本明細書中に提供されるものは、CCR3活性の調節に有用な2,5-二置換アリールスルホンアミド及びその医薬組成物である。また、本明細書中に提供されるものは、CCR3媒介障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するためのそれらの使用の方法である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体若しくは2以上の互変異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグ：
【化１】

(式中：
R¹及びR²は、各々独立に、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジン；(b) C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c又は-S(O)₂NR^1bR^1cであり；
R³は、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシル；(b) C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、又はC_1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、又はテトラゾリル；又は(d) -C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c又は-S(O)₂NR^1bR^1cであり；
R⁴は、
【化２】

であり；
R⁵は、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、又はグアニジン；(b) C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、又はC_1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c又は-S(O)₂NR^1bR^1cであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R^1a)-、-C(R^1a)(R^1d)-、又は-C(R^1a)(NR^1bR^1c)-であり；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
rは、1〜6の整数であり；
各R^1a、R^1b、R^1c及びR^1dは、独立に、(a) 水素、フェニル、又はベンジル；(b) 各々任意に置換されたC_3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C_6-14アリール、C_1-6アルキルカルバモイル、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイル、C_3-7シクロアルキルカルバモイル及びC_3-7ヘテロシクリルカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC_1-6アルキルであり；又は
R^1bとR^1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R^1a)-であり；m及びnが、1であり；R¹及びR²が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R³が、ニトロであり；pが、0である場合；R^1aは、水素でない。）。
【請求項２】
式IIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化３】

。
【請求項３】
R⁵がオキソ；任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC_1-6アルキル；又は-C(O)OR^1aである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R⁵がオキソ、メチル又はメトキシカルボニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
pが0、1又は2である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
mが1である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
nが1又は2である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Yが-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Yが-NR^1a-である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Yが-C(R^1a)(R^1d)-である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R^1aが水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項１２】
R^1aが水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R^1dが水素である、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
式IIIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化４】

。
【請求項１５】
R^1aが水素又はC_1-6アルキルである、請求項１又は１４記載の化合物。
【請求項１６】
R^1bが水素又はC_1-6アルキルである、請求項１、１４又は１５記載の化合物。
【請求項１７】
R^1bがエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
R^1cが水素又はC_1-6アルキルである、請求項１及び１４〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
R^1cがエチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
R^1b及びR^1cが、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する、請求項１、１４又は１５記載の化合物。
【請求項２１】
R^1b及びR^1cが、それらが結合しているN原子とともに、5〜7員のヘテロシクリルを形成する、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記ヘテロシクリルがピロリジニル又はピペリジニルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
R¹がハロ又はC_1-6アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
R¹がフルオロ、クロロ又はメチルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
R²がハロ又はC_1-6アルキルである、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
R²がフルオロ、クロロ又はメチルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R¹及びR²がフルオロである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R¹及びR²がクロロである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
R¹及びR²がメチルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
R³がシアノ又はニトロである、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
XがOである、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
XがSである、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
下記からなる群から選択される、請求項１の化合物：
【化５】













及びそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体及び2以上の互変異性体の混合物；及びそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ。
【請求項３４】
塩酸塩である、請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体；及び１つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
第2の治療薬を更に含む、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
単回用量投与用に製剤化される、請求項３５又は３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
経口、非経口、静脈内用の剤形として製剤化される、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象のCCR3媒介障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４１】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好酸球関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４２】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好塩基球関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４３】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の肥満細胞関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４４】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の炎症性疾患の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４５】
前記障害、疾患又は状態が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、永続的なアレルギー性鼻炎、季節的なアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー結膜炎、好酸球増加性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒絶反応、再灌流損傷、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球性白血球増加症、乾癬、湿疹、COPD（慢性閉塞性肺障害）、関節炎、関節リュウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎及び心血管障害からなる群から選択される、請求項４０〜４４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
前記障害、疾患又は状態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患又はアレルギー結膜炎である、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、経口、非経口、又は局所投与される、請求項４０〜４６のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、第2の治療薬と併用投与される、請求項４０〜４７のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
CCR3レセプターを、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物と接触させることを含む、CCR3活性の調節方法。

【公表番号】特表２０１２−５２４７８９（Ｐ２０１２−５２４７８９Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７３３２（Ｐ２０１２−５０７３３２）
【出願日】平成２２年４月２１日（２０１０．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１８２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３９５６
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５０９２３１１４５）アクシキン　ファーマシューティカルズ　インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】