２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシぺプチドの製造方法
【課題】置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの効果的な製造方法を提供する。
【解決手段】４−ニトロフェニル乳酸を無菌条件下で、無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種である真菌株、Ｍｙｃｅｌｉａ ｓｔｅｒｉｌｉａの主培養液に添加し、発酵を継続し、培養物から抽出精製することにより、あるいは該真菌株から単離された酵素製剤にロイシン、乳酸、ＡＴＰ、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、４−ニトロフェニル乳酸等の基質を添加しインビトロで反応させることにより、２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの新規な製造方法からなる。
【解決手段】４−ニトロフェニル乳酸を無菌条件下で、無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種である真菌株、Ｍｙｃｅｌｉａ ｓｔｅｒｉｌｉａの主培養液に添加し、発酵を継続し、培養物から抽出精製することにより、あるいは該真菌株から単離された酵素製剤にロイシン、乳酸、ＡＴＰ、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、４−ニトロフェニル乳酸等の基質を添加しインビトロで反応させることにより、２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの新規な製造方法からなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その幾つかが既知である、２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
微生物法による２４個の環原子を有する種々の環状、アリール乳酸含有デプシペプチド、例えば、ＰＦ １０２２Ａ、ＰＦ １０２２Ｂ、ＰＦ １０２２Ｃ、ＰＦ １０２２ＤおよびＰＦ １０２２Ｅの製造は既に記載された（シクロオクタデプシペプチドの発酵：特許文献１；非特許文献１における、ミセリア・ステリリア（Ｍｙｃｅｌｉａ ｓｔｅｒｉｌｉａ）（ＦＥＲＭ ＢＰ−２６７１；前名称 ＦＥＲＭ Ｐ−１０５０４）からのＰＦ １０２２Ａ；同一の培養物から単離された：ＰＦ １０２２Ｂ、ＰＦ １０２２ＣおよびＰＦ １０２２Ｄ：特許文献２、ＰＦ １０２２Ｅ：特許文献３を参照）。
【０００３】
ＰＦ １０２２群の化合物は以下の式（Ｉ）を有する：
【０００４】
【表１】
【０００５】
また、２４個の環原子を有する多種類の環状、置換アリール乳酸含有デプシペプチドが化学合成法によって製造することができることは既に開示された（シクロオクタデプシペプチドの全合成：特許文献４；特許文献５；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５［ＰＦ １０２２Ａ］；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０を参照）。
【０００６】
さらに、２４個の環原子を有する一定のアリール乳酸含有シクロデプシペプチドは殺内部寄生体剤として使用することができることは知られている（例えば、特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８を参照）。
【０００７】
化学合成法によって、一定のシクロオクタデプシペプチドのフェニル乳酸フラグメント中の置換基Ｒ１の広範な変形が可能になるが（特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３を参照）、現在まで、微生物法では、非置換Ｄ−フェニル乳酸含有シクロオクタデプシペプチドだけが好適には生成した（Ｒ１＝−Ｈ；ＰＦ １０２２Ａ、ＰＦ １０２２Ｂ、ＰＦ １０２２ＣおよびＰＦ １０２２Ｄを参照）。
【０００８】
Ｄ−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸含有シクロオクタデプシペプチド ＰＦ １０２２Ｅ（Ｒ１＝４−ヒドロキシ；特許文献２４を参照）の既に記載した発酵の外には、他の置換アリール乳酸含有シクロオクタデプシペプチドの発酵的製造は現在まで開示されていなかった。
【０００９】
【特許文献１】特許文献１：欧州特許出願公開第３８２１７３号明細書
【特許文献２】特開平５‐１７０７４０号公報
【特許文献３】特開平６−１８４１２６号公報
【特許文献４】特開平５−２２９９９７号公報
【特許文献５】特開平５−３２０１４８号公報
【特許文献６】国際公開第９４／１９３３４号明細書
【特許文献７】国際公開第９５／１９０５３号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第６３４４０８号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第６２６３７６号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第３８２号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願公開第５０３５３８号明細書
【特許文献１３】国際公開第９３／１９０５３号明細書
【特許文献１４】欧州特許出願公開第０６３４４０８号明細書
【特許文献１５】国際公開第９４／１９３３４号明細書
【特許文献１６】国際公開第９５／０７２７２号明細書
【特許文献１７】欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書
【特許文献１８】欧州特許出願公開第６２６３７６号明細書
【特許文献１９】国際公開第９４／１９３３４号明細書
【特許文献２０】国際公開第９５／１９０５３号明細書
【特許文献２１】欧州特許出願公開第６３４４０８号明細書
【特許文献２２】欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書
【特許文献２３】欧州特許出願公開第６２６３７６号明細書
【非特許文献１】Ｔ．Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５，１９９２，６９２−６９７
【非特許文献２】Ｍａｋｏｔｏ Ｏｈｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５８（６），１９９４，１１９３−１１９４頁
【非特許文献３】Ｍａｋｉｏ Ｋｏｂａｙｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．４６，１９９４，６７−７５頁
【非特許文献４】Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｊ．Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４７，（１１），１９９４，１３２２−１３２７頁
【非特許文献５】Ｊ．Ｓｃｈｅｒｋｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１（３１），１９９５，８４５９−８４７０頁
【発明の開示】
【００１０】
それ故、本発明は、無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種である真菌(fungal)株またはそれらから単離された酵素製剤による２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの製造方法に関する。
【００１１】
本発明による方法では、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
【００１３】
式中、
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルを表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであるか、または、適切には、置換された環状アミノ基であることができ、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、ヘテロアリールメチルまたはベンジル基を表し、ベンジル基は場合により水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルよりなる群からの基によって置換され、群の各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであることができるか、または場合により適切な環状アミノ基によって置換されているが、
Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は除く、
で示される２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドは、
ａ）一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミアミノ酸、或いは
ｂ）一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミ２−ヒドロキシ−カルボン酸を、
適切な栄養溶液中の無胞子不完全菌目に属する種である真菌株の存在下または緩衝系中のこれらの真菌株から単離されたシンテターゼの存在下で反応させ、次いで所望の２４個の環原子を有する置換されたアリール乳酸含有シクロデプシペプチドを単離することによって製造される。
【００１８】
一般式（Ｉ）で示される２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチド並びにそれらの酸付加塩および金属塩錯体は、特に医学および獣医学の分野において、内部寄生体の防除に顕著に適する。
【００１９】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルキルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを示す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルである。好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられてもよい。
【００２０】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルケニルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニルを示す。挙げることのできる例は、場合により置換されたビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニルである。好適には、場合により置換されたエテニル、２−プロペニル、２−ブテニルまたは１−メチル−２−プロペニルを挙げることができる。
【００２１】
上記一般式における基それ自体上または基の成分として、場合により置換されたシクロアルキルは、好適には３〜１０個、特に３、５もしくは７個の炭素原子を有する一、二または三環式シクロアルキルを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびアダマンチルである。
【００２２】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルコキシは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２３】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルキルチオは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキリチオを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオである。
【００２４】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルコキシカルボニルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシカルボニルを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２５】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルキルカルボニルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルカルボニルを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルである。
【００２６】
上記一般式において、場合により置換されたアリールアルキルは、好適にはアリール部分および／またはアルキルにおいて場合により置換されており、好適にはアリール部分に炭素原子６個または１０個、特に８個有し（好適にはフェニルまたはナフチル、特にフェニル）、そしてアルキル部分に炭素原子を１〜４個、特に１〜２個有するものであり、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状であることのできる、アリールアルキルを表す。場合により置換されたベンジルおよびフェニルエチルを好ましい例として挙げることができる。
【００２７】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたヘタリル（ｈｅｔａｒｙｌ）は、好適には１〜３個、特に１または２個の、同一もしくは異なるヘテロ芳香族基を有する５〜７員環を表す。ヘテロ芳香族基におけるヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素である。場合により置換されたフリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，３，４−、１，２，４−および１，２，５−オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、ピリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニル、１，２，４−、１，３，２−、１，３，６−および１，２，６−オキサジニル、オキセピニル、チエピニル並びに１，２，４−ジアゼピニルを好ましい例として挙げることができる。
【００２８】
上記一般式の置換された基は、一つまたはそれ以上、好適には１〜３個、特に１〜２個の、同一もしくは異なる置換基を持つことができる。好ましい例として挙げることのできる置換基は：
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような好適には１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するアルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのような好適には１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ；メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオのようなアルキルチオ；ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルのような、好適には１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および好適には１〜５個、特に１〜３個のハロゲン原子を有し、ハロゲン原子が同一もしくは異なりそしてハロゲン原子として好適にはフッ素、塩素または臭素特にフッ素または塩素であるハロゲンノアルキル；ヒドロキシル；ハロゲン、好適にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素および塩素；シアノ；ニトロ；アミノ；メチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノのような、好適にはアルキル当たり１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ；メチルカルボニルのようなアルキルカルボニル基；メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルのような、好適には２〜４個、特に２〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル；１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル；トリフルオロメチルスルフィニルのような、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノスルフィニル；スルホニル（−ＳＯ２−ＯＨ）；メチルスルホニルおよびエチルスルホニルのような好適には１〜４個、特に１ない２個の炭素原子を有するアルキルスルホニル或いはトリフルオロメチルスル
ホニルのような、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルスルホニルである。
【００２９】
可能で適切な環状アミノ基は、ヘテロ原子として一つまたはそれ以上の窒素を有するヘテロ芳香族基または脂肪族環系であり、式中、ヘテロ環は飽和もしくは不飽和の、環系もしくは数種の縮合環系であることができ、そして場合により窒素、酸素および硫黄などのような他のヘテロ原子を含有す。追加的には、環状アミノ基はまたスピロ環または橋かけ環系を表すことができる。環状アミノ基を形成する原子数は、例えば、それらが３〜８個の原子よりなる単環系の場合および７〜１１個の原子の三環系の場合、制限されない。
【００３０】
挙げることのできる環状アミノ基の例は、１−アゼチジニル、ピロリジノ、２−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、ピペリジノ、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ホモピペリジノのような、ヘテロ原子として窒素を有する飽和および不飽和単環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、１−イミダゾリジニル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、１−テトラゾリル、１−ピペラゾニル、１−ホモピペラジニル、１，２−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロプロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピリミジン−１−イルおよび１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イルのような、ヘテロ原子のような２個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和および不飽和の単環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリド−２−イル、モルホリンまたは２，６−ジメチルモルホリノのような、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子および１〜２個の酸素原子を有する飽和および不飽和の単環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子および１〜２個の硫黄原子を有する飽和および不飽和の単環式環系であり、挙げることのできる環状アミノ基の例は、インドール−１−イル、１，２−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル、ペルヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イルのような、飽和および不飽和の縮合環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、２−アザスピロ［４，５］−デカン−２−イルのようなスピロ環式環系であり；言及されてもよい環状アミノ基の例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルのような橋かけヘテロ環式環系である。
【００３１】
本発明に従って製造することができる２４個の環原子を有する飽和アリール乳酸含有シクロデプシペプチドは一般的に、一般式（Ｉ）
【００３２】
【化４】
【００３３】
によって特定される。
【００３４】
好適に製造される一般式（Ｉ）で示される化合物は、
式中、
Ｒ１が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；６個までの炭素原子を有する環状アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；シクロアルコキシ、特にシクロプロピルオキシ；アルケニルオキシ、特にアリルオキシ；ジオキソアルキレン、特にジオキソメチレン；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ；アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル、特にメチルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、特にジメチルアミノカルボニル；アルキルアミノスルホニル、特にメチルアミノスルホニル；ジアルキルアミノスルホニル、特にジメチルアミノスルホニル；アルキルチオ、特にメチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ；アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル；アルキルスルホニル、特にメチルスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル；ヘテロアリールスルホニル、特にＮ−モルホリノスルホニルまたはＮ−ピラゾリルスルホニルを表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノまたは、適切には、置換された環状アミノ基、特にＮ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−（２，６−ジメチル−モルホリノ）、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ジオキソチオモルホリノであることができ、そして
Ｒ２およびＲ４が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表し、そして
Ｒ３が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表すか、或いは水素；４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；６個までの炭素原子を有する環状アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；シクロアルコキシ、特にシクロプロピルオキシ；アルケニルオキシ、特にアリルオキシ；ジオキソアルキレン、特にジオキソメチレン；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ；アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル、特にメチルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、特にジメチルアミノカルボニル；アルキルアミノスルホニル、特にメチルアミノスルホニル；ジアルキルアミノスルホニル、特にジメチルアミノスルホニル；アルキルチオ、特にメチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ；アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル；アルキルスルホニル、特にメチルスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル；ヘテロアリールスルホニル、特にＮ−モルホリノスルホニルまたはＮ−ピラゾリルスルホニルよりなる群からの基によって場合により置換されているベンジル基を表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであることができるか、或いはそれは適切な環状アミノ基、特にＮ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−（２，６−ジメチルモルホリノ）、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−チオモルホリノもしくはＮ−ジオキソチオモルホリノによって場合により置換されているが、
Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基は上記の意味を有する
式（Ｉ）で示される化合物は除く、
ものである。
【００３５】
特に好適に製造される一般式（Ｉ）で示される化合物は、
式中、
Ｒ１が、アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ；アミノ；適切には、置換された環状アミノ基、特にＮ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−ジオキソチオモルホリノを表し、そして
Ｒ２およびＲ４が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表し、そして
Ｒ３が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表すか、或いは水素；アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジメチルアミノ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素またはヨウ素；ニトロ；アミノよりなる群からの基によって場合により置換されているか、或いは適切な環状アミノ基、特にＮ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−ジオキソチオモルホリノによって置換されているベンジル基を表すが、
Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は例外とする、
それらである。
【００３６】
一般式（Ｉ）で示される極めて特に好適な製造された化合物は、
式中、
Ｒ１が、アルコキシ、特にメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ；アミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、または適切には、置換された環状アミノ基、特にＮ−モルホリノを表し、そして
Ｒ２およびＲ４がメチルを表し、そして
Ｒ３が、水素；アルコキシ、特にメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ、アミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノよりなる群からの基によって場合により置換されているか、或いは適切な環状アミノ基、特にＮ−モルホリノニよって場合により置換されているベンジルを表すが、
Ｒ１が４−ヒドロキシルを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は例外とする、
それらである。
【００３７】
本発明による製造条件下では、一般式（Ｉ）で示される光学活性な、立体異性型の化合物が形成される。
【００３８】
しかし、好適には、α−アミノ酸が（Ｓ）−立体配置（Ｌ型）を有しそして２−ヒドロキシ−カルボン酸が（Ｒ）−立体配置（Ｄ型）を有する一般式（Ｉ）で示される化合物が形成される。
【００３９】
詳細には、一般式（Ｉ）で示される以下の光学活性化合物を挙げることができる：
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−)、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−)、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−)、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）。
【００４０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は幾つかの場合に知られている（例えば、国際公開第９４／１９３３４号明細書；国際公開第９５／１９０５３号明細書；欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書；欧州特許出願公開第６２６３７６号を参照）。
【００４１】
２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチド（Ｉ）の製造のための本発明による方法ａにおいて、４−ニトロフェニル−アラニン（Ｒ１＝４−ＮＯ２）が式（ＩＩ）で示されるアミノ酸として使用される場合、方法は、例えば、以下の反応スキームによって表すことができる。
【００４２】
【化５】
【００４３】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）は、本発明による方法ａを行うための出発物質として必要なアミノ酸の一般的定義を提供する。これらの式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、これらの置換基に好適であるとして既に記載されたそれらの基を表す。
【００４４】
出発物質として使用された天然または合成アミノ酸は、それらがキラルである場合、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置（Ｌ−またはＤ−型）で存在することができる。しかし、（Ｓ）−立体配置を有するα−アミノ酸は好適である。
【００４５】
挙げることのできる例は：
Ａａｄ、Ａｂｕ、ｊＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）２、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｉＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａｌ、Ｔｂｇ、Ｃｈｇ、Ｔｈｉａである（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ），第ＸＶ／１および２巻，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４年を参照）。
【００４６】
しかし、好適には、置換フェニルアラニン（Ｐｈｅ）を挙げることができる。一般式（ＩＩ）で示される置換フェニルアラニンでは、Ｒ１は好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、この置換基に好適であるとして既に記載された基を表す。
【００４７】
２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチド（Ｉ）の製造のための本発明による方法ｂでは、４−ニトロフェニル−乳酸（Ｒ１＝４−ＮＯ２）が式（ＶＩ）で示される２−ヒドロキシ−カルボン酸として使用される場合、方法ｂは、例えば、以下の反応スキームによって表すことができる。
【００４８】
【化６】
【００４９】
式（ＶＩ）〜（ＩＸ）は、本発明による方法ｂを行うための出発物質として必要な２−ヒドロキシ−カルボン酸の一般的定義を提供する。
【００５０】
これらの式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、これらの置換基に好適であるとして既に記載されたそれらの基を表す。
【００５１】
出発物質として使用された２−ヒドロキシ−カルボン酸は、それらがキラルである場合、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置（Ｌ−またはＤ−型）で存在することができる。しかし、（Ｓ）−立体配置を有する２−ヒドロキシ−カルボン酸は好適である。
【００５２】
挙げることのできる例は：
Ｈｙａｃ、Ｈｙｂａ、Ｈｙｄｄ、Ｈｙｄｅ、Ｈｙｉｃ、Ｈｙｉｖ、Ｈｙｍｂ、Ｈｙｐｐ、Ｈｙｐｒ（Ｌａｃ）、Ｈｙｔｄ、Ｈｙｕｄ、Ｈｙｖａ、ＰｈＬａｃ（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ），第ＸＶ／１および２巻，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４年を参照。
【００５３】
しかし、好適には、置換フェニル乳酸（ＰｈＬａｃ）を挙げることができる。一般式（ＶＩ）で示される置換フェニル乳酸では、Ｒ１は好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、この置換基に好適であるとして既に記載された基を表す。
【００５４】
本発明による方法ａおよびｂを行うために言及されてもよい適切な真菌株は無胞子不完全菌目に属する種であるミセリア・ステリリア（Ｍｙｃｅｌｉａｓｔｅｒｉｌｉａ）である。
【００５５】
特に、ブダペスト条約に従ってＢｒｕｎｓｗｉｃｋのドイツ微生物保存機関（ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ）（ＤＭＳ）に寄託番号ＤＳＭ１０３４５として１９９５年１１月３０日に寄託された真菌株ミセリア・ステリリア５４１−１１を挙げることができる。
【００５６】
方法はまた微生物から単離されたシンテターゼを用いて行うこともできる。これに必要なシクロデプシペプチド・シンテターゼは、文献から既知である方法によって上記の真菌株から単離することができる（例えば、エンニアチン・シンテターゼの単離（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｎｉａｔｉｎ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）：Ｒ．Ｐｉｅｐｅｒ，Ｈ．Ｋｌｅｉｎｋａｕｆ，Ｒ．Ｚｏｃｈｅｒ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５，１９９３
，１２７３−１２７７頁；西独特許出願公開第４４０６０２５号明細書を参照）。
【００５７】
無胞子不完全菌目に属する種である真菌株の発酵は、適切な栄養溶液の存在下で、それ自体が既知である方法によって行われる。これらの栄養溶液は、真菌の増殖に必要な塩並びに炭素源および窒素源を含有する。
【００５８】
本発明による方法を行うために適切で可能な有機塩は、周期表のＩＩ乃至ＶＩＩＩ亜族の元素のすべてのアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩および金属塩である。
【００５９】
これらについて挙げることのできる例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、カドミウム、スカンジウム、チタン、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、クロム、モリブデン、マンガン、鉄、コバルトまたはニッケルの酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、亜リン酸塩、亜リン酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、炭酸塩および炭酸水素塩である。
【００６０】
好適には、アルカリ土類金属、特にマグネシウム、並びに周期表のＩＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ亜族の金属、例えば、亜鉛、マンガンおよび鉄の酢酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩および硝酸塩が使用される。
【００６１】
本発明による方法を行うための可能な炭素源は炭水化物および炭水化物含有生成物である。
【００６２】
これらについて挙げることのできる例は、ペントース、特にリボース、ヘキソース、特にグルコースおよびフラクトースのような単糖、二糖、特にスクロース、マルトースおよびラクトース、三糖、特にラフィノース、並びに四、五および六糖のようなオリゴ糖である。
【００６３】
好適には、ヘキソース、特にグルコースのような単糖、および二糖、特にスクロースのようなオリゴ糖が使用される。
【００６４】
本発明による方法を行うための可能な窒素源はアミノ三および窒素含有塩である。
【００６５】
これらについて挙げることのできる例は、上記の天然および合成アミノ酸、または硝酸アンモニウム、亜硝酸アンモニウムまたは上記の金属の硝酸塩および亜硝酸塩のような窒素含有塩である。
【００６６】
好適には、上記の天然アミノ酸および硝酸アンモニウムのような窒素含有塩が使用される。
【００６７】
発酵法のために使用された真菌株は、最初に、それ自体が既知である方法によって、例えば、糖蜜／コーンスティープリカーよりなる培地中で培養される。培養が起こった後、菌糸体が単離される。自由（ｆｒｅｅ）培養物の製造のために、炭素源および無機塩よりなる赤カビ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）規定培地（ＦＤＭ）に菌糸体を植菌し、そして再び発酵させる。数日後、ＦＤＭ主培養物は前培養物の各１ｍｌの“ｕｂｅｒｉｍｐｔｅｎ”によって製造され、同様に発酵させることができる。
【００６８】
次いで実際の発酵は式（ＩＩ）〜（Ｖ）または（ＶＩ）〜（ＩＸ）で示される化合物の存在下で行われる。
【００６９】
発酵期間は１〜３０日である。発酵は、＋５℃〜＋４０℃、好適には＋１５℃〜＋３５℃、特に好適には＋２５℃〜＋３０℃の範囲内の温度で行われる。それは無菌条件下にて常圧下で行われる。
【００７０】
発酵を行うために、式（ＩＩ）〜（Ｖ）または（ＶＩ）〜（ＩＸ）で示される化合物は一般的に５ｍＭ〜１００ｍＭ、好適には５ｍＭ〜７０ｍＭの濃度で使用される。
【００７１】
発酵が完了した後、菌糸体は培養物から取り出し、そして濾液は場合により有機溶媒で数回抽出し、ホモジナイズし、次いで濾過する。得られた培養濾液は常法で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮する。
【００７２】
得られたシクロデプシペプチド粗生成物は、カラムクロマトグラフィーまたは向流分配によって常法で精製することができる。どれが最適な方法であるかは場合場合により決定されなければならない（製造実施例も参照）。
【００７３】
本発明による方法が単離されたシクロデプシペプチド・シンテターゼの存在下で行われる場合、水性緩衝系中で、金属塩、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の存在下で行われる。
【００７４】
挙げることのできる金属は：リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウムまたはバリウムの酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、亜リン酸塩、亜リン酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、炭酸塩および炭酸水素塩である。
【００７５】
好適には、アルカリ土類金属塩、例えば、フッ化マグネシウム、硫酸マグネシウムまたは酢酸マグネシウムが使用される。
【００７６】
本発明による方法ａおよびｂは水性緩衝液中で行われる。
【００７７】
これについて挙げることのできる例は市販の緩衝液、例えば、ｐＨ１．０の場合は特にグリシン−塩酸、ｐＨ２．０〜４．０の場合は特にクエン酸塩−塩酸、ｐＨ５．０〜６．０の場合は特にクエン酸塩−水酸化ナトリウム溶液、ｐＨ７．０の場合は特にリン酸塩、特にホウ酸塩−塩酸、およびｐＨ８．０、ｐＨ９．０〜１０．０の場合は特にホウ酸／塩化カリウム−水酸化ナトリウム溶液である。
【００７８】
方法は好適には「生理学的範囲」内、即ち、６．０〜９．５のｐＨで行われ、そしてこのためにリン酸緩衝液、特にリン酸水素カリウム／リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素カリウム／リン酸水素二カリウムが好適には使用される。
【００７９】
方法を行う場合、一般的に２ｍＭ〜８ｍＭ、好適には３ｍＭ〜５ｍＭの式（ＩＩ）〜（Ｖ）または（ＶＩ）〜（ＩＸ）で示される化合物、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、３ｍＭ〜９ｍＭ，好適には４ｍＭ〜６ｍＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、および２ｍＭ〜２５ｍＭ、好適には５ｍＭ〜１５ｍＭのアルカリ土類金属塩、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、好適には４０ｍＭ〜６０ｍＭの緩衝液が、１００μｇ〜１０００μｇ、好適には２００μｇ〜６００μｇの単離シクロデプシペプチド・シンテターゼと共に生体外で使用される。
【００８０】
酵素的生体外合成の反応時間は２分乃至２４時間である。酵素的生体外合成は、０℃〜＋５０℃、好適には＋１０℃〜＋３５℃、特に好適には＋２０℃〜＋３０℃の温度範囲内で行われる。
【００８１】
それは、６．５〜９．５、好適には７．０〜８．０のｐＨ範囲内で進行し、ｐＨは全反応の間は緩衝液の添加によって７．３の一定に維持される。
【００８２】
好適には、方法は無菌反応条件下および常圧下で行われる。
【００８３】
酵素的生体外合成は水の添加によって停止することができる。
【００８４】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）で示される化合物が使用される場合、酵素的生体外合成を、対応するトランスアミナーゼまたはデヒドロゲナーゼの存在下で、行うことは有利である。
【００８５】
後処理のために、水性相は有機溶媒で数回抽出し、乾燥しそして真空下で濃縮する。
【００８６】
得られたシクロデプシペプチド粗生成物はカラムクロマトグラフィーまたは向流分配によって常法で精製することができる。どれが最適な方法かはまた場合場合により決定しなければならない(製造実施例も参照)。
【００８７】
製造実施例
【実施例１】
【００８８】
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−）
【００８９】
【化７】
【００９０】
方法ａによる製造
４−ニトロ−フェニルアラニンのインビボでの取り込み：
５０ｍＭの濃度の４−ニトロ−フェニルアラニンを、無菌条件下で、無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種であるミセリア・ステリリア（Ｍｙｃｅｌｉａ ｓｔｅｒｉｌｉａ）の３日令である主培養液に添加し、発酵をさらに３日間継続する。次いで、菌糸体を赤カビ属（Ｆｕｓａｒｉａ）の培養物から取り出し、凍結乾燥した後、メタノールで数回抽出する。次いで収集した有機相を蒸発乾固する。
【００９１】
方法ｂによる製造
４−ニトロ−フェニル乳酸のインビボでの取り込み：
５０ｍＭの濃度の４−ニトロ−フェニル乳酸を、無菌形態で、無胞子不完全菌目に属する種であるのミセリア・ステリリアの３日令である主培養液に添加し、発酵をさらに３日間継続する。次いで、菌糸体を赤カビの培養物から取り出し、凍結乾燥した後、メタノールで数回抽出する。次いで収集した有機相を蒸発乾固する。
【００９２】
方法ａおよびｂによって得た生成物を、調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８／アセトニトリル−水）によって精製する。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）：７．４３（ｄ，８Ｈ，＝ＣＨメタ；４−ＮＯ２−ベンジル）；８．１５；８．１８（２ｄ，８Ｈ，＝ＣＨオルト；４−ＮＯ２−ベンジル）ｐｐｍ［配座異性体混合物］ ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：１０４０（ＭＨ＋，１３）
【００９４】
４−ニトロ−フェニル乳酸のインビボでの取り込み：
５０〜１００μｇの酵素を、４ｍＭのジチオスレイトール、２０％のグリセロールおよび以下の基質を持つトリス緩衝液ｐＨ７．８の混合物の２００μｌ中にて２６℃で２時間インキュベートする：
５ｍＭ ＡＴＰ、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、
２ｍＭ Ｌ−ロイシン、
０．５ｍＭ Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、
２ｍＭ Ｄ−乳酸、
５０〜１００μＭ Ｄ−４−ニトロ−フェニル乳酸。
【００９５】
次いで全反応混合物を酢酸エチルで抽出し、生成した生成物をクロマトグラフィーに付す（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）。
【００９６】
下記の表１に示した一般式（Ｉ）で示される化合物を、ＬＤＬＤＬＤＬＤ立体異性体として同様に製造することができる：
【００９７】
【表２】
【００９８】
培養、前培養および主培養
１．寒天上の培養
寒天上の真菌培養物の培養の場合、以下の培地を使用する：
グルコース ２．０％、
ペプトン １．０％、
酵母エキス １．０％、
麦芽エキス １．０％、
ＫＨ２ＰＯ４ ０．０５％、
寒天 １．５％。
【００９９】
次いで１２１℃での滅菌を２０分間行う。
滅菌後の培地のｐＨは＝７．０である。
【０１００】
２．液体培養
ａ）コーンスティープ／糖蜜培地：
関係するミセリア・ステリリア株を、糖蜜（３０ｇ／ｌ）、コーンスティープリカー（１０ｇ／ｌ）およびグルコース（３０ｇ／ｌ）よりなる培地中で培養する。
【０１０１】
前培養物の製造のために、培地に寒天プレートからの菌糸体を接種し、振盪装置上で約３日間の後、さらに同一培地のフラスコ（内容物、各々１００ｍｌ）に接種するのに使用する。
【０１０２】
ｂ）代替培地：
別法として、以下の培地もまた、真菌培養物の培養に使用することができる：
コムギ胚芽エキス ２．０％
ファーマメディア（Ｐｈａｒｍａｍｅｄｉａ） １．０％、
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２％、
ＮａＣｌ ０．２％、
澱粉 ２．６％、
麦芽シロップ ６．０％、
ＣａＣＯ３ ０．３％。
【０１０３】
次いで１２１℃での滅菌は２０分間行う。
滅菌後の培地のｐＨは７．５である。
【０１０４】
以下の供給実験の場合、関係する前駆物質（例えば、４−ニトロフェニルアラニン、４−ニトロフェニル乳酸、４−アミノフェニルアミン、４−アミノフェニル乳酸）を３日令の培養物に添加する；最終濃度は５０ｍＭである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その幾つかが既知である、２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
微生物法による２４個の環原子を有する種々の環状、アリール乳酸含有デプシペプチド、例えば、ＰＦ １０２２Ａ、ＰＦ １０２２Ｂ、ＰＦ １０２２Ｃ、ＰＦ １０２２ＤおよびＰＦ １０２２Ｅの製造は既に記載された（シクロオクタデプシペプチドの発酵：特許文献１；非特許文献１における、ミセリア・ステリリア（Ｍｙｃｅｌｉａ ｓｔｅｒｉｌｉａ）（ＦＥＲＭ ＢＰ−２６７１；前名称 ＦＥＲＭ Ｐ−１０５０４）からのＰＦ １０２２Ａ；同一の培養物から単離された：ＰＦ １０２２Ｂ、ＰＦ １０２２ＣおよびＰＦ １０２２Ｄ：特許文献２、ＰＦ １０２２Ｅ：特許文献３を参照）。
【０００３】
ＰＦ １０２２群の化合物は以下の式（Ｉ）を有する：
【０００４】
【表１】
【０００５】
また、２４個の環原子を有する多種類の環状、置換アリール乳酸含有デプシペプチドが化学合成法によって製造することができることは既に開示された（シクロオクタデプシペプチドの全合成：特許文献４；特許文献５；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５［ＰＦ １０２２Ａ］；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０を参照）。
【０００６】
さらに、２４個の環原子を有する一定のアリール乳酸含有シクロデプシペプチドは殺内部寄生体剤として使用することができることは知られている（例えば、特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８を参照）。
【０００７】
化学合成法によって、一定のシクロオクタデプシペプチドのフェニル乳酸フラグメント中の置換基Ｒ１の広範な変形が可能になるが（特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３を参照）、現在まで、微生物法では、非置換Ｄ−フェニル乳酸含有シクロオクタデプシペプチドだけが好適には生成した（Ｒ１＝−Ｈ；ＰＦ １０２２Ａ、ＰＦ １０２２Ｂ、ＰＦ １０２２ＣおよびＰＦ １０２２Ｄを参照）。
【０００８】
Ｄ−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸含有シクロオクタデプシペプチド ＰＦ １０２２Ｅ（Ｒ１＝４−ヒドロキシ；特許文献２４を参照）の既に記載した発酵の外には、他の置換アリール乳酸含有シクロオクタデプシペプチドの発酵的製造は現在まで開示されていなかった。
【０００９】
【特許文献１】特許文献１：欧州特許出願公開第３８２１７３号明細書
【特許文献２】特開平５‐１７０７４０号公報
【特許文献３】特開平６−１８４１２６号公報
【特許文献４】特開平５−２２９９９７号公報
【特許文献５】特開平５−３２０１４８号公報
【特許文献６】国際公開第９４／１９３３４号明細書
【特許文献７】国際公開第９５／１９０５３号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第６３４４０８号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第６２６３７６号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第３８２号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願公開第５０３５３８号明細書
【特許文献１３】国際公開第９３／１９０５３号明細書
【特許文献１４】欧州特許出願公開第０６３４４０８号明細書
【特許文献１５】国際公開第９４／１９３３４号明細書
【特許文献１６】国際公開第９５／０７２７２号明細書
【特許文献１７】欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書
【特許文献１８】欧州特許出願公開第６２６３７６号明細書
【特許文献１９】国際公開第９４／１９３３４号明細書
【特許文献２０】国際公開第９５／１９０５３号明細書
【特許文献２１】欧州特許出願公開第６３４４０８号明細書
【特許文献２２】欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書
【特許文献２３】欧州特許出願公開第６２６３７６号明細書
【非特許文献１】Ｔ．Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５，１９９２，６９２−６９７
【非特許文献２】Ｍａｋｏｔｏ Ｏｈｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５８（６），１９９４，１１９３−１１９４頁
【非特許文献３】Ｍａｋｉｏ Ｋｏｂａｙｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．４６，１９９４，６７−７５頁
【非特許文献４】Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｊ．Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４７，（１１），１９９４，１３２２−１３２７頁
【非特許文献５】Ｊ．Ｓｃｈｅｒｋｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１（３１），１９９５，８４５９−８４７０頁
【発明の開示】
【００１０】
それ故、本発明は、無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種である真菌(fungal)株またはそれらから単離された酵素製剤による２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの製造方法に関する。
【００１１】
本発明による方法では、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
【００１３】
式中、
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルを表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであるか、または、適切には、置換された環状アミノ基であることができ、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、ヘテロアリールメチルまたはベンジル基を表し、ベンジル基は場合により水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルよりなる群からの基によって置換され、群の各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであることができるか、または場合により適切な環状アミノ基によって置換されているが、
Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は除く、
で示される２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドは、
ａ）一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミアミノ酸、或いは
ｂ）一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミ２−ヒドロキシ−カルボン酸を、
適切な栄養溶液中の無胞子不完全菌目に属する種である真菌株の存在下または緩衝系中のこれらの真菌株から単離されたシンテターゼの存在下で反応させ、次いで所望の２４個の環原子を有する置換されたアリール乳酸含有シクロデプシペプチドを単離することによって製造される。
【００１８】
一般式（Ｉ）で示される２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチド並びにそれらの酸付加塩および金属塩錯体は、特に医学および獣医学の分野において、内部寄生体の防除に顕著に適する。
【００１９】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルキルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを示す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルである。好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられてもよい。
【００２０】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルケニルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニルを示す。挙げることのできる例は、場合により置換されたビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニルである。好適には、場合により置換されたエテニル、２−プロペニル、２−ブテニルまたは１−メチル−２−プロペニルを挙げることができる。
【００２１】
上記一般式における基それ自体上または基の成分として、場合により置換されたシクロアルキルは、好適には３〜１０個、特に３、５もしくは７個の炭素原子を有する一、二または三環式シクロアルキルを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびアダマンチルである。
【００２２】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルコキシは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２３】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルキルチオは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキリチオを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオである。
【００２４】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルコキシカルボニルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシカルボニルを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２５】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたアルキルカルボニルは、好適には１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルカルボニルを表す。挙げることのできる例は、場合により置換されたメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルである。
【００２６】
上記一般式において、場合により置換されたアリールアルキルは、好適にはアリール部分および／またはアルキルにおいて場合により置換されており、好適にはアリール部分に炭素原子６個または１０個、特に８個有し（好適にはフェニルまたはナフチル、特にフェニル）、そしてアルキル部分に炭素原子を１〜４個、特に１〜２個有するものであり、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐鎖状であることのできる、アリールアルキルを表す。場合により置換されたベンジルおよびフェニルエチルを好ましい例として挙げることができる。
【００２７】
上記一般式における基それ自体または基の成分として、場合により置換されたヘタリル（ｈｅｔａｒｙｌ）は、好適には１〜３個、特に１または２個の、同一もしくは異なるヘテロ芳香族基を有する５〜７員環を表す。ヘテロ芳香族基におけるヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素である。場合により置換されたフリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，３，４−、１，２，４−および１，２，５−オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、ピリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニル、１，２，４−、１，３，２−、１，３，６−および１，２，６−オキサジニル、オキセピニル、チエピニル並びに１，２，４−ジアゼピニルを好ましい例として挙げることができる。
【００２８】
上記一般式の置換された基は、一つまたはそれ以上、好適には１〜３個、特に１〜２個の、同一もしくは異なる置換基を持つことができる。好ましい例として挙げることのできる置換基は：
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような好適には１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するアルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのような好適には１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ；メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオのようなアルキルチオ；ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルのような、好適には１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および好適には１〜５個、特に１〜３個のハロゲン原子を有し、ハロゲン原子が同一もしくは異なりそしてハロゲン原子として好適にはフッ素、塩素または臭素特にフッ素または塩素であるハロゲンノアルキル；ヒドロキシル；ハロゲン、好適にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素および塩素；シアノ；ニトロ；アミノ；メチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノのような、好適にはアルキル当たり１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ；メチルカルボニルのようなアルキルカルボニル基；メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルのような、好適には２〜４個、特に２〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル；１〜４個、特に１〜２個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル；トリフルオロメチルスルフィニルのような、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノスルフィニル；スルホニル（−ＳＯ２−ＯＨ）；メチルスルホニルおよびエチルスルホニルのような好適には１〜４個、特に１ない２個の炭素原子を有するアルキルスルホニル或いはトリフルオロメチルスル
ホニルのような、１〜４個、特に１〜２個の炭素原子および１〜５個のハロゲン原子を有するハロゲノアルキルスルホニルである。
【００２９】
可能で適切な環状アミノ基は、ヘテロ原子として一つまたはそれ以上の窒素を有するヘテロ芳香族基または脂肪族環系であり、式中、ヘテロ環は飽和もしくは不飽和の、環系もしくは数種の縮合環系であることができ、そして場合により窒素、酸素および硫黄などのような他のヘテロ原子を含有す。追加的には、環状アミノ基はまたスピロ環または橋かけ環系を表すことができる。環状アミノ基を形成する原子数は、例えば、それらが３〜８個の原子よりなる単環系の場合および７〜１１個の原子の三環系の場合、制限されない。
【００３０】
挙げることのできる環状アミノ基の例は、１−アゼチジニル、ピロリジノ、２−ピロリン−１−イル、１−ピロリル、ピペリジノ、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ホモピペリジノのような、ヘテロ原子として窒素を有する飽和および不飽和単環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、１−イミダゾリジニル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、１−テトラゾリル、１−ピペラゾニル、１−ホモピペラジニル、１，２−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロプロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピリミジン−１−イルおよび１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イルのような、ヘテロ原子のような２個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和および不飽和の単環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリド−２−イル、モルホリンまたは２，６−ジメチルモルホリノのような、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子および１〜２個の酸素原子を有する飽和および不飽和の単環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子および１〜２個の硫黄原子を有する飽和および不飽和の単環式環系であり、挙げることのできる環状アミノ基の例は、インドール−１−イル、１，２−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル、ペルヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イルのような、飽和および不飽和の縮合環式環系であり；挙げることのできる環状アミノ基の例は、２−アザスピロ［４，５］−デカン−２−イルのようなスピロ環式環系であり；言及されてもよい環状アミノ基の例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルのような橋かけヘテロ環式環系である。
【００３１】
本発明に従って製造することができる２４個の環原子を有する飽和アリール乳酸含有シクロデプシペプチドは一般的に、一般式（Ｉ）
【００３２】
【化４】
【００３３】
によって特定される。
【００３４】
好適に製造される一般式（Ｉ）で示される化合物は、
式中、
Ｒ１が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；６個までの炭素原子を有する環状アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；シクロアルコキシ、特にシクロプロピルオキシ；アルケニルオキシ、特にアリルオキシ；ジオキソアルキレン、特にジオキソメチレン；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ；アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル、特にメチルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、特にジメチルアミノカルボニル；アルキルアミノスルホニル、特にメチルアミノスルホニル；ジアルキルアミノスルホニル、特にジメチルアミノスルホニル；アルキルチオ、特にメチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ；アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル；アルキルスルホニル、特にメチルスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル；ヘテロアリールスルホニル、特にＮ−モルホリノスルホニルまたはＮ−ピラゾリルスルホニルを表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノまたは、適切には、置換された環状アミノ基、特にＮ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−（２，６−ジメチル−モルホリノ）、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ジオキソチオモルホリノであることができ、そして
Ｒ２およびＲ４が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表し、そして
Ｒ３が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表すか、或いは水素；４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；６個までの炭素原子を有する環状アルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；シクロアルコキシ、特にシクロプロピルオキシ；アルケニルオキシ、特にアリルオキシ；ジオキソアルキレン、特にジオキソメチレン；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ；アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル、特にメチルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、特にジメチルアミノカルボニル；アルキルアミノスルホニル、特にメチルアミノスルホニル；ジアルキルアミノスルホニル、特にジメチルアミノスルホニル；アルキルチオ、特にメチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ；アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル；アルキルスルホニル、特にメチルスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル；ヘテロアリールスルホニル、特にＮ−モルホリノスルホニルまたはＮ−ピラゾリルスルホニルよりなる群からの基によって場合により置換されているベンジル基を表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであることができるか、或いはそれは適切な環状アミノ基、特にＮ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−（２，６−ジメチルモルホリノ）、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−チオモルホリノもしくはＮ−ジオキソチオモルホリノによって場合により置換されているが、
Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基は上記の意味を有する
式（Ｉ）で示される化合物は除く、
ものである。
【００３５】
特に好適に製造される一般式（Ｉ）で示される化合物は、
式中、
Ｒ１が、アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ；アミノ；適切には、置換された環状アミノ基、特にＮ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−ジオキソチオモルホリノを表し、そして
Ｒ２およびＲ４が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表し、そして
Ｒ３が、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、特にメチルを表すか、或いは水素；アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；アルキルアミノ、特にメチルアミノ、エチルアミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、ジメチルアミノ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素またはヨウ素；ニトロ；アミノよりなる群からの基によって場合により置換されているか、或いは適切な環状アミノ基、特にＮ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−ジオキソチオモルホリノによって置換されているベンジル基を表すが、
Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は例外とする、
それらである。
【００３６】
一般式（Ｉ）で示される極めて特に好適な製造された化合物は、
式中、
Ｒ１が、アルコキシ、特にメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ；アミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、または適切には、置換された環状アミノ基、特にＮ−モルホリノを表し、そして
Ｒ２およびＲ４がメチルを表し、そして
Ｒ３が、水素；アルコキシ、特にメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ；ヒドロキシル；ハロゲン、特に臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素；ニトロ、アミノ；ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノよりなる群からの基によって場合により置換されているか、或いは適切な環状アミノ基、特にＮ−モルホリノニよって場合により置換されているベンジルを表すが、
Ｒ１が４−ヒドロキシルを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、
そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は例外とする、
それらである。
【００３７】
本発明による製造条件下では、一般式（Ｉ）で示される光学活性な、立体異性型の化合物が形成される。
【００３８】
しかし、好適には、α−アミノ酸が（Ｓ）−立体配置（Ｌ型）を有しそして２−ヒドロキシ−カルボン酸が（Ｒ）−立体配置（Ｄ型）を有する一般式（Ｉ）で示される化合物が形成される。
【００３９】
詳細には、一般式（Ｉ）で示される以下の光学活性化合物を挙げることができる：
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル
−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−アミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヒドロキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−
ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−)、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−)、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−)、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−メトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−Ｎ−モルホリノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラク
チル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ジメチルアミノ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ヨードフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−ブロムフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−３−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）、
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−２−クロルフェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−）。
【００４０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は幾つかの場合に知られている（例えば、国際公開第９４／１９３３４号明細書；国際公開第９５／１９０５３号明細書；欧州特許出願公開第６２６３７５号明細書；欧州特許出願公開第６２６３７６号を参照）。
【００４１】
２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチド（Ｉ）の製造のための本発明による方法ａにおいて、４−ニトロフェニル−アラニン（Ｒ１＝４−ＮＯ２）が式（ＩＩ）で示されるアミノ酸として使用される場合、方法は、例えば、以下の反応スキームによって表すことができる。
【００４２】
【化５】
【００４３】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）は、本発明による方法ａを行うための出発物質として必要なアミノ酸の一般的定義を提供する。これらの式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、これらの置換基に好適であるとして既に記載されたそれらの基を表す。
【００４４】
出発物質として使用された天然または合成アミノ酸は、それらがキラルである場合、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置（Ｌ−またはＤ−型）で存在することができる。しかし、（Ｓ）−立体配置を有するα−アミノ酸は好適である。
【００４５】
挙げることのできる例は：
Ａａｄ、Ａｂｕ、ｊＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）２、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｉＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａｌ、Ｔｂｇ、Ｃｈｇ、Ｔｈｉａである（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ），第ＸＶ／１および２巻，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４年を参照）。
【００４６】
しかし、好適には、置換フェニルアラニン（Ｐｈｅ）を挙げることができる。一般式（ＩＩ）で示される置換フェニルアラニンでは、Ｒ１は好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、この置換基に好適であるとして既に記載された基を表す。
【００４７】
２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチド（Ｉ）の製造のための本発明による方法ｂでは、４−ニトロフェニル−乳酸（Ｒ１＝４−ＮＯ２）が式（ＶＩ）で示される２−ヒドロキシ−カルボン酸として使用される場合、方法ｂは、例えば、以下の反応スキームによって表すことができる。
【００４８】
【化６】
【００４９】
式（ＶＩ）〜（ＩＸ）は、本発明による方法ｂを行うための出発物質として必要な２−ヒドロキシ−カルボン酸の一般的定義を提供する。
【００５０】
これらの式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、これらの置換基に好適であるとして既に記載されたそれらの基を表す。
【００５１】
出発物質として使用された２−ヒドロキシ−カルボン酸は、それらがキラルである場合、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置（Ｌ−またはＤ−型）で存在することができる。しかし、（Ｓ）−立体配置を有する２−ヒドロキシ−カルボン酸は好適である。
【００５２】
挙げることのできる例は：
Ｈｙａｃ、Ｈｙｂａ、Ｈｙｄｄ、Ｈｙｄｅ、Ｈｙｉｃ、Ｈｙｉｖ、Ｈｙｍｂ、Ｈｙｐｐ、Ｈｙｐｒ（Ｌａｃ）、Ｈｙｔｄ、Ｈｙｕｄ、Ｈｙｖａ、ＰｈＬａｃ（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ），第ＸＶ／１および２巻，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４年を参照。
【００５３】
しかし、好適には、置換フェニル乳酸（ＰｈＬａｃ）を挙げることができる。一般式（ＶＩ）で示される置換フェニル乳酸では、Ｒ１は好適には、本発明による式（Ｉ）で示される物質の説明に関連して、この置換基に好適であるとして既に記載された基を表す。
【００５４】
本発明による方法ａおよびｂを行うために言及されてもよい適切な真菌株は無胞子不完全菌目に属する種であるミセリア・ステリリア（Ｍｙｃｅｌｉａｓｔｅｒｉｌｉａ）である。
【００５５】
特に、ブダペスト条約に従ってＢｒｕｎｓｗｉｃｋのドイツ微生物保存機関（ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ）（ＤＭＳ）に寄託番号ＤＳＭ１０３４５として１９９５年１１月３０日に寄託された真菌株ミセリア・ステリリア５４１−１１を挙げることができる。
【００５６】
方法はまた微生物から単離されたシンテターゼを用いて行うこともできる。これに必要なシクロデプシペプチド・シンテターゼは、文献から既知である方法によって上記の真菌株から単離することができる（例えば、エンニアチン・シンテターゼの単離（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｎｉａｔｉｎ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）：Ｒ．Ｐｉｅｐｅｒ，Ｈ．Ｋｌｅｉｎｋａｕｆ，Ｒ．Ｚｏｃｈｅｒ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４５，１９９３
，１２７３−１２７７頁；西独特許出願公開第４４０６０２５号明細書を参照）。
【００５７】
無胞子不完全菌目に属する種である真菌株の発酵は、適切な栄養溶液の存在下で、それ自体が既知である方法によって行われる。これらの栄養溶液は、真菌の増殖に必要な塩並びに炭素源および窒素源を含有する。
【００５８】
本発明による方法を行うために適切で可能な有機塩は、周期表のＩＩ乃至ＶＩＩＩ亜族の元素のすべてのアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩および金属塩である。
【００５９】
これらについて挙げることのできる例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、カドミウム、スカンジウム、チタン、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、クロム、モリブデン、マンガン、鉄、コバルトまたはニッケルの酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、亜リン酸塩、亜リン酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、炭酸塩および炭酸水素塩である。
【００６０】
好適には、アルカリ土類金属、特にマグネシウム、並びに周期表のＩＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ亜族の金属、例えば、亜鉛、マンガンおよび鉄の酢酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩および硝酸塩が使用される。
【００６１】
本発明による方法を行うための可能な炭素源は炭水化物および炭水化物含有生成物である。
【００６２】
これらについて挙げることのできる例は、ペントース、特にリボース、ヘキソース、特にグルコースおよびフラクトースのような単糖、二糖、特にスクロース、マルトースおよびラクトース、三糖、特にラフィノース、並びに四、五および六糖のようなオリゴ糖である。
【００６３】
好適には、ヘキソース、特にグルコースのような単糖、および二糖、特にスクロースのようなオリゴ糖が使用される。
【００６４】
本発明による方法を行うための可能な窒素源はアミノ三および窒素含有塩である。
【００６５】
これらについて挙げることのできる例は、上記の天然および合成アミノ酸、または硝酸アンモニウム、亜硝酸アンモニウムまたは上記の金属の硝酸塩および亜硝酸塩のような窒素含有塩である。
【００６６】
好適には、上記の天然アミノ酸および硝酸アンモニウムのような窒素含有塩が使用される。
【００６７】
発酵法のために使用された真菌株は、最初に、それ自体が既知である方法によって、例えば、糖蜜／コーンスティープリカーよりなる培地中で培養される。培養が起こった後、菌糸体が単離される。自由（ｆｒｅｅ）培養物の製造のために、炭素源および無機塩よりなる赤カビ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）規定培地（ＦＤＭ）に菌糸体を植菌し、そして再び発酵させる。数日後、ＦＤＭ主培養物は前培養物の各１ｍｌの“ｕｂｅｒｉｍｐｔｅｎ”によって製造され、同様に発酵させることができる。
【００６８】
次いで実際の発酵は式（ＩＩ）〜（Ｖ）または（ＶＩ）〜（ＩＸ）で示される化合物の存在下で行われる。
【００６９】
発酵期間は１〜３０日である。発酵は、＋５℃〜＋４０℃、好適には＋１５℃〜＋３５℃、特に好適には＋２５℃〜＋３０℃の範囲内の温度で行われる。それは無菌条件下にて常圧下で行われる。
【００７０】
発酵を行うために、式（ＩＩ）〜（Ｖ）または（ＶＩ）〜（ＩＸ）で示される化合物は一般的に５ｍＭ〜１００ｍＭ、好適には５ｍＭ〜７０ｍＭの濃度で使用される。
【００７１】
発酵が完了した後、菌糸体は培養物から取り出し、そして濾液は場合により有機溶媒で数回抽出し、ホモジナイズし、次いで濾過する。得られた培養濾液は常法で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮する。
【００７２】
得られたシクロデプシペプチド粗生成物は、カラムクロマトグラフィーまたは向流分配によって常法で精製することができる。どれが最適な方法であるかは場合場合により決定されなければならない（製造実施例も参照）。
【００７３】
本発明による方法が単離されたシクロデプシペプチド・シンテターゼの存在下で行われる場合、水性緩衝系中で、金属塩、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の存在下で行われる。
【００７４】
挙げることのできる金属は：リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウムまたはバリウムの酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、亜リン酸塩、亜リン酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、炭酸塩および炭酸水素塩である。
【００７５】
好適には、アルカリ土類金属塩、例えば、フッ化マグネシウム、硫酸マグネシウムまたは酢酸マグネシウムが使用される。
【００７６】
本発明による方法ａおよびｂは水性緩衝液中で行われる。
【００７７】
これについて挙げることのできる例は市販の緩衝液、例えば、ｐＨ１．０の場合は特にグリシン−塩酸、ｐＨ２．０〜４．０の場合は特にクエン酸塩−塩酸、ｐＨ５．０〜６．０の場合は特にクエン酸塩−水酸化ナトリウム溶液、ｐＨ７．０の場合は特にリン酸塩、特にホウ酸塩−塩酸、およびｐＨ８．０、ｐＨ９．０〜１０．０の場合は特にホウ酸／塩化カリウム−水酸化ナトリウム溶液である。
【００７８】
方法は好適には「生理学的範囲」内、即ち、６．０〜９．５のｐＨで行われ、そしてこのためにリン酸緩衝液、特にリン酸水素カリウム／リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素カリウム／リン酸水素二カリウムが好適には使用される。
【００７９】
方法を行う場合、一般的に２ｍＭ〜８ｍＭ、好適には３ｍＭ〜５ｍＭの式（ＩＩ）〜（Ｖ）または（ＶＩ）〜（ＩＸ）で示される化合物、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、３ｍＭ〜９ｍＭ，好適には４ｍＭ〜６ｍＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、および２ｍＭ〜２５ｍＭ、好適には５ｍＭ〜１５ｍＭのアルカリ土類金属塩、１０ｍＭ〜１００ｍＭ、好適には４０ｍＭ〜６０ｍＭの緩衝液が、１００μｇ〜１０００μｇ、好適には２００μｇ〜６００μｇの単離シクロデプシペプチド・シンテターゼと共に生体外で使用される。
【００８０】
酵素的生体外合成の反応時間は２分乃至２４時間である。酵素的生体外合成は、０℃〜＋５０℃、好適には＋１０℃〜＋３５℃、特に好適には＋２０℃〜＋３０℃の温度範囲内で行われる。
【００８１】
それは、６．５〜９．５、好適には７．０〜８．０のｐＨ範囲内で進行し、ｐＨは全反応の間は緩衝液の添加によって７．３の一定に維持される。
【００８２】
好適には、方法は無菌反応条件下および常圧下で行われる。
【００８３】
酵素的生体外合成は水の添加によって停止することができる。
【００８４】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）で示される化合物が使用される場合、酵素的生体外合成を、対応するトランスアミナーゼまたはデヒドロゲナーゼの存在下で、行うことは有利である。
【００８５】
後処理のために、水性相は有機溶媒で数回抽出し、乾燥しそして真空下で濃縮する。
【００８６】
得られたシクロデプシペプチド粗生成物はカラムクロマトグラフィーまたは向流分配によって常法で精製することができる。どれが最適な方法かはまた場合場合により決定しなければならない(製造実施例も参照)。
【００８７】
製造実施例
【実施例１】
【００８８】
シクロ（−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−４−ニトロ−フェニルラクチル−）
【００８９】
【化７】
【００９０】
方法ａによる製造
４−ニトロ−フェニルアラニンのインビボでの取り込み：
５０ｍＭの濃度の４−ニトロ−フェニルアラニンを、無菌条件下で、無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種であるミセリア・ステリリア（Ｍｙｃｅｌｉａ ｓｔｅｒｉｌｉａ）の３日令である主培養液に添加し、発酵をさらに３日間継続する。次いで、菌糸体を赤カビ属（Ｆｕｓａｒｉａ）の培養物から取り出し、凍結乾燥した後、メタノールで数回抽出する。次いで収集した有機相を蒸発乾固する。
【００９１】
方法ｂによる製造
４−ニトロ−フェニル乳酸のインビボでの取り込み：
５０ｍＭの濃度の４−ニトロ−フェニル乳酸を、無菌形態で、無胞子不完全菌目に属する種であるのミセリア・ステリリアの３日令である主培養液に添加し、発酵をさらに３日間継続する。次いで、菌糸体を赤カビの培養物から取り出し、凍結乾燥した後、メタノールで数回抽出する。次いで収集した有機相を蒸発乾固する。
【００９２】
方法ａおよびｂによって得た生成物を、調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８／アセトニトリル−水）によって精製する。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）：７．４３（ｄ，８Ｈ，＝ＣＨメタ；４−ＮＯ２−ベンジル）；８．１５；８．１８（２ｄ，８Ｈ，＝ＣＨオルト；４−ＮＯ２−ベンジル）ｐｐｍ［配座異性体混合物］ ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：１０４０（ＭＨ＋，１３）
【００９４】
４−ニトロ−フェニル乳酸のインビボでの取り込み：
５０〜１００μｇの酵素を、４ｍＭのジチオスレイトール、２０％のグリセロールおよび以下の基質を持つトリス緩衝液ｐＨ７．８の混合物の２００μｌ中にて２６℃で２時間インキュベートする：
５ｍＭ ＡＴＰ、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、
２ｍＭ Ｌ−ロイシン、
０．５ｍＭ Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、
２ｍＭ Ｄ−乳酸、
５０〜１００μＭ Ｄ−４−ニトロ−フェニル乳酸。
【００９５】
次いで全反応混合物を酢酸エチルで抽出し、生成した生成物をクロマトグラフィーに付す（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）。
【００９６】
下記の表１に示した一般式（Ｉ）で示される化合物を、ＬＤＬＤＬＤＬＤ立体異性体として同様に製造することができる：
【００９７】
【表２】
【００９８】
培養、前培養および主培養
１．寒天上の培養
寒天上の真菌培養物の培養の場合、以下の培地を使用する：
グルコース ２．０％、
ペプトン １．０％、
酵母エキス １．０％、
麦芽エキス １．０％、
ＫＨ２ＰＯ４ ０．０５％、
寒天 １．５％。
【００９９】
次いで１２１℃での滅菌を２０分間行う。
滅菌後の培地のｐＨは＝７．０である。
【０１００】
２．液体培養
ａ）コーンスティープ／糖蜜培地：
関係するミセリア・ステリリア株を、糖蜜（３０ｇ／ｌ）、コーンスティープリカー（１０ｇ／ｌ）およびグルコース（３０ｇ／ｌ）よりなる培地中で培養する。
【０１０１】
前培養物の製造のために、培地に寒天プレートからの菌糸体を接種し、振盪装置上で約３日間の後、さらに同一培地のフラスコ（内容物、各々１００ｍｌ）に接種するのに使用する。
【０１０２】
ｂ）代替培地：
別法として、以下の培地もまた、真菌培養物の培養に使用することができる：
コムギ胚芽エキス ２．０％
ファーマメディア（Ｐｈａｒｍａｍｅｄｉａ） １．０％、
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．２％、
ＮａＣｌ ０．２％、
澱粉 ２．６％、
麦芽シロップ ６．０％、
ＣａＣＯ３ ０．３％。
【０１０３】
次いで１２１℃での滅菌は２０分間行う。
滅菌後の培地のｐＨは７．５である。
【０１０４】
以下の供給実験の場合、関係する前駆物質（例えば、４−ニトロフェニルアラニン、４−ニトロフェニル乳酸、４−アミノフェニルアミン、４−アミノフェニル乳酸）を３日令の培養物に添加する；最終濃度は５０ｍＭである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルを表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであるか、または、適切には、置換された環状アミノ基であることができ、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、ヘテロアリールメチルまたはベンジル基を表し、ベンジル基は場合により水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルよりなる群からの基によって置換され、群の各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであることができるか、または場合により適切な環状アミノ基によって置換されているが、
但し、Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は除く、
で示される２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの製造方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミアミノ酸、或いは
ｂ）一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミ２−ヒドロキシ−カルボン酸を、
緩衝系中で、適切な栄養溶液中の置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの生産能を有する無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種である真菌株の存在下またはこれらの真菌株から単離された酵素製剤もしくはシンテターゼの存在下で反応させ、次いで所望の２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドを単離することを特徴とする、一般式（Ｉ）で示されるペプチドの製造方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルを表し、それらの各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであるか、または、適切には、置換された環状アミノ基であることができ、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、ヘテロアリールメチルまたはベンジル基を表し、ベンジル基は場合により水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、環状アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルよりなる群からの基によって置換され、群の各々は場合により置換された、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、シアノであることができるか、または場合により適切な環状アミノ基によって置換されているが、
但し、Ｒ１が４−ヒドロキシを表し、
Ｒ３が非置換ベンジルを表し、そして他の基が上記の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物は除く、
で示される２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの製造方法であって、
ａ）一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミアミノ酸、或いは
ｂ）一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有す）
で示される光学活性またはラセミ２−ヒドロキシ−カルボン酸を、
緩衝系中で、適切な栄養溶液中の置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドの生産能を有する無胞子不完全菌目（Ａｇｏｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）に属する種である真菌株の存在下またはこれらの真菌株から単離された酵素製剤もしくはシンテターゼの存在下で反応させ、次いで所望の２４個の環原子を有する置換アリール乳酸含有シクロデプシペプチドを単離することを特徴とする、一般式（Ｉ）で示されるペプチドの製造方法。
【公開番号】特開２００８−９２９５２（Ｐ２００８−９２９５２Ａ）
【公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２７１３９０（Ｐ２００７−２７１３９０）
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【分割の表示】特願平９−５２０９３４の分割
【原出願日】平成８年１１月２５日（１９９６．１１．２５）
【出願人】（５９１０６３１８７）バイエル アクチェンゲゼルシャフト (67)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−５１３６８ Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【分割の表示】特願平９−５２０９３４の分割
【原出願日】平成８年１１月２５日（１９９６．１１．２５）
【出願人】（５９１０６３１８７）バイエル アクチェンゲゼルシャフト (67)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−５１３６８ Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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