等価体との反応により7,8−ジフルオロ−2−ナフトール誘導体を得る方法も開示されている(特許文献3)。しかしながら、本発明の2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体を用いた1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体の製造方法はこれまでに報告されていない。
従来の1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体の製造方法は、工程数が長く、かつ反応により副生成物が生じることから、総収率が低く製造コストが高くなるという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】特開2006−151928号公報
【特許文献2】特開2004−137258号公報
【特許文献3】特開2008−31085号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の課題は、安価に1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体を製造できる製造中間体およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、本発明の2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体(5)が、1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体の重要製造中間体であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式(5)
【0006】
【化1】

【0007】
(式中、RおよびRは、おのおの独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、保護されていてもよい水酸基またはハロゲン原子を表し、Rは水素原子、置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換されていてもよい炭素数7から11のアラルキル基を表し、Xは水素原子、フッ素原子または水酸基を表し、Zは水素原子を表す。またはXとZは結合する炭素原子と一体となってカルボニル基を形成してもよい。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体に関する。
また本発明は、一般式(1c)
【0008】
【化2】

【0009】
(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。Rは置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換されていてもよい炭素数7から11のアラルキル基を表し、Yはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体を、触媒存在下、ビニル化することを特徴とする、一般式(5a)
【0010】
【化3】

【0011】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式(5a)
【0012】
【化4】

【0013】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体を、脱保護反応を行うことを特徴とする、一般式(5b)
【0014】
【化5】

【0015】
(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式(6)
【0016】
【化6】

【0017】
(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される3,4−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式(3)
【0018】
【化7】

【0019】
(式中、Rは前記と同じ意味を表し、2つのRは同一または相異なっていてもよい。)で表されるシュウ酸ジエステルと反応させることを特徴とする、一般式(5c)
【0020】
【化8】

【0021】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式(5c)
【0022】
【化9】

【0023】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体を還元することを特徴とする、一般式(5d)
【0024】
【化10】

【0025】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式(6)
【0026】
【化11】

【0027】
(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される3,4−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式(3)
【0028】
【化12】

【0029】
(式中、Rは前記と同じ意味を表し、2つのRは同一または相異なっていてもよい。)で表されるシュウ酸ジエステルと反応させた後、反応系中でそのまま還元することを特徴とする、一般式(5d)
【0030】
【化13】

【0031】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式(6)
【0032】
【化14】

【0033】
(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される3,4−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式(4)
【0034】
【化15】

【0035】
(式中、Rは前記と同じ意味を表す。)で表されるグリオキシル酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式(5d)
【0036】
【化16】

【0037】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式(5d)
【0038】
【化17】

【0039】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の水酸基をフッ素化することを特徴とする、一般式(5a)
【0040】
【化18】

【0041】
(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【0042】
本発明により、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体(5)を簡便に製造でき、かつそれを用いて、液晶材料製造中間体である1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【0043】
以下に、本発明を詳細に説明する。
前記一般式において、R、R、RおよびRで表される置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル等を例示することができる。これらのアルキル基は、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基またはハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、メトキシメチル基、2−エトキシエチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、3−クロロプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロメチル基、3−フルオロプロピル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基等を例示することができる。Rは収率が良い点で、メチル基、エチル基を用いるのが望ましい。
【0044】
およびRで表される置換されていてもよい炭素数1から6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を例示することができる。これらのアルコキシ基は、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基またはハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、2−エトキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、tert−ブチルオキシメトキシ基、(2−メトキシエトキシ)メトキシ基、1−メトキシシクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、4−メトキシベンジルオキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、4−メトキシベンジルオキシメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシメトキシ基等を例示することができる。
【0045】
およびRで表される保護されていてもよい水酸基の保護基としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアセタール系保護基、アリル基、プロパルギル基、4−メトキシフェニル基、4−ニトロフェニル基等のエーテル系保護基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のエステル系保護基、メトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等のカーボネート系保護基、p−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のスルホネート系保護基等を例示することができる。
およびRで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。Rは収率が良い点でフッ素原子が望ましい。
【0046】
およびRで表される置換されていてもよい炭素数7から11のアラルキル基としては、ベンジル基、1−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基等を例示することができる。これらのアラルキル基の芳香環上は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基またはハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、4−メトキシベンジル基、4−フルオロベンジル基、4−メチルベンジル基等を例示することができる。
Yは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子であるが、収率が良い点で臭素原子を用いることが望ましい。
【0047】
次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。
本発明の一般式(5)の化合物、より具体的には式(5a)、式(5b)、式(5c)および式(5d)の化合物の製造方法、およびそれらを製造中間体とする1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体(9)を製造する工程は、下記スキームに示すとおりである。
【0048】
【化19】

【0049】
(式中、R,R,RおよびYは前記と同じ意味を表し、Rは置換されていてもよい炭素数1から7のアシル基を表す。)
【0050】
工程1は、ジフルオロベンゼン誘導体(2)とシュウ酸ジエステル(3)とを、塩基存在下反応させ、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(1a)を製造する工程である。
【0051】
工程1の原料であるジフルオロベンゼン誘導体(2)は、使用に際して合成してもよいが(例えば、Journal of Fluorine Chemistry,Vol.46,p.393−406,1990)、市販品を入手することもできる。
【0052】
工程1の原料であるシュウ酸ジエステル(3)は、使用に際して市販のシュウ酸より合成してもよいが(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd.ed.,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wily&Sons,Inc,pp.369−428,1999)、市販品を入手することもできる。
【0053】
工程1の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【0054】
工程1の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【0055】
ジフルオロベンゼン誘導体(2)とシュウ酸ジエステル(3)とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
ジフルオロベンゼン誘導体(2)と塩基とのモル比は、1:1から1:3が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−78℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0056】
工程2は、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(1a)を還元し、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(1b)を製造する工程である。
【0057】
工程2の還元反応で用いることのできる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化−sec−ブチルホウ素リチウム、水素化−sec−ブチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等を例示することができる。反応の収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムを用いることが望ましい。
【0058】
工程2の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸、水等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0059】
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(1a)と還元剤とのモル比は、1:0.2から1:5が望ましく、収率が良い点で1:0.25から1:2がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−78℃から室温の範囲が望ましい。
【0060】
また、工程2の還元反応を例えばパラジウム炭素などの金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下または水素供与体の存在下に行うこともできる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムアルミナ等を例示することができるが、汎用触媒であるパラジウム炭素が収率が良い点で望ましい。溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することができる。水素供与体としては、シクロヘキセン、1,4−シクロヘキサジエン、ギ酸、デカリン、ギ酸アンモニウム等を例示することができる。金属触媒の添加量はいわゆる触媒量でよく、原料(1a)に対して0.1〜1モル%程度用いれば十分である。水素ガスの圧力は常圧から10気圧程度の低圧で反応を行うことができる。反応温度に特に制限はなく、室温から100℃の間から適宜選ばれた温度で実施することができる。水素供与体は原料に対して等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【0061】
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
また、工程1の反応終了後、生成物である2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(1a)を単離することなく、次いで工程2を行い、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(1b)を製造しても問題はない。
【0062】
工程3は、ジフルオロベンゼン誘導体(2)とグリオキシル酸エステル(4)とを、塩基存在下にて反応させ、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(1b)を製造する工程である。
【0063】
工程3の原料であるグリオキシル酸エステル(4)は、使用に際して市販のグリオキシル酸より合成してもよいが(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd.ed.,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wily&Sons,Inc,pp.369−428,1999)、市販品を入手することもできる。
【0064】
工程3の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【0065】
工程3の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【0066】
ジフルオロベンゼン誘導体(2)とグリオキシル酸エステル(4)とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
ジフルオロベンゼン誘導体(2)と塩基とのモル比は、1:1から1:3が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−78℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0067】
工程4は、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(1b)の水酸基をフッ素化することにより、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体(1c)を製造する工程である。
【0068】
工程4のフッ素化反応に用いることのできるフッ素化剤としては、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化N,N−ジメチルアミノ硫黄、三フッ化N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄、フッ化水素酸、四フッ化硫黄、メタンスルホニルフルオリド、p−トルエンスルホニルフルオリド、四フッ化セレン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化メタンスルホン酸−フッ化カリウム、メタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化p−トルエンスルホン酸−フッ化カリウム、N,N−ジメチル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルアミン、2−クロロ−1,1,2−トリフルオロトリエチルアミン、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミン、2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン等を例示することができる。反応における収率が良い点から、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄が望ましい。
【0069】
また、工程4では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、フッ化水素酸、フッ化水素酸ピリジニウム塩、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を例示できる。
【0070】
工程4の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0071】
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(1b)とフッ素化剤とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:1から1:3がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で0℃から80℃の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0072】
工程5は、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体(1c)を、触媒存在下、ビニル化することにより、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体(5a)を製造する工程である。
【0073】
工程5のビニル化反応で用いることのできるビニル化試薬としては、臭化ビニルマグネシウム、塩化ビニルマグネシウム、塩化ビニル亜鉛、トリブチルビニルスズ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルホウ酸、ビニルホウ酸無水物、ビニルホウ酸2−メチル−2,4−ペンタンジオールエステル、ビニルホウ酸ピナコールエステル、トリエトキシビニルシラン等を例示することができる。収率が良い点で、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いることが望ましい。
【0074】
工程5の反応で用いることのできる触媒としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、ルテニウム触媒、白金触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒等を列挙することができる。これらの金属触媒は、「金属」、「担持金属」、「金属の塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩または酸化物等の金属塩」、「オレフィン錯体、ホスフィン錯体、アミン錯体、アンミン錯体またはアセチルアセトナート錯体等の錯化合物」を用いることができる。さらにこれらの金属、金属塩および錯化合物と三級ホスフィン配位子を組み合わせて用いることもできる。収率が良い点で、パラジウム触媒を用いることが望ましい。
【0075】
パラジウム触媒としては、パラジウム黒、パラジウムスポンジ等のパラジウム金属が例示でき、また、パラジウム/アルミナ、パラジウム/炭素、パラジウム/シリカ、パラジウム/Y型ゼオライト等の担持パラジウム金属も例示できる。また、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム等の金属塩を例示できる。さらに、π−アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウムアセチルアセトナート、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(クロロホルム付加物)、ジクロロジアンミンパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム、ジクロロ[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム、ジクロロ[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム等の錯化合物を例示できる。経済的な点で、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを用いるのが望ましい。
【0076】
これらのパラジウム触媒は単独で用いても良いが、さらに三級ホスフィンと組み合せて用いても良い。用いることのできる三級ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリオクチルホスフィン、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル等が例示できる。収率が良い点で、トリフェニルホスフィンを用いることが望ましい。
【0077】
また、工程5では、収率向上のため塩基を添加しても良い。添加する塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、ブチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン等の無機塩基または有機塩基が例示できる。収率が良い点で、炭酸カリウム、炭酸セシウムを用いることが望ましい。
【0078】
工程5の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0079】
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体(1c)とビニル化試薬とのモル比は、1:1から1:5が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
金属触媒、三級ホスフィンの使用量は特に制限はないが、反応基質に対していわゆる触媒量を用いて実施することができる。塩基の使用量は特に制限はないが、反応基質に対して1〜50等量用いることが収率が良い点で望ましい。
反応温度は、−78℃から溶媒還流温度の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で室温から100℃の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0080】
工程6は、3,4−ジフルオロスチレン誘導体(6)とシュウ酸ジエステル(3)とを、塩基存在下にて反応させ、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(5c)を製造する工程である。
【0081】
工程6の原料である3,4−ジフルオロスチレン誘導体(6)は、使用に際して対応する芳香族ハロゲン化物のビニル化反応で合成することができる(例えば、Tetrahedron Letters,Vol.47,p.6091−6094,2006)。
工程6の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【0082】
工程6の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【0083】
3,4−ジフルオロスチレン誘導体(6)と、シュウ酸ジエステル(3)とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
3,4−ジフルオロスチレン誘導体(6)と塩基とのモル比は、1:1から1:3が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−78℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0084】
工程7は、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(5c)を還元し、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(5d)を製造する工程である。
【0085】
工程7の還元反応で用いることのできる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化−sec−ブチルホウ素リチウム、水素化−sec−ブチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等を例示することができる。反応の収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムを用いることが望ましい。
【0086】
工程7の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸、水等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0087】
2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(5c)と還元剤とのモル比は、1:0.2から1:5が望ましく、収率が良い点で1:0.25から1:2がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−78℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
また、工程6の反応終了後、生成物である2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体(5c)を単離することなく、次いで工程7を行い、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(5d)を製造しても問題はない。
【0088】
工程8は、3,4−ジフルオロスチレン誘導体(6)とグリオキシル酸エステル(4)とを、塩基存在下にて反応させ、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(5d)を製造する工程である。
【0089】
工程8の反応で用いることのできる塩基としては、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を例示することができる。収率が良い点で、リチウムジイソプロピルアミドを用いることが望ましい。
【0090】
工程8の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。反応における収率が良い点で、テトラヒドロフランが望ましい。
【0091】
3,4−ジフルオロスチレン誘導体(6)とグリオキシル酸エステル(4)とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
3,4−ジフルオロスチレン誘導体(6)と塩基とのモル比は、1:1から1:3が望ましく、収率が良い点で1:1から1:2がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−78℃から室温の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0092】
工程9は、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(5d)の水酸基をフッ素化することにより、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体(5a)を製造する工程である。
【0093】
工程9のフッ素化反応に用いることのできるフッ素化剤としては、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化N,N−ジメチルアミノ硫黄、三フッ化N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄、フッ化水素酸、四フッ化硫黄、メタンスルホニルフルオリド、p−トルエンスルホニルフルオリド、四フッ化セレン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化メタンスルホン酸−フッ化カリウム、メタンスルホン酸無水物−フッ化カリウム、塩化p−トルエンスルホン酸−フッ化カリウム、N,N−ジメチル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルアミン、2−クロロ−1,1,2−トリフルオロトリエチルアミン、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピルアミン、2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン等を例示することができる。反応における収率が良い点から、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄、三フッ化N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄が望ましい。
【0094】
また、工程9では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、フッ化水素酸、フッ化水素酸ピリジニウム塩、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を例示できる。
【0095】
工程9の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0096】
2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体(5d)とフッ素化剤とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:1から1:3がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で0℃から80℃の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0097】
工程10は、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体(5a)のエステル部位を脱保護することにより、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)を製造する工程である。
【0098】
エステル部位の保護基の脱保護反応には、公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd.ed.,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wily&Sons,Inc,pp.369−453,1999)を利用することができる。置換基Rによって望ましい反応条件が異なる。
【0099】
置換基Rがメチル基、エチル基、イソプロピル基のような一級または二級アルキル基の場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、シアン化ナトリウムなどの塩基または塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などの酸存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)を収率よく得ることができる。反応は常温から100℃程度で実施することができる。
【0100】
置換基Rがtert−ブチル基のような三級アルキル基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸やp−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)を収率よく得ることができる。反応は常温から100℃程度で実施することができる。
【0101】
また、置換基Rがベンジル基のようなアラルキル基の場合は、例えばパラジウム炭素などの金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下または水素供与体の存在下に、ベンゼン、キシレン、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中、加水素分解反応を実施することにより、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)を収率よく得ることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムアルミナ等を例示することができるが、汎用触媒であるパラジウム炭素が収率が良い点で望ましい。水素供与体としては、シクロヘキセン、1,4−シクロヘキサジエン、ギ酸、デカリン、ギ酸アンモニウム等を例示することができる。金属触媒の添加量はいわゆる触媒量でよく、原料(5a)に対して0.1〜1モル%程度用いれば十分である。水素ガスの圧力は常圧から10気圧程度の低圧で反応を行うことができる。反応温度に特に制限はなく、室温から100℃の間から適宜選ばれた温度で実施することができる。水素供与体は原料に対して等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【0102】
また、置換基Rが2,2,2−トリクロロエチル基の場合は、亜鉛の存在下、テトラヒドロフラン、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)を収率よく得ることができる。亜鉛の添加量は、原料(5a)に対して1〜10等量用いれば十分である。反応は常温で実施することができる。
【0103】
これらいずれの場合においても、反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0104】
工程11は、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)と、酸無水物(10)または酸塩化物(11)を反応させることにより、2−アシロキシ−1,7,8−トリフルオロナフタレン誘導体(8)を製造する工程である。
【0105】
工程11の原料である酸無水物(10)は、使用に際して対応するカルボン酸より合成してもよいが(例えば、Journal of American Chemical Society,Vol.42,p.599−611,1920)、市販品を入手することもできる。
【0106】
工程11の原料である酸塩化物(11)は、使用に際して対応するカルボン酸より合成してもよいが(例えば、Journal of American Chemical Society,Vol.110,p.6528−6535,1988)、市販品を入手することもできる。
【0107】
工程11の反応に塩基を加えてもよい。使用することのできる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を例示することができ、これらの塩基のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0108】
工程11の反応で用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等を例示することができ、これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0109】
2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)と、酸無水物(10)または酸塩化物(11)とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:2から1:4がさらに望ましい。
2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体(5b)と塩基とのモル比は、1:1から1:10が望ましく、収率が良い点で1:2から1:4がさらに望ましい。
反応温度は、−78℃から150℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で室温から溶媒還流温度の範囲が望ましい。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0110】
工程12は、2−アシロキシ−1,7,8−トリフルオロナフタレン誘導体(8)のアシル基を脱保護することにより、1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体(9)を製造する工程である。
【0111】
アシル基の脱保護反応には、公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd.ed.,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wily&Sons,Inc,pp.149−179,1999)を利用することができる。
【0112】
アシル基の脱保護反応には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、シアン化ナトリウム、アンモニア、グアニジンなどの塩基、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などの酸、または水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール誘導体(9)を収率よく得ることができる。反応は常温から100℃程度で実施することができる。
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【実施例】
【0113】
次に、本発明を実施例及び参考例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例において、H−NMRおよび19F−NMRは、Bruker Avance250(250MHzおよび235MHz)を用いて測定した。
H−NMRの測定条件は、下記のとおりである。
測定溶媒として重クロロホルム(CDCl)または重アセトン(acetone−d)を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。
19F−NMRの測定条件は、下記のとおりである。
測定溶媒として重クロロホルム(CDCl)または重アセトン(acetone−d)を用い、内部標準物質としてベンゾトリフルオリドを用いて測定した。
【0114】
実施例−1
下記反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0115】
【化20】

【0116】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(297mg,1.0mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(160mg,1.2mmol)、炭酸カリウム(415mg,3.0mmol)、トリフェニルホスフィン(39.3mg,0.15mmol)の90%テトラヒドロフラン水溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下、塩化パラジウム(8.9mg,0.05mmol)を加え、85℃にて15時間攪拌した。反応混合物を放冷後、2.4M塩酸(2.5mL)を加え、室温にて5分間攪拌し、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(50g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(224mg,収率:87%)を無色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.31−7.15(m,2H),6.96(ddd,J=17,11,2.0Hz,1H),6.19(d,J=46Hz,1H),5.63(d,J=17Hz,1H),5.42(d,J=11Hz,1H),4.33−4.21(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−137.9(d,J=21Hz,1F),−140.9(dd,J=21,2.4Hz,1F),−182.0(d,J=2.4Hz,1F).
【0117】
実施例−2
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0118】
【化21】

【0119】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(594mg,2.0mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(320mg,2.4mmol)、炭酸カリウム(830mg,6.0mmol)、トリフェニルホスフィン(31.5mg,0.12mmol)の90%テトラヒドロフラン水溶液(4.0mL)にアルゴン雰囲気下、塩化パラジウム(7.1mg,0.04mmol)を加え、85℃にて16時間攪拌した。反応混合物を放冷後、2.4M塩酸(5.0mL)を加え、室温にて5分間攪拌し、酢酸エチル(5.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(5.0mL)、飽和食塩水(5.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(50g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(362mg,収率:74%)を無色油状物として得た。
【0120】
実施例−3
下記の反応式に従い、2−フルオロ−2−(2,3,4−トリフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸エチルを合成した。
【0121】
【化22】

【0122】
2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(157mg,0.50mmol)、トリブチルビニルスズ(190mg,0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(57.8mg,0.050mmol)を加え、70℃で25時間攪拌した。反応混合物を放冷後、5%フッ化ナトリウム水溶液(4.0mL)を加え、室温にて30分間攪拌し、ジエチルエーテル(2.0mLx4)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(28g),ヘキサン―酢酸エチル(10:1)]により精製し、2−フルオロ−2−(2,3,4−トリフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸エチル(102mg,収率:78%)を淡黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.16(ddd,J=10,7.0,2.2Hz,1H),6.94(brdd,J=17,11Hz,1H),6.09(d,J=46Hz,1H),5.65(d,J=17Hz,1H),5.47(d,J=11Hz,1H),4.27(dq,J=2.0,7.0Hz,2H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−131.4(ddd,J=21,9.4,4.7Hz,1F),−136.3(ddd,J=21,9.4,2.4Hz,1F),−160.0(dd,J=21,21Hz,1F),−181.3(dd,J=4.7,2.4,1F).
【0123】
実施例−4
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0124】
【化23】

【0125】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(327mg,1.0mmol)およびトリブチルビニルスズ(317mg,1.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(57.8mg,0.050mmol)を加え、70℃にて24時間攪拌した。反応混合物を放冷後、5%フッ化ナトリウム水溶液(4.0mL)を加え、室温にて30分間攪拌し、ジエチルエーテル(2.0mLx4)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60g),ヘキサン―酢酸エチル(3:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(96.5mg,収率:35%)を淡黄色油状物として得た。また、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(76.5mg,回収率:23%)も回収した。H−NMR(250MHz,CDCl)δ6.96(ddd,J=17,11,1.8Hz,1H),6.87(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),6.11(d,J=46Hz,1H),5.63(d,J=17Hz,1H),5.44(d,J=11Hz,1H),4.26(dq,J=2.8,7.3Hz,2H),3.95(s,3H),1.25(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−139.8(dd,J=19,2.4Hz,1F),−159.4(d,J=19Hz,1F),−179.1(brd,1F).
【0126】
実施例−5
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0127】
【化24】

【0128】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(327mg,2.0mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(134mg,1.0mmol)、炭酸セシウム(977mg,3.0mmol)、トリフェニルホスフィン(39.3mg,0.15mmol)の90%テトラヒドロフラン水溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下室温で、塩化パラジウム(8.9mg,0.05mmol)を加え、85℃にて24時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水(3.0mL)を加え、クロロホルム(10mLx3)で抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(50g),ヘキサン―酢酸エチル(3:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(63.0mg,収率:23%)を橙色油状物として得た。
【0129】
実施例−6
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸を合成した。
【0130】
【化25】

【0131】
2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(85.5mg,0.350mmol)の50%メタノール水溶液(3.0mL)に、水酸化ナトリウム(84mg,2.1mmol)を加え、室温にて1時間30分攪拌した。反応混合物に2.4M塩酸(2.0mL)を加え、ジエチルエーテル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸(75.5mg,収率:定量的)を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.32−7.17(m,2H),7.10(brs,1H),6.95(ddd,16,11,2.0Hz,1H),6.27(d,J=46Hz,1H),5.65(d,J=16Hz,1H),5.46(d,J=11Hz,1H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−137.6(d,J=21Hz,1F),−140.1(dd,J=21,2.4Hz,1F),−181.9(brs,1F).
【0132】
実施例−7
下記の反応式に従い、2−フルオロ−2−(2,3,4−トリフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸を合成した。
【0133】
【化26】

【0134】
2−フルオロ−2−(2,3,4−トリフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸エチル(52.4mg,0.20mmol)のメタノール溶液(3.0mL)に、水酸化ナトリウム(120mg,3.0mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に2.4M塩酸(2.5mL)を加え、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2−フルオロ−2−(2,3,4−トリフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸(44.4mg,収率:95%)を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.16(m,1H),6.93(brdd,J=18,13Hz,1H),6.21(d,J=45Hz,1H),5.68(d,J=18Hz,1H),5.51(d,J=13Hz,1H),4.75(brs,1H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−130.6(ddd,J=21,9.4,4.7Hz,1F),−135.6(ddd,J=21,9.4,2.4Hz,1F),−159.7(dd,J=21,21Hz,1F),−181.1(brs,1F).
【0135】
実施例−8
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸を合成した。
【0136】
【化27】

【0137】
2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(54.8mg,0.20mmol)のメタノール溶液(1.5mL)に、水酸化ナトリウム(102mg,2.6mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に2.4M塩酸(2.5mL)を加え、室温にて15分間攪拌した後、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸(49.0mg,収率:定量的)を橙色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.20(brs,1H),6.95(ddd,J=17,11,1.8Hz,1H),6.87(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.18(d,J=46Hz,1H),5.66(d,J=17Hz,1H),5.47(d,J=11Hz,1H),3.96(s,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−139.1(dd,J=19,2.4Hz,1F),−159.1(d,J=19Hz,1F),−178.8(brd,1F).
【0138】
実施例−9
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エチルを合成した。
【0139】
【化28】

【0140】
ジイソプロピルアミン(0.25mL,0.177mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(1.5mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.65M,1.0mL,1.65mmol)を加え、同温にて15分間攪拌した。−78℃に冷却した後、2,3−ジフルオロ−5−ビニルアニソール(262mg,1.54mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(2.0mL)をゆっくり滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(0.23mL,1.69mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて15分間攪拌した。反応混合物に0.76M塩酸(1.6mL)を加え、室温にて15分間攪拌した後、ジエチルエーテル(5.0mLx1,3.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(275mg,収率:66%)を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.05(dd,J=17,11Hz,1H),6.92(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),5.64(d,J=17Hz,1H),5.44(d,J=11,1H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.00(s,3H),1.39(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−136.1(d,J=20Hz,1F),−159.7(d,J=20Hz,1F).
【0141】
実施例−10
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0142】
【化29】

【0143】
2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(275mg,1.0mmol)のエタノール溶液(1.0mL)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(37.8mg,1.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。反応混合物に、13%塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)を加え、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(28g),ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[223mg,収率:81%,回転異性体比(2:1)]を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ6.95(dd,J=18,11Hz,1H),6.83(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),5.61(d,J=18Hz,1H),5.45(brs,0.33H),5.43(brs,0.67H),5.41(d,J=11Hz,1H),4.25(q,J=7.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.43(d,J=4.0Hz,1H),1.22(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−140.84(d,J=19Hz,0.67F),−140.85(d,J=19Hz,0.33F),−159.9(d,J=19Hz,1F).
【0144】
実施例−11
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0145】
【化30】

【0146】
ジイソプロピルアミン(0.70mL,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.61M,3.1mL,5.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、2,3−ジフルオロ−5−ビニルアニソール(850mg,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(0.68mL,5.0mmol)を30分かけて滴下し、−78℃にて15分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(189mg,5.0mmol)とエタノール(5.0mL)を順次加え、0℃にて30分間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(5.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌した後、酢酸エチル(5.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]により精製することで、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[658mg,収率:48%,回転異性体比(2:1)]を黄色油状物として得た。また、2,3−ジフルオロ−5−ビニルアニソール(850mg,回収率:24%)も回収した。
【0147】
実施例−12
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0148】
【化31】

【0149】
ジイソプロピルアミン(0.42mL,3.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(3.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.61M,1.85mL,3.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、2,3−ジフルオロ−5−ビニルアニソール(510mg,3.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(3.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にグリオキシル酸エチルのトルエン溶液(0.5M,0.60mL,3.0mmol)を30分かけて滴下し、−78℃にて15分、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に、13%塩化アンモニウム水溶液(4.0mL)を加え、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(3.0mL)、飽和食塩水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(45g),ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]および分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm,ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[38.6mg,収率:4.7%,回転異性体比(2:1)]を黄色油状物として得た。
【0150】
実施例−13
下記の反応式に従い、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0151】
【化32】

【0152】
2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル(223mg,0.820mmol)の無水ジクロロメタン溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、三フッ化N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(0.31mL,1.68mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷やした飽和炭酸水素水溶液(2.0mL)に注ぎ、室温で5分間攪拌した後、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60g),ヘキサン―酢酸エチル(3:1)]により精製し、2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(192mg,収率:85%)を黄色油状物として得た。
【0153】
参考例−1
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチルを合成した。
【0154】
【化33】

【0155】
ジイソプロピルアミン(0.70mL,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M,3.1mL,5.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼン(965mg,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(0.68mL,5.0mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応混合物に、1N塩酸(5.0mL)を加え、ジエチルエーテル(5.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(5.0mL)、飽和食塩水(5.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(290mg,収率:20%)を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.39(ddd,J=9.0,4.0,1.8,1H),7.23(ddd,J=9.0,8.8,8.0,1H),4.43(q,J=7.3Hz,2H),1.41(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−136.8(d,J=21Hz,1F),−135.4(d,J=21Hz,1F).
【0156】
参考例−2
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチルを合成した。
【0157】
【化34】

【0158】
ジイソプロピルアミン(0.70mL,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.65M,3.0mL,5.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、5−ブロモ−1,2,3−トリフルオロベンゼン(1.06g,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(0.68mL,5.0mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて15分間攪拌した。反応混合物に13%塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、室温にて20分間攪拌した後、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(10:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(753mg,収率:48%)を無色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.33(ddd,J=8.8,6.3,2.5Hz,1H),4.43(q,J=7.3Hz,2H),1.41(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−126.5(dd,J=21,9.4Hz,1F),−131.9(dd,J=21,9.4Hz,1F),−158.3(dd,J=21,21Hz,1F).
【0159】
参考例−3
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチルを合成した。
【0160】
【化35】

【0161】
ジイソプロピルアミン(0.70mL,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.61M,3.1mL,5.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、5−ブロモ−2,3−ジフルオロアニソール(965mg,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(0.68mL,5.0mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応混合物に、1.2M塩酸(5.0mL)を加え、酢酸エチル(5.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(5.0mL)、飽和食塩水(5.0mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.40g,収率:87%)を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.03(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.97(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−134.8(d,J=20Hz,1F),−158.5(d,J=20Hz,1F).
【0162】
参考例−4
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0163】
【化36】

【0164】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(290mg,0.99mmol)のエタノール溶液(1.0mL)に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(37.8mg,1.0mmol)を加え、同温で30分間攪拌した。反応混合物に、13%塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)を加え、酢酸エチル(5.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(28g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[276mg,収率:95%,回転異性体比(2:1)]を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.36(ddd,J=9.0,6.5,2.0,1H),7.08(ddd,J=9.3,9.0,8.3,1H),5.62(brs,0.33H),5.61(brs,0.67H),4.30(q,J=7.3Hz,2H),3.62(d,J=5.3Hz,1H),1.25(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−136.8(d,J=19Hz,1F),−137.4(d,J=19Hz,1F).
【0165】
参考例−5
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0166】
【化37】

【0167】
2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(572mg,1.84mmol)のエタノール溶液(2.0mL)に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(75.7mg,2.0mmol)を加え、同温にて30分間攪拌した。反応混合物に、13%塩化アンモニウム水溶液(4.0mL)を加え、室温にて15分間攪拌した後、酢酸エチル(5.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(3.0mL)、飽和食塩水(3.0mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(45g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[464mg,81%,回転異性体比(2:1)]を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.30(ddd,J=9.3,6.8,2.5Hz,1H),5.57(brs,0.33H),5.55(brs,0.67H),4.30(q,J=7.0Hz,2H),3.60(d,J=4.8Hz,1H),1.26(t,J=7.0Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−131.8(dd,J=21,9.4Hz,1F),−133.6(dd,J=21,9.4Hz,1F),−159.0(dd,J=21,21Hz,1F).
【0168】
参考例−6
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0169】
【化38】

【0170】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(1.40g,4.3mmol)のエタノール溶液(5.0mL)に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(189mg,5.0mmol)を加え、同温で30分間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(5.0mL)を加え、室温にて15分間攪拌した後、酢酸エチル(5.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(5.0mL)、飽和食塩水(5.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[956mg,収率:68%,回転異性体比(3:2)]を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ6.99(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),5.54(brs,0.33H),5.52(brs,0.67H),4.29(q,J=7.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.56(d,J=5.0Hz,1H),1.26(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−137.07(d,J=19Hz,0.33F),−137.06(d,J=19Hz,0.67F),−158.8(d,J=19Hz,1F).
【0171】
参考例−7
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0172】
【化39】

【0173】
ジイソプロピルアミン(0.70mL,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃にて、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.65M,3.0mL,5.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼン(965mg,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(0.68mL,5.0mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて15分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(189mg,5.0mmol)とエタノール(5.0mL)を順次加え、0℃にて15分間攪拌した。反応混合物に、13%塩化アンモニウム水溶液(5.0mL)を加え、室温にて15分間攪拌した後、酢酸エチル(10mLx1,5.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(5.0mL)、飽和食塩水(5.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[1.05g,収率:71%,回転異性体比(2:1)]を黄色油状物として得た。
【0174】
参考例−8
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0175】
【化40】

【0176】
ジイソプロピルアミン(1.40mL,10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(10.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.65M,6.1mL,10.0mmol)を加え、同温にて30分間攪拌した。−78℃に冷却した後、5−ブロモ−1,2,3−トリフルオロベンゼン(2.11g,10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(10.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(1.36mL,10.0mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて15分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(378mg,10.0mmol)、エタノール(5.0mL)を順次加え、0℃にて30分間攪拌した。反応混合物に、13%塩化アンモニウム水溶液(10.0mL)を加え、室温にて20分間攪拌した後、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(10.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[2.71g,収率:87%,回転異性体比(2:1)]を無色油状物として得た。
【0177】
参考例−9
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0178】
【化41】

【0179】
ジイソプロピルアミン(1.40mL,10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(10.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.65M,6.1mL,10.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、5−ブロモ−2,3−ジフルオロアニソール(2.23g,10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(9.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに1時間攪拌した。反応溶液にシュウ酸ジエチル(1.36mL,10.0mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて15分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(378mg,10.0mmol)、エタノール(10mL)を順次加え、0℃にて30分間攪拌した。反応混合物に、9%塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、室温にて15分間攪拌した後、酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[3.32g,収率:定量的,回転異性体比(2:1)]を淡紫色油状物として得た。
【0180】
参考例−10
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチルを合成した。
【0181】
【化42】

【0182】
ジイソプロピルアミン(0.70mL,5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.59M,3.1mL,5.0mmol)を加え、同温にて20分間攪拌した。−78℃に冷却した後、4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼン(965mg,5.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL)を30分間かけて滴下し、滴下終了後さらに同温度にて1時間攪拌した。得られた反応溶液にグリオキシル酸エチルのトルエン溶液(0.5M,1.0mL,5.0mmol)をゆっくりと加え、−78℃にて15分、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(5.0mL)を加え、ジエチルエーテル(5.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(5.0mL)、飽和食塩水(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル[269mg,収率:18%,回転異性体比(2:1)]を黄色油状物として得た。
【0183】
参考例−11
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0184】
【化43】

【0185】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル(295mg,1.0mmol)の無水ジクロロメタン溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下0℃にて、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(0.26mL,2.0mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)に注ぎ、酢酸エチル(6.0mLx1,3.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60g),ヘキサン―酢酸エチル(4:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(199mg,収率:67%)を黄色油状物として得た。また、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル(63.9mg,回収率:22%)も回収した。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.40(m,1H),7.17(m,1H),6.23(d,J=46Hz,1H),4.34(q,J=7.3Hz,2H),1.31(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−134.3(brd,J=21Hz,1F),−136.7(brd,J=21Hz,1F),−182.0(brs,1F).
【0186】
参考例−12
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0187】
【化44】

【0188】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル(2.14g,7.25mmol)の無水ジクロロメタン溶液(15mL)に、アルゴン雰囲気下0℃にて、65%フッ化水素ピリジン溶液(0.75mL)、三フッ化N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(1.60mL,8.70mmol)を順次加え、室温にて12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)に注ぎ、室温にて30分間攪拌し、クロロホルム(15mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(1.66g,収率:77%)を黄色油状物として得た。
【0189】
参考例−13
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0190】
【化45】

【0191】
2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル(2.71g,8.68mmol)の無水ジクロロメタン溶液(18mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(1.37mL,10.4mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に注ぎ、室温で5分間攪拌した後、クロロホルム(20mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(5:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(167mg,収率:61%)を黄色油状物として得た。また、2−(6−ブロモ−2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル(487mg,回収率:18%)も回収した。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.34(m,1H),6.18(d,J=46Hz,1H),4.34(q,J=7.3Hz,2H),1.31(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−129.0(ddd,J=21,12,4.7Hz,1F),−131.0(ddd,J=21,12,4.7Hz,1F),−158.3(dd,J=21,21Hz,1F),−182.4(dd,J=4.7,4.7,1F).
【0192】
参考例−14
下記の反応式に従い、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−フルオロ酢酸エチルを合成した。
【0193】
【化46】

【0194】
2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エチル(3.32g,10.2mmol)の無水ジクロロメタン溶液(20mL)に、アルゴン雰囲気下0℃で、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(1.70mL,13.0mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に注ぎ、室温で15分間攪拌した後、クロロホルム(20mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(90g),ヘキサン―酢酸エチル(3:1)]により精製し、2−(6−ブロモ−2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2−フルオロ酢酸エチル(2.72g,収率:82%)を黄色油状物として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.03(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),6.15(d,J=46Hz,1H),4.33(q,J=7.3Hz,2H),3.94(s,3H),1.31(t,J=7.3Hz,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−134.7(dd,J=19,4.6Hz,1F),−158.3(dd,J=19,1.3Hz,1F),−180.2(dd,J=4.6,1.3Hz,1F).
【0195】
参考例−15
下記の反応式に従い、酢酸1,7,8−トリフルオロナフタレン−2−イルを合成した。
【0196】
【化47】

【0197】
2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸(75.5mg,0.35mmol)の無水トルエン溶液(7.0mL)に、アルゴン雰囲気下室温にて、N,N−ジメチルアミノピリジン(128mg,1.05mmol)および塩化アセチル(0.075mL,1.05mmol)を順次加え、加熱還流下にて18時間攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、0.58M塩酸(4.2mL)を加え、酢酸エチル(10mLx1,3.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(28g),ヘキサン―酢酸エチル(3:1)]により精製し、酢酸1,7,8−トリフルオロナフタレン−2−イル(73.0mg,収率:87%)を白色固体として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.64−7.55(m,2H),7.35(ddd,J=12.3,9.3,7.3Hz,1H),7.24(m,1H),2.41(s,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−134.5(dd,J=52,4.7Hz,1F),−139.5(dd,J=16,4.7Hz,1F),−145.3(dd,J=52,16Hz,1F).
【0198】
参考例−16
下記の反応式に従い、酢酸1,7,8−トリフルオロナフタレン−2−イルを合成した。
【0199】
【化48】

【0200】
2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸(216mg,1.0mmol)の無水トルエン溶液(5.0mL)に、アルゴン雰囲気下室温にて、N,N−ジメチルアミノピリジン(12.2mg,0.10mmol)、ピリジン(0.24mL,3.0mmol)および塩化アセチル(0.21mL,3.0mmol)を順次加え、加熱還流下にて12時間30分攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、1.1M塩酸(2.2mL)を加え、酢酸エチル(5.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を、水(3.0mL)、飽和食塩水(3.0mL)にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を中圧カラムクロマトグラフィー[SiO74g,ヘキサン―酢酸エチル(3:1)]により精製することで、酢酸1,7,8−トリフルオロナフタレン−2−イル(214mg、収率:89%)を白色固体として得た。
【0201】
参考例−17
下記の反応式に従い、酢酸1,6,7,8−テトラフルオロナフタレン−2−イルを合成した。
【0202】
【化49】

【0203】
2−フルオロ−2−(2,3,4−トリフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸(44.4mg,0.19mmol)の無水トルエン溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下室温で、N,N−ジメチルアミノピリジン(73.3mg,0.60mmol)および塩化アセチル(0.045mL,0.60mmol)を加え、加熱還流下にて12時間30分間攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、1.1M塩酸(2.2mL)を加え、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250x250x0.50mm),ヘキサン―酢酸エチル(4:1)]により精製し、酢酸1,6,7,8−テトラフルオロナフタレン−2−イル(20.1mg,収率:41%)を白色固体として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.54(dt,J=9.0,1.5Hz,1H),7.39(m,1H),7.28(dd,J=9.0,7.0Hz,1H),2.40(s,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−133.3(ddd,J=20,6.5,4.1Hz,1F),−133.9(ddd,J=54,5.3,4.1Hz,1F),−139.9(ddd,J=54,17,6.5Hz,1F),−159.2(ddd,J=20,17,5.3Hz,1F).
【0204】
参考例−18
下記の反応式に従い、酢酸1,7,8−トリフルオロ−6−メトキシナフタレン−2−イルを合成した。
【0205】
【化50】

【0206】
2−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸(49.0mg,0.20mmol)の無水トルエン溶液(2.0mL)に、アルゴン雰囲気下室温で、N,N−ジメチルアミノピリジン(73.3mg,0.60mmol)および塩化アセチル(0.045mL,0.60mmol)を加え、110℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温に放冷後、1.1M塩酸(2.2mL)を加え、室温にて5分間攪拌した後、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250x250x0.50mm),ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]により精製し、酢酸1,7,8−トリフルオロ−6−メトキシナフタレン−2−イル(17.6mg,収率:33%)を白色固体として得た。H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.47(ddd,J=9.0,1.6,1.4Hz,1H),7.20(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),6.98(brd,J=6.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.39(s,3H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−135.1(dd,J=52,5.4Hz,1F),−143.7(dd,J=52,16Hz,1F),−157.7(dd,J=16,5.4Hz,1F).
【0207】
参考例−19
下記の反応式に従い、1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトールを合成した。
【0208】
【化51】

【0209】
酢酸1,7,8−トリフルオロナフタレン−2−イル(181mg,0.754mmol)のメタノール溶液(10mL)に、炭酸カリウム(208mg,1.61mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、13%塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)を加え、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出した。あわせた有機層を水(3.0mL)、飽和食塩水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(28g),ヘキサン―酢酸エチル(2:1)]により精製し、1,7,8−トリフルオロ−2−ナフトール(143mg,収率:95%)を白色固体として得た。m.p.95−97.5℃.H−NMR(250MHz,CDCl)δ7.55−7.47(m,2H),7.26−7.14(m,2H),5.60(brs,1H).19F−NMR(235MHz,CDCl)δ−140.1(dd,J=16,4.7Hz,1F),−148.1(dd,J=47,16Hz,1F),−151.5(dd,J=47,4.7Hz,1F).H−NMR(250MHz,acetone−d)δ9.26(brs,1H),7.66−7.80(m,2H),7.39−7.28(m,2H).19F−NMR(235MHz,acetone−d)δ−142.7(dd,J=16,4.0Hz,1F),−149.7(dd,J=49,4.0Hz,1F),−150.5(dd,J=49,16Hz,1F).GCEIMS(相対強度)m/Z198(M,100),169(26),150(60),99(17).
【0210】
参考例−20
下記の反応式に従い、1,6,7,8−テトラフルオロ−2−ナフトールを合成した。
【0211】
【化52】

【0212】
酢酸1,6,7,8−テトラフルオロナフタレン−2−イル(20.1mg,0.078mmol)のメタノール溶液(2.0mL)に、炭酸カリウム(55.2mg,0.40mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に4.0M塩酸(3.0mL)を加え、酢酸エチル(5.0mLx1,3.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250x250x0.50mm),ヘキサン―酢酸エチル(3:2)]により精製し、1,6,7,8−テトラフルオロ−2−ナフトール(16.8mg,収率:定量的)を白色固体として得た。H−NMR(250MHz,acetone−d)δ9.22(brs,1H),7.73−7.62(m,2H),7.37(dd,J=8.8,8.3Hz,1H).19F−NMR(235MHz,acetone−d)δ−140.9(ddd,J=20,3.8,3.6Hz,1F),−145.4(ddd,J=51,16,3.8Hz,1F),−149.2(ddd,J=51,4.8,3.6Hz,1F),−163.4(ddd,J=20,16,4.8Hz,1F).
【0213】
参考例−21
下記の反応式に従い、1,7,8−トリフルオロ−6−メトキシ−2−ナフトールを合成した。
【0214】
【化53】

【0215】
酢酸1,7,8−トリフルオロ−6−メトキシナフタレン−2−イル(17.6mg,0.065mmol)のメタノール溶液(3.0mL)に、炭酸カリウム(9.0mg,0.13mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に4.0M塩酸(3.0mL)を加え、酢酸エチル(5.0mLx1,3.0mLx2)で抽出した。あわせた有機層を水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250x250x0.50mm)、ヘキサン―酢酸エチル(3:2)]により精製し、1,7,8−トリフルオロ−6−メトキシ−2−ナフトール(13.3mg,収率:89%)を白色固体として得た。H−NMR(250MHz,acetone−d)δ8.95(brs,1H),7.56(ddd,J=9.0,1.8,1.5Hz,1H),7.35−7.22(m,2H),4.00(s,3H).19F−NMR(235MHz,acetone−d)δ−148.8(dd,J=49,15Hz,1F),−149.7(dd,J=49,4.4Hz,1F),−160.7(dd,J=15,4.4Hz,1F).
【産業上の利用可能性】
【0216】
本発明の2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体は、液晶材料の製造中間体として有用である。


【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(5)
【化1】

(式中、RおよびRは、おのおの独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、保護されていてもよい水酸基またはハロゲン原子を表し、Rは水素原子、置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換されていてもよい炭素数7から11のアラルキル基を表し、Xは水素原子、フッ素原子または水酸基を表し、Zは水素原子を表す。またはXとZは結合する炭素原子と一体となってカルボニル基を形成してもよい。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体。
【請求項2】
Xがフッ素原子または水酸基、あるいはXとZが結合する炭素原子と一体となってカルボニル基を形成していてもよい請求項1に記載の2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体。
【請求項3】
が水素原子、置換されていてもよい炭素数1から6のアルコキシ基またはフッ素原子、Rが水素原子である請求項1〜2のいずれかに記載の2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体。
【請求項4】
およびRが水素原子である請求項3に記載の2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)酢酸誘導体。
【請求項5】
一般式(1c)
【化2】

(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。Rは置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基または置換されていてもよい炭素数7から11のアラルキル基を表し、Yはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体を、触媒存在下、ビニル化することを特徴とする、一般式(5a)
【化3】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項6】
触媒がパラジウム触媒である請求項5に記載の製造方法。
【請求項7】
ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いてビニル化することを特徴とする請求項5〜6のいずれかに記載の製造方法。
【請求項8】
Yが臭素原子である請求項5〜7のいずれかに記載の製造方法。
【請求項9】
一般式(5a)
【化4】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体を、脱保護反応を行うことを特徴とする、一般式(5b)
【化5】

(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸誘導体の製造方法。
【請求項10】
一般式(6)
【化6】

(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される3,4−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式(3)
【化7】

(式中、Rは前記と同じ意味を表し、2つのRは同一または相異なっていてもよい。)で表されるシュウ酸ジエステルと反応させることを特徴とする、一般式(5c)
【化8】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項11】
一般式(5c)
【化9】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体を還元することを特徴とする、一般式(5d)
【化10】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項12】
請求項11における一般式(5c)
【化11】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−オキソ酢酸エステル誘導体を、一般式(6)
【化12】

(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される3,4−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式(3)
【化13】

(式中、Rは前記と同じ意味を表し、2つのRは同一または相異なっていてもよい。)で表されるシュウ酸ジエステルと反応させて得ることを特徴とする請求項11に記載の製造方法。
【請求項13】
一般式(6)
【化14】

(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される3,4−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式(3)
【化15】

(式中、Rは前記と同じ意味を表し、2つのRは同一または相異なっていてもよい。)で表されるシュウ酸ジエステルと反応させた後、反応系中でそのまま還元することを特徴とする、一般式(5d)
【化16】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項14】
水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することを特徴とする請求項11〜13のいずれかに記載の製造方法。
【請求項15】
一般式(6)
【化17】

(式中、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される3,4−ジフルオロスチレン誘導体を、塩基存在下、一般式(4)
【化18】

(式中、Rは前記と同じ意味を表す。)で表されるグリオキシル酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式(5d)
【化19】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項16】
塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求項10、12、13、15のいずれかに記載の製造方法。
【請求項17】
一般式(5d)
【化20】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸エステル誘導体の水酸基をフッ素化することを特徴とする、一般式(5a)
【化21】

(式中、R、RおよびRは前記と同じ意味を表す。)で表される2−(2,3−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−2−フルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項18】
三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄または三フッ化N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄を用いてフッ素化することを特徴とする請求項17に記載の製造方法。
【請求項19】
が水素原子、置換されていてもよい炭素数1から6のアルコキシ基またはフッ素原子、Rが水素原子である請求項5〜18のいずれかに記載の製造方法。
【請求項20】
およびRが水素原子である請求項19に記載の製造方法。


【公開番号】特開2010−248144(P2010−248144A)
【公開日】平成22年11月4日(2010.11.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−100915(P2009−100915)
【出願日】平成21年4月17日(2009.4.17)
【出願人】(000173762)公益財団法人相模中央化学研究所 (151)
【Fターム(参考)】