2位置換および4位置換アリールニトロン化合物
本発明は、アリールニトロン、それを含んでなる組成物ならびに酸化、虚血性、虚血/再灌流関連およびケモカイン媒介疾患の治療または予防のためのその使用方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(1):
【化1】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBの少なくとも1つはC−R3であり、他方はC−R3およびNから選択され;
少なくとも1つのR3はSO2R5、CO2R5、CONR5R6またはテトラゾールであり、その他のR3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2R5、SO2NR5R6、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し、
ここで、該化合物はα−2−カルボキシ−フェニル−N−t−ブチル−ニトロン、α−2−カルボキシ−フェニル−N−フェニル−ニトロン、α−2−カルボキシ−フェニル−N−3、4−ジメチル−フェニル−ニトロン、またはα−2−カルボキシ−3,4−ジメトキシ−フェニル−N−メチル−ニトロンではない]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
式(2)、(3)または(4):
【化2】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはSO2R5、CO2R5、CONR5R6またはテトラゾールである]
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項3】
式(5)または(6):
【化3】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはSO2R5、CO2R5、CONR5R6またはテトラゾールである]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項4】
各R4が独立してH、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択される、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項5】
ニトロンに隣接した少なくとも1つのAまたはBがC−SO2R5である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項6】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−CO2R5である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項7】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−CO2Hである、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項8】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−CONR5R6である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項9】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−テトラゾールである、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項10】
R2が:
【化4】
(式中各R11、R12およびR13は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される)である、請求項1〜9のいずれかの化合物。
【請求項11】
各R11、R12およびR13が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項10の化合物。
【請求項12】
各R11、R12およびR13が独立して非置換アルキルである、請求項10の化合物。
【請求項13】
各R11、R12およびR13が独立して非置換低級アルキルである、請求項10の化合物。
【請求項14】
R11、R12およびR13の1つがメチルである、請求項10の化合物。
【請求項15】
R11、R12およびR13の2つがメチルである、請求項10の化合物。
【請求項16】
R11、R12およびR13のそれぞれがメチルである、請求項10の化合物。
【請求項17】
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項18】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる、請求項17の組成物の単位製剤。
【請求項19】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項20】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項21】
対象が哺乳動物である、請求項19の方法。
【請求項22】
対象がヒトである、請求項19の方法。
【請求項23】
化合物が経口投与される、請求項19の方法。
【請求項24】
虚血性もしくは虚血/再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項25】
式(7)記載のアルデヒド
【化5】
と式(8)記載のヒドロキシルアミン
【化6】
とを反応させて式(1)記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項1記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項26】
式(11):
【化7】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBの少なくとも1つはC−R3であり、他方はC−R3およびNから選択され;
少なくとも1つのR3はSO2NR5R6であり、他のR3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項27】
式(12)、(13)または(14)に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
【化8】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはC−SO2NR5R6である]。
【請求項28】
式(15)または(16):
【化9】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはC−SO2NR5R6である]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項29】
R4がH、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、SO2NR5R6、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択される、請求項26〜28のいずれかに記載の化合物。
【請求項30】
R2が:
【化10】
(式中、各R11、R12およびR13は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される)である、請求項26〜29のいずれかの医薬組成物。
【請求項31】
各R11、R12およびR13が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項30の化合物。
【請求項32】
各R11、R12およびR13が独立して非置換アルキルである、請求項30の化合物。
【請求項33】
各R11、R12およびR13が独立して非置換低級アルキルである、請求項30の化合物。
【請求項34】
R11、R12およびR13の1つがメチルである、請求項30の化合物。
【請求項35】
R11、R12およびR13の2つがメチルである、請求項30の化合物。
【請求項36】
R11、R12およびR13のそれぞれがメチルである、請求項30の化合物。
【請求項37】
請求項26〜28のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項38】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる請求項37の組成物の単位製剤。
【請求項39】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に、請求項26〜28のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項40】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項26〜28のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項41】
対象が哺乳動物である、請求項39の方法。
【請求項42】
対象がヒトである、請求項39の方法。
【請求項43】
化合物が経口投与される、請求項39の方法。
【請求項44】
虚血性もしくは虚血/再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項26〜28のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項45】
式(17)記載のアルデヒド
【化11】
と式(18)記載のヒドロキシルアミン
【化12】
とを反応させて式(11)記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項26記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項46】
式(21):
【化13】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
YはC−R9であり、R9はSO2NR5R6、SO2R5、CO2R5、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
A、B、XおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し、
ここで該化合物は化合物401〜426のいずれでもない]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項47】
式(22)、(23)または(24):
【化14】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
YはC−R9であり、R9はSO2NR5R6、SO2R5、CO2R5、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
A、B、XおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項48】
式(25)または(26):
【化15】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
YはC−R9であり、R9はSO2NR5R6、SO2R5、CO2R5、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
A、B、XおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項49】
YがC−SO2NR5R6である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項50】
YがC−SO2R5である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項51】
YがC−CO2R5である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項52】
YがC−CO2Hである、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項53】
YがC−CONR5R6である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項54】
YがC−テトラゾールである、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項55】
R2が:
【化16】
(式中、各R11、R12およびR13は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される)である、請求項46〜54のいずれかの化合物。
【請求項56】
各R11、R12およびR13が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項55の化合物。
【請求項57】
各R11、R12およびR13が独立して非置換アルキルである、請求項55の化合物。
【請求項58】
各R11、R12およびR13が独立して非置換低級アルキルである、請求項55の化合物。
【請求項59】
R11、R12およびR13の1つがメチルである、請求項55の化合物。
【請求項60】
R11、R12およびR13の2つがメチルである、請求項55の化合物。
【請求項61】
R11、R12およびR13のぞれぞれがメチルである、請求項55の化合物。
【請求項62】
請求項46〜48のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項63】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる請求項62の組成物の単位製剤。
【請求項64】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項46〜48のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項65】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項46〜48のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項66】
対象が哺乳動物である、請求項64の方法。
【請求項67】
対象がヒトである、請求項64の方法。
【請求項68】
化合物が経口投与される、請求項64の方法。
【請求項69】
虚血性もしくは虚血再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項46〜48のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項70】
式(27)記載のアルデヒド
【化17】
と式(28)記載のヒドロキシルアミン
【化18】
とを反応させて式(21)記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項46記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項71】
化合物1〜81、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなるグループから選択される化合物。
【請求項72】
請求項71記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項73】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる、請求項72の組成物の単位製剤。
【請求項74】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項71記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項75】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項71記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項76】
対象が哺乳動物である、請求項74の方法。
【請求項77】
対象がヒトである、請求項74の方法。
【請求項78】
化合物が経口投与される、請求項74の方法。
【請求項79】
虚血性もしくは虚血再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項71に記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項1】
式(1):
【化1】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBの少なくとも1つはC−R3であり、他方はC−R3およびNから選択され;
少なくとも1つのR3はSO2R5、CO2R5、CONR5R6またはテトラゾールであり、その他のR3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2R5、SO2NR5R6、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し、
ここで、該化合物はα−2−カルボキシ−フェニル−N−t−ブチル−ニトロン、α−2−カルボキシ−フェニル−N−フェニル−ニトロン、α−2−カルボキシ−フェニル−N−3、4−ジメチル−フェニル−ニトロン、またはα−2−カルボキシ−3,4−ジメトキシ−フェニル−N−メチル−ニトロンではない]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
式(2)、(3)または(4):
【化2】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはSO2R5、CO2R5、CONR5R6またはテトラゾールである]
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項3】
式(5)または(6):
【化3】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはSO2R5、CO2R5、CONR5R6またはテトラゾールである]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項4】
各R4が独立してH、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択される、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項5】
ニトロンに隣接した少なくとも1つのAまたはBがC−SO2R5である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項6】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−CO2R5である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項7】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−CO2Hである、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項8】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−CONR5R6である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項9】
ニトロンに隣接したAまたはBの少なくとも1つがC−テトラゾールである、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項10】
R2が:
【化4】
(式中各R11、R12およびR13は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される)である、請求項1〜9のいずれかの化合物。
【請求項11】
各R11、R12およびR13が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項10の化合物。
【請求項12】
各R11、R12およびR13が独立して非置換アルキルである、請求項10の化合物。
【請求項13】
各R11、R12およびR13が独立して非置換低級アルキルである、請求項10の化合物。
【請求項14】
R11、R12およびR13の1つがメチルである、請求項10の化合物。
【請求項15】
R11、R12およびR13の2つがメチルである、請求項10の化合物。
【請求項16】
R11、R12およびR13のそれぞれがメチルである、請求項10の化合物。
【請求項17】
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項18】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる、請求項17の組成物の単位製剤。
【請求項19】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項20】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項21】
対象が哺乳動物である、請求項19の方法。
【請求項22】
対象がヒトである、請求項19の方法。
【請求項23】
化合物が経口投与される、請求項19の方法。
【請求項24】
虚血性もしくは虚血/再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項25】
式(7)記載のアルデヒド
【化5】
と式(8)記載のヒドロキシルアミン
【化6】
とを反応させて式(1)記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項1記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項26】
式(11):
【化7】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBの少なくとも1つはC−R3であり、他方はC−R3およびNから選択され;
少なくとも1つのR3はSO2NR5R6であり、他のR3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項27】
式(12)、(13)または(14)に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
【化8】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはC−SO2NR5R6である]。
【請求項28】
式(15)または(16):
【化9】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
AおよびBは独立してC−R3およびNから選択され;
各R3は独立してR4、H、低級アルキル、アルケニル、アルキル、ハロゲン、アリール、SO2NR5R6、SO2R5、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
X、YおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し;
ここでニトロン基に隣接したAはC−SO2NR5R6である]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項29】
R4がH、低級アルキル、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、SO2NR5R6、CO2H、CONR5R6およびテトラゾールから選択される、請求項26〜28のいずれかに記載の化合物。
【請求項30】
R2が:
【化10】
(式中、各R11、R12およびR13は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される)である、請求項26〜29のいずれかの医薬組成物。
【請求項31】
各R11、R12およびR13が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項30の化合物。
【請求項32】
各R11、R12およびR13が独立して非置換アルキルである、請求項30の化合物。
【請求項33】
各R11、R12およびR13が独立して非置換低級アルキルである、請求項30の化合物。
【請求項34】
R11、R12およびR13の1つがメチルである、請求項30の化合物。
【請求項35】
R11、R12およびR13の2つがメチルである、請求項30の化合物。
【請求項36】
R11、R12およびR13のそれぞれがメチルである、請求項30の化合物。
【請求項37】
請求項26〜28のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項38】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる請求項37の組成物の単位製剤。
【請求項39】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に、請求項26〜28のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項40】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項26〜28のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項41】
対象が哺乳動物である、請求項39の方法。
【請求項42】
対象がヒトである、請求項39の方法。
【請求項43】
化合物が経口投与される、請求項39の方法。
【請求項44】
虚血性もしくは虚血/再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項26〜28のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項45】
式(17)記載のアルデヒド
【化11】
と式(18)記載のヒドロキシルアミン
【化12】
とを反応させて式(11)記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項26記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項46】
式(21):
【化13】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
YはC−R9であり、R9はSO2NR5R6、SO2R5、CO2R5、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
A、B、XおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成し、
ここで該化合物は化合物401〜426のいずれでもない]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項47】
式(22)、(23)または(24):
【化14】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
YはC−R9であり、R9はSO2NR5R6、SO2R5、CO2R5、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
A、B、XおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項48】
式(25)または(26):
【化15】
[式中:
R1はH、低級アルキルおよびアルキルから選択され;
R2は低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され;
YはC−R9であり、R9はSO2NR5R6、SO2R5、CO2R5、CONR5R6およびテトラゾールから選択され;
A、B、XおよびZはそれぞれ独立してC−R4およびNから選択され;
各R4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、スルホキシド、置換スルホキシド、スルホン、置換スルホン、スルファニル、置換スルファニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、ジヒドロキシホスホリル、置換ジヒドロキシホスホリル、アミノヒドロキシホスホリル、置換アミノヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ニトロまたはチオから選択され;そして
R5およびR6はそれぞれ独立してH、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、あるいは一緒になってNR1、OおよびSから選択されるゼロ以上のヘテロ原子を有する4〜8原子を含有する飽和または不飽和のシクロヘテロアルキル環を形成する]
に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項49】
YがC−SO2NR5R6である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項50】
YがC−SO2R5である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項51】
YがC−CO2R5である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項52】
YがC−CO2Hである、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項53】
YがC−CONR5R6である、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項54】
YがC−テトラゾールである、請求項46〜48のいずれかの化合物。
【請求項55】
R2が:
【化16】
(式中、各R11、R12およびR13は独立して水素、低級アルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択される)である、請求項46〜54のいずれかの化合物。
【請求項56】
各R11、R12およびR13が独立してアルキルまたは置換アルキルである、請求項55の化合物。
【請求項57】
各R11、R12およびR13が独立して非置換アルキルである、請求項55の化合物。
【請求項58】
各R11、R12およびR13が独立して非置換低級アルキルである、請求項55の化合物。
【請求項59】
R11、R12およびR13の1つがメチルである、請求項55の化合物。
【請求項60】
R11、R12およびR13の2つがメチルである、請求項55の化合物。
【請求項61】
R11、R12およびR13のぞれぞれがメチルである、請求項55の化合物。
【請求項62】
請求項46〜48のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項63】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる請求項62の組成物の単位製剤。
【請求項64】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項46〜48のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項65】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項46〜48のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項66】
対象が哺乳動物である、請求項64の方法。
【請求項67】
対象がヒトである、請求項64の方法。
【請求項68】
化合物が経口投与される、請求項64の方法。
【請求項69】
虚血性もしくは虚血再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項46〜48のいずれかに記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【請求項70】
式(27)記載のアルデヒド
【化17】
と式(28)記載のヒドロキシルアミン
【化18】
とを反応させて式(21)記載のアリールニトロンを得る工程を含んでなる、請求項46記載のアリールニトロンの製造方法。
【請求項71】
化合物1〜81、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなるグループから選択される化合物。
【請求項72】
請求項71記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項73】
約10、25、50、100、500、1000、2000または2500mgの化合物を含んでなる、請求項72の組成物の単位製剤。
【請求項74】
虚血性または虚血/再灌流関連疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項71記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項75】
ケモカイン媒介疾患の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする対象に請求項71記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項76】
対象が哺乳動物である、請求項74の方法。
【請求項77】
対象がヒトである、請求項74の方法。
【請求項78】
化合物が経口投与される、請求項74の方法。
【請求項79】
虚血性もしくは虚血再灌流関連疾患またはケモカイン媒介疾患の治療または予防を必要とする対象における前記治療または予防のためのキットであって、医薬組成物(請求項71に記載の化合物を含んでなる前記組成物)の有効量、および疾患の治療または予防のための組成物を使用するための使用説明書のついた付票またはラベルを含んでなる前記キット。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【公表番号】特表2007−524683(P2007−524683A)
【公表日】平成19年8月30日(2007.8.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−553227(P2006−553227)
【出願日】平成17年2月11日(2005.2.11)
【国際出願番号】PCT/US2005/004236
【国際公開番号】WO2005/079270
【国際公開日】平成17年9月1日(2005.9.1)
【出願人】(506037962)レノビス,インコーポレーテッド (2)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年8月30日(2007.8.30)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年2月11日(2005.2.11)
【国際出願番号】PCT/US2005/004236
【国際公開番号】WO2005/079270
【国際公開日】平成17年9月1日(2005.9.1)
【出願人】(506037962)レノビス,インコーポレーテッド (2)
【Fターム(参考)】
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