２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法
【課題】２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（化合物Ａ）を開発していく段階で、１）化合物Ａまたはその塩は再結晶化が困難であり、その塩の種類において、保存安定性が大きく異なり、保存安定性の高い化合物Ａの塩を得ることが非常に困難であること、２）化合物Ａの結晶化プロセスにおいても、結晶多形のコントロール（制御）が非常に困難であること、３）化合物Ａ（フリー体）は、反復経口投与により胃に鉱質沈着を生じること、などの複合的課題が存在する。
【解決手段】前記課題を解決するため、塩の種類に着目して検討した結果、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、１）１週間予備安定性試験（苛酷試験）で光、湿度、その他の要因でも分解せず、保存安定性に課題がないこと、２）２種類の結晶形が存在すること、それら２種類の結晶形を選択的に製造する方法、３）４週間の反復経口投与でも、胃に鉱質沈着が認められないこと、を見出した。
【解決手段】前記課題を解決するため、塩の種類に着目して検討した結果、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、１）１週間予備安定性試験（苛酷試験）で光、湿度、その他の要因でも分解せず、保存安定性に課題がないこと、２）２種類の結晶形が存在すること、それら２種類の結晶形を選択的に製造する方法、３）４週間の反復経口投与でも、胃に鉱質沈着が認められないこと、を見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全性が高く、保存安定性に優れた、医薬として有用な２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法に関する。また、本発明は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形からなる群より選択される少なくとも一つを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、医薬品には、疾患に対する治療効果の他に、その安全性、その品質、その安定供給性などが求められる。そのため、医薬品の有効成分となる化合物には、副作用が少ないこと、種々の条件下（光、温度、湿度など）における該化合物の保存安定性が優れていること、該医薬品の製造段階におけるプロセスコントロールがし易いこと（取扱いのし易いこと）などが求められ、それらのすべての条件を充足して、初めて医薬品となりうる。
【０００３】
一方、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書（特許文献１）には、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドがＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すこと、さらにそれらの薬理作用から２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドは、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として期待されることが記載されている。また、特許文献１には、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドの性状として、薄黄色固体であることが記載されている。
【０００４】
しかし、特許文献１には、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法に関する具体的な記載はなく、また、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−ピリジンカルボキサミドは、反復経口投与により胃に鉱質沈着を生じるといった課題の記載も示唆もなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、医薬として有用な２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（以下、「化合物Ａ」ともいう）の開発段階で、１）化合物Ａまたはその塩は再結晶化が困難であり、かつ、その塩の種類により、保存安定性が大きく異なり、保存安定性の優れた化合物Ａの塩を得ることが非常に困難であること、また、２）化合物Ａまたはその塩の結晶化プロセスにおいて、結晶多形のコントロール（制御）が非常に困難であること、さらに、３）化合物Ａ（フリー体）は、反復経口投与により胃に鉱質沈着を生じること、などの複合的課題が存在することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは、化合物Ａにおいて、前記１）〜３）の全ての課題を解決するため、塩の種類に着目して、鋭意検討した。
【０００８】
その結果、本発明者らは化合物Ａがメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成することを見出した。そこで、化合物Ａのそれらの塩について保存安定性を検討する為、１週間予備安定性試験（苛酷試験）を実施した。その結果、化合物Ａのメタンスルホン酸塩は光により分解し、また、ｐ−トルエンスルホン酸は湿度により分解して、約１％〜約８％の純度低下（分解）を引き起こし、それらの塩は保存安定性に大きな課題を有することが判明した。一方、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、同様の試験において、光、湿度およびその他の要因においても、純度低下（分解）せず、保存安定性が非常に高いことを見出した。
【０００９】
また、本発明者らは化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶多形の存在にも着目して、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩には、少なくとも２種類の結晶形が存在すること、また、それら２種類の結晶形を選択的に製造する方法も見出した。
【００１０】
さらに、本発明者らは化合物Ａのラット１週間反復経口投与毒性試験（３０ｍｇ／ｋｇ）において、胃に鉱質沈着が認められるのに対して、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のラット４週間反復経口投与毒性試験（３０ｍｇ／ｋｇ）においては、胃に鉱質沈着が認められないことを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【００１１】
本発明は、２−［［［２−[（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩である。
【００１２】
本発明は、ベンゼンスルホン酸を含有する有機溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法についても提供する。
【００１３】
本発明はまた、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する有機溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法についても提供する。
【００１４】
ここにおいて、有機溶媒は非プロトン性極性溶媒または環状エーテルであることが好ましい。さらに、非プロトン性極性溶媒としてはジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、環状エーテルとしてはテトラヒドロフランがより好ましい。
【００１５】
本発明は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶である。
【００１６】
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、４．４オングストローム、３．８オングストロームおよび２．３オングストロームに特徴的なピークを有する、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶についても提供する。
【００１７】
本発明は、ベンゼンスルホン酸を含有する良溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ)フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法も提供する。
【００１８】
本発明はまた、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する良溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法も提供する。
【００１９】
ここにおいて、良溶媒は非プロトン性極性溶媒であることが好ましく、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることがより好ましい。
【００２０】
またここにおいて、貧溶媒は室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒であることが好ましく、水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルであることがより好ましく、溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルであることがさらに好ましく、エタノールであることが特に好ましい。
【００２１】
本発明は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を含有する良溶媒溶液に、貧溶媒を添加する工程を含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２２】
ここにおいて、良溶媒は非プロトン性極性溶媒であることが好ましく、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることがより好ましい。
【００２３】
またここにおいて、貧溶媒は室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒であることが好ましく、水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルであることがより好ましく、溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルであることが特に好ましい。
【００２４】
本発明は、加温した低級アルコールに２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を添加して溶解する工程と、それに続き、低級アルコール溶液を冷却する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２５】
ここにおいて、低級アルコールはメタノールまたはエタノールであることが好ましい。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、８．１オングストローム、６．８オングストローム、４．１オングストロームおよび４．０オングストロームに特徴的なピークを有する、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶についても提供する。
【００２６】
本発明は、ベンゼンスルホン酸を含有する環状エーテル溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２７】
本発明はまた、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する環状エーテル溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２８】
ここにおいて、環状エーテルはテトラヒドロフランであることは好ましい。
本発明は、上述したいずれかのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する医薬についても提供する。
【００２９】
本発明はまた、上述したいずれかのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する経口または非経口剤についても提供する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、安全性が高く、保存安定性に優れた、医薬として有用な化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法を提供する。また、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形からなる群より選択される少なくとも一つを含有する医薬を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明において、「２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド」（化合物Ａ）とは、下記化学構造式（１）で示される化合物を意味する。
【００３２】
【化１】
【００３３】
なお、化合物Ａは、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の製造方法に基づき、製造することができるが、その製造方法に限定されるものではない。
【００３４】
本発明において、「化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩」とは、上記化学構造式（１）とベンゼンスルホン酸から形成される化合物を意味する。化合物Ａとベンゼンスルホン酸の構成比は、１：１または１：２の構成比であることが好ましく、１：１の構成比であることが特に好ましい。さらに、化合物Ａとベンゼンスルホン酸の構成比が１：１のとき、「化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩」は、以下の化学構造式（２）で示される化合物であることが望ましい。
【００３５】
【化２】
【００３６】
（１）化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の製造方法
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、
（１ａ）ベンゼンスルホン酸を含有する有機溶媒溶液に、化合物Ａを添加すること、または、
（１ｂ）化合物Ａを含有する有機溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加すること、
により製造することができる。
【００３７】
なお、前記（１ａ）または前記（１ｂ）を実施する際の温度は、塩形成が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００３８】
また、前記（１ａ）または前記（１ｂ）を実施する際の時間は、塩形成が進行するのに十分な時間であれば、特に制限はない。
【００３９】
さらに、本操作で生成した化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、汎用される処理方法および／または精製方法、たとえば、減圧濃縮、水や有機溶媒などによる晶析、ろ取、洗浄、減圧乾燥などの手法を用いて単離および／または精製することができる。
【００４０】
前記（１ａ）または前記（１ｂ）における、「有機溶媒」とは、化合物Ａを溶解できる有機溶媒であれば特に制限はないが、非プロトン性極性溶媒または環状エーテルが好ましい。
【００４１】
ここで、「非プロトン性極性溶媒」とは、プロトン供与性を持たない極性溶媒であれば特に制限はなく、たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどを挙げることができる。中でも、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００４２】
また、「環状エーテル」とは、炭素原子を１〜６個含み、かつ、酸素原子を１または２個含む環状エーテルであれば特に制限はなく、たとえばオキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、［１，４］ジオキサン、オキセパン、オキソカンなどが挙げられる。中でも、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００４３】
（２）α型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法
α型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、
（２ａ）ベンゼンスルホン酸を含有する良溶媒溶液に、化合物Ａを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程、または、
（２ｂ）化合物Ａを含有する良溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程、または、
（２ｃ）化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を含有する良溶媒溶液に、貧溶媒を添加すること、または、
（２ｄ）加温した低級アルコールに化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を添加して溶解する工程と、それに続き、低級アルコール溶液を冷却する工程、
により製造することができる。
【００４４】
なお、前記（２ａ）または前記（２ｂ）を実施する際の温度は、塩形成が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００４５】
また、前記（２ａ）、前記（２ｂ）または前記（２ｃ）を実施する際の貧溶媒の添加時および添加後の温度は、結晶化が進行する温度であれば、特に制限はないが、室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００４６】
前記（２ｄ）を実施する際の加温は、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が低級アルコールに（完全に）溶解する程度までの加温であれば特に制限はないが、４０〜７０℃に加温するのが好ましく、４５〜６５℃に加温するのがより好ましい。
【００４７】
また、加温後の冷却は、結晶化が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温（放冷）で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００４８】
また、前記（２ａ）または前記（２ｂ）を実施する際の反応時間は、該反応が進行するのに十分な時間であれば、特に制限はない。
【００４９】
また、前記（２ａ）、前記（２ｂ）、前記（２ｃ）または前記（２ｄ）を実施する際の貧溶媒の添加後の結晶化時間は、結晶化が進行する時間であれば、特に制限はないが、０．２５時間〜４８時間で実施するのが好ましく、３時間〜２４時間で実施するのがより好ましい。
【００５０】
さらに、前記反応などで生成したα型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、汎用される処理方法および／または精製方法、たとえば、減圧濃縮、水や有機溶媒などによる晶析、ろ取、洗浄、減圧乾燥などの手法を用いて単離および／または精製することができる。
【００５１】
前記（２ａ）、（２ｂ）または（２ｃ）における、「良溶媒」とは、「化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を溶解できる有機溶媒」を意味し、好ましくは、非プロトン性極性溶媒が挙げられ、特に好ましくは、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００５２】
ここで、「非プロトン性極性溶媒」とは、プロトン供与性をもたない極性溶媒であれば特に制限はないが、たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドが挙げられ、中でもジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００５３】
また、「貧溶媒」とは、「室温にて実質的に化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒」を意味し、たとえば水、低級アルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルが挙げられ、中でも低級アルコールが好ましい。
【００５４】
ここで、「低級アルコール」とは、炭素原子数１〜６個のアルコールを意味し、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
【００５５】
また、「低級アルキルケトン」とは、炭素原子数１〜１３個、好ましくは炭素原子数１〜７個のアルキルケトンを意味し、たとえばアセトン、メチルエチルケトンまたはジエチルケトンが挙げられ、中でも、アセトンが好ましい。さらに、「低級アルキルカルボン酸エステル」とは、炭素原子数１〜１３個、好ましくは炭素原子数１〜７個のアルキルカルボン酸エステルを意味し、たとえば酢酸エチル、酢酸メチルまたは酢酸イソプロピルが挙げられ、中でも酢酸エチルが好ましい。
【００５６】
また、「良溶媒」と「貧溶媒」の比率としては、良溶媒と貧溶媒の種類により、良溶媒：貧溶媒が、１０：１〜１：１０の範囲で適宜選択できる。たとえば、良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒が水の場合、それらの比率が３：１〜１：１の範囲が好ましく、２：１の範囲がより好ましい。また良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒がエタノールの場合、それらの比率が１：３〜１：７の範囲が好ましく、１：４〜１：６の範囲がより好ましく、１：５であることが特に好ましい。また、良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒がアセトンの場合、それらの比率が１：３〜１：７の範囲が好ましく、１：４〜１：６の範囲がより好ましく、１：５であることが特に好ましい。また良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒が酢酸エチルの場合、それらの比率が１：２〜１：６の範囲が好ましく、１：３〜１：５の範囲がより好ましく、１：４であることが特に好ましい。
【００５７】
前記（２ｄ）における「低級アルコール」とは、炭素原子数１〜６個のアルコールを意味し、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
【００５８】
（３）β型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法
このβ型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、
（３ａ）ベンゼンスルホン酸を含有する環状エーテル溶液に、化合物Ａを添加すること、または、
（３ｂ）化合物Ａを含有する環状エーテル溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加すること、
により製造することができる。
【００５９】
前記（３ａ）または前記（３ｂ）を実施する際の温度は、塩形成が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００６０】
また、前記（３ａ）または前記（３ｂ）を実施する際の時間は、塩形成が進行するのに十分な時間であれば、特に制限はない。
【００６１】
さらに、前記反応などで生成したβ型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、汎用される処理方法および／または精製方法、たとえば、減圧濃縮、水や有機溶媒などによるろ取、洗浄、減圧乾燥などの手法を用いて単離および／または精製することができる。
【００６２】
前記（３ａ）または前記（３ｂ）における、「環状エーテル」とは、化合物Ａを溶解でき、かつ、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩に対して貧溶媒である環状エーテルであれば特に制限はなく、炭素原子数２〜６個、かつ、酸素原子１または２個を含む環状エーテルが挙げられる。好ましくは、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、［１，４］ジオキサン、オキセパンまたはオキソカンが挙げられ、特に好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
【００６３】
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶には、α型と称される結晶とβ型と称される結晶があるが、それら以外の結晶多形が存在する場合には、それらの結晶多形も本発明の化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶に包含される。
【００６４】
以下、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形（α型と称される結晶およびβ型と称される結晶を含む）を本発明化合物とも言う。
【００６５】
本発明化合物は、大気中に放置したり又は再結晶することにより、水を吸収して、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水和物の場合も本発明に包含される。
【００６６】
本発明化合物は、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、およびラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すことから、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として有用である。また、前記医薬は、温血動物用であり、好ましくはヒト用である。
【００６７】
本発明化合物を、上記疾患の予防または治療薬として使用する場合には、本発明化合物は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、経口剤であれば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤が、非経口剤であれば、注射剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、エアゾール剤（「吸入剤」を含む）などが挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【００６８】
たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウムなどの崩壊剤、ヒプロメロース、ヒドロキシメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などのコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコールなどの安定化剤、甘味料、酸味料、香料などの矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して、調製することができる。
【００６９】
また、注射剤、点眼剤などの非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトールなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモールなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、ベンザルコニウム塩化物、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノールなどの防腐剤など、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、ベンジルアルコールなどの無痛化剤、ヒプロメロースなどの粘稠剤などを必要に応じて使用し、調製することができる。
【００７０】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型などにより適宜選択して使用することができる。たとえば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【００７１】
以下に本発明化合物の製造例、保存安定性試験とその結果、副作用確認試験とその結果および製剤例を示すが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。なお、以下で使用する「1Ｈ−ＮＭＲ」は「プロトン−核磁気共鳴」を、「ＰＸＲＤ」は「粉末Ｘ線回折」を、「ＤＳＣ」は「示差走査熱量測定」を、「ＴＧＡ」は「熱重量測定装置」を、「ＲＨ」は「相対湿度」を示す。
【００７２】
［製造例］
＜実施例１：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の製造方法＞
化合物Ａ（２００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（８５ｍｇ）を添加した。塩形成終了後、溶媒を減圧留去した。濃縮残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（１７１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ ４．０２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
＜実施例２：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１（酢酸エチル／ＤＭＳＯ）＞
化合物Ａ（５０３ｍｇ）にジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（２０７ｍｇ）を添加し、さらに１．２５時間撹拌した。続いて、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、さらに３．５時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（５１０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７３】
【表１】
【００７４】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０６．２℃
＜実施例３：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法２（エタノール／ＤＭＳＯ）＞
化合物Ａ（５０５ｍｇ）にジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ）を添加し、さらに１．２５時間撹拌した。続いて、エタノール（１０ｍＬ）を添加し、さらに２．５時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（４８２ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７５】
【表２】
【００７６】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０７．７℃
＜実施例４：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法３（エタノール／ＤＭＳＯ）＞
ベンゼンスルホン酸一水和物（３８８ｇ）にジメチルスルホキシド（１６５０ｇ）を室温で加えた（内温２８℃）。続いて、同温で化合物Ａ（７５０ｇ）を添加した。室温で２．０時間撹拌した後、溶液をろ過した。続いて、ろ液にエタノール（５９３８ｇ）を添加し、室温で２．０時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（８２０ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７７】
【表３】
【００７８】
＜実施例５：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法４（メタノール、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（９９ｍｇ）にメタノール（３ｍＬ）を加えた後、外温６５℃で４分間撹拌した。溶解を確認後、室温で一晩静置した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（５０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ ４．１２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）
＜実施例６：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法５（エタノール、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（９９ｍｇ）にエタノール（５ｍＬ）を加えた後、外温８５℃で３分間撹拌した。溶解を確認後、室温で一晩静置した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（６６ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ ４．１１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｂｓ，１Ｈ）
＜実施例７：化合物のベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法６（酢酸エチル／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で１１分間撹拌した。溶解を確認後、酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えた。室温で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（６１９ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７９】
【表４】
【００８０】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０７．２℃
＜実施例８：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法７（酢酸エチル／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で６分間撹拌した。溶解を確認後、酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えた。室温で４．５時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（７０１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８１】
【表５】
【００８２】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０９．２℃
＜実施例９：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法８（酢酸エチル／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で６分間撹拌した。溶解を確認後、酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えた。氷冷（内温５℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（２２７ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８３】
【表６】
【００８４】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０７．１℃
＜実施例１０：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法９（アセトン／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、アセトン（７．０ｍＬ）を加えた。室温で５．０時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（６２９ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８５】
【表７】
【００８６】
＜実施例１１：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１０（アセトン／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、アセトン（７．０ｍＬ）を加えた。氷冷（内温５℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（２２４ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８７】
【表８】
【００８８】
＜実施例１２：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１１（水／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で６分間撹拌した。溶解を確認後、水（０．８ｍＬ）を加えた。室温で１時間静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（９２８ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８９】
【表９】
【００９０】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０５．５℃
＜実施例１３：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１２（水／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、水（０．８ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（９１０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９１】
【表１０】
【００９２】
＜実施例１４：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１３（水／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、水（０．８ｍＬ）を加えた。氷冷（内温７℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（９２７ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９３】
【表１１】
【００９４】
＜実施例１５：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１４（エタノール／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（２．７ｍＬ）、エタノール（６．０ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。室温で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（１０４ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２１０．１℃
＜実施例１６：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１５（エタノール／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、エタノール（３．０ｍＬ）を加えた。室温で５．０時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（７１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２１０．７℃
＜実施例１７：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１６（エタノール／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（３．３ｍＬ）、エタノール（６．０ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で１５分間撹拌した。氷冷（内温４℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（３０１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９５】
【表１２】
【００９６】
＜実施例１８：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１７（エタノール／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（４．０ｇ）にジメチルスルホキシド（９．０ｍＬ）を加えた後、室温（内温２５℃）で６分間撹拌した。溶解を確認後、エタノール（４５ｍＬ）を加えた。室温で１．０時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（３．３ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９７】
【表１３】
【００９８】
＜実施例１９：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（β晶）の製造方法＞
化合物Ａ（５０７ｍｇ）にテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（２０２ｍｇ）を添加し、さらに１．５時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（５９１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９９】
【表１４】
【０１００】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０５．５℃
なお、前記［製造例］中のＰＸＲＤの分析では、線源に銅放射線（４０ｋＶ／４０ｍＡ）を使用し、走査パラメータは、走査軸：２θ／θ、範囲：２．５００−４０．０００°、走査モード：連続、サンプリング幅：０．０２０°、スキャンスピード：４．０００°／分で、測定した。
【０１０１】
また、ＴＧＡ分析は約５ｍｇのサンプルを用い、各サンプルを２５．０〜３００．０℃まで１０．００℃／分の速度で走査した。この時、るつぼには窒素ガスを１５０．０ｍＬ／分の流速で常に流した。
【０１０２】
＜化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩の保存安定性試験（１週間予備安定試験）＞
（試験方法）
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩について、４０℃７５％ＲＨ、６０℃または光（１０００ｌｕｘ／ｈｒ）の条件下に保存した後、化合物Ａの各塩の含量をＨＰＬＣにて測定。保存前の含量を１００％としたときの変化率を算出した。
（試験結果）
【０１０３】
【表１５】
【０１０４】
＜副作用確認試験（化合物Ａ（フリー体）のラット１週間反復経口投与毒性試験および化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のラット４週間反復経口投与毒性試験）＞
１）化合物Ａ（フリー体）のラット１週間反復経口投与毒性試験
（試験・観察方法）
ｉ）Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに１％メチルセルロース液に懸濁した化合物Ａ（１０ｍＬ／ｋｇ（体重）、３０ｍＬ／ｋｇ（体重））を１日１回、７日間経口投与した。
ｉｉ）前記投与完了後、該ラットをエーテル麻酔下、放血致死させた後、胃を摘出、それを１０％中性緩衝ホルマリン水溶液で固定後、ヘマトキシリン・エオジン染色し標本を作製、胃の変化を病理組織学的に観察した。
【０１０５】
２）化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のラット４週間反復経口投与毒性試験
（試験・観察方法）
ｉ）Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに１％メチルセルロース液に懸濁した化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１０ｍＬ／ｋｇ（体重）、３０ｍＬ／ｋｇ（体重））を１日１回、４週間経口投与した。
ｉｉ）前記投与完了後、該ラットをエーテル麻酔下、放血致死させた後、胃を摘出、それを１０％中性緩衝ホルマリン水溶液で固定後、ヘマトキシリン・エオジン染色し標本を作製、胃の変化を病理組織学的に観察した。
【０１０６】
（試験結果）
化合物Ａは１週間の反復経口投与により、胃に鉱質沈着が認められたのに対して、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、４週間の反復経口投与でも、胃に鉱質沈着は認められなかった。
【０１０７】
＜製剤例＞
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１０８】
（処方例１：錠剤（１００ｍｇ中））
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
本発明化合物および／または添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。また、これらの錠剤に、コーティング剤（たとえば、ヒプロメロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などの通常のコーティング剤）を用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得ることができる。
【０１０９】
（処方例２：カプセル剤（１５０ｍｇ中））
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１１０】
（処方例３：点眼剤（１００ｍＬ中））
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
ベンザルコニウム塩化物 ５ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物および／または添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明は、安全性が高く、保存安定性に優れた、医薬として有用な化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法を提供する。また、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形からなる群より選択される少なくとも一つを含有する医薬を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全性が高く、保存安定性に優れた、医薬として有用な２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法に関する。また、本発明は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形からなる群より選択される少なくとも一つを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、医薬品には、疾患に対する治療効果の他に、その安全性、その品質、その安定供給性などが求められる。そのため、医薬品の有効成分となる化合物には、副作用が少ないこと、種々の条件下（光、温度、湿度など）における該化合物の保存安定性が優れていること、該医薬品の製造段階におけるプロセスコントロールがし易いこと（取扱いのし易いこと）などが求められ、それらのすべての条件を充足して、初めて医薬品となりうる。
【０００３】
一方、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書（特許文献１）には、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドがＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すこと、さらにそれらの薬理作用から２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドは、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として期待されることが記載されている。また、特許文献１には、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドの性状として、薄黄色固体であることが記載されている。
【０００４】
しかし、特許文献１には、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法に関する具体的な記載はなく、また、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−３−ピリジンカルボキサミドは、反復経口投与により胃に鉱質沈着を生じるといった課題の記載も示唆もなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、医薬として有用な２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（以下、「化合物Ａ」ともいう）の開発段階で、１）化合物Ａまたはその塩は再結晶化が困難であり、かつ、その塩の種類により、保存安定性が大きく異なり、保存安定性の優れた化合物Ａの塩を得ることが非常に困難であること、また、２）化合物Ａまたはその塩の結晶化プロセスにおいて、結晶多形のコントロール（制御）が非常に困難であること、さらに、３）化合物Ａ（フリー体）は、反復経口投与により胃に鉱質沈着を生じること、などの複合的課題が存在することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは、化合物Ａにおいて、前記１）〜３）の全ての課題を解決するため、塩の種類に着目して、鋭意検討した。
【０００８】
その結果、本発明者らは化合物Ａがメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成することを見出した。そこで、化合物Ａのそれらの塩について保存安定性を検討する為、１週間予備安定性試験（苛酷試験）を実施した。その結果、化合物Ａのメタンスルホン酸塩は光により分解し、また、ｐ−トルエンスルホン酸は湿度により分解して、約１％〜約８％の純度低下（分解）を引き起こし、それらの塩は保存安定性に大きな課題を有することが判明した。一方、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、同様の試験において、光、湿度およびその他の要因においても、純度低下（分解）せず、保存安定性が非常に高いことを見出した。
【０００９】
また、本発明者らは化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶多形の存在にも着目して、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩には、少なくとも２種類の結晶形が存在すること、また、それら２種類の結晶形を選択的に製造する方法も見出した。
【００１０】
さらに、本発明者らは化合物Ａのラット１週間反復経口投与毒性試験（３０ｍｇ／ｋｇ）において、胃に鉱質沈着が認められるのに対して、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のラット４週間反復経口投与毒性試験（３０ｍｇ／ｋｇ）においては、胃に鉱質沈着が認められないことを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【００１１】
本発明は、２−［［［２−[（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩である。
【００１２】
本発明は、ベンゼンスルホン酸を含有する有機溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法についても提供する。
【００１３】
本発明はまた、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する有機溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法についても提供する。
【００１４】
ここにおいて、有機溶媒は非プロトン性極性溶媒または環状エーテルであることが好ましい。さらに、非プロトン性極性溶媒としてはジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、環状エーテルとしてはテトラヒドロフランがより好ましい。
【００１５】
本発明は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶である。
【００１６】
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、４．４オングストローム、３．８オングストロームおよび２．３オングストロームに特徴的なピークを有する、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶についても提供する。
【００１７】
本発明は、ベンゼンスルホン酸を含有する良溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ)フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法も提供する。
【００１８】
本発明はまた、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する良溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法も提供する。
【００１９】
ここにおいて、良溶媒は非プロトン性極性溶媒であることが好ましく、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることがより好ましい。
【００２０】
またここにおいて、貧溶媒は室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒であることが好ましく、水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルであることがより好ましく、溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルであることがさらに好ましく、エタノールであることが特に好ましい。
【００２１】
本発明は、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を含有する良溶媒溶液に、貧溶媒を添加する工程を含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２２】
ここにおいて、良溶媒は非プロトン性極性溶媒であることが好ましく、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることがより好ましい。
【００２３】
またここにおいて、貧溶媒は室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒であることが好ましく、水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルであることがより好ましく、溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルであることが特に好ましい。
【００２４】
本発明は、加温した低級アルコールに２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を添加して溶解する工程と、それに続き、低級アルコール溶液を冷却する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２５】
ここにおいて、低級アルコールはメタノールまたはエタノールであることが好ましい。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、８．１オングストローム、６．８オングストローム、４．１オングストロームおよび４．０オングストロームに特徴的なピークを有する、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶についても提供する。
【００２６】
本発明は、ベンゼンスルホン酸を含有する環状エーテル溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２７】
本発明はまた、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する環状エーテル溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法についても提供する。
【００２８】
ここにおいて、環状エーテルはテトラヒドロフランであることは好ましい。
本発明は、上述したいずれかのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する医薬についても提供する。
【００２９】
本発明はまた、上述したいずれかのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する経口または非経口剤についても提供する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、安全性が高く、保存安定性に優れた、医薬として有用な化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法を提供する。また、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形からなる群より選択される少なくとも一つを含有する医薬を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明において、「２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド」（化合物Ａ）とは、下記化学構造式（１）で示される化合物を意味する。
【００３２】
【化１】
【００３３】
なお、化合物Ａは、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の製造方法に基づき、製造することができるが、その製造方法に限定されるものではない。
【００３４】
本発明において、「化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩」とは、上記化学構造式（１）とベンゼンスルホン酸から形成される化合物を意味する。化合物Ａとベンゼンスルホン酸の構成比は、１：１または１：２の構成比であることが好ましく、１：１の構成比であることが特に好ましい。さらに、化合物Ａとベンゼンスルホン酸の構成比が１：１のとき、「化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩」は、以下の化学構造式（２）で示される化合物であることが望ましい。
【００３５】
【化２】
【００３６】
（１）化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の製造方法
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、
（１ａ）ベンゼンスルホン酸を含有する有機溶媒溶液に、化合物Ａを添加すること、または、
（１ｂ）化合物Ａを含有する有機溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加すること、
により製造することができる。
【００３７】
なお、前記（１ａ）または前記（１ｂ）を実施する際の温度は、塩形成が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００３８】
また、前記（１ａ）または前記（１ｂ）を実施する際の時間は、塩形成が進行するのに十分な時間であれば、特に制限はない。
【００３９】
さらに、本操作で生成した化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、汎用される処理方法および／または精製方法、たとえば、減圧濃縮、水や有機溶媒などによる晶析、ろ取、洗浄、減圧乾燥などの手法を用いて単離および／または精製することができる。
【００４０】
前記（１ａ）または前記（１ｂ）における、「有機溶媒」とは、化合物Ａを溶解できる有機溶媒であれば特に制限はないが、非プロトン性極性溶媒または環状エーテルが好ましい。
【００４１】
ここで、「非プロトン性極性溶媒」とは、プロトン供与性を持たない極性溶媒であれば特に制限はなく、たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどを挙げることができる。中でも、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００４２】
また、「環状エーテル」とは、炭素原子を１〜６個含み、かつ、酸素原子を１または２個含む環状エーテルであれば特に制限はなく、たとえばオキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、［１，４］ジオキサン、オキセパン、オキソカンなどが挙げられる。中でも、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００４３】
（２）α型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法
α型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、
（２ａ）ベンゼンスルホン酸を含有する良溶媒溶液に、化合物Ａを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程、または、
（２ｂ）化合物Ａを含有する良溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程、または、
（２ｃ）化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を含有する良溶媒溶液に、貧溶媒を添加すること、または、
（２ｄ）加温した低級アルコールに化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を添加して溶解する工程と、それに続き、低級アルコール溶液を冷却する工程、
により製造することができる。
【００４４】
なお、前記（２ａ）または前記（２ｂ）を実施する際の温度は、塩形成が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００４５】
また、前記（２ａ）、前記（２ｂ）または前記（２ｃ）を実施する際の貧溶媒の添加時および添加後の温度は、結晶化が進行する温度であれば、特に制限はないが、室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００４６】
前記（２ｄ）を実施する際の加温は、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が低級アルコールに（完全に）溶解する程度までの加温であれば特に制限はないが、４０〜７０℃に加温するのが好ましく、４５〜６５℃に加温するのがより好ましい。
【００４７】
また、加温後の冷却は、結晶化が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温（放冷）で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００４８】
また、前記（２ａ）または前記（２ｂ）を実施する際の反応時間は、該反応が進行するのに十分な時間であれば、特に制限はない。
【００４９】
また、前記（２ａ）、前記（２ｂ）、前記（２ｃ）または前記（２ｄ）を実施する際の貧溶媒の添加後の結晶化時間は、結晶化が進行する時間であれば、特に制限はないが、０．２５時間〜４８時間で実施するのが好ましく、３時間〜２４時間で実施するのがより好ましい。
【００５０】
さらに、前記反応などで生成したα型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、汎用される処理方法および／または精製方法、たとえば、減圧濃縮、水や有機溶媒などによる晶析、ろ取、洗浄、減圧乾燥などの手法を用いて単離および／または精製することができる。
【００５１】
前記（２ａ）、（２ｂ）または（２ｃ）における、「良溶媒」とは、「化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を溶解できる有機溶媒」を意味し、好ましくは、非プロトン性極性溶媒が挙げられ、特に好ましくは、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００５２】
ここで、「非プロトン性極性溶媒」とは、プロトン供与性をもたない極性溶媒であれば特に制限はないが、たとえばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドが挙げられ、中でもジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００５３】
また、「貧溶媒」とは、「室温にて実質的に化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒」を意味し、たとえば水、低級アルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルが挙げられ、中でも低級アルコールが好ましい。
【００５４】
ここで、「低級アルコール」とは、炭素原子数１〜６個のアルコールを意味し、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
【００５５】
また、「低級アルキルケトン」とは、炭素原子数１〜１３個、好ましくは炭素原子数１〜７個のアルキルケトンを意味し、たとえばアセトン、メチルエチルケトンまたはジエチルケトンが挙げられ、中でも、アセトンが好ましい。さらに、「低級アルキルカルボン酸エステル」とは、炭素原子数１〜１３個、好ましくは炭素原子数１〜７個のアルキルカルボン酸エステルを意味し、たとえば酢酸エチル、酢酸メチルまたは酢酸イソプロピルが挙げられ、中でも酢酸エチルが好ましい。
【００５６】
また、「良溶媒」と「貧溶媒」の比率としては、良溶媒と貧溶媒の種類により、良溶媒：貧溶媒が、１０：１〜１：１０の範囲で適宜選択できる。たとえば、良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒が水の場合、それらの比率が３：１〜１：１の範囲が好ましく、２：１の範囲がより好ましい。また良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒がエタノールの場合、それらの比率が１：３〜１：７の範囲が好ましく、１：４〜１：６の範囲がより好ましく、１：５であることが特に好ましい。また、良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒がアセトンの場合、それらの比率が１：３〜１：７の範囲が好ましく、１：４〜１：６の範囲がより好ましく、１：５であることが特に好ましい。また良溶媒がジメチルスルホキシドで、貧溶媒が酢酸エチルの場合、それらの比率が１：２〜１：６の範囲が好ましく、１：３〜１：５の範囲がより好ましく、１：４であることが特に好ましい。
【００５７】
前記（２ｄ）における「低級アルコール」とは、炭素原子数１〜６個のアルコールを意味し、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
【００５８】
（３）β型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法
このβ型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、
（３ａ）ベンゼンスルホン酸を含有する環状エーテル溶液に、化合物Ａを添加すること、または、
（３ｂ）化合物Ａを含有する環状エーテル溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加すること、
により製造することができる。
【００５９】
前記（３ａ）または前記（３ｂ）を実施する際の温度は、塩形成が進行する温度であれば、特に制限はないが、氷冷下または室温で実施するのが好ましく、１５〜３０℃で実施するのがより好ましい。
【００６０】
また、前記（３ａ）または前記（３ｂ）を実施する際の時間は、塩形成が進行するのに十分な時間であれば、特に制限はない。
【００６１】
さらに、前記反応などで生成したβ型と称される化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶は、汎用される処理方法および／または精製方法、たとえば、減圧濃縮、水や有機溶媒などによるろ取、洗浄、減圧乾燥などの手法を用いて単離および／または精製することができる。
【００６２】
前記（３ａ）または前記（３ｂ）における、「環状エーテル」とは、化合物Ａを溶解でき、かつ、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩に対して貧溶媒である環状エーテルであれば特に制限はなく、炭素原子数２〜６個、かつ、酸素原子１または２個を含む環状エーテルが挙げられる。好ましくは、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、［１，４］ジオキサン、オキセパンまたはオキソカンが挙げられ、特に好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
【００６３】
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶には、α型と称される結晶とβ型と称される結晶があるが、それら以外の結晶多形が存在する場合には、それらの結晶多形も本発明の化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の結晶に包含される。
【００６４】
以下、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形（α型と称される結晶およびβ型と称される結晶を含む）を本発明化合物とも言う。
【００６５】
本発明化合物は、大気中に放置したり又は再結晶することにより、水を吸収して、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水和物の場合も本発明に包含される。
【００６６】
本発明化合物は、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、およびラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すことから、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として有用である。また、前記医薬は、温血動物用であり、好ましくはヒト用である。
【００６７】
本発明化合物を、上記疾患の予防または治療薬として使用する場合には、本発明化合物は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、経口剤であれば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤が、非経口剤であれば、注射剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、エアゾール剤（「吸入剤」を含む）などが挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【００６８】
たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウムなどの崩壊剤、ヒプロメロース、ヒドロキシメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などのコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコールなどの安定化剤、甘味料、酸味料、香料などの矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して、調製することができる。
【００６９】
また、注射剤、点眼剤などの非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトールなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモールなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、ベンザルコニウム塩化物、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノールなどの防腐剤など、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、ベンジルアルコールなどの無痛化剤、ヒプロメロースなどの粘稠剤などを必要に応じて使用し、調製することができる。
【００７０】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型などにより適宜選択して使用することができる。たとえば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【００７１】
以下に本発明化合物の製造例、保存安定性試験とその結果、副作用確認試験とその結果および製剤例を示すが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。なお、以下で使用する「1Ｈ−ＮＭＲ」は「プロトン−核磁気共鳴」を、「ＰＸＲＤ」は「粉末Ｘ線回折」を、「ＤＳＣ」は「示差走査熱量測定」を、「ＴＧＡ」は「熱重量測定装置」を、「ＲＨ」は「相対湿度」を示す。
【００７２】
［製造例］
＜実施例１：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の製造方法＞
化合物Ａ（２００ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（８５ｍｇ）を添加した。塩形成終了後、溶媒を減圧留去した。濃縮残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（１７１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ ４．０２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
＜実施例２：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１（酢酸エチル／ＤＭＳＯ）＞
化合物Ａ（５０３ｍｇ）にジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（２０７ｍｇ）を添加し、さらに１．２５時間撹拌した。続いて、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、さらに３．５時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（５１０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７３】
【表１】
【００７４】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０６．２℃
＜実施例３：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法２（エタノール／ＤＭＳＯ）＞
化合物Ａ（５０５ｍｇ）にジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ）を添加し、さらに１．２５時間撹拌した。続いて、エタノール（１０ｍＬ）を添加し、さらに２．５時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（４８２ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７５】
【表２】
【００７６】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０７．７℃
＜実施例４：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法３（エタノール／ＤＭＳＯ）＞
ベンゼンスルホン酸一水和物（３８８ｇ）にジメチルスルホキシド（１６５０ｇ）を室温で加えた（内温２８℃）。続いて、同温で化合物Ａ（７５０ｇ）を添加した。室温で２．０時間撹拌した後、溶液をろ過した。続いて、ろ液にエタノール（５９３８ｇ）を添加し、室温で２．０時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（８２０ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７７】
【表３】
【００７８】
＜実施例５：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法４（メタノール、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（９９ｍｇ）にメタノール（３ｍＬ）を加えた後、外温６５℃で４分間撹拌した。溶解を確認後、室温で一晩静置した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（５０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ ４．１２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）
＜実施例６：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法５（エタノール、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（９９ｍｇ）にエタノール（５ｍＬ）を加えた後、外温８５℃で３分間撹拌した。溶解を確認後、室温で一晩静置した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（６６ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ ４．１１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｂｓ，１Ｈ）
＜実施例７：化合物のベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法６（酢酸エチル／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で１１分間撹拌した。溶解を確認後、酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えた。室温で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（６１９ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００７９】
【表４】
【００８０】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０７．２℃
＜実施例８：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法７（酢酸エチル／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で６分間撹拌した。溶解を確認後、酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えた。室温で４．５時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（７０１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８１】
【表５】
【００８２】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０９．２℃
＜実施例９：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法８（酢酸エチル／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で６分間撹拌した。溶解を確認後、酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えた。氷冷（内温５℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（２２７ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８３】
【表６】
【００８４】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０７．１℃
＜実施例１０：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法９（アセトン／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、アセトン（７．０ｍＬ）を加えた。室温で５．０時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（６２９ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８５】
【表７】
【００８６】
＜実施例１１：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１０（アセトン／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、アセトン（７．０ｍＬ）を加えた。氷冷（内温５℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（２２４ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８７】
【表８】
【００８８】
＜実施例１２：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１１（水／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で６分間撹拌した。溶解を確認後、水（０．８ｍＬ）を加えた。室温で１時間静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（９２８ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００８９】
【表９】
【００９０】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０５．５℃
＜実施例１３：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１２（水／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、水（０．８ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（９１０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９１】
【表１０】
【００９２】
＜実施例１４：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１３（水／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、水（０．８ｍＬ）を加えた。氷冷（内温７℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（９２７ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９３】
【表１１】
【００９４】
＜実施例１５：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１４（エタノール／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（２．７ｍＬ）、エタノール（６．０ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。室温で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（１０４ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２１０．１℃
＜実施例１６：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１５（エタノール／ＤＭＳＯ、室温攪拌）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で５分間撹拌した。溶解を確認後、エタノール（３．０ｍＬ）を加えた。室温で５．０時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（７１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２１０．７℃
＜実施例１７：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１６（エタノール／ＤＭＳＯ、氷冷静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１．０ｇ）にジメチルスルホキシド（３．３ｍＬ）、エタノール（６．０ｍＬ）を加えた後、内温５０℃で１５分間撹拌した。氷冷（内温４℃）で一晩静置した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（３０１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９５】
【表１２】
【００９６】
＜実施例１８：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（α晶）の製造方法１７（エタノール／ＤＭＳＯ、室温静置）＞
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（４．０ｇ）にジメチルスルホキシド（９．０ｍＬ）を加えた後、室温（内温２５℃）で６分間撹拌した。溶解を確認後、エタノール（４５ｍＬ）を加えた。室温で１．０時間撹拌した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（３．３ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９７】
【表１３】
【００９８】
＜実施例１９：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（β晶）の製造方法＞
化合物Ａ（５０７ｍｇ）にテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。溶解を確認後、同温でベンゼンスルホン酸一水和物（２０２ｍｇ）を添加し、さらに１．５時間撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥すると、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が白色で得られた（５９１ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：
δ ４．０５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
ＰＸＲＤ：
【００９９】
【表１４】
【０１００】
ＴＧＡ：
吸熱ピーク：２０５．５℃
なお、前記［製造例］中のＰＸＲＤの分析では、線源に銅放射線（４０ｋＶ／４０ｍＡ）を使用し、走査パラメータは、走査軸：２θ／θ、範囲：２．５００−４０．０００°、走査モード：連続、サンプリング幅：０．０２０°、スキャンスピード：４．０００°／分で、測定した。
【０１０１】
また、ＴＧＡ分析は約５ｍｇのサンプルを用い、各サンプルを２５．０〜３００．０℃まで１０．００℃／分の速度で走査した。この時、るつぼには窒素ガスを１５０．０ｍＬ／分の流速で常に流した。
【０１０２】
＜化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩の保存安定性試験（１週間予備安定試験）＞
（試験方法）
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩について、４０℃７５％ＲＨ、６０℃または光（１０００ｌｕｘ／ｈｒ）の条件下に保存した後、化合物Ａの各塩の含量をＨＰＬＣにて測定。保存前の含量を１００％としたときの変化率を算出した。
（試験結果）
【０１０３】
【表１５】
【０１０４】
＜副作用確認試験（化合物Ａ（フリー体）のラット１週間反復経口投与毒性試験および化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のラット４週間反復経口投与毒性試験）＞
１）化合物Ａ（フリー体）のラット１週間反復経口投与毒性試験
（試験・観察方法）
ｉ）Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに１％メチルセルロース液に懸濁した化合物Ａ（１０ｍＬ／ｋｇ（体重）、３０ｍＬ／ｋｇ（体重））を１日１回、７日間経口投与した。
ｉｉ）前記投与完了後、該ラットをエーテル麻酔下、放血致死させた後、胃を摘出、それを１０％中性緩衝ホルマリン水溶液で固定後、ヘマトキシリン・エオジン染色し標本を作製、胃の変化を病理組織学的に観察した。
【０１０５】
２）化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のラット４週間反復経口投与毒性試験
（試験・観察方法）
ｉ）Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに１％メチルセルロース液に懸濁した化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（１０ｍＬ／ｋｇ（体重）、３０ｍＬ／ｋｇ（体重））を１日１回、４週間経口投与した。
ｉｉ）前記投与完了後、該ラットをエーテル麻酔下、放血致死させた後、胃を摘出、それを１０％中性緩衝ホルマリン水溶液で固定後、ヘマトキシリン・エオジン染色し標本を作製、胃の変化を病理組織学的に観察した。
【０１０６】
（試験結果）
化合物Ａは１週間の反復経口投与により、胃に鉱質沈着が認められたのに対して、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩は、４週間の反復経口投与でも、胃に鉱質沈着は認められなかった。
【０１０７】
＜製剤例＞
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１０８】
（処方例１：錠剤（１００ｍｇ中））
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
本発明化合物および／または添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。また、これらの錠剤に、コーティング剤（たとえば、ヒプロメロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などの通常のコーティング剤）を用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得ることができる。
【０１０９】
（処方例２：カプセル剤（１５０ｍｇ中））
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１１０】
（処方例３：点眼剤（１００ｍＬ中））
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
ベンザルコニウム塩化物 ５ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物および／または添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明は、安全性が高く、保存安定性に優れた、医薬として有用な化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法を提供する。また、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩、その結晶およびその結晶多形からなる群より選択される少なくとも一つを含有する医薬を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項２】
ベンゼンスルホン酸を含有する有機溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項３】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する有機溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が非プロトン性極性溶媒または環状エーテルである請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
環状エーテルがテトラヒドロフランである請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、４．４オングストローム、３．８オングストロームおよび２．３オングストロームに特徴的なピークを有する、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【請求項９】
ベンゼンスルホン酸を含有する良溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１０】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する良溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１１】
良溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項９または１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
貧溶媒が室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒である請求項９または１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒がエタノールである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１７】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を含有する良溶媒溶液に、貧溶媒を添加する工程を含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１８】
良溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
貧溶媒が室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項２１】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルである請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルである請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２３】
加温した低級アルコールに２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を添加して溶解する工程と、それに続き、低級アルコール溶液を冷却する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項２４】
低級アルコールがメタノールまたはエタノールである請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、８．１オングストローム、６．８オングストローム、４．１オングストロームおよび４．０オングストロームに特徴的なピークを有する、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【請求項２６】
ベンゼンスルホン酸を含有する環状エーテル溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項２７】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する環状エーテル溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項２８】
環状エーテルがテトラヒドロフランである請求項２６または２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
請求項１、請求項７、請求項８または請求項２５のいずれかに記載のベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する医薬。
【請求項３０】
請求項１、請求項７、請求項８または請求項２５のいずれかに記載のベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する経口または非経口剤。
【請求項１】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩。
【請求項２】
ベンゼンスルホン酸を含有する有機溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項３】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する有機溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が非プロトン性極性溶媒または環状エーテルである請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
環状エーテルがテトラヒドロフランである請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、４．４オングストローム、３．８オングストロームおよび２．３オングストロームに特徴的なピークを有する、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【請求項９】
ベンゼンスルホン酸を含有する良溶媒溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１０】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する良溶媒溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程と、それに続き、該反応溶液に貧溶媒を添加する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１１】
良溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項９または１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
貧溶媒が室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒である請求項９または１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒がエタノールである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１７】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を含有する良溶媒溶液に、貧溶媒を添加する工程を含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１８】
良溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
貧溶媒が室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項２１】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、低級アルキルアルコール、低級アルキルケトンまたは低級アルキルカルボン酸エステルである請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
室温にて実質的に２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を溶解しない溶媒が水、エタノール、アセトンまたは酢酸エチルである請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２３】
加温した低級アルコールに２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩を添加して溶解する工程と、それに続き、低級アルコール溶液を冷却する工程とを含む、α型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項２４】
低級アルコールがメタノールまたはエタノールである請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
粉末Ｘ線回折パターンのｄ値として、８．１オングストローム、６．８オングストローム、４．１オングストロームおよび４．０オングストロームに特徴的なピークを有する、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【請求項２６】
ベンゼンスルホン酸を含有する環状エーテル溶液に、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項２７】
２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを含有する環状エーテル溶液に、ベンゼンスルホン酸およびその水和物の少なくともいずれかを添加する工程を含む、β型と称される２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項２８】
環状エーテルがテトラヒドロフランである請求項２６または２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
請求項１、請求項７、請求項８または請求項２５のいずれかに記載のベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する医薬。
【請求項３０】
請求項１、請求項７、請求項８または請求項２５のいずれかに記載のベンゼンスルホン酸塩、その結晶、そのα型と称される結晶およびそのβ型と称される結晶からなる群から選択される少なくとも一つを有効成分として含有する経口または非経口剤。
【公開番号】特開２０１１−３７８４４（Ｐ２０１１−３７８４４Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６１８８１（Ｐ２０１０−１６１８８１）
【出願日】平成２２年７月１６日（２０１０．７．１６）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１６日（２０１０．７．１６）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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