３−シアノ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−オン誘導体
【課題】
【解決手段】本発明は新規な化合物、特に、新規な式（Ｉ）のピリジノン誘導体（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。
【化５９】
式中の全てのラジカルは明細書および請求項において定義されている。本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターであり、グルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害ならびに代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する疾患の治療または予防に有用である。特に、このような疾患は、不安、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんからなる群から選ばれる中枢神経系障害である。本発明はまた、医薬組成物、このような化合物およびこのような組成物の調製方法、ならびにｍＧｌｕＲ２が関与するこのような疾患の予防または治療のためのこのような化合物の使用に関する。
【解決手段】本発明は新規な化合物、特に、新規な式（Ｉ）のピリジノン誘導体（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。
【化５９】
式中の全てのラジカルは明細書および請求項において定義されている。本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターであり、グルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害ならびに代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する疾患の治療または予防に有用である。特に、このような疾患は、不安、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんからなる群から選ばれる中枢神経系障害である。本発明はまた、医薬組成物、このような化合物およびこのような組成物の調製方法、ならびにｍＧｌｕＲ２が関与するこのような疾患の予防または治療のためのこのような化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターであり、かつグルタミン酸機能障害と関連する神経および精神障害ならびに代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する疾患の治療または予防に有用である新規なピリジン−２−オン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物およびこのような組成物の調製方法、ならびにｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害および疾病の予防または治療のためのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸塩（エステル）は、哺乳類の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸塩（エステル）は、学習および記憶だけでなく、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、および心臓血管機能の調節などの多くの生理機能に大きな役割を果たす。さらにグルタミン酸塩（エステル）は、グルタミン酸神経伝達の不均衡が存在する様々な神経疾患および精神病の中核をなす。
【０００３】
グルタミン酸塩（エステル）は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）ならびに急速な興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通じてシナプス神経伝達を仲介する。
【０００４】
加えて、グルタミン酸塩（エステル）は、シナプス効果の微調整に寄与するさらに修飾的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸塩（エステル）は、本明細書ではオルソステリック結合部位と呼ばれる受容体の大きな細胞外Ｎ末端ドメインへ結合することによってｍＧｌｕＲを活性化する。この結合は受容体における構造変化を引き起こし、Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ２サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負の結合（negatively coupled）をし、その活性化はシナプスにおけるグルタミン酸放出の阻害を引き起こす。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に、皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃、尾状核被殻および側坐核にわたって豊富にある。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ２の活性化は不安障害の治療に効果的であることが臨床試験で示された。さらに、様々な動物モデルにおいてｍＧｌｕＲ２の活性化が有効なことが示され、したがって、統合失調症、てんかん、中毒／薬物依存症、パーキンソン病、疼痛、睡眠障害およびハンチングトン病の新規な治療手段である可能性があることを示している。
【０００８】
現在まで、ｍＧｌｕＲを標的とする利用可能な薬理学的手段のほとんどは、ｍＧｌｕＲファミリーのいくらかのメンバーを活性化するオルソステリックリガンド（グルタミン酸塩（エステル）の構造的アナログであるので）である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲにおいて作用する選択的化合物を開発するための新規な経路としては、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を修飾するアロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターは、新規な薬理学的存在として最近になって出現し、この魅力的な選択肢を提供している。種々の化合物がｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターとして記載されている。
【００１１】
ＷＯ２００４／０９２１３５（ＮＰＳ社およびアストラゼネカ社）（特許文献１）、ＷＯ２００４／０１８３８６（特許文献２）、ＷＯ２００６／０１４９１８（特許文献３）およびＷＯ２００６／０１５１５８（メルク社）（特許文献４）、ＷＯ２００１／５６９９０（イーライリリー社）（特許文献５）ならびにＷＯ２００６／０３００３２（アデックス社およびヤンセンファーマ社）（特許文献６）は、それぞれフェニルスルホンアミド、アセトフェノン、インダノン、ピリジルメチルスルホンアミドおよびピリジノン誘導体をｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとして記載している。具体的に開示された化合物はいずれも本発明の化合物とは構造的に関連していない。
【００１２】
ＷＯ２００７／１０４７８３（特許文献７）は、代謝型受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターである１，４−二置換３−シアノ−ピリドン誘導体を記載している。
【００１３】
このような化合物は、自身は受容体を活性化しないことが示され、むしろ、このような化合物は、受容体のみでは最小応答が誘発されるグルタミン酸塩（エステル）濃度に対して最大応答を受容体に奏させることができる。変異解析では、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの結合はオルソステリック部位では起こらず、むしろ受容体の７回膜貫通型領域内に位置するアロステリック部位で起きることがはっきりと示された。
【００１４】
動物データは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターが不安症および精神病モデルにおいて、オルソステリックアゴニストで得られたものに類似する効果があることを示唆している。ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターは、恐怖増強的驚愕、およびストレス誘発性異常高熱の不安症モデルにおいて活性があることが示された。さらに、このような化合物は、ケタミンまたはアンフェタミン誘発性の運動過剰の改善ならびにアンフェタミン誘発性の聴覚性驚愕効果のプレパルス阻害の破壊を伴う統合失調症モデルの改善において活性があることが示された（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピーズ（J. Pharmacol. Exp. Ther.）」２００６年、３１８、１７３〜１８５（非特許文献１）；「サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）」２００５年、１７９、２７１〜２８３）（非特許文献２）。
【００１５】
最近の動物研究はさらに、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２であるビフェニル−インダノン（ＢＩＮＡ）の選択的なポジティブアロステリックモジュレーターは幻覚剤の精神病モデルをブロックすることを示し、これは統合失調症におけるグルタミン酸作動性機能障害の治療のためのｍＧｌｕＲ２受容体を標的化する戦略をサポートするものである（「モレキュラーファーマコロジー（Mol. Pharmacol.）」２００７年、７２、４７７〜４８４（非特許文献３））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０３００３２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１０４７８３号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピーズ（J. Pharmacol. Exp. Ther.）、２００６年、３１８、１７３〜１８５．
【非特許文献２】サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）、２００５年、１７９、２７１〜２８３．
【非特許文献３】モレキュラーファーマコロジー（Mol. Pharmacol.）、２００７年、７２、４７７〜４８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、グルタミン酸塩（エステル）応答を増強できるが、ＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどのオルソステリックｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する応答を増強することも示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２が関連する上記の神経障害および精神障害を治療するための、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとの組み合わせを用いるさらに別の新規な治療手法の根拠を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の化合物は、３位がシアノそして４位がピペリジン−１−イル（このピペリジン−１−イルの４位はフェニルで置換されている）で置換された中心にあるピリジン−２−オン部分を特徴とする。本発明の化合物は、強力なｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。
【００２０】
発明の説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体２修飾活性を有する化合物に関する。本発明は式（Ｉ）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供し、
【００２１】
【化１】
【００２２】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用に関し、この症状の治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【００２４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物であり、
【００２５】
【化２】
【００２６】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであるが、但し上記化合物は下記のもの以外である。
【００２７】
【化３】
【００２８】
および
【００２９】
【化４】
【００３０】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特にＣ4-5アルキル、例えば、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、特に１−ブチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素である、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループである。
【００３３】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３４】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素；フルオロ；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり；特にＲ2がフルオロまたはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３５】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループである。
【００３６】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル、特にＲ2がヒドロキシルで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３７】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキル、特にＲ2がフルオロで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３８】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ、特にＲ2がフルオロで置換されたエチルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３９】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特に１−ブチルもしくは３−メチル−１−ブチル；またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルであり；
Ｒ2が水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル、特にヒドロキシルで置換されたメチル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル、特にフルオロで置換されたメチル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ、特にフルオロで置換されたエチルオキシである、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４０】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特に１−ブチル；またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルであり；
Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル、特にヒドロキシルで置換されたメチル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキル、特にフルオロで置換されたメチル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ、特にフルオロで置換されたエチルオキシである、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４１】
本発明の一実施形態は下記から選ばれる式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４２】
【化５】
【００４３】
【表１】
【００４４】
本発明の一実施形態は下記から選ばれる式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４５】
【化６】
【００４６】
【表２】
【００４７】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ1-3アルキルなる記載は、メチル、エチル、１−プロピルおよび１−メチル−１−エチルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、１〜３個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００４８】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ1-4アルキルなる記載は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−１−エチル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。好ましくは、Ｃ1-4アルキルはメチルを表す。
【００４９】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ4-6アルキルなる記載は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、１−ヘキシルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、４〜６個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００５０】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ4-5アルキルなる記載は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、４個または５個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００５１】
上記または下記に用いられるように、Ｃ3-7シクロアルキルなる記載は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの、飽和した３〜７個の炭素原子を有する環式炭化水素ラジカルを規定する。好ましくは、Ｃ3-7シクロアルキルはシクロプロピルを表す。
【００５２】
治療上の使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩とは、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されるものではない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用いられる可能性がある。薬学的に許容されてもされなくても塩はすべて本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
上記薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療上効果のある非毒性の酸付加塩形態を含むと定義される。当該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸、特に、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸）；有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸）で処理することにより得ることができる。
【００５４】
逆に、当該酸性塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００５５】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基で処理することにより、治療効果があり非毒性であるそれらの塩基性塩形態に変換され得る。適切な塩基性塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩）、有機塩基（例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒブラミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジン）との塩が挙げられる。
【００５６】
逆に、当該塩基性塩形態は、適切な酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される好ましい塩形態である。
【００５８】
溶媒和物なる語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその薬学的に許容される塩形態を包含する。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどが挙げられる。
【００５９】
なお、式（Ｉ）化合物ならびにその塩および溶媒和物のうちのいくつかは、１つ以上のキラル中心を含み立体化学的異性体形態として存在し得る。
【００６０】
上記に用いられるような「立体化学的異性体形態」なる語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る考えられる異性体をすべて規定する。特に記載または表示が無ければ、化合物の化学名称は、考えられるすべての立体化学的異性体形態の混合物を表わし、当該混合物は、基本となる分子構造のジアステレオマーおよびエナンチオマーをすべて含む。しかし本発明はまた、他の異性体を実質的に含まない（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う）式（Ｉ）の単一の異性体形態およびその塩または溶媒和物のそれぞれも包含する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と明記される場合、これはこの化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６１】
特に、立体中心はＲ配置またはＳ配置を有する可能性があり、二価の環式（部分）飽和ラジカル上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを有する可能性がある。
【００６２】
ＣＡＳ命名法の取り決めに従って、化合物中に既知の絶対配置の立体中心が２つ存在する場合、最も小さい数字のキラル中心（すなわち標準となる中心）に対してＲまたはＳの表示が割り当てられる(カーン−インゴールド−プレログ順位則に基づく)。第２の立体中心の配置は、相対的な記述子［Ｒ*、Ｒ*］または［Ｒ*、Ｓ*］を用いて示され、ここでＲ*は常に標準となる中心として特定され、［Ｒ*、Ｒ*］は同一のキラリティーの中心を示し、［Ｒ*、Ｓ*］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、化合物中の最も数字の小さいキラル中心がＳ配置をとり２番目の中心がＲ配置の場合、その立体表示は、Ｓ−［Ｒ*、Ｓ*］と特定されることになる。「α」および「β」が用いられる場合、最も少ない環番号を有する環系における非対称炭素原子上の最も優先順位が高い置換基の位置は、任意的に常に環系により決定される平均面の「α」位置にある。環系におけるもう一方の非対称炭素原子上の優先順位が最も高い置換基（式（Ｉ）の化合物における水素原子）の位置は、基準原子上における優先順位が最も高い置換基の位置に対して、それが環系により決定される平均面の同じ側にある場合、「α」と特定され、またはそれが環系により決定される平均面の反対側にある場合、「β」と特定される。
【００６３】
「式（Ｉ）の化合物」なる語またはその任意のサブグループは、以下で用いられる場合は常にそれらの立体化学的異性体形態、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物も含むように意図されている。立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物が特に興味深い。
【００６４】
本出願の範囲内では、元素（特に、式（Ｉ）の化合物に関して言及された場合）はこの元素の全ての同位体および同位体混合物を包含し、天然に存在しても合成されても、天然に豊富にあってもまた同位体的に濃縮された形態であってもよい。特に、水素に言及する場合、1Ｈ、2Ｈ、3Ｈまたはこれらの混合物を指すと理解され、炭素に言及する場合、11Ｃ、12Ｃ、13Ｃ、14Ｃまたはこれらの混合物を指すと理解され、窒素に言及する場合、13Ｎ、14Ｎ、15Ｎまたはこれらの混合物を指すと理解され、酸素に言及する場合、14Ｏ、15Ｏ、16Ｏ、17Ｏ、18Ｏまたはこれらの混合物を指すと理解され、かつフルオロに言及する場合、18Ｆ、19Ｆまたはこれらの混合物を指すと理解される。したがって本発明の化合物はまた、１種以上の元素の１種以上の同位体を有する化合物およびその混合物を包含する（１個以上の非放射性原子がその放射性同位体の１個以上と置換されている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む）。特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンからなる群から選ばれる。好ましくは放射性原子は、水素、炭素およびハロゲンからなる群から選ばれる。特に、放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選ばれる。好ましくは放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃおよび18Ｆからなる群から選ばれる。
【００６５】
定義のものの一覧から置換基をそれぞれ独立して選択することができるということが上記または下記に適用される場合は常に、化学的に可能性のあるすべての組み合わせが意図される。
【００６６】
一般に、式（Ｉ）の化合物は下記の実験手順１〜４に従って調製することができる。
【００６７】
［実験手順１］
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体（式中Ｙは、例えば、Ｆ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｏ−またはハロ（例えば、臭素など）などの適切な脱離基を表す）を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中で適切な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3またはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で加熱条件下（例えば、１５０℃でマイクロ波照射下で１５分間反応混合物を加熱する）で行うことができる。
【００６８】
反応スキーム（１）に記載の反応はまた、適切な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中で適切な塩基（例えば、Ｋ3ＰＯ4など）および適切な触媒（例えば
【００６９】
【化７】
【００７０】
などのＰｄ錯体触媒）の存在下で加熱条件下（例えば、８０℃で１２時間反応混合物を加熱する）で行うことができる。
【００７１】
反応スキーム（１）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００７２】
【化８】
【００７３】
［実験手順２］
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルを表し、このＣ1-4アルキルがＬで表される式（Ｉ）の化合物（当該化合物は式（Ｉ−ａ）で表される）は、Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（当該化合物は式（Ｉ−ｂ）で表される）を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄［ＣＡＳ：３８０７８−０９−０］など）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行うことができる。
【００７４】
反応スキーム（２）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００７５】
【化９】
【００７６】
［実験手順３］
Ｒ2がフルオロを表す式（Ｉ）の化合物（当該化合物は式（Ｉ−ｃ）で表される）は、式（ＩＶ）の中間体を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄など）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行うことができる。
【００７７】
反応スキーム（３）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００７８】
【化１０】
【００７９】
［実験手順４］
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシを表す式（Ｉ）の化合物（このＲ2はＲ’2で表され、当該化合物は式（Ｉ−ｄ）で表される）は、反応スキーム（４）に従って式（ＸＩＶ）の中間体を水素化することにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール）など）中で適切な触媒（例えば、パラジウム活性炭など）および適切な塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下で行うことができる。反応スキーム（４）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００８０】
【化１１】
【００８１】
本発明における式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは不斉炭素原子を含む可能性がある。これら化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体形態は、当該技術分野で公知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化またはクロマトグラフ法（例えば、向流分配、キラル液体クロマトグラフィー等の方法）などの物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは、まず適切な分割剤（例えば、キラル酸など）でラセミ混合物をジアステレオマー塩または化合物の混合物に変換し、例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフ法（例えば、液体クロマトグラフィー等の方法）により当該ジアステレオマー塩または化合物の混合物を物理的に分離し、最後に分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに変換することにより当該ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態はまた、介在する反応が立体特異的に起こるという条件で、純粋な立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発物質から得られ得る。
【００８２】
エナンチオマー形態の式（Ｉ）の化合物および中間体を分割する別の方法は、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーまたはＳＣＦ（超臨界流体）クロマトグラフィーを含む。
【００８３】
中間体および出発物質のいくつかは公知の化合物であり、市販されている可能性があり、また当該技術分野で公知の手順に従って調製されてもよい。
【００８４】
中間体はまた下記の実験手順５〜１３に従って調製することができる。
【００８５】
［実験手順５］
Ｙがハロを表す式（ＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩ−ａ）で表される）は、反応スキーム（５）に従って式（Ｖ）の中間体を適切なハロゲン化剤（Ｐ（＝Ｏ）Ｂｒ3など）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中でやや高温（例えば、１１０℃）で行うことができる。反応スキーム（５）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００８６】
【化１２】
【００８７】
［実験手順６］
ＹがＦ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｏ−を表す式（ＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩ−ｂ）で表される）は、反応スキーム（６）に従って式（Ｖ）の中間体をトリフル酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物とも呼ばれる）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適切な塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下で低温（例えば、−７８℃）で行うことができる。反応スキーム（６）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００８８】
【化１３】
【００８９】
［実験手順７］
式（Ｖ）の中間体は、反応スキーム（７）に従って当該技術分野で公知の手順により式（ＶＩ）の中間体を適切なメチルエーテル開裂試薬（例えば、ＮａＯＨなど）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、水など）中でやや高温（例えば、１００℃）で行うことができる。反応スキーム（６）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９０】
【化１４】
【００９１】
［実験手順８］
式（ＶＩ）の中間体は、反応スキーム（８）に従って当該技術分野で公知の手順により市販の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを式（ＶＩＩ）のアルキル化剤（式中Ｚは、例えば、ハロ（例えば、臭素）などの適切な脱離基を表す）と反応させることにより調製することができる。式（ＶＩＩ）のアルキル化剤の例としてはシクロプロピルメチルブロミドがある。この反応は、不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中で適切な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3など）および必要に応じてヨウ素塩（ＫＩなど）を用いてやや高温（例えば、１２０℃）で行うことができる。反応スキーム（８）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９２】
【化１５】
【００９３】
［実験手順９］
式（ＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（９）に従って当該技術分野で公知の手順を適用して、Ｘがピペリジン誘導体の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す式（ＶＩＩＩ）の中間体中のピペリジン窒素を脱保護することにより調製することができる。例えば、Ｘがベンジルを表す場合、この脱保護反応はアルコール（例えば、メタノール）および１，４−シクロヘキサジエンなどの適切な溶媒中で適切な触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下でやや高温（１００℃）で行なわれてもよい。例えば、Ｘがエステルを表す場合、上記脱保護反応は適切な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中で適切な酸（例えば、塩化水素酸など）との反応により行うことができる。反応スキーム（９）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９４】
【化１６】
【００９５】
［実験手順１０］
Ｒ2がフルオロもしくはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルを表わし、当該Ｒ2が−Ｌ1−Ｆ（ここでＬ1はＣ1-4アルキルまたは共有結合を表す）で表される式（ＩＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩＩ−ａ）で表される）は、反応スキーム（１０）のステップ（ａ）に従って当該技術分野で公知の手順により式（ＩＸ）の中間体（式中Ｘは、ピペリジン部分の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す）を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄［ＣＡＳ：３８０７８−０９−０］など）と反応させることにより調製することができ、式（Ｘ）の中間体が得られる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行なってもよい。次いで、得られた式（Ｘ）の中間体を反応スキーム（１０）のステップ（ｂ）に従って、例えば、上記実験手順９に記載のものなどの当該技術分野で公知の手順を適用してピペリジン窒素の脱保護により式（ＩＩＩ−ａ）の中間体に変換することができる。反応スキーム（１０）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９６】
【化１７】
【００９７】
［実験手順１１］
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシを表わし、当該Ｃ1-4アルキルオキシが式Ｑで表され、当該Ｒ2が−Ｑ−Ｆで表される式（ＩＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩＩ−ｂ）で表される）は、反応スキーム（１１）のステップ（ａ）に従って当該技術分野で公知の手順により式（ＸＩ）のヒドロキシル置換中間体（式中Ｘは、ピペリジン部分の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す）を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄［ＣＡＳ：３８０７８−０９−０］など）と反応させることにより調製することができ、式（ＸＩＩ）の中間体が得られる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行うことができる。次いで、式（ＸＩＩ）の中間体を、反応スキーム（１１）のステップ（ｂ）に従って、例えば、上記実験手順９に記載のものなど当該技術分野で公知の手順を適用してピペリジン窒素の脱保護により式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体に変換することができる。反応スキーム（１１）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９８】
【化１８】
【００９９】
［実験手順１２］
Ｌ1がＣＨ2を表す式（ＩＸ）の中間体（当該中間体は式（ＩＸ−ａ）で表される）は、反応スキーム（１２）に従って式（ＸＩＩＩ）の中間体（式中Ｘは、ピペリジン部分の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す）を適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中でやや低温（例えば、−２０℃）で行うことができる。
【０１００】
反応スキーム（１２）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
［実験手順１３］
式（ＸＩＶ）の中間体は、反応スキーム（１３）に従って式（ＸＶ）の中間体をＣ1-4フルオロアルキル−４−トルエンスルホン酸と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥなど）中でＮａＨの存在下で行うことができる。
【０１０３】
反応スキーム（１３）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定され、Ｒ’2は上記で規定されたとおりである。
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
式（ＩＶ）および式（ＸＶ）の中間体はまた、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとしての活性を示す。したがって本発明はまた、式（Ｉ’）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、特に１−ブチル；またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルであり；
Ｒ3は水素またはハロ；特に水素、フルオロまたはクロロである。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特にＣ4-5アルキル、例えば、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル；特に１−ブチルである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１０】
興味深い実施形態としては、Ｒ3が水素である式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１１】
興味深い実施形態としては、Ｒ3がハロ、特にクロロまたはフルオロである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１２】
興味深い実施形態としては、Ｒ1が１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2が水素、フルオロまたはクロロである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１３】
式（Ｉ’）の化合物は、例えば、下記のものあるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
当該式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＶ）または（ＸＶ）の中間体の調製に関して上記されたように調製することができる。下記実施例Ａ１３もまた参照される。
【０１１６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ’）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用に関し、この症状の治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１１７】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物はいずれもｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターなので、本発明はまた式（Ｉ’’）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；ヒドロキシル；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり、
Ｒ3は水素またはハロであるが、但し、Ｒ3がハロの場合Ｒ2はヒドロキシルである。
【０１２０】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特にＣ4-5アルキル、例えば、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル；特に１−ブチルである式（Ｉ’’）の化合物である。
【０１２１】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特に、シクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルである式（Ｉ’’）の化合物である。
【０１２２】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素である、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物またはその任意のサブグループである。
【０１２３】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２４】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素；フルオロ；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ；特にＲ2がフルオロまたはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２５】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物またはその任意のサブグループである。
【０１２６】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキルであり、特にＲ2がヒドロキシルで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２７】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルであり、特にＲ2がフルオロで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２８】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり、特にＲ2がフルオロで置換されたエチルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２９】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がヒドロキシルである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１３０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ’’）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１３１】
［薬理］
本発明で提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、特にｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位（オルソステリックリガンド部位）へ結合するのではなく、むしろ受容体の７回膜貫通型領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸塩（エステル）またはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下では、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２応答を増加させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸塩（エステル）またはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対するこのような受容体の応答を増加させる能力によりｍＧｌｕＲ２において効果がある（これにより受容体の応答が増強される）と予想される。したがって本発明は、薬として用いられる本発明の化合物、ならびにヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための本発明の化合物または本発明の医薬組成物の使用に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にそのポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造で用いる本発明の化合物あるいは本発明の医薬組成物に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にそのポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）のための本発明の化合物あるいは本発明の医薬組成物に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にそのポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１３２】
また、本発明はヒトを含む哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、制御、またはその危険性の減少用薬剤の製造のための本発明の化合物あるいは本発明の医薬組成物の使用に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１３３】
本発明が薬剤（例えば、哺乳類の治療用）の製造のための本発明の化合物または組成物の使用に関すると記載されている場合、特定の司法権限の管轄域ではこのような使用は、例えば、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、例えば、哺乳類の治療方法として理解される。
【０１３４】
特に、グルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害としては、以下の１種以上の症状または疾患が挙げられる。心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経障害および急性精神障害、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症 、心停止、低血糖性神経細胞損傷、認知症（エイズ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、視覚障害、網膜症、認識障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直と関連する筋肉痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛性の頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫観念障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、両相性障害）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後の疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害および行為障害。
【０１３５】
特に本発明は、不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防（特に、治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３６】
上記中枢神経系障害は好ましくは、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖および他の恐怖症からなる群から選ばれる不安障害である。
【０１３７】
上記中枢神経系障害は好ましくは、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害からなる群から選ばれる精神障害である。
【０１３８】
上記中枢神経系障害は好ましくは、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調型障害からなる群から選ばれる人格障害である。
【０１３９】
上記中枢神経系障害は好ましくは、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状からなる群から選ばれる物質関連障害である。
【０１４０】
上記中枢神経系障害は好ましくは、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選ばれる摂食障害である。
【０１４１】
上記中枢神経系障害は好ましくは、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選ばれる気分障害である。
【０１４２】
上記中枢神経系障害は好ましくは、片頭痛である。
【０１４３】
上記中枢神経系障害は好ましくは、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うかまたは伴わない部分てんかん、幼児痙攣症、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんからなる群から選ばれるてんかんまたは痙攣性の障害である。
【０１４４】
上記中枢神経系障害は好ましくは、注意欠陥／多動性障害である。
【０１４５】
上記中枢神経系障害は好ましくは、せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害からなる群から選ばれる認知障害である。
【０１４６】
上記障害のうち、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんの治療が特に重要である。
【０１４７】
現時点では、米国精神医学会（American Psychiatric Association）の「精神障害の診断と統計の手引き（Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders）」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が本明細書に記載の障害を識別するための診断用手段を提供している。当業者であれば、本明細書に記載した神経障害および精神障害について別の命名法、疾病分類および分類体系が存在すること、そしてこれらは医学および科学の進歩とともに発展することを認識しているであろう。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物を含むこのようなｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸塩（エステル）に対するｍＧｌｕＲ２の応答を増強させるため、本発明の方法は内因性のグルタミン酸塩（エステル）を利用するのが有利である。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の応答を増強させるため、本発明は、有効量のｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター（式（Ｉ）の化合物を含む）をｍＧｌｕＲ２アゴニストと組合せて投与することによりグルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害を治療することにまで及ぶと理解される。
【０１５０】
本発明の化合物は、薬剤を互いに組み合わせたものがいずれかの薬剤単独よりも安全であるかまたはより有効である場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が効用を有する疾患または症状の治療、予防、制御、改善、またはその危険性の低減において１種以上の薬剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１５１】
［医薬組成物］
本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物（その立体化学的異性体形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含む）とを含有する医薬組成物に関する。
【０１５２】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物（その立体化学的異性体形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその任意のサブグループもしくは組み合わせを含む）は、投与目的に関して種々の剤型に処方されてもよい。適切な組成物としては薬剤を全身投与するために通常用いられる全ての組成物が挙げられる。
【０１５３】
本発明の医薬組成物を調製するため、有効成分として有効な量の特定の化合物（必要に応じて塩形態）は薬学的に許容される担体または希釈剤と完全な混合物として組み合わされる。この担体または希釈剤は投与に関して所望される剤型に応じて種々様々の形態であってもよい。上記医薬組成物は、特に、注射または吸入による経口、経直腸、経皮投与に適切な単回投与形態であることが望ましい。例えば、経口投薬形態に組成物を調製する際、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなど；あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は、例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の製剤媒体のいずれが使用されてもよい。投与の容易さのため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合言うまでもなく固体医薬担体が用いられる。非経口組成物に関して、担体は通常少なくとも大部分が滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を増加させるため他の成分が含まれもよい。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射液が調製されてもよい。注射用懸濁液が調製されてもよく、この場合適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられてもよい。また使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は必要に応じて浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでもよく、任意の性質を有する適切な添加剤（この添加剤は皮膚に著しい有害作用をもたらさない）と低い割合で必要に応じて組み合わされてもよい。当該添加剤は、皮膚への投与を容易にしかつ／または所望の組成物の調製に役立つ可能性がある。これら組成物は様々な様式、例えば、経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与されてもよい。
【０１５４】
投与のしやすさおよび用量の均一性のため、上記医薬組成物を単位用量形態に処方することが特に有利である。本明細書では単位用量形態とは、単一の用量として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は必要な製剤担体と関連して所望の治療効果を生むように計算された所定量の有効成分を含む。このような単位用量形態の例としては、錠剤（刻線付き錠剤またはコーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤包、ウエハー、坐剤、注射液または注射用懸濁液など、ならびにそれらの分割された複数回分が挙げられる。
【０１５５】
正確な用量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、治療されている特定の症状、治療されている症状の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、および特定の患者の全身的な健康状態、そして個体が服用している可能性のある他の薬剤によって異なる。さらに、上記の有効な１日量は、治療されている被験者の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量または増量されてもよいことは明らかである。
【０１５６】
投与様式によっては、上記医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、そして薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％を含むこととなる。ここでパーセントは全て組成物の全重量に基づいている。
【０１５７】
上述のように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が効用を有する可能性のある疾患または症状の治療、予防、制御、改善、あるいはその危険性の低減における、本発明の化合物と１種以上の他の薬物とを含む医薬組成物に関し、そして薬剤の製造のためのそのような化合物の使用に関する。本発明はまた、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとの組み合わせに関する。本発明はまた、薬として用いられるこのような組み合わせに関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防における、同時に、個別にまたは順次に使用される併用薬剤として（ａ）本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物と（ｂ）ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとを含む製品に関し、この治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。このような組み合わせまたは製品中の異なる薬物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に単一の製剤中で組み合わされてもよいし、それぞれ薬学的に許容される担体または希釈剤と共に別々の製剤中に存在してもよい。
【０１５８】
下記実施例により本発明の範囲を示すことが意図されるが、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１５９】
［実験の部］
下記実施例において本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が示される。特に明記しない場合、出発物質はすべて商業的供給業者から入手され、さらなる精製を行わないで使用された。特に、以下の略称が実施例および明細書全体にわたって使用される場合がある。
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
塩水に対する言及はすべて飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。特に明記しない場合、温度はすべて℃（摂氏）で表される。特に明記しない場合、反応はすべて室温で不活性雰囲気下でない条件で行われる。
【０１６２】
マイクロ波を使った反応は、単一モード反応器であるＥｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（パーソナルケミストリー社(Personal Chemistry A.B.)、現在はバイオタージ社）またはマルチモード反応器であるＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社（Milestone, Inc.））中で行った。
【０１６３】
［Ａ．中間体の調製］
［実施例Ａ．１］
１−シクロプロピルメチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体１）
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（１２．２ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモメチル−シクロプロパン（１１ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．４８ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固形物をろ去した。ろ液を蒸発乾固させ、次いで、得られた粗残渣をジエチルエーテルでトリチューレションして純粋な中間体１（１５．７２ｇ、９４％）を白色の固形物として得た。
【０１６６】
［実施例Ａ．２］
１−ブチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体２）
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】
アセトニトリル（８００ｍｌ）中の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモブタン（１５．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６．７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固形物をろ去した。ろ液を蒸発乾固させ、次いで、得られた粗残渣をジエチルエーテルでトリチューレションして純粋な中間体２（２７．３９ｇ、＞９９％）を白色の固形物として得た。
【０１６９】
［実施例Ａ．３］
１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体３）
【０１７０】
【化２５】
【０１７１】
中間体１（１５．７ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を室温で水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（３００ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に加えた。反応混合物を１４０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦをほぼ真空蒸発させた。水層を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化させてｐＨを約３まで調節すると、この時点で白色の固形物が析出した。この固形物をろ去し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、中間体３を白色の固形物（１０．４４ｇ、７１％）として得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１７２】
［実施例Ａ．４］
１−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体４）
【０１７３】
【化２６】
【０１７４】
中間体２（２７．３９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を室温で水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（５００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に加えた。反応混合物を１１０℃（油浴温度）で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、容量がほぼ２５０ｍｌに減少するまで溶媒を真空蒸発させた。次いで、水層を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化させてｐＨを約３まで調節すると、この時点で白色の固形物が析出した。この固形物をろ去し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、中間体４を白色の固形物（２５ｇ、９８％）として得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１７５】
［実施例Ａ．５］
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５）
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の中間体３（１０．４ｇ、５４．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＰ（＝Ｏ）Ｂｒ3（３１．３ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。氷浴中で冷却後、溶液を水とＥｔＯＡｃで分液した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、合わせた有機画分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、中間体５（８．８３ｇ、６４％）を得た。
【０１７８】
［実施例Ａ．６］
４−ブロモ−１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体６）
【０１７９】
【化２８】
【０１８０】
ＤＭＦ（６００ｍｌ）中の中間体４（３９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液にＰ（＝Ｏ）Ｂｒ3（１１６ｇ、４０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。氷浴中で冷却後、溶液を水とＥｔＯＡｃで分液した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、合わせた有機画分を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、中間体６（３６．７ｇ、７２％）を得た。
【０１８１】
［実施例Ａ．７］
４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）
【０１８２】
【化２９】
【０１８３】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性分を真空蒸発させて粗中間体７を得、これをさらなる精製をしないで使用した（３．１２ｇ、１００％）。
【０１８４】
［実施例Ａ．８］
４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８）
【０１８５】
【化３０】
【０１８６】
反応を窒素雰囲気下で行った。予め−７８℃まで冷却したジクロロメタン（３０ｍｌ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．７４ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（３０ｍｌ）中の中間体７（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を室温まで温めさらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、９０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水および塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させて粗中間体８を得、これをさらなる精製をしないで使用した（１．５ｇ、１００％）。
【０１８７】
［実施例Ａ．９］
４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（中間体９）
【０１８８】
【化３１】
【０１８９】
中間体８（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を塩化水素酸（１、４−ジオキサン中４Ｎ、２０ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性分を真空蒸発させ、こうして得られた残渣をジエチルエーテルで処理して、中間体９を固形物として得た（１．１５ｇ、１００％、ＨＣｌ）。
【０１９０】
［実施例Ａ．１０］
１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１０）
【０１９１】
【化３２】
【０１９２】
４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＣＡＳ８３９４９−３２−０）（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．７６ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）中に懸濁し、１５分間マイクロ波照射下で１３０℃で加熱した。冷却した反応物をケイソウ土のパッドに通してろ過した。このケイソウ土のパッドをアセトニトリル、ＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機ろ液を真空蒸発させて粗中間体１０（２．０４ｇ、１００％）を得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９３】
［実施例Ａ．１１］
（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（中間体１１）
【０１９４】
【化３３】
【０１９５】
反応を窒素雰囲気下で行った。中間体１０（２．０４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に懸濁し、この混合物を−７８℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７．９５ｍｌ、７．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を徐々に室温まで温め、さらに２時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、反応混合物をまずはＥｔＯＡｃで、次いで１−ヒドロキシブタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させて粗中間体１１（０．６５ｇ、４３％）を得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９６】
［実施例Ａ．１２］
（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（中間体１２）
【０１９７】
【化３４】
【０１９８】
反応を窒素雰囲気下で行った。中間体１１（０．６５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に懸濁し、次いで、１，４−シクロヘキサジエン（２．１７ｍｌ、２３．１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム活性炭（０．６５ｇ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２４時間シールドチューブ内で加熱した。冷却した反応混合物をケイソウ土のパッドに通してろ過した。このケイソウ土のパッドをメタノールとアンモニアで飽和させたメタノールの７Ｎ溶液とで順次洗浄した。合わせた有機ろ液を真空蒸発させて粗中間体１２（０．４７ｇ、１００％）を得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９９】
［実施例Ａ．１３］
１’−ブチル−４−ヒドロキシ−２’−オキソ−４−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１３）
【０２００】
【化３５】
【０２０１】
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の中間体６（０．２５５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（Ｃ．Ａ．Ｓ．３９５１２−４９−７）（０．２６５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１０分間マイクロ波照射した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：９）により精製した。所望の画分を採取し真空蒸発させて、中間体１３（０．３５７ｇ、９３％）を得た。
【０２０２】
１’−ブチル−４−ヒドロキシ−２’−オキソ−４−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１３ａ）
【０２０３】
【化３６】
【０２０４】
中間体１３ａは、４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンから開始したこと以外は、中間体１３に関してのプロトコルに従って調製した。
【０２０５】
［実施例Ａ．１４］
１’−ブチル−４−フルオロエチルオキシ−２’−オキソ−４−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１４）
【０２０６】
【化３７】
【０２０７】
ＮａＨ（０．０２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）に０℃でＤＭＥ（２ｍｌ）中の４−トルエンスルホン酸フルオロエチル（Ｃ．Ａ．Ｓ．３８３−５０−３）（０．０６３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５分撹拌した。次いで、ＤＭＥ（１ｍｌ）中の中間体１３（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。次いで、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加えた。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、中間体１４（０．０３８ｇ、３４％）を得た。
【０２０８】
１’−ブチル−４−フルオロエチルオキシ−２’−オキソ−４−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１４ａ）を調製するため、中間体１４の調製に関するプロトコルに従って中間体１３ａを反応させる。
【０２０９】
［Ｂ．最終化合物の調製］
［実施例Ｂ．１］
１’−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物１）
【０２１０】
【化３８】
【０２１１】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体５（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）と中間体９（１．１５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍｌ、１９．３６ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、５％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物１を淡い黄色の固形物として得た（０．８７４ｇ、５１％）。
【０２１２】
［実施例Ｂ．２］
１’−ブチル−４−フルオロ−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物２）
【０２１３】
【化３９】
【０２１４】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体６（０．３５４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と中間体９（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、１０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物２を淡いピンク色の固形物として得た（０．１０４ｇ、２１％）。
【０２１５】
［実施例Ｂ．３］
１’−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物３）
【０２１６】
【化４０】
【０２１７】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体５（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と中間体１２（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、１０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物３を油状物として得た（０．３８５ｇ、８１％）。
【０２１８】
［実施例Ｂ．４］
１’−ブチル−４−ヒドロキシメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物４）
【０２１９】
【化４１】
【０２２０】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の中間体６（０．２６７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と中間体１２（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、１０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物４を淡い茶色の固形物として得た（０．１００ｇ、２６％）。
【０２２１】
［実施例Ｂ．５］
１’−シクロプロピルメチル−４−フルオロメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物５）
【０２２２】
【化４２】
【０２２３】
反応を窒素雰囲気下で行った。予め−７８℃まで冷却したジクロロメタン（３０ｍｌ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．１４５ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（３０ｍｌ）中の化合物３（０．３８５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、９０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０４７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水および塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物５（０．１１２ｇ、２９％）を得た。
【０２２４】
［実施例Ｂ．６］
１’−ブチル−４−フルオロメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物６）
【０２２５】
【化４３】
【０２２６】
反応を窒素雰囲気下で行った。予め−７８℃まで冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．０７５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１５ｍｌ）中の化合物４（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、９０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水および塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、２０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物６を白色の固形物として得た（０．０３５ｇ、１７％）。
【０２２７】
［実施例Ｂ．７］
１’−ブチル−４−フルオロエチルオキシ−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物７）
【０２２８】
【化４４】
【０２２９】
メタノール（２ｍｌ）中の中間体１４（０．０３８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０％パラジウム活性炭（０．００５ｇ）の存在下で２時間水素化した。固形物をろ去し、ろ液を蒸発乾固させた。次いで、この粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物７（０．０１９ｇ、５３％）を得た。
【０２３０】
化合物７を調製する別の方法として、上記プロトコルに従って中間体１４ａを反応させる。
【０２３１】
［実施例Ｂ．８］
３−シアノ−１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物８）
【０２３２】
【化４５】
【０２３３】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の中間体５（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と４−フェニルピペリジン（０．２８６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６１５ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で２０分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。こうして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）混合物）により精製して所望の化合物を得た。次いで、この化合物をエチルエーテルから再結晶させて化合物８を得た（０．２９ｇ、７３％）。
【０２３４】
化合物９は、化合物８に関して記載のプロトコルに従って調製した。
【０２３５】
表１は、上記の実施例の１つ（実施例番号）に従って調製された式（Ｉ）の化合物を記載している。
【０２３６】
【化４６】
【０２３７】
【表５】
【０２３８】
［Ｃ．分析の部］
本発明の化合物のＬＣＭＳ特性解析に関して下記の方法を使用した。
【０２３９】
［ＬＣＭＳ−基本手順］
ＨＰＬＣ測定は、下記それぞれの方法において規定されているように脱気装置付きポンプ（クォータナリまたはバイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するアジレントテクノロジー社（Agilent Technologies）からのＨＰ１１００を用いて行った。カラムからの流れはＭＳ検出器に分配された。このＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源が装備されていた。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度を１４０℃に維持した。データ収集はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで行った。
【０２４０】
［方法１］
上記基本手順に加えて、アギレント社（Agilent）からのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流量および６０℃で逆相ＨＰＬＣを行なった。用いた勾配条件は次のとおりである。Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）を９０％、Ｂ（アセトニトリル）を５％、Ｃ（メタノール）を５％から、６．５分でＢを５０％およびＣを５０％まで、７分時点でＢを１００％まで、そして７．５分時点で初期条件まで平衡化し９．０分まで維持した。注入量は２μｌであった。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００から７５０まで走査することにより陽イオン化モードでのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが質量較正（ロックマス）に用いた標準物質であった。
【０２４１】
［方法２］
上記基本手順に加えて、フェノメネックス社（Phenomenex）からのＬＵＮＡ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で１．０ｍｌ／分の流量および６０℃で逆相ＨＰＬＣを行なった。用いた勾配条件は次のとおりである。Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）を９０％、Ｂ（アセトニトリル）を５％、Ｃ（メタノール）を５％から、６．５分でＢを５０％およびＣを５０％まで、７分時点でＢを１００％まで、そして７．５分時点で初期条件まで平衡化し９．０分まで維持した。注入量は５μｌであった。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００から７５０まで走査することにより陽イオン化モードでのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は陽イオン化モード用では２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが質量較正（ロックマス）に用いた標準物質であった。
【０２４２】
［方法３］
上記基本手順に加えて、アドバンスドクロマトグラフィーテクノロジーズ社（Advanced Chromatography Technologies）からのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６×３０ｍｍ）上で１．５ｍｌ／分の流量および４０℃で逆相ＨＰＬＣを行った。用いた勾配条件は次のとおりである。Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）を８０％、Ｂ（アセトニトリル）を１０％、Ｃ（メタノール）を１０％から、６．５分でＢを５０％およびＣを５０％まで、７分時点でＢを１００％まで、そして７．５分時点で初期条件まで平衡化し９．０分まで維持した。注入量は５μｌであった。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００から７５０まで走査することにより陽イオン化モードでのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は陽イオン化モード用では２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが質量較正（ロックマス）に用いた標準物質であった。
【０２４３】
［融点測定］
融点測定はメトラーＦＰ６２装置上で行なわれた。
【０２４４】
【表６】
【０２４５】
［Ｄ．薬理例］
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。当該化合物は、グルタミン酸塩（エステル）結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸塩（エステル）応答を増強させると考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、グルタミン酸塩（エステル）濃度に対応するｍＧｌｕＲ２の応答が増加される。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を増強する能力によって実質的にｍＧｌｕＲ２においてその効果を有すると考えられる。下記の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いてｍＧｌｕＲ２において試験されたポジティブアロステリックモジュレーターの挙動を表３に示す。このアッセイ法は、そのような化合物（特に式（Ｉ）の化合物）の同定に適している。
【０２４６】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の機能の研究に用いられる機能性の細胞膜に基づくアッセイであり、これによりＧＴＰの非加水分解性形態である［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（ガンマ線を放射する35Ｓで標識されたグアノシン５’−三リン酸）の取り込みが測定される。Ｇタンパク質γサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によりグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニスト（［35Ｓ］ＧＴＰγＳ）によりＧＰＣＲが活性化された場合に取り込まれて交換サイクルを継続するための開裂ができなくなる（ハーパー（Harper）（１９９８年）「カレントプロトコルズ・イン・ファーマコロジー（Current Protocols in Pharmacology）」２．６．１−１０、ジョンワイリーアンドサンズ社（John Wiley & Sons, Inc.））。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質の活性の直接的な尺度であり、したがってアゴニストの活性を測定できる。ｍＧｌｕＲ２受容体は、Ｇγｉタンパク質に優先的に共役することが示されており（本方法のための優先的な共役）、したがって組み換え細胞株中そして組織中の両方でｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化を研究するために広く使用されている（シャフハウザー（Schaffhauser）ら（２００３年）、ピンカートン（Pinkerton）ら（２００４年）、ムテル（Mutel）ら１９９８年「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Journal of Neurochemistry）」７１：２５５８〜６４；シャフハウザーら（１９９８年）「モレキュラーファーマコロジー（Molecular Pharmacology）」５３：２２８〜３３）。ここでは、我々は、本発明の化合物のポジティブアロステリック修飾（ＰＡＭ）特性を検出するために、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体でトランスフェクトされシャフハウザーら（２００３年）「（モレキュラーファーマコロジー」４：７９８〜８１０から作成された細胞に由来する細胞膜を用いた［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記載する。
【０２４７】
［細胞膜調製］
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントまで培養し５ｍＭの酪酸で２４時間刺激した後、ＰＢＳ中で洗浄し、次いで、均質化用緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中ですくい取って採取した。細胞溶解物をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて短時間（１５秒）均質化した。ホモジネートを２３５００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を廃棄した。ペレットを５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、再び遠心分離した（３００００×ｇ、２０分、４℃）。最終的なペレットを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用前は適切なアリコート中で−８０℃で保存した。タンパク質濃度をウシ血清アルブミンを標準としてブラッドフォード法（バイオラッド社（Bio-Rad）、米国）により測定した。
【０２４８】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトｍＧｌｕＲ２を含む細胞膜における試験化合物のｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリック修飾活性の測定は、前培養前に解凍され短時間均質化された凍結細胞膜を用いて、９６ウェルマイクロプレート（１５μｇ／アッセイウェル、３０分、３０℃）中でポジティブアロステリックモジュレーターの濃度を増加させながら（０．３ｎＭから５０μＭまで）所定の最小濃度のグルタミン酸塩（エステル）を加える（ＰＡＭアッセイ）かまたはグルタミン酸塩（エステル）を加えないでアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０μＭ ＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌサポニン）中で行った。このＰＡＭアッセイのため、細胞膜はＥＣ25の濃度（すなわちグルタミン酸塩（エステル）の最大応答の２５％が得られ、出版済みデータ（ピン（Pin）ら（１９９９年）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）３７５：２７７〜２９４）と一致する濃度）のグルタミン酸塩（エステル）で前培養された。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ、ｆ．ｃ．）を加えて総反応容量を２００μｌとした後、マイクロプレートを短時間振とうし、さらに培養して、活性化させて［35Ｓ］ＧＴＰγＳを取り込ませた（３０分、３０℃）。９６ウェルプレートセルハーベスター（フィルターメート、パーキンエルマー社、米国）を用いてグラスファイバーフィルタープレート（ユニフィルター９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート、パーキンエルマー社、ダウナーズグローヴ、米国）マイクロプレート上で急速に真空ろ過し、次いで、３００μｌの氷冷した洗浄用緩衝液（１０ｍＭ Ｎａ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ、ｐＨ７．４）で３回洗浄することにより反応を停止させた。次いで、フィルターを風乾し、各ウェルに４０μｌの液体シンチレーションカクテル（Microscint-O）を加え、細胞膜に結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳを９６ウェルシンチレーションプレートリーダー（トップカウント、パーキンエルマー社、米国）中で測定した。非特異的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、１０μＭの冷ＧＴＰの存在下で測定される。各曲線は、データ点毎に試料をデュプリケートで用いて１１種類の濃度で少なくとも１度作成した。
【０２４９】
［データ分析］
ポジティブアロステリック修飾（ＰＡＭ）を調べるため、添加されたＥＣ25のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下での本発明の代表的な化合物の濃度応答曲線をプリズムグラフパッドソフトウェア（グラフパッド社（GraphPad）、サンディエゴ、米国）を用いて作成した。当該曲線は４変数ロジスティック方程式
【０２５０】
【数１】
【０２５１】
にフィッティングされ、ＥＣ50値が決定された。ＥＣ50は、グルタミン酸塩（エステル）応答の増強の最大半量をもたらす化合物濃度である。これは、ポジティブアロステリックモジュレーターの非存在下のグルタミン酸塩（エステル）応答から完全飽和濃度のポジティブアロステリックモジュレーターの存在下のグルタミン酸塩（エステル）の最大応答を引くことにより計算される。次いで、最大半量効果を生む濃度をＥＣ50として求める。
【０２５２】
［表３：本発明の化合物に関する薬理学的データ］
すべての化合物を所定のＥＣ25濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニスト（グルタミン酸塩（エステル））の存在下で試験して、ポジティブアロステリック修飾（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を調べた。示されている値は、少なくとも１つの実験からの１１種類の濃度応答曲線のデュプリケートの値の平均である。試験化合物はすべて５．０を超えるｐＥＣ50（−ｌｏｇＥＣ50）値を示した。１実験におけるｐＥＣ50値の測定誤差は約０．３ｌｏｇ単位であると推測される。
【０２５３】
【表７】
【０２５４】
［Ｅ．組成物例］
これらの実施例にわたって用いられる「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態に関する。
【０２５５】
本発明の製剤の代表的な処方例は以下のとおりである。
【０２５６】
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
第二リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
滑石 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
バレイショデンプン ２００ｍｇまで
この実施例において、有効成分は、同じ量の本発明の化合物のいずれとも、特に、同じ量の例示された化合物のいずれとも置き換えられ得る。
【０２５７】
２．懸濁剤
１ミリリットル毎に有効化合物１種を１〜５ｍｇ、カルボキシルメチルセルロースナトリウムを５０ｍｇ、安息香酸ナトリウムを１ｍｇ、ソルビトールを５００ｍｇ、および水を１ｍｌまで含むように経口投与用水性懸濁剤が調製される。
【０２５８】
３．注射剤
非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール水溶液中で１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することにより調製される。
【０２５９】
４．軟膏
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 １００ｇまで
この実施例において、有効成分は、同じ量の本発明の化合物のいずれとも、特に、同じ量の例示された化合物のいずれとも置き換えられ得る。
【０２６０】
妥当な変更は本発明の範囲から逸脱すると見なされるべきではない。上記発明は当業者によって様々に変更される可能性があることは明らかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターであり、かつグルタミン酸機能障害と関連する神経および精神障害ならびに代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する疾患の治療または予防に有用である新規なピリジン−２−オン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物およびこのような組成物の調製方法、ならびにｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害および疾病の予防または治療のためのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸塩（エステル）は、哺乳類の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸塩（エステル）は、学習および記憶だけでなく、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、および心臓血管機能の調節などの多くの生理機能に大きな役割を果たす。さらにグルタミン酸塩（エステル）は、グルタミン酸神経伝達の不均衡が存在する様々な神経疾患および精神病の中核をなす。
【０００３】
グルタミン酸塩（エステル）は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）ならびに急速な興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通じてシナプス神経伝達を仲介する。
【０００４】
加えて、グルタミン酸塩（エステル）は、シナプス効果の微調整に寄与するさらに修飾的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸塩（エステル）は、本明細書ではオルソステリック結合部位と呼ばれる受容体の大きな細胞外Ｎ末端ドメインへ結合することによってｍＧｌｕＲを活性化する。この結合は受容体における構造変化を引き起こし、Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ２サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負の結合（negatively coupled）をし、その活性化はシナプスにおけるグルタミン酸放出の阻害を引き起こす。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に、皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃、尾状核被殻および側坐核にわたって豊富にある。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ２の活性化は不安障害の治療に効果的であることが臨床試験で示された。さらに、様々な動物モデルにおいてｍＧｌｕＲ２の活性化が有効なことが示され、したがって、統合失調症、てんかん、中毒／薬物依存症、パーキンソン病、疼痛、睡眠障害およびハンチングトン病の新規な治療手段である可能性があることを示している。
【０００８】
現在まで、ｍＧｌｕＲを標的とする利用可能な薬理学的手段のほとんどは、ｍＧｌｕＲファミリーのいくらかのメンバーを活性化するオルソステリックリガンド（グルタミン酸塩（エステル）の構造的アナログであるので）である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲにおいて作用する選択的化合物を開発するための新規な経路としては、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を修飾するアロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターは、新規な薬理学的存在として最近になって出現し、この魅力的な選択肢を提供している。種々の化合物がｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターとして記載されている。
【００１１】
ＷＯ２００４／０９２１３５（ＮＰＳ社およびアストラゼネカ社）（特許文献１）、ＷＯ２００４／０１８３８６（特許文献２）、ＷＯ２００６／０１４９１８（特許文献３）およびＷＯ２００６／０１５１５８（メルク社）（特許文献４）、ＷＯ２００１／５６９９０（イーライリリー社）（特許文献５）ならびにＷＯ２００６／０３００３２（アデックス社およびヤンセンファーマ社）（特許文献６）は、それぞれフェニルスルホンアミド、アセトフェノン、インダノン、ピリジルメチルスルホンアミドおよびピリジノン誘導体をｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとして記載している。具体的に開示された化合物はいずれも本発明の化合物とは構造的に関連していない。
【００１２】
ＷＯ２００７／１０４７８３（特許文献７）は、代謝型受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターである１，４−二置換３−シアノ−ピリドン誘導体を記載している。
【００１３】
このような化合物は、自身は受容体を活性化しないことが示され、むしろ、このような化合物は、受容体のみでは最小応答が誘発されるグルタミン酸塩（エステル）濃度に対して最大応答を受容体に奏させることができる。変異解析では、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの結合はオルソステリック部位では起こらず、むしろ受容体の７回膜貫通型領域内に位置するアロステリック部位で起きることがはっきりと示された。
【００１４】
動物データは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターが不安症および精神病モデルにおいて、オルソステリックアゴニストで得られたものに類似する効果があることを示唆している。ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターは、恐怖増強的驚愕、およびストレス誘発性異常高熱の不安症モデルにおいて活性があることが示された。さらに、このような化合物は、ケタミンまたはアンフェタミン誘発性の運動過剰の改善ならびにアンフェタミン誘発性の聴覚性驚愕効果のプレパルス阻害の破壊を伴う統合失調症モデルの改善において活性があることが示された（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピーズ（J. Pharmacol. Exp. Ther.）」２００６年、３１８、１７３〜１８５（非特許文献１）；「サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）」２００５年、１７９、２７１〜２８３）（非特許文献２）。
【００１５】
最近の動物研究はさらに、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２であるビフェニル−インダノン（ＢＩＮＡ）の選択的なポジティブアロステリックモジュレーターは幻覚剤の精神病モデルをブロックすることを示し、これは統合失調症におけるグルタミン酸作動性機能障害の治療のためのｍＧｌｕＲ２受容体を標的化する戦略をサポートするものである（「モレキュラーファーマコロジー（Mol. Pharmacol.）」２００７年、７２、４７７〜４８４（非特許文献３））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０３００３２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１０４７８３号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタルセラピーズ（J. Pharmacol. Exp. Ther.）、２００６年、３１８、１７３〜１８５．
【非特許文献２】サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）、２００５年、１７９、２７１〜２８３．
【非特許文献３】モレキュラーファーマコロジー（Mol. Pharmacol.）、２００７年、７２、４７７〜４８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、グルタミン酸塩（エステル）応答を増強できるが、ＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどのオルソステリックｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する応答を増強することも示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２が関連する上記の神経障害および精神障害を治療するための、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとの組み合わせを用いるさらに別の新規な治療手法の根拠を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の化合物は、３位がシアノそして４位がピペリジン−１−イル（このピペリジン−１−イルの４位はフェニルで置換されている）で置換された中心にあるピリジン−２−オン部分を特徴とする。本発明の化合物は、強力なｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。
【００２０】
発明の説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体２修飾活性を有する化合物に関する。本発明は式（Ｉ）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供し、
【００２１】
【化１】
【００２２】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用に関し、この症状の治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【００２４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物であり、
【００２５】
【化２】
【００２６】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであるが、但し上記化合物は下記のもの以外である。
【００２７】
【化３】
【００２８】
および
【００２９】
【化４】
【００３０】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特にＣ4-5アルキル、例えば、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、特に１−ブチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素である、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループである。
【００３３】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３４】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素；フルオロ；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり；特にＲ2がフルオロまたはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３５】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループである。
【００３６】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル、特にＲ2がヒドロキシルで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３７】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキル、特にＲ2がフルオロで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３８】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ、特にＲ2がフルオロで置換されたエチルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【００３９】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特に１−ブチルもしくは３−メチル−１−ブチル；またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルであり；
Ｒ2が水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル、特にヒドロキシルで置換されたメチル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル、特にフルオロで置換されたメチル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ、特にフルオロで置換されたエチルオキシである、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４０】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特に１−ブチル；またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルであり；
Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル、特にヒドロキシルで置換されたメチル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキル、特にフルオロで置換されたメチル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ、特にフルオロで置換されたエチルオキシである、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４１】
本発明の一実施形態は下記から選ばれる式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４２】
【化５】
【００４３】
【表１】
【００４４】
本発明の一実施形態は下記から選ばれる式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【００４５】
【化６】
【００４６】
【表２】
【００４７】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ1-3アルキルなる記載は、メチル、エチル、１−プロピルおよび１−メチル−１−エチルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、１〜３個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００４８】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ1-4アルキルなる記載は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−１−エチル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。好ましくは、Ｃ1-4アルキルはメチルを表す。
【００４９】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ4-6アルキルなる記載は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、１−ヘキシルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、４〜６個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００５０】
上記または下記に用いられるように、基または基の一部としてのＣ4-5アルキルなる記載は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチルなどの、飽和し、直鎖または分岐鎖であり、４個または５個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００５１】
上記または下記に用いられるように、Ｃ3-7シクロアルキルなる記載は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの、飽和した３〜７個の炭素原子を有する環式炭化水素ラジカルを規定する。好ましくは、Ｃ3-7シクロアルキルはシクロプロピルを表す。
【００５２】
治療上の使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩とは、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されるものではない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用いられる可能性がある。薬学的に許容されてもされなくても塩はすべて本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
上記薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療上効果のある非毒性の酸付加塩形態を含むと定義される。当該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸、特に、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸）；有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸）で処理することにより得ることができる。
【００５４】
逆に、当該酸性塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００５５】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基で処理することにより、治療効果があり非毒性であるそれらの塩基性塩形態に変換され得る。適切な塩基性塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩）、有機塩基（例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒブラミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジン）との塩が挙げられる。
【００５６】
逆に、当該塩基性塩形態は、適切な酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される好ましい塩形態である。
【００５８】
溶媒和物なる語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその薬学的に許容される塩形態を包含する。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどが挙げられる。
【００５９】
なお、式（Ｉ）化合物ならびにその塩および溶媒和物のうちのいくつかは、１つ以上のキラル中心を含み立体化学的異性体形態として存在し得る。
【００６０】
上記に用いられるような「立体化学的異性体形態」なる語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る考えられる異性体をすべて規定する。特に記載または表示が無ければ、化合物の化学名称は、考えられるすべての立体化学的異性体形態の混合物を表わし、当該混合物は、基本となる分子構造のジアステレオマーおよびエナンチオマーをすべて含む。しかし本発明はまた、他の異性体を実質的に含まない（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う）式（Ｉ）の単一の異性体形態およびその塩または溶媒和物のそれぞれも包含する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と明記される場合、これはこの化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６１】
特に、立体中心はＲ配置またはＳ配置を有する可能性があり、二価の環式（部分）飽和ラジカル上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを有する可能性がある。
【００６２】
ＣＡＳ命名法の取り決めに従って、化合物中に既知の絶対配置の立体中心が２つ存在する場合、最も小さい数字のキラル中心（すなわち標準となる中心）に対してＲまたはＳの表示が割り当てられる(カーン−インゴールド−プレログ順位則に基づく)。第２の立体中心の配置は、相対的な記述子［Ｒ*、Ｒ*］または［Ｒ*、Ｓ*］を用いて示され、ここでＲ*は常に標準となる中心として特定され、［Ｒ*、Ｒ*］は同一のキラリティーの中心を示し、［Ｒ*、Ｓ*］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、化合物中の最も数字の小さいキラル中心がＳ配置をとり２番目の中心がＲ配置の場合、その立体表示は、Ｓ−［Ｒ*、Ｓ*］と特定されることになる。「α」および「β」が用いられる場合、最も少ない環番号を有する環系における非対称炭素原子上の最も優先順位が高い置換基の位置は、任意的に常に環系により決定される平均面の「α」位置にある。環系におけるもう一方の非対称炭素原子上の優先順位が最も高い置換基（式（Ｉ）の化合物における水素原子）の位置は、基準原子上における優先順位が最も高い置換基の位置に対して、それが環系により決定される平均面の同じ側にある場合、「α」と特定され、またはそれが環系により決定される平均面の反対側にある場合、「β」と特定される。
【００６３】
「式（Ｉ）の化合物」なる語またはその任意のサブグループは、以下で用いられる場合は常にそれらの立体化学的異性体形態、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物も含むように意図されている。立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物が特に興味深い。
【００６４】
本出願の範囲内では、元素（特に、式（Ｉ）の化合物に関して言及された場合）はこの元素の全ての同位体および同位体混合物を包含し、天然に存在しても合成されても、天然に豊富にあってもまた同位体的に濃縮された形態であってもよい。特に、水素に言及する場合、1Ｈ、2Ｈ、3Ｈまたはこれらの混合物を指すと理解され、炭素に言及する場合、11Ｃ、12Ｃ、13Ｃ、14Ｃまたはこれらの混合物を指すと理解され、窒素に言及する場合、13Ｎ、14Ｎ、15Ｎまたはこれらの混合物を指すと理解され、酸素に言及する場合、14Ｏ、15Ｏ、16Ｏ、17Ｏ、18Ｏまたはこれらの混合物を指すと理解され、かつフルオロに言及する場合、18Ｆ、19Ｆまたはこれらの混合物を指すと理解される。したがって本発明の化合物はまた、１種以上の元素の１種以上の同位体を有する化合物およびその混合物を包含する（１個以上の非放射性原子がその放射性同位体の１個以上と置換されている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む）。特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンからなる群から選ばれる。好ましくは放射性原子は、水素、炭素およびハロゲンからなる群から選ばれる。特に、放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選ばれる。好ましくは放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃおよび18Ｆからなる群から選ばれる。
【００６５】
定義のものの一覧から置換基をそれぞれ独立して選択することができるということが上記または下記に適用される場合は常に、化学的に可能性のあるすべての組み合わせが意図される。
【００６６】
一般に、式（Ｉ）の化合物は下記の実験手順１〜４に従って調製することができる。
【００６７】
［実験手順１］
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体（式中Ｙは、例えば、Ｆ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｏ−またはハロ（例えば、臭素など）などの適切な脱離基を表す）を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中で適切な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3またはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で加熱条件下（例えば、１５０℃でマイクロ波照射下で１５分間反応混合物を加熱する）で行うことができる。
【００６８】
反応スキーム（１）に記載の反応はまた、適切な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中で適切な塩基（例えば、Ｋ3ＰＯ4など）および適切な触媒（例えば
【００６９】
【化７】
【００７０】
などのＰｄ錯体触媒）の存在下で加熱条件下（例えば、８０℃で１２時間反応混合物を加熱する）で行うことができる。
【００７１】
反応スキーム（１）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００７２】
【化８】
【００７３】
［実験手順２］
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルを表し、このＣ1-4アルキルがＬで表される式（Ｉ）の化合物（当該化合物は式（Ｉ−ａ）で表される）は、Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（当該化合物は式（Ｉ−ｂ）で表される）を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄［ＣＡＳ：３８０７８−０９−０］など）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行うことができる。
【００７４】
反応スキーム（２）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００７５】
【化９】
【００７６】
［実験手順３］
Ｒ2がフルオロを表す式（Ｉ）の化合物（当該化合物は式（Ｉ−ｃ）で表される）は、式（ＩＶ）の中間体を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄など）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行うことができる。
【００７７】
反応スキーム（３）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００７８】
【化１０】
【００７９】
［実験手順４］
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシを表す式（Ｉ）の化合物（このＲ2はＲ’2で表され、当該化合物は式（Ｉ−ｄ）で表される）は、反応スキーム（４）に従って式（ＸＩＶ）の中間体を水素化することにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール）など）中で適切な触媒（例えば、パラジウム活性炭など）および適切な塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下で行うことができる。反応スキーム（４）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００８０】
【化１１】
【００８１】
本発明における式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは不斉炭素原子を含む可能性がある。これら化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体形態は、当該技術分野で公知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化またはクロマトグラフ法（例えば、向流分配、キラル液体クロマトグラフィー等の方法）などの物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは、まず適切な分割剤（例えば、キラル酸など）でラセミ混合物をジアステレオマー塩または化合物の混合物に変換し、例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフ法（例えば、液体クロマトグラフィー等の方法）により当該ジアステレオマー塩または化合物の混合物を物理的に分離し、最後に分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに変換することにより当該ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態はまた、介在する反応が立体特異的に起こるという条件で、純粋な立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発物質から得られ得る。
【００８２】
エナンチオマー形態の式（Ｉ）の化合物および中間体を分割する別の方法は、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーまたはＳＣＦ（超臨界流体）クロマトグラフィーを含む。
【００８３】
中間体および出発物質のいくつかは公知の化合物であり、市販されている可能性があり、また当該技術分野で公知の手順に従って調製されてもよい。
【００８４】
中間体はまた下記の実験手順５〜１３に従って調製することができる。
【００８５】
［実験手順５］
Ｙがハロを表す式（ＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩ−ａ）で表される）は、反応スキーム（５）に従って式（Ｖ）の中間体を適切なハロゲン化剤（Ｐ（＝Ｏ）Ｂｒ3など）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中でやや高温（例えば、１１０℃）で行うことができる。反応スキーム（５）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００８６】
【化１２】
【００８７】
［実験手順６］
ＹがＦ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｏ−を表す式（ＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩ−ｂ）で表される）は、反応スキーム（６）に従って式（Ｖ）の中間体をトリフル酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物とも呼ばれる）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適切な塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下で低温（例えば、−７８℃）で行うことができる。反応スキーム（６）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００８８】
【化１３】
【００８９】
［実験手順７］
式（Ｖ）の中間体は、反応スキーム（７）に従って当該技術分野で公知の手順により式（ＶＩ）の中間体を適切なメチルエーテル開裂試薬（例えば、ＮａＯＨなど）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、水など）中でやや高温（例えば、１００℃）で行うことができる。反応スキーム（６）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９０】
【化１４】
【００９１】
［実験手順８］
式（ＶＩ）の中間体は、反応スキーム（８）に従って当該技術分野で公知の手順により市販の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを式（ＶＩＩ）のアルキル化剤（式中Ｚは、例えば、ハロ（例えば、臭素）などの適切な脱離基を表す）と反応させることにより調製することができる。式（ＶＩＩ）のアルキル化剤の例としてはシクロプロピルメチルブロミドがある。この反応は、不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中で適切な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3など）および必要に応じてヨウ素塩（ＫＩなど）を用いてやや高温（例えば、１２０℃）で行うことができる。反応スキーム（８）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９２】
【化１５】
【００９３】
［実験手順９］
式（ＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（９）に従って当該技術分野で公知の手順を適用して、Ｘがピペリジン誘導体の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す式（ＶＩＩＩ）の中間体中のピペリジン窒素を脱保護することにより調製することができる。例えば、Ｘがベンジルを表す場合、この脱保護反応はアルコール（例えば、メタノール）および１，４−シクロヘキサジエンなどの適切な溶媒中で適切な触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下でやや高温（１００℃）で行なわれてもよい。例えば、Ｘがエステルを表す場合、上記脱保護反応は適切な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中で適切な酸（例えば、塩化水素酸など）との反応により行うことができる。反応スキーム（９）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９４】
【化１６】
【００９５】
［実験手順１０］
Ｒ2がフルオロもしくはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルを表わし、当該Ｒ2が−Ｌ1−Ｆ（ここでＬ1はＣ1-4アルキルまたは共有結合を表す）で表される式（ＩＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩＩ−ａ）で表される）は、反応スキーム（１０）のステップ（ａ）に従って当該技術分野で公知の手順により式（ＩＸ）の中間体（式中Ｘは、ピペリジン部分の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す）を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄［ＣＡＳ：３８０７８−０９−０］など）と反応させることにより調製することができ、式（Ｘ）の中間体が得られる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行なってもよい。次いで、得られた式（Ｘ）の中間体を反応スキーム（１０）のステップ（ｂ）に従って、例えば、上記実験手順９に記載のものなどの当該技術分野で公知の手順を適用してピペリジン窒素の脱保護により式（ＩＩＩ−ａ）の中間体に変換することができる。反応スキーム（１０）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９６】
【化１７】
【００９７】
［実験手順１１］
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシを表わし、当該Ｃ1-4アルキルオキシが式Ｑで表され、当該Ｒ2が−Ｑ−Ｆで表される式（ＩＩＩ）の中間体（当該中間体は式（ＩＩＩ−ｂ）で表される）は、反応スキーム（１１）のステップ（ａ）に従って当該技術分野で公知の手順により式（ＸＩ）のヒドロキシル置換中間体（式中Ｘは、ピペリジン部分の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す）を適切なフッ素化剤（例えば、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄［ＣＡＳ：３８０７８−０９−０］など）と反応させることにより調製することができ、式（ＸＩＩ）の中間体が得られる。この反応は、適切な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で適度な低温（例えば、−７８℃〜３０℃の範囲の温度）で、例えば、０．５〜１２時間行うことができる。次いで、式（ＸＩＩ）の中間体を、反応スキーム（１１）のステップ（ｂ）に従って、例えば、上記実験手順９に記載のものなど当該技術分野で公知の手順を適用してピペリジン窒素の脱保護により式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体に変換することができる。反応スキーム（１１）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【００９８】
【化１８】
【００９９】
［実験手順１２］
Ｌ1がＣＨ2を表す式（ＩＸ）の中間体（当該中間体は式（ＩＸ−ａ）で表される）は、反応スキーム（１２）に従って式（ＸＩＩＩ）の中間体（式中Ｘは、ピペリジン部分の窒素原子の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなど）を表す）を適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中でやや低温（例えば、−２０℃）で行うことができる。
【０１００】
反応スキーム（１２）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定される。
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
［実験手順１３］
式（ＸＩＶ）の中間体は、反応スキーム（１３）に従って式（ＸＶ）の中間体をＣ1-4フルオロアルキル−４−トルエンスルホン酸と反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥなど）中でＮａＨの存在下で行うことができる。
【０１０３】
反応スキーム（１３）では、すべての変数は式（Ｉ）に関してと同様に規定され、Ｒ’2は上記で規定されたとおりである。
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
式（ＩＶ）および式（ＸＶ）の中間体はまた、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとしての活性を示す。したがって本発明はまた、式（Ｉ’）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、特に１−ブチル；またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルであり；
Ｒ3は水素またはハロ；特に水素、フルオロまたはクロロである。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特にＣ4-5アルキル、例えば、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル；特に１−ブチルである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特にシクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１０】
興味深い実施形態としては、Ｒ3が水素である式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１１】
興味深い実施形態としては、Ｒ3がハロ、特にクロロまたはフルオロである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１２】
興味深い実施形態としては、Ｒ1が１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2が水素、フルオロまたはクロロである式（Ｉ’）の化合物である。
【０１１３】
式（Ｉ’）の化合物は、例えば、下記のものあるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である。
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
当該式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＶ）または（ＸＶ）の中間体の調製に関して上記されたように調製することができる。下記実施例Ａ１３もまた参照される。
【０１１６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ’）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用に関し、この症状の治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１１７】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物はいずれもｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターなので、本発明はまた式（Ｉ’’）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】
式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；ヒドロキシル；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり、
Ｒ3は水素またはハロであるが、但し、Ｒ3がハロの場合Ｒ2はヒドロキシルである。
【０１２０】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ4-6アルキル、特にＣ4-5アルキル、例えば、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル；特に１−ブチルである式（Ｉ’’）の化合物である。
【０１２１】
本発明の一実施形態は、Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキル、特に、シクロプロピルメチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルである式（Ｉ’’）の化合物である。
【０１２２】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素である、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物またはその任意のサブグループである。
【０１２３】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２４】
本発明の一実施形態は、Ｒ2が水素；フルオロ；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシ；特にＲ2がフルオロまたはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２５】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物またはその任意のサブグループである。
【０１２６】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキルであり、特にＲ2がヒドロキシルで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２７】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルであり、特にＲ2がフルオロで置換されたメチルである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２８】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり、特にＲ2がフルオロで置換されたエチルオキシである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１２９】
本発明の一実施形態は、Ｒ2がヒドロキシルである、実施形態として上記された式（Ｉ’’）の化合物または、可能な場合は常に、その任意のサブグループである。
【０１３０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ’’）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１３１】
［薬理］
本発明で提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、特にｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位（オルソステリックリガンド部位）へ結合するのではなく、むしろ受容体の７回膜貫通型領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸塩（エステル）またはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下では、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２応答を増加させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸塩（エステル）またはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対するこのような受容体の応答を増加させる能力によりｍＧｌｕＲ２において効果がある（これにより受容体の応答が増強される）と予想される。したがって本発明は、薬として用いられる本発明の化合物、ならびにヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造のための本発明の化合物または本発明の医薬組成物の使用に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にそのポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）用薬剤の製造で用いる本発明の化合物あるいは本発明の医薬組成物に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にそのポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防（特に治療）のための本発明の化合物あるいは本発明の医薬組成物に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にそのポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１３２】
また、本発明はヒトを含む哺乳類におけるグルタミン酸機能障害と関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、制御、またはその危険性の減少用薬剤の製造のための本発明の化合物あるいは本発明の医薬組成物の使用に関し、この症状の治療または予防はｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。
【０１３３】
本発明が薬剤（例えば、哺乳類の治療用）の製造のための本発明の化合物または組成物の使用に関すると記載されている場合、特定の司法権限の管轄域ではこのような使用は、例えば、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、例えば、哺乳類の治療方法として理解される。
【０１３４】
特に、グルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害としては、以下の１種以上の症状または疾患が挙げられる。心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経障害および急性精神障害、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症 、心停止、低血糖性神経細胞損傷、認知症（エイズ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、視覚障害、網膜症、認識障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直と関連する筋肉痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛性の頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫観念障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、両相性障害）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後の疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害および行為障害。
【０１３５】
特に本発明は、不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防（特に、治療）用薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３６】
上記中枢神経系障害は好ましくは、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖および他の恐怖症からなる群から選ばれる不安障害である。
【０１３７】
上記中枢神経系障害は好ましくは、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害からなる群から選ばれる精神障害である。
【０１３８】
上記中枢神経系障害は好ましくは、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調型障害からなる群から選ばれる人格障害である。
【０１３９】
上記中枢神経系障害は好ましくは、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状からなる群から選ばれる物質関連障害である。
【０１４０】
上記中枢神経系障害は好ましくは、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選ばれる摂食障害である。
【０１４１】
上記中枢神経系障害は好ましくは、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選ばれる気分障害である。
【０１４２】
上記中枢神経系障害は好ましくは、片頭痛である。
【０１４３】
上記中枢神経系障害は好ましくは、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うかまたは伴わない部分てんかん、幼児痙攣症、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんからなる群から選ばれるてんかんまたは痙攣性の障害である。
【０１４４】
上記中枢神経系障害は好ましくは、注意欠陥／多動性障害である。
【０１４５】
上記中枢神経系障害は好ましくは、せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害からなる群から選ばれる認知障害である。
【０１４６】
上記障害のうち、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんの治療が特に重要である。
【０１４７】
現時点では、米国精神医学会（American Psychiatric Association）の「精神障害の診断と統計の手引き（Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders）」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が本明細書に記載の障害を識別するための診断用手段を提供している。当業者であれば、本明細書に記載した神経障害および精神障害について別の命名法、疾病分類および分類体系が存在すること、そしてこれらは医学および科学の進歩とともに発展することを認識しているであろう。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物を含むこのようなｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸塩（エステル）に対するｍＧｌｕＲ２の応答を増強させるため、本発明の方法は内因性のグルタミン酸塩（エステル）を利用するのが有利である。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の応答を増強させるため、本発明は、有効量のｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター（式（Ｉ）の化合物を含む）をｍＧｌｕＲ２アゴニストと組合せて投与することによりグルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害を治療することにまで及ぶと理解される。
【０１５０】
本発明の化合物は、薬剤を互いに組み合わせたものがいずれかの薬剤単独よりも安全であるかまたはより有効である場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が効用を有する疾患または症状の治療、予防、制御、改善、またはその危険性の低減において１種以上の薬剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１５１】
［医薬組成物］
本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物（その立体化学的異性体形態またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含む）とを含有する医薬組成物に関する。
【０１５２】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物（その立体化学的異性体形態、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその任意のサブグループもしくは組み合わせを含む）は、投与目的に関して種々の剤型に処方されてもよい。適切な組成物としては薬剤を全身投与するために通常用いられる全ての組成物が挙げられる。
【０１５３】
本発明の医薬組成物を調製するため、有効成分として有効な量の特定の化合物（必要に応じて塩形態）は薬学的に許容される担体または希釈剤と完全な混合物として組み合わされる。この担体または希釈剤は投与に関して所望される剤型に応じて種々様々の形態であってもよい。上記医薬組成物は、特に、注射または吸入による経口、経直腸、経皮投与に適切な単回投与形態であることが望ましい。例えば、経口投薬形態に組成物を調製する際、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなど；あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は、例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の製剤媒体のいずれが使用されてもよい。投与の容易さのため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合言うまでもなく固体医薬担体が用いられる。非経口組成物に関して、担体は通常少なくとも大部分が滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を増加させるため他の成分が含まれもよい。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射液が調製されてもよい。注射用懸濁液が調製されてもよく、この場合適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられてもよい。また使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は必要に応じて浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでもよく、任意の性質を有する適切な添加剤（この添加剤は皮膚に著しい有害作用をもたらさない）と低い割合で必要に応じて組み合わされてもよい。当該添加剤は、皮膚への投与を容易にしかつ／または所望の組成物の調製に役立つ可能性がある。これら組成物は様々な様式、例えば、経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与されてもよい。
【０１５４】
投与のしやすさおよび用量の均一性のため、上記医薬組成物を単位用量形態に処方することが特に有利である。本明細書では単位用量形態とは、単一の用量として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は必要な製剤担体と関連して所望の治療効果を生むように計算された所定量の有効成分を含む。このような単位用量形態の例としては、錠剤（刻線付き錠剤またはコーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤包、ウエハー、坐剤、注射液または注射用懸濁液など、ならびにそれらの分割された複数回分が挙げられる。
【０１５５】
正確な用量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、治療されている特定の症状、治療されている症状の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、および特定の患者の全身的な健康状態、そして個体が服用している可能性のある他の薬剤によって異なる。さらに、上記の有効な１日量は、治療されている被験者の応答に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量または増量されてもよいことは明らかである。
【０１５６】
投与様式によっては、上記医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、そして薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％を含むこととなる。ここでパーセントは全て組成物の全重量に基づいている。
【０１５７】
上述のように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が効用を有する可能性のある疾患または症状の治療、予防、制御、改善、あるいはその危険性の低減における、本発明の化合物と１種以上の他の薬物とを含む医薬組成物に関し、そして薬剤の製造のためのそのような化合物の使用に関する。本発明はまた、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとの組み合わせに関する。本発明はまた、薬として用いられるこのような組み合わせに関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防における、同時に、個別にまたは順次に使用される併用薬剤として（ａ）本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物と（ｂ）ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとを含む製品に関し、この治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター（特にポジティブアロステリックモジュレーター）の神経修飾効果により作用されるかまたは促進される。このような組み合わせまたは製品中の異なる薬物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に単一の製剤中で組み合わされてもよいし、それぞれ薬学的に許容される担体または希釈剤と共に別々の製剤中に存在してもよい。
【０１５８】
下記実施例により本発明の範囲を示すことが意図されるが、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１５９】
［実験の部］
下記実施例において本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が示される。特に明記しない場合、出発物質はすべて商業的供給業者から入手され、さらなる精製を行わないで使用された。特に、以下の略称が実施例および明細書全体にわたって使用される場合がある。
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
塩水に対する言及はすべて飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。特に明記しない場合、温度はすべて℃（摂氏）で表される。特に明記しない場合、反応はすべて室温で不活性雰囲気下でない条件で行われる。
【０１６２】
マイクロ波を使った反応は、単一モード反応器であるＥｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（パーソナルケミストリー社(Personal Chemistry A.B.)、現在はバイオタージ社）またはマルチモード反応器であるＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社（Milestone, Inc.））中で行った。
【０１６３】
［Ａ．中間体の調製］
［実施例Ａ．１］
１−シクロプロピルメチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体１）
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（１２．２ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモメチル−シクロプロパン（１１ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．４８ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固形物をろ去した。ろ液を蒸発乾固させ、次いで、得られた粗残渣をジエチルエーテルでトリチューレションして純粋な中間体１（１５．７２ｇ、９４％）を白色の固形物として得た。
【０１６６】
［実施例Ａ．２］
１−ブチル−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体２）
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】
アセトニトリル（８００ｍｌ）中の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモブタン（１５．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６．７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固形物をろ去した。ろ液を蒸発乾固させ、次いで、得られた粗残渣をジエチルエーテルでトリチューレションして純粋な中間体２（２７．３９ｇ、＞９９％）を白色の固形物として得た。
【０１６９】
［実施例Ａ．３］
１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体３）
【０１７０】
【化２５】
【０１７１】
中間体１（１５．７ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を室温で水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（３００ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に加えた。反応混合物を１４０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦをほぼ真空蒸発させた。水層を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化させてｐＨを約３まで調節すると、この時点で白色の固形物が析出した。この固形物をろ去し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、中間体３を白色の固形物（１０．４４ｇ、７１％）として得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１７２】
［実施例Ａ．４］
１−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体４）
【０１７３】
【化２６】
【０１７４】
中間体２（２７．３９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を室温で水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（５００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に加えた。反応混合物を１１０℃（油浴温度）で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、容量がほぼ２５０ｍｌに減少するまで溶媒を真空蒸発させた。次いで、水層を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化させてｐＨを約３まで調節すると、この時点で白色の固形物が析出した。この固形物をろ去し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、中間体４を白色の固形物（２５ｇ、９８％）として得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１７５】
［実施例Ａ．５］
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体５）
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の中間体３（１０．４ｇ、５４．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＰ（＝Ｏ）Ｂｒ3（３１．３ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。氷浴中で冷却後、溶液を水とＥｔＯＡｃで分液した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、合わせた有機画分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、中間体５（８．８３ｇ、６４％）を得た。
【０１７８】
［実施例Ａ．６］
４−ブロモ−１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（中間体６）
【０１７９】
【化２８】
【０１８０】
ＤＭＦ（６００ｍｌ）中の中間体４（３９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液にＰ（＝Ｏ）Ｂｒ3（１１６ｇ、４０６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。氷浴中で冷却後、溶液を水とＥｔＯＡｃで分液した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、合わせた有機画分を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、中間体６（３６．７ｇ、７２％）を得た。
【０１８１】
［実施例Ａ．７］
４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）
【０１８２】
【化２９】
【０１８３】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性分を真空蒸発させて粗中間体７を得、これをさらなる精製をしないで使用した（３．１２ｇ、１００％）。
【０１８４】
［実施例Ａ．８］
４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８）
【０１８５】
【化３０】
【０１８６】
反応を窒素雰囲気下で行った。予め−７８℃まで冷却したジクロロメタン（３０ｍｌ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．７４ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（３０ｍｌ）中の中間体７（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を室温まで温めさらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、９０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水および塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させて粗中間体８を得、これをさらなる精製をしないで使用した（１．５ｇ、１００％）。
【０１８７】
［実施例Ａ．９］
４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（中間体９）
【０１８８】
【化３１】
【０１８９】
中間体８（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を塩化水素酸（１、４−ジオキサン中４Ｎ、２０ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性分を真空蒸発させ、こうして得られた残渣をジエチルエーテルで処理して、中間体９を固形物として得た（１．１５ｇ、１００％、ＨＣｌ）。
【０１９０】
［実施例Ａ．１０］
１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１０）
【０１９１】
【化３２】
【０１９２】
４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩（ＣＡＳ８３９４９−３２−０）（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．７６ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）中に懸濁し、１５分間マイクロ波照射下で１３０℃で加熱した。冷却した反応物をケイソウ土のパッドに通してろ過した。このケイソウ土のパッドをアセトニトリル、ＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機ろ液を真空蒸発させて粗中間体１０（２．０４ｇ、１００％）を得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９３】
［実施例Ａ．１１］
（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（中間体１１）
【０１９４】
【化３３】
【０１９５】
反応を窒素雰囲気下で行った。中間体１０（２．０４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に懸濁し、この混合物を−７８℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７．９５ｍｌ、７．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を徐々に室温まで温め、さらに２時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、反応混合物をまずはＥｔＯＡｃで、次いで１−ヒドロキシブタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させて粗中間体１１（０．６５ｇ、４３％）を得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９６】
［実施例Ａ．１２］
（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（中間体１２）
【０１９７】
【化３４】
【０１９８】
反応を窒素雰囲気下で行った。中間体１１（０．６５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に懸濁し、次いで、１，４−シクロヘキサジエン（２．１７ｍｌ、２３．１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム活性炭（０．６５ｇ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２４時間シールドチューブ内で加熱した。冷却した反応混合物をケイソウ土のパッドに通してろ過した。このケイソウ土のパッドをメタノールとアンモニアで飽和させたメタノールの７Ｎ溶液とで順次洗浄した。合わせた有機ろ液を真空蒸発させて粗中間体１２（０．４７ｇ、１００％）を得、これをさらなる精製をしないで使用した。
【０１９９】
［実施例Ａ．１３］
１’−ブチル−４−ヒドロキシ−２’−オキソ−４−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１３）
【０２００】
【化３５】
【０２０１】
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の中間体６（０．２５５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（Ｃ．Ａ．Ｓ．３９５１２−４９−７）（０．２６５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１０分間マイクロ波照射した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：９）により精製した。所望の画分を採取し真空蒸発させて、中間体１３（０．３５７ｇ、９３％）を得た。
【０２０２】
１’−ブチル−４−ヒドロキシ−２’−オキソ−４−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１３ａ）
【０２０３】
【化３６】
【０２０４】
中間体１３ａは、４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンから開始したこと以外は、中間体１３に関してのプロトコルに従って調製した。
【０２０５】
［実施例Ａ．１４］
１’−ブチル−４−フルオロエチルオキシ−２’−オキソ−４−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１４）
【０２０６】
【化３７】
【０２０７】
ＮａＨ（０．０２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）に０℃でＤＭＥ（２ｍｌ）中の４−トルエンスルホン酸フルオロエチル（Ｃ．Ａ．Ｓ．３８３−５０−３）（０．０６３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５分撹拌した。次いで、ＤＭＥ（１ｍｌ）中の中間体１３（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。次いで、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）を加えた。得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、中間体１４（０．０３８ｇ、３４％）を得た。
【０２０８】
１’−ブチル−４−フルオロエチルオキシ−２’−オキソ−４−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（中間体１４ａ）を調製するため、中間体１４の調製に関するプロトコルに従って中間体１３ａを反応させる。
【０２０９】
［Ｂ．最終化合物の調製］
［実施例Ｂ．１］
１’−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物１）
【０２１０】
【化３８】
【０２１１】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体５（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）と中間体９（１．１５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍｌ、１９．３６ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、５％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物１を淡い黄色の固形物として得た（０．８７４ｇ、５１％）。
【０２１２】
［実施例Ｂ．２］
１’−ブチル−４−フルオロ−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物２）
【０２１３】
【化３９】
【０２１４】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体６（０．３５４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と中間体９（０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、１０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物２を淡いピンク色の固形物として得た（０．１０４ｇ、２１％）。
【０２１５】
［実施例Ｂ．３］
１’−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物３）
【０２１６】
【化４０】
【０２１７】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の中間体５（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と中間体１２（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、１０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物３を油状物として得た（０．３８５ｇ、８１％）。
【０２１８】
［実施例Ｂ．４］
１’−ブチル−４−ヒドロキシメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物４）
【０２１９】
【化４１】
【０２２０】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の中間体６（０．２６７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と中間体１２（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）、１０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物４を淡い茶色の固形物として得た（０．１００ｇ、２６％）。
【０２２１】
［実施例Ｂ．５］
１’−シクロプロピルメチル−４−フルオロメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物５）
【０２２２】
【化４２】
【０２２３】
反応を窒素雰囲気下で行った。予め−７８℃まで冷却したジクロロメタン（３０ｍｌ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．１４５ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（３０ｍｌ）中の化合物３（０．３８５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、９０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０４７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水および塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物５（０．１１２ｇ、２９％）を得た。
【０２２４】
［実施例Ｂ．６］
１’−ブチル−４−フルオロメチル−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物６）
【０２２５】
【化４３】
【０２２６】
反応を窒素雰囲気下で行った。予め−７８℃まで冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．０７５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１５ｍｌ）中の化合物４（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、９０ｍｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水および塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、２０％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物６を白色の固形物として得た（０．０３５ｇ、１７％）。
【０２２７】
［実施例Ｂ．７］
１’−ブチル−４−フルオロエチルオキシ−２’−オキソ−４−フェニル−３，４，５，６，１’，２’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル（化合物７）
【０２２８】
【化４４】
【０２２９】
メタノール（２ｍｌ）中の中間体１４（０．０３８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０％パラジウム活性炭（０．００５ｇ）の存在下で２時間水素化した。固形物をろ去し、ろ液を蒸発乾固させた。次いで、この粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１％まで）により精製した。所望の画分を採取し、真空蒸発させて、化合物７（０．０１９ｇ、５３％）を得た。
【０２３０】
化合物７を調製する別の方法として、上記プロトコルに従って中間体１４ａを反応させる。
【０２３１】
［実施例Ｂ．８］
３−シアノ−１−シクロプロピルメチル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物８）
【０２３２】
【化４５】
【０２３３】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の中間体５（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と４−フェニルピペリジン（０．２８６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６１５ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）との混合物に１５０℃で２０分間マイクロ波照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空蒸発させた。こうして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）混合物）により精製して所望の化合物を得た。次いで、この化合物をエチルエーテルから再結晶させて化合物８を得た（０．２９ｇ、７３％）。
【０２３４】
化合物９は、化合物８に関して記載のプロトコルに従って調製した。
【０２３５】
表１は、上記の実施例の１つ（実施例番号）に従って調製された式（Ｉ）の化合物を記載している。
【０２３６】
【化４６】
【０２３７】
【表５】
【０２３８】
［Ｃ．分析の部］
本発明の化合物のＬＣＭＳ特性解析に関して下記の方法を使用した。
【０２３９】
［ＬＣＭＳ−基本手順］
ＨＰＬＣ測定は、下記それぞれの方法において規定されているように脱気装置付きポンプ（クォータナリまたはバイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するアジレントテクノロジー社（Agilent Technologies）からのＨＰ１１００を用いて行った。カラムからの流れはＭＳ検出器に分配された。このＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源が装備されていた。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度を１４０℃に維持した。データ収集はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで行った。
【０２４０】
［方法１］
上記基本手順に加えて、アギレント社（Agilent）からのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流量および６０℃で逆相ＨＰＬＣを行なった。用いた勾配条件は次のとおりである。Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）を９０％、Ｂ（アセトニトリル）を５％、Ｃ（メタノール）を５％から、６．５分でＢを５０％およびＣを５０％まで、７分時点でＢを１００％まで、そして７．５分時点で初期条件まで平衡化し９．０分まで維持した。注入量は２μｌであった。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００から７５０まで走査することにより陽イオン化モードでのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが質量較正（ロックマス）に用いた標準物質であった。
【０２４１】
［方法２］
上記基本手順に加えて、フェノメネックス社（Phenomenex）からのＬＵＮＡ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）上で１．０ｍｌ／分の流量および６０℃で逆相ＨＰＬＣを行なった。用いた勾配条件は次のとおりである。Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）を９０％、Ｂ（アセトニトリル）を５％、Ｃ（メタノール）を５％から、６．５分でＢを５０％およびＣを５０％まで、７分時点でＢを１００％まで、そして７．５分時点で初期条件まで平衡化し９．０分まで維持した。注入量は５μｌであった。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００から７５０まで走査することにより陽イオン化モードでのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は陽イオン化モード用では２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが質量較正（ロックマス）に用いた標準物質であった。
【０２４２】
［方法３］
上記基本手順に加えて、アドバンスドクロマトグラフィーテクノロジーズ社（Advanced Chromatography Technologies）からのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６×３０ｍｍ）上で１．５ｍｌ／分の流量および４０℃で逆相ＨＰＬＣを行った。用いた勾配条件は次のとおりである。Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）を８０％、Ｂ（アセトニトリル）を１０％、Ｃ（メタノール）を１０％から、６．５分でＢを５０％およびＣを５０％まで、７分時点でＢを１００％まで、そして７．５分時点で初期条件まで平衡化し９．０分まで維持した。注入量は５μｌであった。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００から７５０まで走査することにより陽イオン化モードでのみ得られた。キャピラリーニードル電圧は陽イオン化モード用では２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンが質量較正（ロックマス）に用いた標準物質であった。
【０２４３】
［融点測定］
融点測定はメトラーＦＰ６２装置上で行なわれた。
【０２４４】
【表６】
【０２４５】
［Ｄ．薬理例］
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。当該化合物は、グルタミン酸塩（エステル）結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸塩（エステル）応答を増強させると考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、グルタミン酸塩（エステル）濃度に対応するｍＧｌｕＲ２の応答が増加される。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を増強する能力によって実質的にｍＧｌｕＲ２においてその効果を有すると考えられる。下記の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いてｍＧｌｕＲ２において試験されたポジティブアロステリックモジュレーターの挙動を表３に示す。このアッセイ法は、そのような化合物（特に式（Ｉ）の化合物）の同定に適している。
【０２４６】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の機能の研究に用いられる機能性の細胞膜に基づくアッセイであり、これによりＧＴＰの非加水分解性形態である［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（ガンマ線を放射する35Ｓで標識されたグアノシン５’−三リン酸）の取り込みが測定される。Ｇタンパク質γサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によりグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニスト（［35Ｓ］ＧＴＰγＳ）によりＧＰＣＲが活性化された場合に取り込まれて交換サイクルを継続するための開裂ができなくなる（ハーパー（Harper）（１９９８年）「カレントプロトコルズ・イン・ファーマコロジー（Current Protocols in Pharmacology）」２．６．１−１０、ジョンワイリーアンドサンズ社（John Wiley & Sons, Inc.））。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質の活性の直接的な尺度であり、したがってアゴニストの活性を測定できる。ｍＧｌｕＲ２受容体は、Ｇγｉタンパク質に優先的に共役することが示されており（本方法のための優先的な共役）、したがって組み換え細胞株中そして組織中の両方でｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化を研究するために広く使用されている（シャフハウザー（Schaffhauser）ら（２００３年）、ピンカートン（Pinkerton）ら（２００４年）、ムテル（Mutel）ら１９９８年「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Journal of Neurochemistry）」７１：２５５８〜６４；シャフハウザーら（１９９８年）「モレキュラーファーマコロジー（Molecular Pharmacology）」５３：２２８〜３３）。ここでは、我々は、本発明の化合物のポジティブアロステリック修飾（ＰＡＭ）特性を検出するために、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体でトランスフェクトされシャフハウザーら（２００３年）「（モレキュラーファーマコロジー」４：７９８〜８１０から作成された細胞に由来する細胞膜を用いた［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記載する。
【０２４７】
［細胞膜調製］
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントまで培養し５ｍＭの酪酸で２４時間刺激した後、ＰＢＳ中で洗浄し、次いで、均質化用緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中ですくい取って採取した。細胞溶解物をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて短時間（１５秒）均質化した。ホモジネートを２３５００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を廃棄した。ペレットを５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、再び遠心分離した（３００００×ｇ、２０分、４℃）。最終的なペレットを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用前は適切なアリコート中で−８０℃で保存した。タンパク質濃度をウシ血清アルブミンを標準としてブラッドフォード法（バイオラッド社（Bio-Rad）、米国）により測定した。
【０２４８】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトｍＧｌｕＲ２を含む細胞膜における試験化合物のｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリック修飾活性の測定は、前培養前に解凍され短時間均質化された凍結細胞膜を用いて、９６ウェルマイクロプレート（１５μｇ／アッセイウェル、３０分、３０℃）中でポジティブアロステリックモジュレーターの濃度を増加させながら（０．３ｎＭから５０μＭまで）所定の最小濃度のグルタミン酸塩（エステル）を加える（ＰＡＭアッセイ）かまたはグルタミン酸塩（エステル）を加えないでアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０μＭ ＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌサポニン）中で行った。このＰＡＭアッセイのため、細胞膜はＥＣ25の濃度（すなわちグルタミン酸塩（エステル）の最大応答の２５％が得られ、出版済みデータ（ピン（Pin）ら（１９９９年）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）３７５：２７７〜２９４）と一致する濃度）のグルタミン酸塩（エステル）で前培養された。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ、ｆ．ｃ．）を加えて総反応容量を２００μｌとした後、マイクロプレートを短時間振とうし、さらに培養して、活性化させて［35Ｓ］ＧＴＰγＳを取り込ませた（３０分、３０℃）。９６ウェルプレートセルハーベスター（フィルターメート、パーキンエルマー社、米国）を用いてグラスファイバーフィルタープレート（ユニフィルター９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート、パーキンエルマー社、ダウナーズグローヴ、米国）マイクロプレート上で急速に真空ろ過し、次いで、３００μｌの氷冷した洗浄用緩衝液（１０ｍＭ Ｎａ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ、ｐＨ７．４）で３回洗浄することにより反応を停止させた。次いで、フィルターを風乾し、各ウェルに４０μｌの液体シンチレーションカクテル（Microscint-O）を加え、細胞膜に結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳを９６ウェルシンチレーションプレートリーダー（トップカウント、パーキンエルマー社、米国）中で測定した。非特異的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、１０μＭの冷ＧＴＰの存在下で測定される。各曲線は、データ点毎に試料をデュプリケートで用いて１１種類の濃度で少なくとも１度作成した。
【０２４９】
［データ分析］
ポジティブアロステリック修飾（ＰＡＭ）を調べるため、添加されたＥＣ25のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下での本発明の代表的な化合物の濃度応答曲線をプリズムグラフパッドソフトウェア（グラフパッド社（GraphPad）、サンディエゴ、米国）を用いて作成した。当該曲線は４変数ロジスティック方程式
【０２５０】
【数１】
【０２５１】
にフィッティングされ、ＥＣ50値が決定された。ＥＣ50は、グルタミン酸塩（エステル）応答の増強の最大半量をもたらす化合物濃度である。これは、ポジティブアロステリックモジュレーターの非存在下のグルタミン酸塩（エステル）応答から完全飽和濃度のポジティブアロステリックモジュレーターの存在下のグルタミン酸塩（エステル）の最大応答を引くことにより計算される。次いで、最大半量効果を生む濃度をＥＣ50として求める。
【０２５２】
［表３：本発明の化合物に関する薬理学的データ］
すべての化合物を所定のＥＣ25濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニスト（グルタミン酸塩（エステル））の存在下で試験して、ポジティブアロステリック修飾（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を調べた。示されている値は、少なくとも１つの実験からの１１種類の濃度応答曲線のデュプリケートの値の平均である。試験化合物はすべて５．０を超えるｐＥＣ50（−ｌｏｇＥＣ50）値を示した。１実験におけるｐＥＣ50値の測定誤差は約０．３ｌｏｇ単位であると推測される。
【０２５３】
【表７】
【０２５４】
［Ｅ．組成物例］
これらの実施例にわたって用いられる「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態に関する。
【０２５５】
本発明の製剤の代表的な処方例は以下のとおりである。
【０２５６】
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
第二リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
滑石 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
バレイショデンプン ２００ｍｇまで
この実施例において、有効成分は、同じ量の本発明の化合物のいずれとも、特に、同じ量の例示された化合物のいずれとも置き換えられ得る。
【０２５７】
２．懸濁剤
１ミリリットル毎に有効化合物１種を１〜５ｍｇ、カルボキシルメチルセルロースナトリウムを５０ｍｇ、安息香酸ナトリウムを１ｍｇ、ソルビトールを５００ｍｇ、および水を１ｍｌまで含むように経口投与用水性懸濁剤が調製される。
【０２５８】
３．注射剤
非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール水溶液中で１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することにより調製される。
【０２５９】
４．軟膏
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 １００ｇまで
この実施例において、有効成分は、同じ量の本発明の化合物のいずれとも、特に、同じ量の例示された化合物のいずれとも置き換えられ得る。
【０２６０】
妥当な変更は本発明の範囲から逸脱すると見なされるべきではない。上記発明は当業者によって様々に変更される可能性があることは明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’’）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
【化４７】
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；ヒドロキシル；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり、
Ｒ3は水素またはハロであるが、但しＲ3がハロの場合Ｒ2はヒドロキシルである）。
【請求項２】
下記式で表される請求項１に記載の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
【化４８】
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである）。
【請求項３】
下記のもの以外である請求項２に記載の化合物。
【化４９】
および
【化５０】
【請求項４】
Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ4-6アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が１−ブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がシクロプロピルメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がフルオロである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がヒドロキシルで置換されたメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2がフルオロで置換されたメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2がフルオロで置換されたエチルオキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が水素；フルオロ；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項１、２、３、５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2がフルオロまたはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
【化５１】
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ3は水素またはハロである）。
【請求項１９】
Ｒ3がハロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3がクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式で表される請求項２０に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化５２】
【請求項２２】
Ｒ1が１−ブチル、３−メチル−１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2が水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたメチル；フルオロで置換されたメチル；フルオロで置換されたエチルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたメチル；フルオロで置換されたメチル；フルオロで置換されたエチルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2が水素、フルオロまたはクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化５３】
【表８】
【請求項２６】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化５４】
【表９】
【請求項２７】
薬として用いられる請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物あるいは請求項２８に記載の医薬組成物であって、前記症状の治療または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進されることを特徴とする化合物あるいは医薬組成物。
【請求項３０】
ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物あるいは請求項２８に記載の医薬組成物の使用であって、前記症状の治療または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進されることを特徴とする使用。
【請求項３１】
不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんもしくは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物あるいは請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖および他の恐怖症からなる群から選ばれる不安障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害からなる群から選ばれる精神障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調型障害からなる群から選ばれる人格障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記中枢神経系障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状からなる群から選ばれる物質関連障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
前記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選ばれる摂食障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３７】
前記中枢神経系障害が、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選ばれる気分障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３８】
前記中枢神経系障害が片頭痛である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３９】
前記中枢神経系障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うかまたは伴わない部分てんかん、幼児痙攣症、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんからなる群から選ばれるてんかんまたは痙攣性の障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項４０】
前記中枢神経系障害が幼児期障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項４１】
前記幼児期障害が注意欠陥／多動性障害である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記中枢神経系障害が、せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害からなる群から選ばれる認知障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項４３】
前記中枢神経系障害が、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんからなる群から選ばれる、請求項３１に記載の使用。
【請求項４４】
ヒトを含む哺乳類における請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の症状の治療または予防用薬剤の製造のための、ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストと組み合わせた請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
前記症状または障害の治療のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】
ａ）Ｙが適切な脱離基を表す式（ＩＩ）の中間体を、適切な反応不活性溶媒中で適切な塩基の存在下および加熱条件下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させるか、または式（ＩＩ）の中間体を、適切な反応不活性溶媒中で適切な塩基および適切な触媒の存在下ならびに加熱条件下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させること
【化５５】
（Ｒ1およびＲ2は請求項１で規定されたとおりである）；
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物を、適切な反応不活性溶媒中で適度な低温で適切なフッ素化剤と反応させること
【化５６】
（ＬはＣ1-4アルキルを表し、Ｒ1は請求項１で規定されたとおりである）；
ｃ）式（ＩＶ）の中間体を、適切な反応不活性溶媒中で適度な低温で適切なフッ素化剤と反応させること
【化５７】
（Ｒ1は請求項１で規定されたとおりである）；
ｄ）式（ＸＩＶ）の中間体を、適切な溶媒中で適切な触媒および適切な塩基の存在下で水素化させること
【化５８】
（Ｒ1は請求項１で規定されたとおりであり、Ｒ’2はフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシを表す）；
あるいは、所望であれば、式（Ｉ）の化合物をさらに当該技術分野で公知の転換法に従って互いに変換すること；あるいはさらに、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を酸で処理することによって治療効果のある非毒性の酸付加塩に変換すること、または逆に酸付加塩形態をアルカリで処理することによって遊離塩基に変換すること；あるいは、所望であれば、その立体化学的異性体形態を調製することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１】
式（Ｉ’’）の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
【化４７】
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；ヒドロキシル；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシであり、
Ｒ3は水素またはハロであるが、但しＲ3がハロの場合Ｒ2はヒドロキシルである）。
【請求項２】
下記式で表される請求項１に記載の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
【化４８】
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2は水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである）。
【請求項３】
下記のもの以外である請求項２に記載の化合物。
【化４９】
および
【化５０】
【請求項４】
Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキル；フルオロで置換されたＣ1-4アルキル；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ4-6アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が１−ブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がシクロプロピルメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がフルオロである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がヒドロキシルで置換されたＣ1-4アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がヒドロキシルで置換されたメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2がフルオロで置換されたメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2がフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2がフルオロで置換されたエチルオキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が水素；フルオロ；またはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項１、２、３、５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2がフルオロまたはフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記式で表される請求項１に記載の化合物（その任意の立体化学的異性体形態も含む）あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
【化５１】
（式中、Ｒ1はＣ4-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ3は水素またはハロである）。
【請求項１９】
Ｒ3がハロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3がクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式で表される請求項２０に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化５２】
【請求項２２】
Ｒ1が１−ブチル、３−メチル−１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2が水素；フルオロ；ヒドロキシルで置換されたメチル；フルオロで置換されたメチル；フルオロで置換されたエチルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2がフルオロ；ヒドロキシルで置換されたメチル；フルオロで置換されたメチル；フルオロで置換されたエチルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が１−ブチルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2が水素、フルオロまたはクロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化５３】
【表８】
【請求項２６】
下記から選ばれる請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化５４】
【表９】
【請求項２７】
薬として用いられる請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物あるいは請求項２８に記載の医薬組成物であって、前記症状の治療または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進されることを特徴とする化合物あるいは医薬組成物。
【請求項３０】
ヒトを含む哺乳類における症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物あるいは請求項２８に記載の医薬組成物の使用であって、前記症状の治療または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経修飾効果により作用されるかまたは促進されることを特徴とする使用。
【請求項３１】
不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんもしくは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物あるいは請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖および他の恐怖症からなる群から選ばれる不安障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害からなる群から選ばれる精神障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調症、統合失調型障害からなる群から選ばれる人格障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記中枢神経系障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状からなる群から選ばれる物質関連障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
前記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選ばれる摂食障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３７】
前記中枢神経系障害が、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選ばれる気分障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３８】
前記中枢神経系障害が片頭痛である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３９】
前記中枢神経系障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うかまたは伴わない部分てんかん、幼児痙攣症、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんからなる群から選ばれるてんかんまたは痙攣性の障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項４０】
前記中枢神経系障害が幼児期障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項４１】
前記幼児期障害が注意欠陥／多動性障害である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記中枢神経系障害が、せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害からなる群から選ばれる認知障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項４３】
前記中枢神経系障害が、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんからなる群から選ばれる、請求項３１に記載の使用。
【請求項４４】
ヒトを含む哺乳類における請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の症状の治療または予防用薬剤の製造のための、ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストと組み合わせた請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
前記症状または障害の治療のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】
ａ）Ｙが適切な脱離基を表す式（ＩＩ）の中間体を、適切な反応不活性溶媒中で適切な塩基の存在下および加熱条件下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させるか、または式（ＩＩ）の中間体を、適切な反応不活性溶媒中で適切な塩基および適切な触媒の存在下ならびに加熱条件下で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させること
【化５５】
（Ｒ1およびＲ2は請求項１で規定されたとおりである）；
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物を、適切な反応不活性溶媒中で適度な低温で適切なフッ素化剤と反応させること
【化５６】
（ＬはＣ1-4アルキルを表し、Ｒ1は請求項１で規定されたとおりである）；
ｃ）式（ＩＶ）の中間体を、適切な反応不活性溶媒中で適度な低温で適切なフッ素化剤と反応させること
【化５７】
（Ｒ1は請求項１で規定されたとおりである）；
ｄ）式（ＸＩＶ）の中間体を、適切な溶媒中で適切な触媒および適切な塩基の存在下で水素化させること
【化５８】
（Ｒ1は請求項１で規定されたとおりであり、Ｒ’2はフルオロで置換されたＣ1-4アルキルオキシを表す）；
あるいは、所望であれば、式（Ｉ）の化合物をさらに当該技術分野で公知の転換法に従って互いに変換すること；あるいはさらに、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を酸で処理することによって治療効果のある非毒性の酸付加塩に変換すること、または逆に酸付加塩形態をアルカリで処理することによって遊離塩基に変換すること；あるいは、所望であれば、その立体化学的異性体形態を調製することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【公表番号】特表２０１０−５２０２６３（Ｐ２０１０−５２０２６３Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５２２１４（Ｐ２００９−５５２２１４）
【出願日】平成２０年３月７日（２００８．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２７６６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０７４７９
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０９０６７４９６）オルソ−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (4)
【出願人】（５０６４１７６７０）アデックス ファーマ ソシエテ アノニム (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月７日（２００８．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２７６６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０７４７９
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０９０６７４９６）オルソ−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (4)
【出願人】（５０６４１７６７０）アデックス ファーマ ソシエテ アノニム (13)
【Ｆターム（参考）】
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