２，４−ジ置換ピリジンの製造法
【課題】２，４−ジ置換ピリジンの効率的製法
【解決手段】式（１）
で示されるスルホンアミド、式（２）
で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル、および式（３）
で示されるトリブチルスズビニル化合物の３化合物をハロゲン化リチウム、パラジウム錯体触媒の存在下、一気に縮合せしめ、式（４）
で示される環状アミン化合物を得、これに塩基を作用させ、スルホニル基を脱離させ、式（５）
で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法（但し、上記各式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基など、Ｒ2はアルキル基など、Ｒ3はアリール基などであり、Ｘはハロゲン原子である。）。
【解決手段】式（１）
で示されるスルホンアミド、式（２）
で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル、および式（３）
で示されるトリブチルスズビニル化合物の３化合物をハロゲン化リチウム、パラジウム錯体触媒の存在下、一気に縮合せしめ、式（４）
で示される環状アミン化合物を得、これに塩基を作用させ、スルホニル基を脱離させ、式（５）
で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法（但し、上記各式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基など、Ｒ2はアルキル基など、Ｒ3はアリール基などであり、Ｘはハロゲン原子である。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用な２，４−ジ置換ピリジンの新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，４−ジ置換ピリジンはアルカロイドなどの各種医薬、あるいは農薬等の合成中間体として有用である。
従来のその合成法は多段階を要するため手間がかかり、さらに高温を必要とする反応が存在するなど、簡便かつ効率的に合成できるものではなかった。
特に４位置換ピリジン環の２位にヘテロアリール基を持つ化合物の合成に関しては有効な反応例は報告されておらず、例えば２，２’−ジピリジン−４−カルボキシレートは、ピリジンの２位にトリアルキルスズを導入し、これをピリジンの２位に塩素を導入した化合物とパラジウム触媒存在下縮合させる方法が提案されている（非特許文献１参照）が、この反応は１３５℃という高温下、１２時間必要とし、さらにその収率も高くなく、実用的方法とは言い難い。また、４位置換ピリジン環の２位へのフェニル基の導入については、４−フェニルオキサゾールとマレイン酸との縮合による方法があるが、１１０℃で反応させ、しかも収率が１８％と非常に低いものである（非特許文献２参照）。
【非特許文献１】Org. Chem., 64, 1015-1021(1999)
【非特許文献２】J. Med. Chem., 40, 1794-1807(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は２,４-ジ置換ピリジンの効率的製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意検討した結果、一つの反応容器内で３つの基質を混ぜて加熱し、ついで反応混合物を塩基処理するだけで、２および４位に置換基を有するピリジンの合成法を開発し、本発明を完成させたものである。
即ち、本発明は、下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換アラルキル基、または置換もしくは無置換アリール基を表す。）
で示されるスルホンアミド、
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ2はアルキル基またはアラルキル基を表し、そしてＸはハロゲン原子を表す。）
で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル、および
下記式（３）
【化３】
（式中、Ｒ3は置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、または式Ｒ4−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−［式中、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数２〜４のアルケニル基を表し、Ｒ5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。］で示される基を表す。）
で示されるトリブチルスズビニル化合物の３化合物を、ハロゲン化リチウム、パラジウム錯体触媒の存在下、縮合せしめ、
下記式（４）
【化４】
（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される環状アミン化合物を得、これに塩基を作用させ、スルホニル基を脱離せしめることを特徴とする
下記式（５）
【化５】
（式中、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明を実施することにより、簡便にして、収率よく目的化合物（５）を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明につき、更に詳細に説明する。
式（１）におけるＲ1は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換アラルキル基、および置換もしくは無置換アリール基から選ばれる基を意味する。具体的には、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられ、炭素数２〜４のアルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アルリル基、メタリル基等が挙げられる。置換または無置換アラルキル基としては、ベンジル基、m−クロロベンジル基、p−ブロモベンジル基、o−メチルベンジル基、p−シアノベンジル基等が挙げられ、置換または無置換アリール基としては、フェニル基、m−クロロフェニル基、p−ブロモフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、p−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられる。以上述べた中でも、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、さらに好ましくはメチル基である。
【０００７】
式（２）におけるＲ2で示されるアルキル基としては、特に限定されないが、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
また、式（２）におけるＸで示されるハロゲン原子としては、好ましくは臭素またはヨウ素で、さらに好ましくはヨウ素である。
式（３）におけるＲ3で示される置換もしくは無置換アリール基あるいはヘテロアリール基としては、フェニル基、m−クロロフェニル基、p−ブロモフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、p−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−チオフェニル基、３−キノリル基、Ｎ−トシル−３−インドリル基等が挙げられる。またＲ3の式Ｒ4−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−で示される基としてはスズ原子と結合したビニル基に共役した二重結合を持つものであり、例えばビニル基、イソプロペニル基、プロペニル基等が挙げられる。
なお、上記置換アラルキル基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基における置換基は、本反応を阻害しない基である限り特に限定されず、例えばメチル、シアノ、ハロゲン、ニトロ等が挙げられる。
【０００８】
本発明の式（５）で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法について以下に述べる。
まず、式（１）で示されるスルホンアミドと式（２）で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステルおよび式（３）で示されるトリブチルスズビニル化合物の３分子を、ハロゲン化リチウム、必要に応じホスフィン化合物を添加し、触媒量のパラジウム錯体の存在下、一気に縮合させ、式（４）で示される環状アミン化合物が得られる。
即ち、２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル（２）１モルに対し、スルホンアミドを１．０〜５．０モル等量、好ましくは１．２〜２．０等モル量加える。
さらにトリブチルスズビニル化合物（３）を１．０〜１０．０モル等量、好ましくは１．０〜４．０モル等量、さらに好ましくは１．５〜２．５モル等量加える。
これにハロゲン化リチウムを１．０〜５．０モル等量、好ましくは１．２〜２．０モル等量加える。ハロゲン化リチウムは特に限定されないが、最も好ましいものは塩化リチウムである。
これに触媒量のパラジウム錯体を加える。パラジウム錯体としては、具体的にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム等が挙げられるが、特に好ましくはトリス（ジベンジリデン）アセトンジパラジウムまたはビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウムであり、これを０．０１〜０．２モル等量、好ましくは０．０２〜０．１モル等量加える。
反応溶媒としては、特に限定されないが、好ましくは非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどが挙げられるが、最も好ましい溶媒はＤＭＦである。反応原料が溶液であれば、これを溶媒に兼ねさせてもよい。
【０００９】
反応によっては、さらにホスフィン化合物を０．１〜２．０モル等量、好ましくは０．６〜１．０モル等量加える。ホスフィン化合物は３価のリン原子がアルキル置換された化合物であれば特に限定されず、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリチエニルホスフィンなどが挙げられ、特に好ましくはトリフリルホスフィンである。
【００１０】
これらの化合物を室温で混合し、５０〜８０℃に加熱することで、スルホンアミド（１）、２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル（２）およびトリブチルスズビニル化合物（３）の３分子が一気に縮合し、２，４−ジ置換ピリジンの前駆体である環状アミン化合物（４）が得られる。
ついで、この環状アミン化合物（４）を単離することなく、同じ反応釜中で塩基を加え、脱スルホニル化せしめることにより、目的の２，４−ジ置換ピリジン（５）が収率よく得られる。
用いられる塩基は３級アミン化合物であれば特に限定されず、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵと略記）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮと略記）、ピリジン、コリジン、ルチジンなどが挙げられるが、特に好ましくはＤＢＵである。
【００１１】
この塩基を1モルの２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル（２）に対し、１．０〜１０．０モル等量、好ましくは１．０〜４．０モル等量、さらに好ましくは１．０〜１．５モル等量加え、常温で１時間攪拌することにより、２，４−ジ置換ピリジン（５）の調製は完了する。
２，４−ジ置換ピリジン（５）は、一般的な反応後の処理である反応液のろ過、水と分離する有機溶媒による抽出、飽和食塩水による洗浄操作後、溶媒留去濃縮残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施すことで精製された２，４−ジ置換ピリジン（５）が得られる。
【００１２】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない
【実施例】
【００１３】
実施例１
２−フェニルイソニコチン酸エチル（化合物１）の合成
【化６】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、スチリルトリブチルスズ(310 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、50℃に加温後、20分間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜17％の酢酸エチル)により精製し、２−フェニルイソニコチン酸エチル(81 mg、収率９０%)を黄色固体として得た。
IR (KBr disk): 3409, 2984, 1728, 1310, 1246, 758, 694 cm-1
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.83(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(dm, J= 7.1 Hz, 2H), 7.78(dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48(m, 3H), 4.45(q, J= 7.1 Hz , 2H), 1.44(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.3, 158.4, 150.4, 138.6, 138.5, 129.4, 128.8, 127.0, 121.1, 119.7, 61.8, 14.2
【００１４】
実施例２
(1’E)−２−[３’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロペニル]イソニコチン酸エチル（化合物２）の合成
【化７】
(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル（100 mg、0.394 mmol)のＤＭＦ(4.0 ml)溶液に、室温でメタンスルホンアミド(45 mg、0.472 mmol)、塩化リチウム(33 mg、0.787 mmol)、トリ−（２−フリル）ホスフィン(7 mg、0.032 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7 mg、0.008 mmol)を順次加え、同温で10分間攪拌した。続いて(１E,３E)−[(５−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−1,3−ペンタジエニル]トリブチルスズ(384 mg、0.787 mmol)を加え、80 ℃に昇温し、3時間攪拌した。ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌後、反応混合物に0 ℃で蒸留水を加えセライト濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を10% アンモニア水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄した。そして無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜13％の酢酸エチル)により精製し、(1’E)−２−[３’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロペニル]イソニコチン酸エチル(75 mg, 収率60%)を黄色オイルとして得た。IR (NaCl, Neat): 3405, 2930, 1730, 1597, 1404, 1290, 1113, 761 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.68(d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.66(dd, J= 5.0, 1.6 Hz, 1H), 6.89(dt, J= 15.8, 3.9, 1H), 6.79(dm, J= 15.8, 1H), 4.44(dm, J= 3.9, 2H), 4.41(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.42(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.3, 156.7, 150.2, 143.3, 138.2, 135.3, 130.5, 129.0, 128.4, 127.9, 125.4, 120.8, 120.7, 63.2, 61.7, 26.0, 18.4, 14.2, −5.3
【００１５】
実施例３
[２,２'] −ビピリジニル−４−カルボン酸エチル（化合物３）の合成
【化８】
(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル（100 mg、0.394 mmol)のＤＭＦ(4.0 ml)溶液に、室温でメタンスルホンアミド(45 mg、0.472 mmol)、塩化リチウム(33 mg、0.787 mmol)、トリ−（２−フリル）ホスフィン(7 mg、0.032 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7 mg、0.008 mmol)を順次加え、同温で10分間攪拌した。続いて(Ｅ)−２−（２−ピリジルビニル）トリブチルスズ(310 mg、0.787 mmol)を加え、80 ℃に昇温し、3時間攪拌した。ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌後、反応混合物に0 ℃で蒸留水を加えセライト濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を10% アンモニア水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄した。そして無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜25％の酢酸エチル)により精製し、[２,２']−ビピリジニル−４−カルボン酸エチル(７５mg、収率６０%)を白色結晶として得た。IR (KBr disk): 3410, 3065, 1719, 1557, 1399, 1296, 1258, 1113, 1024, 760 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ:8.82(s, 1H), 8.69(d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.60(d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.30(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70(ddd, J= 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21(ddm,J= 7.8,4.8 Hz, 1H), 4.33(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.31(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.0, 157.1, 155.2, 149.7, 149.1, 138.6, 136.8, 123.9, 122.6, 121.1, 120.1, 61.6, 14.1
【００１６】
実施例４
２−（３−チオフェニル）イソニコチン酸エチル（化合物４）の合成
【化９】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、（Ｅ）−２−(３−チオフェニルビニル)トリブチルスズ(314 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、50℃に加温後、40分間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜17％の酢酸エチル)により精製し、２−（３−チオフェニル）イソニコチン酸エチル(70 mg、収率76%)を白色結晶として得た。IR (KBr disk): 3414, 3086, 1719, 1296, 1242, 760 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.75(dd, J= 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.17(m, 1H), 7.99(dd, J= 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22(dm, J= 1.3 Hz, 2H), 7.42(dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.45(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.44(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.2, 154.4, 150.3, 141.4, 138.4, 126.5, 126.1, 124.2, 120.7, 119.4, 61.8. 14.2
【００１７】
実施例５
２−（３−キノリニル）イソニコチン酸エチル（化合物５）の合成
【化１０】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、（Ｅ）−２−（３−キノリニルビニル）トリブチルスズ(350 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、60℃に加温後、2時間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜25％の酢酸エチル)により精製し、２−（３−キノリニル）イソニコチン酸エチル(73 mg、収率66%)を黄色結晶として得た。IR (KBr disk): 3424, 2969, 1719, 1269, 756 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 9.61(s, 1H), 8.90(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85(dm, J= 4.9 Hz, 1H), 7.75(dd J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.38(dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.47(q, J= 7.1, 2H), 1.45(t, J= 7.1, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 164.9, 155.7, 150.8, 149.0, 148.3, 138.8, 134.0, 131.0, 130.1, 129.2, 128.5, 127.6, 127.1, 121.7, 119.8, 62.0, 14.2
【００１８】
実施例６
２−[１−(４−トルエンスルホニル)−1Ｈ−３−インドリル]イソニコチン酸エチル（化合物６）の合成
【化１１】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、（Ｅ）−[２−｛１−(４−トルエンスルホニル)−1Ｈ−３−インドリル｝ビニル]トリブチルスズ(462 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、70℃に加温後、4時間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜25％の酢酸エチル)により精製し、２−[１−(４−トルエンスルホニル)−1Ｈ−３−インドリル]イソニコチン酸エチル(128 mg、収率77%)を黄色固体として得た。IR (KBr disk): 2926, 1723, 1599, 1368, 1173, 748, 673, 465 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.82(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.41(dm, J= 6.9 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82(d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.76(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.22(d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.47(q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.46(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.2, 154.0, 150.3, 145.3, 138.2, 135.6, 134.9, 130.0, 128.4, 126.9, 125.6, 125.2, 124.0, 122.4, 121.9, 120.6, 120.3, 113.5, 61.9, 21.5, 14.2
【００１９】
実施例７
[２,３'] −ビピリジニル−４−カルボン酸エチル（化合物７）の合成
【化１２】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、(Ｅ)−２−（３−ピリジルビニル）トリブチルスズ(310 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、60℃に加温後、3時間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜33％の酢酸エチル)により精製し、[2,3']−ビピリジニル−４−カルボン酸エチル(50 mg、収率56%)を黄色結晶として得た。IR(KBr disk): 3441, 2922, 1726, 1561, 1400, 1252, 1022, 760 cm-1;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 9.27(d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.87(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.69(dd, J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.37(dm, J= 8.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.85(dm, J= 5.1 Hz, 1H), 7.44(dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.47(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.45(t, J= 7.1 Hz,3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 164.8, 155.7, 150.7, 150.3, 148.3, 138.7, 134.3, 134.0, 123.5, 121.8, 119.6, 61.9, 14.1
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明方法を実施することにより、アルカロイドなどの各種医薬、農薬等の合成中間体として有用な２，４−ジ置換ピリジンを効率的に製造できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用な２，４−ジ置換ピリジンの新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，４−ジ置換ピリジンはアルカロイドなどの各種医薬、あるいは農薬等の合成中間体として有用である。
従来のその合成法は多段階を要するため手間がかかり、さらに高温を必要とする反応が存在するなど、簡便かつ効率的に合成できるものではなかった。
特に４位置換ピリジン環の２位にヘテロアリール基を持つ化合物の合成に関しては有効な反応例は報告されておらず、例えば２，２’−ジピリジン−４−カルボキシレートは、ピリジンの２位にトリアルキルスズを導入し、これをピリジンの２位に塩素を導入した化合物とパラジウム触媒存在下縮合させる方法が提案されている（非特許文献１参照）が、この反応は１３５℃という高温下、１２時間必要とし、さらにその収率も高くなく、実用的方法とは言い難い。また、４位置換ピリジン環の２位へのフェニル基の導入については、４−フェニルオキサゾールとマレイン酸との縮合による方法があるが、１１０℃で反応させ、しかも収率が１８％と非常に低いものである（非特許文献２参照）。
【非特許文献１】Org. Chem., 64, 1015-1021(1999)
【非特許文献２】J. Med. Chem., 40, 1794-1807(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は２,４-ジ置換ピリジンの効率的製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意検討した結果、一つの反応容器内で３つの基質を混ぜて加熱し、ついで反応混合物を塩基処理するだけで、２および４位に置換基を有するピリジンの合成法を開発し、本発明を完成させたものである。
即ち、本発明は、下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換アラルキル基、または置換もしくは無置換アリール基を表す。）
で示されるスルホンアミド、
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ2はアルキル基またはアラルキル基を表し、そしてＸはハロゲン原子を表す。）
で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル、および
下記式（３）
【化３】
（式中、Ｒ3は置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、または式Ｒ4−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−［式中、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数２〜４のアルケニル基を表し、Ｒ5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。］で示される基を表す。）
で示されるトリブチルスズビニル化合物の３化合物を、ハロゲン化リチウム、パラジウム錯体触媒の存在下、縮合せしめ、
下記式（４）
【化４】
（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される環状アミン化合物を得、これに塩基を作用させ、スルホニル基を脱離せしめることを特徴とする
下記式（５）
【化５】
（式中、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明を実施することにより、簡便にして、収率よく目的化合物（５）を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明につき、更に詳細に説明する。
式（１）におけるＲ1は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換アラルキル基、および置換もしくは無置換アリール基から選ばれる基を意味する。具体的には、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられ、炭素数２〜４のアルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アルリル基、メタリル基等が挙げられる。置換または無置換アラルキル基としては、ベンジル基、m−クロロベンジル基、p−ブロモベンジル基、o−メチルベンジル基、p−シアノベンジル基等が挙げられ、置換または無置換アリール基としては、フェニル基、m−クロロフェニル基、p−ブロモフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、p−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられる。以上述べた中でも、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、さらに好ましくはメチル基である。
【０００７】
式（２）におけるＲ2で示されるアルキル基としては、特に限定されないが、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
また、式（２）におけるＸで示されるハロゲン原子としては、好ましくは臭素またはヨウ素で、さらに好ましくはヨウ素である。
式（３）におけるＲ3で示される置換もしくは無置換アリール基あるいはヘテロアリール基としては、フェニル基、m−クロロフェニル基、p−ブロモフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、p−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−チオフェニル基、３−キノリル基、Ｎ−トシル−３−インドリル基等が挙げられる。またＲ3の式Ｒ4−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−で示される基としてはスズ原子と結合したビニル基に共役した二重結合を持つものであり、例えばビニル基、イソプロペニル基、プロペニル基等が挙げられる。
なお、上記置換アラルキル基、置換アリール基または置換ヘテロアリール基における置換基は、本反応を阻害しない基である限り特に限定されず、例えばメチル、シアノ、ハロゲン、ニトロ等が挙げられる。
【０００８】
本発明の式（５）で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法について以下に述べる。
まず、式（１）で示されるスルホンアミドと式（２）で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステルおよび式（３）で示されるトリブチルスズビニル化合物の３分子を、ハロゲン化リチウム、必要に応じホスフィン化合物を添加し、触媒量のパラジウム錯体の存在下、一気に縮合させ、式（４）で示される環状アミン化合物が得られる。
即ち、２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル（２）１モルに対し、スルホンアミドを１．０〜５．０モル等量、好ましくは１．２〜２．０等モル量加える。
さらにトリブチルスズビニル化合物（３）を１．０〜１０．０モル等量、好ましくは１．０〜４．０モル等量、さらに好ましくは１．５〜２．５モル等量加える。
これにハロゲン化リチウムを１．０〜５．０モル等量、好ましくは１．２〜２．０モル等量加える。ハロゲン化リチウムは特に限定されないが、最も好ましいものは塩化リチウムである。
これに触媒量のパラジウム錯体を加える。パラジウム錯体としては、具体的にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム等が挙げられるが、特に好ましくはトリス（ジベンジリデン）アセトンジパラジウムまたはビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウムであり、これを０．０１〜０．２モル等量、好ましくは０．０２〜０．１モル等量加える。
反応溶媒としては、特に限定されないが、好ましくは非プロトン性極性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルなどが挙げられるが、最も好ましい溶媒はＤＭＦである。反応原料が溶液であれば、これを溶媒に兼ねさせてもよい。
【０００９】
反応によっては、さらにホスフィン化合物を０．１〜２．０モル等量、好ましくは０．６〜１．０モル等量加える。ホスフィン化合物は３価のリン原子がアルキル置換された化合物であれば特に限定されず、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリチエニルホスフィンなどが挙げられ、特に好ましくはトリフリルホスフィンである。
【００１０】
これらの化合物を室温で混合し、５０〜８０℃に加熱することで、スルホンアミド（１）、２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル（２）およびトリブチルスズビニル化合物（３）の３分子が一気に縮合し、２，４−ジ置換ピリジンの前駆体である環状アミン化合物（４）が得られる。
ついで、この環状アミン化合物（４）を単離することなく、同じ反応釜中で塩基を加え、脱スルホニル化せしめることにより、目的の２，４−ジ置換ピリジン（５）が収率よく得られる。
用いられる塩基は３級アミン化合物であれば特に限定されず、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵと略記）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮと略記）、ピリジン、コリジン、ルチジンなどが挙げられるが、特に好ましくはＤＢＵである。
【００１１】
この塩基を1モルの２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル（２）に対し、１．０〜１０．０モル等量、好ましくは１．０〜４．０モル等量、さらに好ましくは１．０〜１．５モル等量加え、常温で１時間攪拌することにより、２，４−ジ置換ピリジン（５）の調製は完了する。
２，４−ジ置換ピリジン（５）は、一般的な反応後の処理である反応液のろ過、水と分離する有機溶媒による抽出、飽和食塩水による洗浄操作後、溶媒留去濃縮残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを施すことで精製された２，４−ジ置換ピリジン（５）が得られる。
【００１２】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない
【実施例】
【００１３】
実施例１
２−フェニルイソニコチン酸エチル（化合物１）の合成
【化６】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、スチリルトリブチルスズ(310 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、50℃に加温後、20分間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜17％の酢酸エチル)により精製し、２−フェニルイソニコチン酸エチル(81 mg、収率９０%)を黄色固体として得た。
IR (KBr disk): 3409, 2984, 1728, 1310, 1246, 758, 694 cm-1
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.83(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(dm, J= 7.1 Hz, 2H), 7.78(dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48(m, 3H), 4.45(q, J= 7.1 Hz , 2H), 1.44(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.3, 158.4, 150.4, 138.6, 138.5, 129.4, 128.8, 127.0, 121.1, 119.7, 61.8, 14.2
【００１４】
実施例２
(1’E)−２−[３’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロペニル]イソニコチン酸エチル（化合物２）の合成
【化７】
(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル（100 mg、0.394 mmol)のＤＭＦ(4.0 ml)溶液に、室温でメタンスルホンアミド(45 mg、0.472 mmol)、塩化リチウム(33 mg、0.787 mmol)、トリ−（２−フリル）ホスフィン(7 mg、0.032 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7 mg、0.008 mmol)を順次加え、同温で10分間攪拌した。続いて(１E,３E)−[(５−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−1,3−ペンタジエニル]トリブチルスズ(384 mg、0.787 mmol)を加え、80 ℃に昇温し、3時間攪拌した。ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌後、反応混合物に0 ℃で蒸留水を加えセライト濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を10% アンモニア水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄した。そして無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜13％の酢酸エチル)により精製し、(1’E)−２−[３’−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロペニル]イソニコチン酸エチル(75 mg, 収率60%)を黄色オイルとして得た。IR (NaCl, Neat): 3405, 2930, 1730, 1597, 1404, 1290, 1113, 761 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.68(d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.66(dd, J= 5.0, 1.6 Hz, 1H), 6.89(dt, J= 15.8, 3.9, 1H), 6.79(dm, J= 15.8, 1H), 4.44(dm, J= 3.9, 2H), 4.41(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.42(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.3, 156.7, 150.2, 143.3, 138.2, 135.3, 130.5, 129.0, 128.4, 127.9, 125.4, 120.8, 120.7, 63.2, 61.7, 26.0, 18.4, 14.2, −5.3
【００１５】
実施例３
[２,２'] −ビピリジニル−４−カルボン酸エチル（化合物３）の合成
【化８】
(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル（100 mg、0.394 mmol)のＤＭＦ(4.0 ml)溶液に、室温でメタンスルホンアミド(45 mg、0.472 mmol)、塩化リチウム(33 mg、0.787 mmol)、トリ−（２−フリル）ホスフィン(7 mg、0.032 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7 mg、0.008 mmol)を順次加え、同温で10分間攪拌した。続いて(Ｅ)−２−（２−ピリジルビニル）トリブチルスズ(310 mg、0.787 mmol)を加え、80 ℃に昇温し、3時間攪拌した。ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌後、反応混合物に0 ℃で蒸留水を加えセライト濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を10% アンモニア水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄した。そして無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜25％の酢酸エチル)により精製し、[２,２']−ビピリジニル−４−カルボン酸エチル(７５mg、収率６０%)を白色結晶として得た。IR (KBr disk): 3410, 3065, 1719, 1557, 1399, 1296, 1258, 1113, 1024, 760 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ:8.82(s, 1H), 8.69(d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.60(d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.30(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70(ddd, J= 7.8, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21(ddm,J= 7.8,4.8 Hz, 1H), 4.33(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.31(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.0, 157.1, 155.2, 149.7, 149.1, 138.6, 136.8, 123.9, 122.6, 121.1, 120.1, 61.6, 14.1
【００１６】
実施例４
２−（３−チオフェニル）イソニコチン酸エチル（化合物４）の合成
【化９】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、（Ｅ）−２−(３−チオフェニルビニル)トリブチルスズ(314 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、50℃に加温後、40分間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜17％の酢酸エチル)により精製し、２−（３−チオフェニル）イソニコチン酸エチル(70 mg、収率76%)を白色結晶として得た。IR (KBr disk): 3414, 3086, 1719, 1296, 1242, 760 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.75(dd, J= 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.17(m, 1H), 7.99(dd, J= 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22(dm, J= 1.3 Hz, 2H), 7.42(dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.45(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.44(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.2, 154.4, 150.3, 141.4, 138.4, 126.5, 126.1, 124.2, 120.7, 119.4, 61.8. 14.2
【００１７】
実施例５
２−（３−キノリニル）イソニコチン酸エチル（化合物５）の合成
【化１０】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、（Ｅ）−２−（３−キノリニルビニル）トリブチルスズ(350 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、60℃に加温後、2時間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜25％の酢酸エチル)により精製し、２−（３−キノリニル）イソニコチン酸エチル(73 mg、収率66%)を黄色結晶として得た。IR (KBr disk): 3424, 2969, 1719, 1269, 756 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 9.61(s, 1H), 8.90(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85(dm, J= 4.9 Hz, 1H), 7.75(dd J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.38(dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.47(q, J= 7.1, 2H), 1.45(t, J= 7.1, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 164.9, 155.7, 150.8, 149.0, 148.3, 138.8, 134.0, 131.0, 130.1, 129.2, 128.5, 127.6, 127.1, 121.7, 119.8, 62.0, 14.2
【００１８】
実施例６
２−[１−(４−トルエンスルホニル)−1Ｈ−３−インドリル]イソニコチン酸エチル（化合物６）の合成
【化１１】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、（Ｅ）−[２−｛１−(４−トルエンスルホニル)−1Ｈ−３−インドリル｝ビニル]トリブチルスズ(462 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、70℃に加温後、4時間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜25％の酢酸エチル)により精製し、２−[１−(４−トルエンスルホニル)−1Ｈ−３−インドリル]イソニコチン酸エチル(128 mg、収率77%)を黄色固体として得た。IR (KBr disk): 2926, 1723, 1599, 1368, 1173, 748, 673, 465 cm-1；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.82(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.41(dm, J= 6.9 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82(d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.76(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.22(d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.47(q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.46(t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 165.2, 154.0, 150.3, 145.3, 138.2, 135.6, 134.9, 130.0, 128.4, 126.9, 125.6, 125.2, 124.0, 122.4, 121.9, 120.6, 120.3, 113.5, 61.9, 21.5, 14.2
【００１９】
実施例７
[２,３'] −ビピリジニル−４−カルボン酸エチル（化合物７）の合成
【化１２】
メタンスルホンアミド(75 mg、0.788 mmol)、(２Ｚ)−２−ヨード−4−オキソ−２−ブテン酸エチル(100 mg、0.394 mmol)、(Ｅ)−２−（３−ピリジルビニル）トリブチルスズ(310 mg、0.788 mmol)のＤＭＦ溶液に、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（15 mg、0.039 mmol）と塩化リチウム(34 mg、0.472 mmol)を順次加え、60℃に加温後、3時間攪拌した。そして0℃に冷却し、ＤＢＵ(0.071 ml、0.472 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、濾過後、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン中、9〜33％の酢酸エチル)により精製し、[2,3']−ビピリジニル−４−カルボン酸エチル(50 mg、収率56%)を黄色結晶として得た。IR(KBr disk): 3441, 2922, 1726, 1561, 1400, 1252, 1022, 760 cm-1;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 9.27(d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.87(d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.69(dd, J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.37(dm, J= 8.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.85(dm, J= 5.1 Hz, 1H), 7.44(dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.47(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.45(t, J= 7.1 Hz,3H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz)δ: 164.8, 155.7, 150.7, 150.3, 148.3, 138.7, 134.3, 134.0, 123.5, 121.8, 119.6, 61.9, 14.1
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明方法を実施することにより、アルカロイドなどの各種医薬、農薬等の合成中間体として有用な２，４−ジ置換ピリジンを効率的に製造できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換アラルキル基、または置換もしくは無置換アリール基を表す。）
で示されるスルホンアミド、
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ2はアルキル基またはアラルキル基を表し、そしてＸはハロゲン原子を表す。）
で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル、および
下記式（３）
【化３】
（式中、Ｒ3は置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、または式Ｒ4−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−［式中、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数２〜４のアルケニル基を表し、Ｒ5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。］で示される基を表す。）
で示されるトリブチルスズビニル化合物の３化合物を、ハロゲン化リチウム、パラジウム錯体触媒の存在下、縮合せしめ、
下記式（４）
【化４】
（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される環状アミン化合物を得、これに塩基を作用させ、スルホニル基を脱離せしめることを特徴とする
下記式（５）
【化５】
（式中、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【請求項２】
式（１）におけるＲ1が炭素数１〜４のアルキル基であり、式（２）におけるＲ2がアルキル基であり、Ｘがヨウ素原子であり、そして式（３）におけるＲ3がアリール基またはヘテロアリール基である請求項１に記載の２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【請求項３】
式（１）におけるＲ1がメチル基であり、式（２）におけるＲ2がメチル基またはエチル基であり、Ｘがヨウ素原子であり、そして式（３）におけるＲ3がアリール基またはヘテロアリール基である請求項１に記載の２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【請求項４】
ホスフィンの存在下縮合せしめることを特徴とする請求項１〜３に記載の２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換アラルキル基、または置換もしくは無置換アリール基を表す。）
で示されるスルホンアミド、
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｒ2はアルキル基またはアラルキル基を表し、そしてＸはハロゲン原子を表す。）
で示される２−ハロ−４−オキソブテン酸エステル、および
下記式（３）
【化３】
（式中、Ｒ3は置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、または式Ｒ4−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−［式中、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数２〜４のアルケニル基を表し、Ｒ5は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。］で示される基を表す。）
で示されるトリブチルスズビニル化合物の３化合物を、ハロゲン化リチウム、パラジウム錯体触媒の存在下、縮合せしめ、
下記式（４）
【化４】
（式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される環状アミン化合物を得、これに塩基を作用させ、スルホニル基を脱離せしめることを特徴とする
下記式（５）
【化５】
（式中、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じ。）
で示される２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【請求項２】
式（１）におけるＲ1が炭素数１〜４のアルキル基であり、式（２）におけるＲ2がアルキル基であり、Ｘがヨウ素原子であり、そして式（３）におけるＲ3がアリール基またはヘテロアリール基である請求項１に記載の２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【請求項３】
式（１）におけるＲ1がメチル基であり、式（２）におけるＲ2がメチル基またはエチル基であり、Ｘがヨウ素原子であり、そして式（３）におけるＲ3がアリール基またはヘテロアリール基である請求項１に記載の２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【請求項４】
ホスフィンの存在下縮合せしめることを特徴とする請求項１〜３に記載の２，４−ジ置換ピリジンの製造法。
【公開番号】特開２００７−２３０９６３（Ｐ２００７−２３０９６３Ａ）
【公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５７４５２（Ｐ２００６−５７４５２）
【出願日】平成１８年３月３日（２００６．３．３）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月３日（２００６．３．３）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]