２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法
【課題】
種々の医薬品等に用いられる製造用中間体として有用な２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを安価に、工業的に有利な方法で得ることができる製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】
２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させて、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを製造する。
種々の医薬品等に用いられる製造用中間体として有用な２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを安価に、工業的に有利な方法で得ることができる製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】
２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させて、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の医薬品等に用いられる製造用中間体として有用な２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法としては、例えば、下記反応式に示すように、３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸とエタンチオールとを水酸化ナトリウム等の塩基存在下１３０℃で反応させ３，６−ビス（エチルスルファニル）−２−ピリジンカルボン酸とした後、１６０℃で熱分解して脱カルボニル化し２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを得る方法（特許文献１）、
【０００３】
【化１】
【０００４】
また、下記反応式に示すように、２，５−ジブロモピリジンとエタンチオールとを水酸化ナトリウム存在下、１８０℃で反応させ２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを得る方法（特許文献２）等が知られている。
【０００５】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４３７１５３７号明細書
【特許文献２】国際公開第１０／０５５００４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１の方法によると、脱カルボニル化の工程を経ることにより製造工程が長くなり、かつ収率が低い等の不具合があるため工業的生産において有利な方法ではない。また、特許文献２の方法によると、反応性は高いものの比較的高価な２，５−ジブロモピリジンを用いているため、経済的に有利でない。
【０００８】
本発明の目的は、種々の医薬品等に用いられる製造用中間体として有用な２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを安価に、工業的に有利な方法で得ることができる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下に示す通りの２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法に関する。
項１：２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させる、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
項２：塩基が、水素化ナトリウムである項１に記載の２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを安価に、工業的に有利な方法で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法に関する。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明に用いられる２，５−ジクロロピリジンおよびエタンチオールは、市販のものを用いることができる。
【００１３】
２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとの反応におけるエタンチオールの使用量は、２，５−ジクロロピリジン１モルに対して、１．８〜３．５モルであることが好ましく、２．０〜３．２モルであることがより好ましい。前記エタンチオールの使用量が１．８モル未満の場合、反応が完結しないおそれがあり、３．５モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００１４】
前記２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとの反応に用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウム等が挙げられる。これらの中でも、反応を阻害するおそれがある水の副生を避ける等の観点から水素化ナトリウムが好適に用いられる。なお、これらの塩基は、それぞれ１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１５】
前記塩基の使用量は、２，５−ジクロロピリジン１モルに対して、１．８〜３．５モルであることが好ましく、２．０〜３．２モルであることがより好ましい。塩基の使用量が、１．８モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、３．５モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００１６】
前記反応において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、原料が固体である当該反応を効率的に行う等の観点から溶媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、例えば、非プロトン性極性溶媒が挙げられ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が好適に用いられる。
【００１７】
前記溶媒を使用する場合の使用量は、特に限定されず、例えば、２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、１０〜３０００質量部であることが好ましい。前記溶媒の使用量が３０００質量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００１８】
前記反応における反応温度は、０〜２００℃であることが好ましく、５０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、２００℃を超える場合、副反応が起こり、収率および純度が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．５〜４０時間である。
【００１９】
なお、前記２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとの反応で得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは、通常、得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより定量することができる。
【００２０】
かくして得られる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを含む反応液より有機溶媒等を用いて抽出、分液して得られた有機層から濃縮等の方法により容易に単離することができる。
【００２１】
得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを含む反応液より有機溶媒を用いて抽出する場合の有機溶媒としては、特に限定されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、並びに、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびトリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。なお、収率を上げる観点から、前記有機溶媒に代え、有機溶媒にさらに水を加えた混合液を用いて抽出、分液してもよい。
【００２２】
前記有機溶媒を使用する場合の使用量は、特に限定されず、例えば、反応に用いた２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、１００〜２０００質量部であることが好ましい。前記有機溶媒の使用量が２０００質量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２３】
また、前記有機溶媒に代え、有機溶媒にさらに水を加えた混合液を使用する場合の水の使用量は、特に限定されず、例えば、反応に用いた２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、３００〜２０００質量部であることが好ましい。前記水の使用量が２０００質量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２４】
なお、収率を上げる観点から、有機溶媒等を用いて抽出、分液して残った水層より再抽出した有機層をさらに混合して用いてもよい。前記再抽出する際の有機溶媒の使用量としては、特に限定されず、反応に用いた２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、１００〜２０００質量部であることが好ましい。溶媒の使用量が２０００質量部を超える場合、容積効率が悪化し、経済的でなくなるおそれがある。
【００２５】
かくして得られる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは、引き続き、酸化剤と反応させることにより２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造に用いることができる。具体的には、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを含む反応液より有機溶媒等を用いて抽出、分液して得られた有機層を用いて、酸化剤と反応させることにより、効率よく２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンを得ることができる。
【００２６】
以下、本発明で得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンと酸化剤とを反応させることにより、２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンを製造する方法について詳細に説明する。
【００２７】
２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンとの反応に用いられる酸化剤としては、特に限定されず、例えば、次亜塩素酸塩、有機過酸化物、過カルボン酸類、過酸化水素および分子状酸素等が挙げられる。中でも、経済的な観点等から過酸化水素が好適に用いられる。
【００２８】
前記酸化剤の使用量は、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン１モルに対して、３．５〜５．０モルであることが好ましく、４．０〜４．８モルであることがより好ましい。酸化剤の使用量が３．５モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、５．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００２９】
前記２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンと酸化剤とを反応させる方法としては、特に限定されるものではないが、酸化剤の分解を抑制することを目的として酸の存在下に、触媒を用いて反応させる方法等が挙げられる。
【００３０】
前記酸を用いる場合の酸としては、特に限定されず、例えば、硫酸、塩酸、硝酸および酢酸等が挙げられる。前記酸の使用量は、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン１モルに対して、０．００１〜１．０モルであることが好ましく、０．０５〜１．０モルであることがより好ましい。酸の使用量が、０．００１モル未満の場合、効果が不十分になるおそれがあり、１．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００３１】
前記触媒を用いる場合の触媒としては、特に限定されず、例えば、周期律表第６族金属であるタングステン、クロムおよびモリブデン等の金属化合物が挙げられる。具体的には、タングステン酸、三酸化タングステン、三硫化タングステン、六塩化タングステン、リンタングステン酸、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸カリウム二水和物、およびタングステン酸ナトリウム二水和物等のタングステン化合物、クロム酸、三酸化クロム、三硫化クロム、六塩化クロム、リンクロム酸、クロム酸アンモニウム、クロム酸カリウム二水和物、およびクロム酸ナトリウム二水和物等のクロム化合物、並びにモリブデン酸、三酸化モリブデン、三硫化モリブデン、六塩化モリブデン、リンモリブデン酸、モリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸カリウム二水和物、およびモリブデン酸ナトリウム二水和物等のモリブテン化合物等を挙げることができる。中でも、タングステン化合物、とりわけタングステン酸ナトリウム二水和物が好適に用いられる。
【００３２】
前記触媒の使用量は、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン１モルに対して、０．００００１〜０．０５モルであることが好ましく、０．００００５〜０．０２モルであることがより好ましい。触媒の使用量が、０．００００１モル未満の場合、触媒の効果が不十分になるおそれがあり、０．０５モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００３３】
前記反応において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、当該反応を効率的に行う等の観点から溶媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、並びに、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびトリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。中でも、前記したとおり、２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させることにより得られる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの反応液より有機溶媒を用いて抽出、分液する際に用いた有機溶媒であることがより好ましい。
【００３４】
前記２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンと酸化剤とを反応させる反応温度は、−５０〜２００℃であることが好ましく、−１０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が−５０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、２００℃を超える場合、酸化剤が分解し、収率および純度が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．５〜２０時間である。
【００３５】
かくして得られる２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンは、反応終了後、必要に応じて、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウムおよび亜硫酸鉄等の亜硫酸塩等を用いて過剰の酸化剤を還元したのち、冷却し、晶析することにより単離することができる。
【００３６】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
攪拌機、温度計、冷却管および滴下漏斗を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、水素化ナトリウム（パラフィンウェット６０質量％）２４．０ｇ（０．６モル）、およびジメチルスルホキシド４００ｇを仕込み、室温で攪拌しながらエタンチオール３７．３ｇ（０．６モル）を滴下漏斗で１時間かけて滴下した。その後、２，５−ジクロロピリジン２９．６ｇ（０．２モル）を添加した後、８０℃に昇温して同温度で２０時間攪拌した。
【００３８】
反応終了後、反応液にトルエン１６２．５ｇと水２７４ｇを添加、分液し、トルエン層に抽出した。さらに残った水層にトルエン１４６ｇを添加、分液し、前記抽出したトルエン層と混合して２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンのトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液よりトルエンを蒸留除去することにより、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン３１．７ｇを得た。得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの収率は２，５−ジクロロピリジンに対して８０．０％であり、得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、９５．２面積％であった。
【００３９】
実施例２
攪拌機、温度計、冷却管および滴下漏斗を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、水素化ナトリウム（パラフィンウェット６０質量％）２４．０ｇ（０．６モル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｇを仕込み、室温で攪拌しながらエタンチオール３７．３ｇ（０．６モル）を滴下漏斗で１時間かけて滴下した。その後、２，５−ジクロロピリジン２９．６ｇ（０．２モル）を添加した後、８０℃に昇温して同温度で２０時間攪拌した。
【００４０】
反応終了後、得られた反応液に含有される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは高速液体クロマトグラフィーで分析した結果３２．９ｇ（０．１７モル）であり、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの収率は２，５−ジクロロピリジンに対して８２．５％であった。
引き続き、反応液にトルエン１６２．５ｇと水２７４ｇを添加、分液し、トルエン層に抽出した。さらに残った水層にトルエン１４６ｇを添加、分液し、前記抽出したトルエン層と混合して２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンのトルエン溶液を得た。
【００４１】
抽出した２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンのトルエン溶液全量（２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンとして０．１６モルを含む）に、硫酸１．６ｇ（０．０２モル）、およびタングステン酸ナトリウム二水和物１．１ｇ（０．００３モル）を添加し、３０℃で攪拌しながら３５質量％過酸化水素水７０．０ｇ（０．７モル）を滴下し、その後さらに１時間攪拌した。反応終了後、１０質量％亜硫酸ナトリウム水溶液２０．２ｇを添加して過剰の酸化剤を還元した後、０℃まで冷却し、晶析した。晶析後、析出した結晶をろ過し、メタノール８８ｇと水８８ｇの混合液で洗浄した後、乾燥して２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジン３７．３ｇを得た。得られた２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの収率は２，５−ジクロロピリジンに対して７１．０％であった。得られた２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、９９．２面積％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の医薬品等に用いられる製造用中間体として有用な２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法としては、例えば、下記反応式に示すように、３，６−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸とエタンチオールとを水酸化ナトリウム等の塩基存在下１３０℃で反応させ３，６−ビス（エチルスルファニル）−２−ピリジンカルボン酸とした後、１６０℃で熱分解して脱カルボニル化し２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを得る方法（特許文献１）、
【０００３】
【化１】
【０００４】
また、下記反応式に示すように、２，５−ジブロモピリジンとエタンチオールとを水酸化ナトリウム存在下、１８０℃で反応させ２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを得る方法（特許文献２）等が知られている。
【０００５】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４３７１５３７号明細書
【特許文献２】国際公開第１０／０５５００４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１の方法によると、脱カルボニル化の工程を経ることにより製造工程が長くなり、かつ収率が低い等の不具合があるため工業的生産において有利な方法ではない。また、特許文献２の方法によると、反応性は高いものの比較的高価な２，５−ジブロモピリジンを用いているため、経済的に有利でない。
【０００８】
本発明の目的は、種々の医薬品等に用いられる製造用中間体として有用な２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを安価に、工業的に有利な方法で得ることができる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下に示す通りの２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法に関する。
項１：２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させる、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
項２：塩基が、水素化ナトリウムである項１に記載の２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造方法において、その中間体として使用される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを安価に、工業的に有利な方法で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法に関する。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明に用いられる２，５−ジクロロピリジンおよびエタンチオールは、市販のものを用いることができる。
【００１３】
２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとの反応におけるエタンチオールの使用量は、２，５−ジクロロピリジン１モルに対して、１．８〜３．５モルであることが好ましく、２．０〜３．２モルであることがより好ましい。前記エタンチオールの使用量が１．８モル未満の場合、反応が完結しないおそれがあり、３．５モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００１４】
前記２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとの反応に用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウム等が挙げられる。これらの中でも、反応を阻害するおそれがある水の副生を避ける等の観点から水素化ナトリウムが好適に用いられる。なお、これらの塩基は、それぞれ１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１５】
前記塩基の使用量は、２，５−ジクロロピリジン１モルに対して、１．８〜３．５モルであることが好ましく、２．０〜３．２モルであることがより好ましい。塩基の使用量が、１．８モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、３．５モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００１６】
前記反応において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、原料が固体である当該反応を効率的に行う等の観点から溶媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、例えば、非プロトン性極性溶媒が挙げられ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が好適に用いられる。
【００１７】
前記溶媒を使用する場合の使用量は、特に限定されず、例えば、２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、１０〜３０００質量部であることが好ましい。前記溶媒の使用量が３０００質量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００１８】
前記反応における反応温度は、０〜２００℃であることが好ましく、５０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、２００℃を超える場合、副反応が起こり、収率および純度が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．５〜４０時間である。
【００１９】
なお、前記２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとの反応で得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは、通常、得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより定量することができる。
【００２０】
かくして得られる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを含む反応液より有機溶媒等を用いて抽出、分液して得られた有機層から濃縮等の方法により容易に単離することができる。
【００２１】
得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを含む反応液より有機溶媒を用いて抽出する場合の有機溶媒としては、特に限定されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、並びに、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびトリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。なお、収率を上げる観点から、前記有機溶媒に代え、有機溶媒にさらに水を加えた混合液を用いて抽出、分液してもよい。
【００２２】
前記有機溶媒を使用する場合の使用量は、特に限定されず、例えば、反応に用いた２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、１００〜２０００質量部であることが好ましい。前記有機溶媒の使用量が２０００質量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２３】
また、前記有機溶媒に代え、有機溶媒にさらに水を加えた混合液を使用する場合の水の使用量は、特に限定されず、例えば、反応に用いた２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、３００〜２０００質量部であることが好ましい。前記水の使用量が２０００質量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２４】
なお、収率を上げる観点から、有機溶媒等を用いて抽出、分液して残った水層より再抽出した有機層をさらに混合して用いてもよい。前記再抽出する際の有機溶媒の使用量としては、特に限定されず、反応に用いた２，５−ジクロロピリジン１００質量部に対して、１００〜２０００質量部であることが好ましい。溶媒の使用量が２０００質量部を超える場合、容積効率が悪化し、経済的でなくなるおそれがある。
【００２５】
かくして得られる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは、引き続き、酸化剤と反応させることにより２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの製造に用いることができる。具体的には、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンを含む反応液より有機溶媒等を用いて抽出、分液して得られた有機層を用いて、酸化剤と反応させることにより、効率よく２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンを得ることができる。
【００２６】
以下、本発明で得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンと酸化剤とを反応させることにより、２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンを製造する方法について詳細に説明する。
【００２７】
２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンとの反応に用いられる酸化剤としては、特に限定されず、例えば、次亜塩素酸塩、有機過酸化物、過カルボン酸類、過酸化水素および分子状酸素等が挙げられる。中でも、経済的な観点等から過酸化水素が好適に用いられる。
【００２８】
前記酸化剤の使用量は、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン１モルに対して、３．５〜５．０モルであることが好ましく、４．０〜４．８モルであることがより好ましい。酸化剤の使用量が３．５モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、５．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００２９】
前記２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンと酸化剤とを反応させる方法としては、特に限定されるものではないが、酸化剤の分解を抑制することを目的として酸の存在下に、触媒を用いて反応させる方法等が挙げられる。
【００３０】
前記酸を用いる場合の酸としては、特に限定されず、例えば、硫酸、塩酸、硝酸および酢酸等が挙げられる。前記酸の使用量は、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン１モルに対して、０．００１〜１．０モルであることが好ましく、０．０５〜１．０モルであることがより好ましい。酸の使用量が、０．００１モル未満の場合、効果が不十分になるおそれがあり、１．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００３１】
前記触媒を用いる場合の触媒としては、特に限定されず、例えば、周期律表第６族金属であるタングステン、クロムおよびモリブデン等の金属化合物が挙げられる。具体的には、タングステン酸、三酸化タングステン、三硫化タングステン、六塩化タングステン、リンタングステン酸、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸カリウム二水和物、およびタングステン酸ナトリウム二水和物等のタングステン化合物、クロム酸、三酸化クロム、三硫化クロム、六塩化クロム、リンクロム酸、クロム酸アンモニウム、クロム酸カリウム二水和物、およびクロム酸ナトリウム二水和物等のクロム化合物、並びにモリブデン酸、三酸化モリブデン、三硫化モリブデン、六塩化モリブデン、リンモリブデン酸、モリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸カリウム二水和物、およびモリブデン酸ナトリウム二水和物等のモリブテン化合物等を挙げることができる。中でも、タングステン化合物、とりわけタングステン酸ナトリウム二水和物が好適に用いられる。
【００３２】
前記触媒の使用量は、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン１モルに対して、０．００００１〜０．０５モルであることが好ましく、０．００００５〜０．０２モルであることがより好ましい。触媒の使用量が、０．００００１モル未満の場合、触媒の効果が不十分になるおそれがあり、０．０５モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。
【００３３】
前記反応において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、当該反応を効率的に行う等の観点から溶媒を用いることが好ましい。用いる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、並びに、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびトリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。中でも、前記したとおり、２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させることにより得られる２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの反応液より有機溶媒を用いて抽出、分液する際に用いた有機溶媒であることがより好ましい。
【００３４】
前記２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンと酸化剤とを反応させる反応温度は、−５０〜２００℃であることが好ましく、−１０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が−５０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、２００℃を超える場合、酸化剤が分解し、収率および純度が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．５〜２０時間である。
【００３５】
かくして得られる２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンは、反応終了後、必要に応じて、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウムおよび亜硫酸鉄等の亜硫酸塩等を用いて過剰の酸化剤を還元したのち、冷却し、晶析することにより単離することができる。
【００３６】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によってなんら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
攪拌機、温度計、冷却管および滴下漏斗を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、水素化ナトリウム（パラフィンウェット６０質量％）２４．０ｇ（０．６モル）、およびジメチルスルホキシド４００ｇを仕込み、室温で攪拌しながらエタンチオール３７．３ｇ（０．６モル）を滴下漏斗で１時間かけて滴下した。その後、２，５−ジクロロピリジン２９．６ｇ（０．２モル）を添加した後、８０℃に昇温して同温度で２０時間攪拌した。
【００３８】
反応終了後、反応液にトルエン１６２．５ｇと水２７４ｇを添加、分液し、トルエン層に抽出した。さらに残った水層にトルエン１４６ｇを添加、分液し、前記抽出したトルエン層と混合して２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンのトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液よりトルエンを蒸留除去することにより、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジン３１．７ｇを得た。得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの収率は２，５−ジクロロピリジンに対して８０．０％であり、得られた２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、９５．２面積％であった。
【００３９】
実施例２
攪拌機、温度計、冷却管および滴下漏斗を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、水素化ナトリウム（パラフィンウェット６０質量％）２４．０ｇ（０．６モル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｇを仕込み、室温で攪拌しながらエタンチオール３７．３ｇ（０．６モル）を滴下漏斗で１時間かけて滴下した。その後、２，５−ジクロロピリジン２９．６ｇ（０．２モル）を添加した後、８０℃に昇温して同温度で２０時間攪拌した。
【００４０】
反応終了後、得られた反応液に含有される２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンは高速液体クロマトグラフィーで分析した結果３２．９ｇ（０．１７モル）であり、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの収率は２，５−ジクロロピリジンに対して８２．５％であった。
引き続き、反応液にトルエン１６２．５ｇと水２７４ｇを添加、分液し、トルエン層に抽出した。さらに残った水層にトルエン１４６ｇを添加、分液し、前記抽出したトルエン層と混合して２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンのトルエン溶液を得た。
【００４１】
抽出した２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンのトルエン溶液全量（２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンとして０．１６モルを含む）に、硫酸１．６ｇ（０．０２モル）、およびタングステン酸ナトリウム二水和物１．１ｇ（０．００３モル）を添加し、３０℃で攪拌しながら３５質量％過酸化水素水７０．０ｇ（０．７モル）を滴下し、その後さらに１時間攪拌した。反応終了後、１０質量％亜硫酸ナトリウム水溶液２０．２ｇを添加して過剰の酸化剤を還元した後、０℃まで冷却し、晶析した。晶析後、析出した結晶をろ過し、メタノール８８ｇと水８８ｇの混合液で洗浄した後、乾燥して２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジン３７．３ｇを得た。得られた２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの収率は２，５−ジクロロピリジンに対して７１．０％であった。得られた２，５−ビス（エチルスルホニル）ピリジンの純度は、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、９９．２面積％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させる、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
【請求項２】
前記塩基が、水素化ナトリウムである請求項１に記載の２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
【請求項１】
２，５−ジクロロピリジンとエタンチオールとを塩基存在下で反応させる、２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
【請求項２】
前記塩基が、水素化ナトリウムである請求項１に記載の２，５−ビス（エチルスルファニル）ピリジンの製造方法。
【公開番号】特開２０１２−２０１６０９（Ｐ２０１２−２０１６０９Ａ）
【公開日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−６５９２５（Ｐ２０１１−６５９２５）
【出願日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
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