３−シアノキノリン錠剤製剤およびそれらの用途
【課題】ＡＰＩ粒子サイズ変化に強く、患者における使用にとって経時変化および保存中により安定である４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルなどの３−シアノキノリン化合物の安定な固形製剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、３−シアノキノリン、ＳＫＩ−６０６を含み、クロスカルメロースナトリウム、Ｔｗｅｅｎまたは両方をさらに含む固形組成物を提供する。
【解決手段】本発明は、３−シアノキノリン、ＳＫＩ−６０６を含み、クロスカルメロースナトリウム、Ｔｗｅｅｎまたは両方をさらに含む固形組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるシアノキノリン化合物の製剤に関する。特に、本発明は、３−シアノキノリン化合物、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの、超崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、界面活性剤ポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート（ポリソルベート／ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０（商標））、または両方をさらに含む安定な錠剤を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ある３−シアノキノリン化合物および薬学的に許容できるそれらの塩は、タンパク質キナーゼ阻害剤であり、抗腫瘍活性を持ち、したがって、少なくとも部分的に、この受容体の調節解除によって生じる癌などのある疾患状態を治療するのに有用である。受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達に重要である。受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる大きな酵素であり、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などの成長因子のための細胞外結合ドメインおよびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、それによって、細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分を持つ。異なる受容体チロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Ｗｉｌｋｓ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３、６０、４３〜７３）。分類は、ＥＧＦＲ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦＲファミリーを含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリンおよびＩＧＦＩ受容体ならびにインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などの受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含むクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼならびにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体などの受容体チロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼを包含する。
【０００３】
あるチロシンキナーゼは、細胞内にある非受容体チロシンキナーゼの１クラスに属し、腫瘍細胞の運動性、播種および侵襲性、その後に、転移性の腫瘍成長に影響を与えるものなどの生化学的シグナルの伝達に関与していることも知られている（Ｕｌｋｉｃｈら、Ｃｅｌｌ、１９９０、６１、２０３〜２１２、Ｂｏｌｅｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９２、６、３４０３〜３４０９、Ｂｒｉｃｋｅｌｌら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、１９９２、３、４０１〜４０６、Ｂｏｈｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９３、８ ２０２５〜２０３１、Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．、１９９４、５、２３９〜２４６、Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８４、３５９〜３６９、Ｈａｎｋｓら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、１９９６、１９、１３７〜１４５、Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７、９、１８７〜１９２、Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１９９６、１２８７、１２１〜１４９およびＳｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９、７１、４３５〜４７８）。Ｓｒｃ、ＬｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼなどのＳｒｃ−ファミリー、ＡｂＩおよびＡｒｇなどのＡｂＩファミリーならびにＪａｋ１およびＴｙｋ２などのＪａｋファミリーを包含する様々なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
【０００４】
ＳＫＩ−６０６、またはボスチニブとも呼ばれる３−シアノキノリン化合物４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルは、ｐＨ８．０における固有溶解度がおおよそ０．０６μｇ／ｍＬである弱塩基である。ｐＨ８未満で、化合物ＳＫＩ−６０６の溶解度は、イオン化によって、ｐＨの低下につれて指数関数的に増加する。しかしながら、ＳＫＩ−６０６の分解が、加水分解を通じて低いｐＨの水溶液（ｐＨ３以下）で観察されたものの、化合物は、５より高いｐＨで比較的安定である。
【０００５】
３−シアノキノリンの既存固形製剤に関する一部の問題は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の粒子サイズに左右されるように見える可変性の溶出を包含する。基準と違って、第ＩＩＩ相製剤におけるより小さなＡＰＩ（Ｄ９０約２０ミクロン）は、問題のある溶出規格の結果として、より大きなＡＰＩ（Ｄ９０約４０ミクロン）について使用される類似の処理条件の下で、溶出を遅らせるように見えた。このことは、より大きな錠剤（より高力価）でより一層観察された。
【０００６】
さらに、経時変化／保存後の製剤の加速溶出特性も、初期の時点で観察された（室温と加速条件の両方における経時変化での溶出の小さいが有意なシフト）。結果は、２つの溶出方法、すなわち、下でさらに議論される０．１Ｎ ＨＣｌ法およびＣＴＡＢ／ｐＨ５アセテート法で提示される。後者の方法は、０．１Ｎ ＨＣｌ法が最初の１０〜２０分以内にすべての薬物を放出することが分かっているため、３０分までの時点における溶出プロファイルをより良く示すために選択された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，２９７，７９５号
【特許文献２】米国特許第６，２９７，２５８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｉｌｋｓ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３、６０、４３〜７３
【非特許文献２】Ｕｌｋｉｃｈら、Ｃｅｌｌ、１９９０、６１、２０３〜２１２
【非特許文献３】Ｂｏｌｅｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９２、６、３４０３〜３４０９
【非特許文献４】Ｂｒｉｃｋｅｌｌら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、１９９２、３、４０１〜４０６
【非特許文献５】Ｂｏｈｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９３、８ ２０２５〜２０３１
【非特許文献６】Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．、１９９４、５、２３９〜２４６
【非特許文献７】Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８４、３５９〜３６９
【非特許文献８】Ｈａｎｋｓら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、１９９６、１９、１３７〜１４５
【非特許文献９】Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７、９、１８７〜１９２
【非特許文献１０】Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１９９６、１２８７、１２１〜１４９
【非特許文献１１】Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９、７１、４３５〜４７８
【非特許文献１２】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ。ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３０９頁
【非特許文献１３】２５Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３３８〜３６８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ＡＰＩ粒子サイズ変動に強く、患者における使用にとって経時変化および保存中により安定である４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルなどの３−シアノキノリン化合物の安定な固形製剤を提供することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書には、２つの革新的技法、すなわち、溶出および安定性の特性を改善するために、崩壊剤タイプ（および、崩壊剤比）を変えること、ならびに、やはり溶出および安定性の特性を改善するために、ポロキサマーを、ポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート（ポリソルベート／ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０））のような液体界面活性剤で置き換えることが開示される。
【００１１】
第一の実施形態において、本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む３−シアノキノリンの薬学的に許容できる固形組成物を提供する。ある実施形態において、そのような固形組成物は、錠剤として提供される。一部の実施形態において、本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む単位剤形を提供する。
【００１２】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２０〜８０または３０〜８０重量パーセントと、（ｂ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜２０重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセントと、（ｂ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜２０重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供し、この組成物の顆粒内構成成分は、組成物の８２．５重量パーセントをさらに占め、顆粒外構成成分は、組成物の１７．５重量パーセントを占める。
【００１４】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の結合剤０．１〜５．０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤０．１〜５重量パーセント、（ｅ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセントおよび（ｇ）１つまたは複数の滑沢剤０．１〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．２〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー０．５〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセントおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約６．５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー約３重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約１５重量パーセントおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の結合剤０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤０．５〜５重量パーセント、（ｅ）１つまたは複数の湿潤剤０．２〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｇ）１つまたは複数の崩壊剤０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）１つまたは複数の滑沢剤０．５〜５重量パーセントを含む、速溶性の薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル５０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー０．２〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量パーセントを含む、速溶性の薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約６．５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー約３重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約１５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．２〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル５０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、速溶性の薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２３】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、顆粒内構成成分として、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル低くて約２５重量パーセント、２０重量パーセント、またはさらには１５重量パーセント、およびクロスカルメロースナトリウム約０．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントと、顆粒外構成成分として、クロスカルメロースナトリウム約．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントとを、組成物の残りの部分を占める上記のような追加の顆粒内および顆粒外構成成分と共に含む、薬学的に許容できる組成物、例えば、小児科使用に適している組成物をさらに提供する。
【００２５】
本発明は、顆粒内構成成分としての４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル、およびクロスカルメロースナトリウム約０．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントと、顆粒外構成成分としてのクロスカルメロースナトリウム約．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントとを、組成物の残りの部分を占める上記のような追加の顆粒内および顆粒外構成成分と共に含む、薬学的に許容できる組成物をさらに提供する。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、上記の顆粒を圧縮することにより形成される錠剤または錠剤コアを包含し、前記コアは、例えば、４％までのポリマーフィルムコーティングで、従来の手段によりコーティングされていてもよく、前記ポリマーは、従来のコーティングポリマーからなる。例示的なポリマーコーティングは、ポリビニルアルコールおよびＰＥＧ３３５０（オパドライレッドＩＩおよびイエローＩＩ）を使用して塗布される。
【００２７】
本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む、速溶性の薬学的に許容できる固形組成物も提供する。
【００２８】
本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む、安定な薬学的に許容できる固形組成物を調製する方法も提供する。
【００２９】
本発明は、有効量の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む薬学的に許容できる固形組成物を対象に投与することを含む、癌を治療するための方法も提供する。
【００３０】
ＳＫＩ−６０６の本発明の固形組成物は、とりわけ、小児、若年、成人および老年対象を包含するがそれに限定されないヒトまたは動物対象に投与するのに有用である。
【００３１】
第二の実施形態において、本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内および／または顆粒外構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセントと、（ｂ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜２０重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３２】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の結合剤０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤０．５〜５重量パーセント、（ｅ）１つまたは複数の湿潤剤０．２〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｇ）１つまたは複数の湿潤剤０．５〜５．０重量パーセントおよび（ｈ）１つまたは複数の滑沢剤０．５〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３３】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル５０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）０．５〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．１〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約１９．５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン約３重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）約１重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約４重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン約１重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３５】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約１９．５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン約３重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）約１重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約４重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン約１重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３６】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約１９．５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン約１重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）約１重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約４重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン約３重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３７】
本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む、安定な薬学的に許容できる固形組成物を調製する方法も提供する。
【００３８】
本発明は、有効量の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む薬学的に許容できる固形組成物を対象に投与することを含む、癌を治療するための方法も提供する。
【００３９】
ＳＫＩ−６０６の本発明の固形組成物は、とりわけ、小児、若年、成人および老年対象を包含するがそれに限定されないヒトまたは動物対象に投与するのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】異なる崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム対クロスポビドン）を比較するＳＫＩ−６０６製剤についての錠剤溶出速度を要約する図である。
【図２】クロスポビドンを包含するＳＫＩ−６０６製剤についての加速安定性での溶出を要約する図である。特に初期の時点において錠剤溶出に有意なシフトがあるように見える。
【図３】クロスカルメロースナトリウムを包含するＳＫＩ−６０６製剤についての加速安定性での溶出を要約する図である。この場合には、シフト（図２と比較して）は観察されない。
【図４】錠剤溶出速度に対する、ＳＫＩ−６０６製剤中の様々な顆粒内および顆粒外（ＩＧおよびＥＧ）クロスカルメロースナトリウム濃度の影響を要約する図である。
【図５】錠剤溶出速度に対する、ＳＫＩ−６０６製剤中の様々な顆粒内および顆粒外（ＩＧおよびＥＧ）クロスポビドン濃度の影響を要約する図である。ここでは、クロスポビドンの比に対する溶出の強い濃度依存性を示す幅広い溶出が観察される。Ｄ９０のＡＰＩを含有する製剤は、Ｄ９０＝４０または６０ミクロンのＡＰＩを含有する残りと溶出が著しく異なるように見える。
【図６】２％結合剤、および２％顆粒内および顆粒外崩壊剤を含有するクロスポビドン含有ＳＫＩ−６０６製剤についての溶出に対する活性医薬成分（ＡＰＩ）粒子サイズの影響を要約する図である。
【図７Ａ】クロスカルメロースナトリウムをベースとするＳＫＩ−６０６製剤についてのＣＴＡＢ／アセテートと０．１Ｎ ＨＣｌ媒体の両方におけるＡＰＩ粒子サイズの影響の欠如を要約する図である。ＣＴＡＢ／アセテート媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌよりも識別力のある媒体と見なされた。これを、クロスポビドンをベースとする錠剤製剤において錠剤溶出に対する共通点のないＡＰＩ粒子サイズの影響を明瞭に示す図９ＡおよびＢと比較されたい。
【図７Ｂ】クロスカルメロースナトリウムをベースとするＳＫＩ−６０６製剤についてのＣＴＡＢ／アセテートと０．１Ｎ ＨＣｌ媒体の両方におけるＡＰＩ粒子サイズの影響の欠如を要約する図である。ＣＴＡＢ／アセテート媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌよりも識別力のある媒体と見なされた。これを、クロスポビドンをベースとする錠剤製剤において錠剤溶出に対する共通点のないＡＰＩ粒子サイズの影響を明瞭に示す図９ＡおよびＢと比較されたい。
【図８】１２０〜１９０Ｎの範囲内の錠剤硬度に対するクロスカルメロースナトリウムをベースとするＳＫＩ−６０６製剤（ランＡ、ＢおよびＣ）の溶出依存性の欠如を要約する図であり、製剤の溶出頑健性を証明している。錠剤の硬度は、製造設定において修正されることが日常的に必要とされることがあり、この製剤は、そのようにする能力を明確に提供する。
【図９Ａ】０．１Ｎ ＨＣｌ中のクロスポビドンをベースとする製剤についての錠剤（１００および５００ｍｇ力価）溶出に対するＡＰＩ粒子サイズの影響を要約する図である。これを、この依存性を示さない図７ＡおよびＢと比較および対比されたい。
【図９Ｂ】０．１Ｎ ＨＣｌ中のクロスポビドンをベースとする製剤についての錠剤（１００および５００ｍｇ力価）溶出に対するＡＰＩ粒子サイズの影響を要約する図である。これを、この依存性を示さない図７ＡおよびＢと比較および対比されたい。
【図１０】２週までの開放皿加速安定性での５００ｍｇのクロスポビドンをベースとするＳＫＩ−６０６製剤の錠剤溶出の上方シフトを要約する図である。溶出データは、様々な結合剤割合および崩壊剤比の２つの製剤について示されている。有意な溶出差が、両バッチについて、錠剤溶出の初期に観察され、加速安定性での溶出再現性の欠如を示している。これを、安定性でいなかる差も示さない図１１におけるクロスカルメロースナトリウムをベースとする製剤と比較および対比されたい。
【図１１】図１０におけるクロスポビドン（ＣＰＶ）バッチと類似の条件下、安定性でのクロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）をベースとする製剤のあらゆる溶出シフトの欠如を要約する図である。
【図１２】５００および１００ｍｇ力価錠剤についての加速経時変化条件下、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのクロスポビドン（ＣＰＶ）ＳＫＩ−６０６製剤についての追加の溶出シフトデータを示す図である。一貫した上昇傾向が、０．１Ｎ ＨＣｌにおける両力価について観察される。
【図１３】様々な濃度の湿潤剤（ポロキサマー）を含むＳＫＩ−６０６製剤についての比較溶出プロファイルを要約する図である。ポロキサマーは、濃度依存的に錠剤溶出を減少させる予想外の影響を有することが観察される。
【図１４】ＳＫＩ−６０６製剤における顆粒溶出に対する湿潤剤の影響を要約する図である。この影響は、ポロキサマー濃度の増加が、顆粒溶出の増加をもたらしたことを示している。
【図１５】湿潤剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有するＳＫＩ−６０６製剤（ＡＰＩ Ｄ９０＝３８ミクロン）についての４０℃と４０℃／７５％ＲＨの両方における６週までの開放皿条件での加速経時変化の影響を要約する図である。開放皿における厳しい安定性条件下でさえ無視できるシフトであるように見えることが観察される。
【図１６】湿潤剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有するＳＫＩ−６０６製剤（ＡＰＩ Ｄ９０＝１８ミクロン）についての４０℃と４０℃／７５％ＲＨの両方における６週までの開放皿条件での加速経時変化の影響を要約する図である。開放皿における厳しい安定性条件下でさえ無視できるシフトであるように見えることが観察される。
【図１７】ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有するＳＫＩ−６０６製剤における錠剤溶出に対するＡＰＩ粒子サイズの影響の欠如を要約する図である。
【図１８】乾燥剤付きボトル中の５００ｍｇコーティングされた５００ｍｇ力価のクロスカルメロースをベースとする製剤（２％結合剤ならびに２％顆粒内および顆粒外ＣＣＳ）についての乾燥剤付きボトルにおける加速安定性での溶出を要約する図である。４０℃／７５％ＲＨにおいて６カ月で観察される溶出のシフトはない。
【図１９】乾燥剤付きボトル中の５００ｍｇコーティングされた５００ｍｇ力価のクロスカルメロースをベースとする製剤（２％結合剤ならびに２％顆粒内および顆粒外ＣＣＳ）についての乾燥剤のないボトルにおける加速安定性での溶出を要約する図である。４０℃／７５％ＲＨにおいて６カ月で観察されるほんの少しのシフトがある。
【図２０】乾燥剤付きボトル中の１００ｍｇコーティングされた５００ｍｇ力価のクロスカルメロースをベースとする製剤（２％結合剤ならびに２％顆粒内および顆粒外ＣＣＳ）についての乾燥剤付きボトルにおける加速安定性での溶出を要約する図である。４０℃／７５％ＲＨにおいて６カ月で観察される溶出のシフトはない。
【図２１Ａ】乾燥剤付きボトル中のスケールアップ（１００Ｋｇ）バッチ溶出安定性を要約する図である。ＣＴＡＢ／アセテート緩衝液（Ａ）における安定性での溶出のシフトはないかそれに近く、０．１Ｎ ＨＣｌ（Ｂ）におけるシフトはない。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
１．定義：
本明細書で使用されるように、「有効量」の化合物または薬学的に許容できる組成物は、望ましい治療的および／または予防的効果を達成することができる。一部の実施形態において、「有効量」とは、タンパク質チロシンキナーゼの変調に関係する障害または状態の１つまたは複数の症状を治療するのに十分である、化合物、または化合物を含有する組成物の少なくとも最小量である。ある実施形態において、「有効量」の、化合物、または化合物を含有する組成物は、異常なチロシンキナーゼ受容体に関係する症状、関係する疾患（例えば、悪性および良性腫瘍成長を包含する癌）を治療するのに十分である。
【００４２】
「対象」という用語は、本明細書で使用されるように、哺乳動物を意味し、ヒトおよび家畜（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）などの動物対象を包含する。
【００４３】
本明細書で使用されるような「苦しむ」または「苦しむこと」という用語は、患者が診断されたか、有すると疑われている１つまたは複数の状態を指す。
【００４４】
「治療する」または「治療すること」という用語は、本明細書で使用されるように、障害もしくは状態、または障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を部分的または完全に、軽減、阻害、その発症を遅延、予防、改善および／または緩和することを指す。
【００４５】
「治療上活性な薬剤」または「活性な薬剤」は、予防的および治療的治療を包含する、療法（例えば、ヒト療法、獣医療法）にとって有用である、生物学的に活性な物質を包含する物質を指す。治療上活性な薬剤は、薬物化合物である有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結している小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、およびビタミンを包含する。治療上活性な薬剤は、疾患、状態、または障害の治療、予防、遅延、低減または改善のために医薬として使用される任意の物質を包含する。本発明の製剤において有用な治療上活性な薬剤には、オピオイド受容体アンタゴニスト化合物、オピオイド鎮痛性化合物などがある。治療上活性な薬剤として有用な化合物のさらに詳細な説明は、下で提供される。治療上活性な薬剤は、例えば、第二の化合物の効力を増強するか第二の化合物の有害作用を低減することにより、第二の化合物の効果または有効性を増加させる化合物を包含する。
【００４６】
本明細書で使用されるような「単位剤形」という表現は、治療すべき対象にとって適切な本発明の製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の全１日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の対象または有機体についての具体的な有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度、用いられる具体的な活性な薬剤の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的健康、性別および食事、投与の時間、および用いられる具体的な活性な薬剤の排泄の速度、治療の期間、用いられる（１つまたは複数の）具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／または追加の療法を包含する様々な要因、ならびに医学的技術分野においてよく知られている同様な要因に左右されるであろう。
【００４７】
手短に言えば、「乾燥混和物」材料は、カプセル剤を充填するか錠剤を圧縮する前に一緒に物理的に混和される。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３０９頁を参照されたい。
【００４８】
乾式造粒（スラッギングまたはローラーコンパクション）において、顆粒内材料は、スラグまたはローラーコンパクションを調製するために混和される。材料は、粉砕され、顆粒外材料と混和され、カプセル充填または錠剤２０圧縮と続く。湿式造粒は、顆粒内材料を混和することを必要とする。結合剤の有無にかかわらず、（高剪断、低剪断造粒機を使用して）混和物を水で湿式造粒し、（１００℃までの温度を使用して）乾燥する。材料は、粉砕され、顆粒外材料と混和され、カプセル充填または錠剤圧縮と続く。２５Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３３８〜３６８頁を参照されたい。
【００４９】
２．薬学的に許容できる組成物および製剤：
ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、ＳＫＩ−６０６と、例えば、１つまたは複数の結合剤、担体、粘度調整剤および懸濁化剤、湿潤剤、甘味料、ｐＨ調整剤、矯味剤、保存剤ならびにそれらの組合せなど、１つまたは複数の他の賦形剤とを含む。当業者は、特定の構成成分が列挙されているカテゴリーが、限定していることを意図するものではないことを容易に認識するであろう。一部の場合において、特定の構成成分は、２つ以上のカテゴリーに適切にフィットするかもしれない。また、認識されているように、同じ構成成分は、例えば、成分の量および／または他の成分および／または（１つまたは複数の）活性化合物の存在に応じて、特定の製剤との関連で、時に異なる機能を果たすか、２つ以上の機能を果たすことがある。
【００５０】
ある実施形態において、本発明は、ＳＫＩ−６０６とも呼ばれる４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む薬学的に許容できる固形組成物を提供する。ＳＫＩ−６０６は、米国特許第７，２９７，７９５号に記載されているように、ＳＫＩ−６０６を調製する方法と一緒に、米国特許第６，２９７，２５８号に記載されている。ＳＫＩ−６０６は、下記の構造を有し、
【００５１】
【化１】
一水和物として単離される。３−シアノキノリン化合物、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルは、ｐＨ８．０における固有溶解度がおおよそ０．０６μｇ／ｍＬである弱塩基である。ｐＨ８未満で、化合物ＳＫＩ−６０６の溶解度は、イオン化によって、ｐＨの低下につれて指数関数的に増加する。しかしながら、ＳＫＩ−６０６の分解が、加水分解を通じて低いｐＨの水溶液で観察されたものの、化合物は、５より高いｐＨで比較的安定であり、その場合、４−アミノキノリン基は、イオン化されていない。
【００５２】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、粒子サイズ、保存時の加速溶出、および保存による限定された安定性に依存するように見える、可変性の溶出を包含する３−シアノキノリンの固形製剤に関する１つまたは複数の問題を取り除く。本発明のクロスカルメロースＳＫＩ−６０６製剤は、従来の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、崩壊時間約１８〜２０分）を用いた同等のＳＫＩ−６０６製剤よりも速い崩壊時間（２〜７分の）を示す。
【００５３】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒またはパンコーティングにより調製されるフィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６製剤を含む。他の実施形態において、フィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６錠剤製剤は、他の従来のコーティング技法により調製される。
【００５４】
崩壊時間を、従来の崩壊剤、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウムを使用するＳＫＩ−６０６製剤について比較し、表２に要約した。この場合における顆粒内崩壊剤は、３％ｗ／ｗで一定に保った。２つの製剤は、著しく異なる崩壊時間を有し、例えば、２％顆粒外（ＥＧ）ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤についての錠剤崩壊時間（ＤＴ）は、ＤＴが２２分であるＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤と比較して、３．５分に過ぎない。さらに、錠剤ＤＴは、すべてのＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤について錠剤硬度に強く依存することも観察される一方で、ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤については、そのような依存性は観察されない。例えば、３％ＩＧおよび２％ＥＧ ＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤についてさえ、低硬度および高硬度錠剤についてのＤＴ時間は、１４分（範囲）も変化する一方で、ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤は、３．５分まで変化するに過ぎない。この知見は、ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤が、錠剤硬度に関して頑健性であったこと、本発明のＳＫＩ−６０６製剤の錠剤製造可能性特性に関する有意な改善を示している。
【００５５】
本発明のＳＫＩ−６０６製剤の錠剤溶出（図１を参照）を、０．１Ｎ ＨＣｌ中でも行い、錠剤溶出は、ＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤について使用されるものよりも低い崩壊剤濃度にて１０および１５分でＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤についてより速いことを明らかにした。さらに、データは、より低い結合剤濃度が、特に初期の時点で溶出を増強することも示唆した。
【００５６】
ある実施形態において、類似の溶出結果を提供する本発明のＳＫＩ−６０６製剤中のクロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）の量は、以下の通りである。
１．０〜２％ｗ／ｗ顆粒内濃度
２．１〜３％ｗ／ｗ顆粒外濃度
３．結合剤（ポビドン濃度）も、１〜２％ｗ／ｗと変わることがある。
【００５７】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤における顆粒内構成成分と顆粒外構成成分の比を３：１から２：２まで変化させた。
【００５８】
ある実施形態において、１つの顆粒内（ＩＧ）構成成分、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む充填剤を、顆粒内部分から顆粒外（ＥＧ）構成成分に移し、本発明のＳＫＩ−６０６製剤における錠剤化中のより速い崩壊時間を容易にした。顆粒外充填剤構成成分の量を、ＳＫＩ−６０６製剤の重量に対して４重量％から１５重量％まで増加させた。
【００５９】
ある実施形態において、ＥＧ構成成分中のＭＣＣのグレードを、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（商標）からＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）に変え、錠剤混和物流動を容易にした。
【００６０】
ある実施形態において、ＡＰＩの粒子サイズの減少が、溶出速度の増加を一般的に引き起こすという一般的な知見と違って、ＳＫＩ６０６製剤については、ＡＰＩ粒子サイズを減少させることが、より高いＤ９０ ＡＰＩ粒子サイズの製剤と同一の様式で処理される場合に、製剤の溶出を低下させる傾向があることが観察された。したがって、図６に要約されているように、ＡＰＩ粒子サイズが低ければ低いほど、溶出速度は遅くなり、ＡＰＩ粒子サイズが高ければ高いほど、溶出速度は速くなることが観察された。
【００６１】
溶出を最大化するために、既存の製剤についての１つの可能なアプローチは、ＳＫＩ−６０６のような薬物の粒子サイズを増加させることである。溶出を減速するために、アプローチは、より低い粒子サイズのＡＰＩを使用することである。
【００６２】
ある実施形態において、ヒトまたは動物対象へ投与される場合のインビボ効果を保持するために、本発明のＳＫＩ−６０６製剤中のポロキサマー濃度の変更は行わなかった。
【００６３】
ある実施形態において、本発明の製剤は、１つまたは複数の非律速性の層、膜またはコーティングを含有することができる。製剤における非律速性の層の場所は重要ではない。例えば、非律速性の層は、少なくとも１つのコアと腸溶コーティングまたは律速機構の間に存在していてよい。あるいは、非律速性の層は、腸溶コーティングまたは律速機構を取り囲むかコーティングすることができる。非律速性の層は、１つまたは複数のポリマー、ならびに、可塑剤、色素／乳白剤などであるがそれらに限定されない、当技術分野において知られている他の成分で製造することができる。使用することができるポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールを包含するが、これらに限定されるものではない。使用することができる可塑剤の例は、（１つまたは複数の）ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチルおよび鉱油を包含するが、これらに限定されるものではない。使用することができる色素／乳白剤の例は、水溶性の染料、色素、および天然産物を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
ある実施形態において、本発明の製剤は、少なくとも１つの腸溶コーティングを包含することもできる。メタクリル酸およびメタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸エチル／メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、シェラックおよびそれらの組合せの溶液または分散液を包含するがこれらに限定されない、任意の腸溶コーティングを本発明において使用することができる。さらに、本発明の製剤で使用される腸溶コーティングは、単一または複数の層として形成することができる。コーティングの厚さは、当業者により容易に決定することができるが、胃の酸性環境において製剤を保護するのに十分でなければならない。
【００６５】
ある実施形態において、ＳＫＩ−６０６の固形の薬学的に許容できる組成物は、１つの従来の崩壊剤、クロスポビドンを、クロスカルメロースナトリウムで置き換えることに基づいて発明し、ＳＫＩ−６０６製剤の改善された安定性および一様な溶出速度を予想外に得た（表１および図１〜３を参照）。
【００６６】
湿潤剤は、当技術分野においてよく知られており、典型的には、薬物の放出および吸収を容易にする。例示的な湿潤剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、セチルアルコール、グリセロール脂肪酸エステル（例えば、トリアセチン、グリセロールモノステアレートなど）、ポリオキシメチレンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、塩化ベンザルコニウム、ポリエトキシル化ヒマシ油、およびドキュセートナトリウムなど、ならびにそれらの組合せを包含する。一部の実施形態において、湿潤剤は、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）、グリセリン、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６５（商標）、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０（商標）ＵＳＰ、オクトキシノール−９、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−１０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３５（商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（商標）ＵＳＰを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、提供される湿潤剤は、製剤の総重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％、約１．０重量％〜約４重量％、または約３．０重量％を占める。ある実施形態において、湿潤剤は、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（商標）（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ−６８）を包含するがこれに限定されないポロキサマーである。
【００６７】
適当な結合剤（「希釈剤」および／または「充填剤」とも呼ばれる）は、当技術分野において知られている。例えば、適当な結合剤および充填剤は、デンプン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、デンプン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、スクロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびポリメタクリレートを包含するが、これらに限定されるものではない。充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン、ラクチトール、ラクトース、適当な無機カルシウム塩、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、またはそれらの組合せからなる群から選択される試剤を包含する。一部の実施形態において、結合剤および充填剤は、製剤の総重量に対して、約１重量％〜約２５重量％または約２１．５重量％を占める。一部の実施形態において、結合剤は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（商標）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）を包含するがこれに限定されない１つまたは複数のグレードのＭＣＣである。
【００６８】
本発明のＳＫＩ−６０６製剤中への（１つまたは複数の）適当な崩壊剤の組み入れは、溶出を容易にする。適当な崩壊剤は、当技術分野において知られており、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、炭酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ＰＶＰ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ベーガム（Ｖｅｅｇｕｍ））またはそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。一部の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００６９】
一部の実施形態において、適当な滑沢剤が、本発明のＳＫＩ−６０６製剤に包含される。適当な滑沢剤または流動促進剤は、例えば、ステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびマグネシウム塩、ステアリン酸マグネシウムを包含する。使用される滑沢剤の量は、組成物の重量に対して、約０．５重量％を包含する１つまたは複数の滑沢剤０．２〜５重量パーセントである。一部の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７０】
１つまたは複数の保存剤の添加は、ＳＫＩ−６０６を包含する組成物において特に有用であることがあり、分解および／または沈殿からの保護を提供することができる。適切な保存剤は、当業者に知られており、任意の薬学的に許容できる保存剤を包含する。従来の保存剤は、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピオネート、ソルビン酸カリウム、インディナビルおよびそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、提供される保存剤は、製剤の総重量に対して、約０．０５重量％〜約０．２５重量％または約０．１％を占める。
【００７１】
提供される組成物は、単位剤形に製剤化することができる。そのような製剤は、当業者によく知られている。ある実施形態において、本発明は、錠剤としての固形剤形を含む製剤を提供する。他の実施形態において、本発明は、経口投与のための溶液を提供する。一部の実施形態において、単位剤形は、ＳＫＩ−６０６ ５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、ＳＫＩ−６０６ ５ｍｇ〜５００ｍｇ、または１０ｍｇ〜４５０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または５００ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、５００ｍｇを超えるＳＫＩ−６０６を含有する。
【００７２】
一部の実施形態において、用いられるＳＫＩ−６０６の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与の様式および治療されている状態の重症度に応じて変わることがある。しかしながら、一般に、満足のいく結果は、本発明の化合物が、場合により１日当たり２〜４回の分割投与量か、持続放出形態で与えられる、体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１０００ｍｇの１日用量で投与される場合に得られる。１日総用量は、約１〜１０００ｍｇ、好ましくは、約２〜５００ｍｇであると予測される。内用に適している剤形は、固形または液体の薬学的に許容できる担体との緊密な混加物中に活性化合物約０．５〜１０００ｍｇを含む。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整することができる。例えば、いくつかの分割投与量を毎日投与することができ、または、投与量を、治療状況の緊急性により指示されるように比例して低減することができる。
【００７３】
一部の実施形態において、ＳＫＩ−６０６の医薬組成物は、調製および投与の容易さの観点から、固形組成物、特に、錠剤および硬質充填または液体充填カプセル剤である。好ましい実施形態において、ＳＫＩ−６０６の経口投与が好ましい。
【００７４】
癌の治療については、本発明のＳＫＩ−６０６製剤を、他の抗腫瘍物質または放射線療法と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線治療法は、本発明の化合物と同時か異なる時間に与えることができる。これらの組合せ療法は、相乗作用を及ぼし、改善された有効性をもたらす。例えば、本発明の化合物を、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの抗代謝剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、およびタモキシフェンなどの抗エストロゲン剤と組み合わせて使用することができる。
【００７５】
米国特許第６，２９７，２５８号においてＳＫＩ−６０６および他の３−シアノキノリン化合物について開示されている結果に基づき、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、新生物を治療する、新生物の成長を阻害する、または新生物を根絶するのに有用である、有意な有効性の有用な抗新生物剤である。特に、本発明の化合物は、乳房、腎臓、膀胱、口、喉頭、食道、胃、大腸、卵巣、または肺のものなどのＥＧＦＲを発現する新生物を治療し、その成長を阻害し、または根絶するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）癌遺伝子により産生される受容体タンパク質を発現する乳房の新生物を治療し、その成長を阻害し、または根絶するのに有用である。得られた結果に基づき、本発明の化合物は、多発性嚢胞腎の治療にも有用である。
【００７６】
３．組合せ生成物および組合せ投与：
ある実施形態において、本発明の組成物、およびそれらの製剤は、本明細書に記載されているような１つまたは複数の障害を治療するために単独で投与することができ、あるいは、本明細書に記載されているような１つまたは複数の障害を治療するのに有用な１つまたは複数の他の活性な薬剤と組み合わせて（同時か順次にかにかかわらず）投与することができる。したがって、本発明の組成物、またはそれらの製剤は、１つまたは複数の活性な薬剤と同時に、それらに先立って、またはそれらの後に投与することができる。
【００７７】
ある実施形態において、本発明の組成物は、ＳＫＩ−６０６に加えて、ＳＫＩ−６０６ではない１つまたは複数の他の活性な薬剤を包含する。一部の実施形態において、本発明の製剤は、別の抗癌化合物とＳＫＩ−６０６の両方を含む。
【００７８】
本発明の組合せ組成物中に存在する追加の（１つまたは複数の）活性な薬剤の量は、典型的には、唯一の治療用薬剤として活性な薬剤を含む組成物として通常投与される量と同程度であろう。本発明のある実施形態において、追加の活性な薬剤の量は、唯一の治療用薬剤としてその化合物を含む組成物中に通常存在する量の約５０〜１００％の範囲であろう。
【００７９】
ある実施形態において、本発明の製剤は、便秘および腸機能障害の改善に役立つ胃腸障害のための従来の療法と併せておよび／または組み合わせて使用することもできる。例えば、従来の療法は、腸管の機能的刺激、便軟化剤、緩下剤（例えば、ジフェニルメタン緩下剤、瀉下性緩下剤、浸透圧性緩下剤、塩類緩下剤など）、膨張性薬剤および緩下剤、潤滑剤、静脈内水分補給、ならびに経鼻胃減圧を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
４．本発明の組成物の用途およびキット：
提供される組成物、およびそれらの製剤は、血管新生が関わる癌、免疫抑制、鎌状赤血球貧血、血管創傷、および網膜症を包含する状態の治療、炎症関連障害（例えば、過敏性腸症候群）、免疫抑制、慢性炎症の治療にも有用である。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明の組成物、およびそれらの製剤の使用の獣医学的応用例（例えば、家畜、例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの治療）が提供される。したがって、ヒト対象について上で議論されているものに類似した獣医学的応用例における提供されている製剤の使用が企図されている。
【００８２】
本発明の組成物、およびそれらの製剤が、組合せ療法で用いることができること、すなわち、本発明の組成物、およびそれらの製剤が、１つまたは複数の他の望ましい療法もしくは医学的手順と同時に、それらに先立って、またはそれらの後に投与することができることも理解されるであろう。組合せレジメンにおいて用いるための特定の組合せ療法（治療剤または手順）は、望ましい治療剤および／または手順ならびに達成すべき望ましい治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。用いられる療法が、同じ障害について望ましい効果を達成することができること（例えば、ある製剤を、同じ障害を治療するために使用される別の化合物と同時に投与することができる）、または用いられる療法が、異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成することができることも理解されるであろう。本明細書で使用されるように、特定の疾患、または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療用化合物は、「治療されている疾患、または状態にとって適切である」として知られている。
【００８３】
他の実施形態において、本発明の組成物、およびそれらの製剤、ならびに単位剤形は、癌の治療に有用な医薬品を包含するがそれに限定されない医薬品の調製に有用である。
【００８４】
本発明の組成物、およびそれらの製剤、ならびに容器（例えば、ホイルまたはプラスチックパッケージ、または他の適当な容器）を含む医薬用のパックおよび／またはキットが本発明によりさらに包含される。場合により、使用説明書が、そのようなキットでさらに提供される。
【００８５】
本明細書に記載されている本発明をより十分に理解するために、下記の実施例を記載する。これらの実施例は、例示目的のみのためであって、決して本発明を限定すると解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
【００８６】
本発明の態様の各々のすべての特徴は、必要な変更を加えて、すべての他の態様に当てはまる。
【００８７】
（実施例１および２）
ＳＫＩ−６０６の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。ＳＫＩ−６０６の例示的な本発明の製剤および比較ＳＫＩ−６０６製剤を表１に要約する。
【００８８】
【表１】
【００８９】
５００ｍｇ力価の錠剤を、適切なツーリング機器を使用して圧縮し、錠剤を、低い（１１〜１３ｋｐ）、目標の（１４〜１６ｋｐ）および高い（１７〜１９ｋｐ）硬度で圧縮した。次いで、これらの錠剤を、０．１Ｎ ＨＣｌ中で崩壊時間について評価した。
【００９０】
比較ＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒、湿式粉砕、流動層乾燥、乾式粉砕、混和および続いてフィルムコーティングする錠剤への圧縮のプロセスにより調製した。この製剤は、絶食個体における高率の胃刺激と関係していた。
【００９１】
崩壊時間を、従来の崩壊剤、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウムを使用するＳＫＩ−６０６製剤について比較し、表２に要約した。この場合における顆粒内崩壊剤は、３％ｗ／ｗで一定に保った。２つの製剤は、著しく異なる崩壊時間を有し、例えば、２％顆粒外（ＥＧ）ＣＣＳ製剤についての錠剤崩壊時間（ＤＴ）は、ＤＴが２２分であるＣＰＶ製剤と比較して、３．５分に過ぎない。さらに、錠剤ＤＴは、すべてのＣＰＶ製剤について錠剤硬度に強く依存することも観察される一方で、ＣＣＳ製剤については、そのような依存性は観察されない。例えば、２％ＣＰＶ製剤についてさえ、低硬度および高硬度錠剤についてのＤＴ時間は、１４分も変化する一方で、ＣＣＳ製剤は、３．５分まで変化するに過ぎない。この知見は、ＣＣＳ製剤が、錠剤硬度に関して頑健性であったという事実を示している。このことは、特に、錠剤は、即時放出性錠剤であることを意味していることから、錠剤製造可能性特性に関する有意な改善である。
【００９２】
【表２】
【００９３】
【表３】
【００９４】
本発明のＳＫＩ−６０６製剤の錠剤溶出（図１を参照）を、０．１Ｎ ＨＣｌ中でも行い、錠剤溶出が、ＣＰＶについて使用されるものよりも低い濃度にて１０および１５分でＣＣＳ製剤についてより速いことを明らかにした。さらに、データは、より低い結合剤濃度が、特に初期の時点で、溶出を増強することも示唆した。
【００９５】
これらの試みは、終点が水投入に極めて影響されやすいＣＰＶ製剤と違って、造粒終点に急には達せず、ＣＣＳ製剤崩壊時間（ＤＴ）が錠剤硬度に影響されないという点で、ＣＣＳ製剤が処理可能性の点から優れていたことを示している。結合剤を低減することは、ＣＰＶにとっての十分な溶出と相関することがある。
【００９６】
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを包含する本発明のＳＫＩ−６０６製剤について、表３に要約されているように、溶出が、１５分においてＡＰＩ粒子サイズに対して敏感でないことも明らかである。さらに、試験されたすべてのＩＧ／ＥＧ範囲について、１５分におけるＣＣＳ製剤についてより低い溶出を与えた唯一の比は、１％／０％顆粒内／顆粒外崩壊剤である。すべての他のレベルについて、放出は、９０％を超える。
【００９７】
【表４】
【００９８】
これらの試験は、造粒終点を確認することが容易であった（過造粒のリスク低下）、クロスカルメロースナトリウム製剤についての崩壊時間が錠剤硬度によりあまり影響を受けなかった、結合剤（ポビドン）濃度を低減することが錠剤崩壊の速度に対するその影響によって予想されるようなＣＰＶ製剤のより高い溶出速度をもたらすという点で、クロスカルメロースナトリウム製剤が製造可能性の観点から優れていることを示している。結合剤の変更は、結合剤濃度に関係なく優れた錠剤崩壊時間および溶出を示すＣＣＳ製剤にとって必要と見なされなかった。
【００９９】
広範囲な実験の結果は、クロスカルメロースナトリウム製剤が、原薬粒子サイズの可変性および安定性での製品についての溶出プロファイルの一貫性に関して、より頑健性であることを立証した。一部の利点が、錠剤崩壊時間ならびに混和物流動の両方を改善するために微結晶性セルロースの顆粒内対顆粒外の比を変化させ、ポロキサマーおよび結合剤を参照組成物と同じに保つことにより見られた。
【０１００】
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを包含する本発明のＳＫＩ−６０６製剤について、溶出が、表２および３に要約されているように、より小さな粒子サイズについて低いことも明白である。
【０１０１】
さらに、４０℃（乾燥および湿潤）において、どちらの崩壊剤についても２および４週目で不適合性も分解も見られないことが観察された。４０℃および４０℃／７５％ＲＨ条件における安定性試験でのバッチは、図２および３に要約されているように、溶出シフトがＣＰＶで観察され、ＣＣＳでは観察されないことを示した。
【０１０２】
測定されたデータおよび結果に基づき、製剤に対して最小限の変更を加えながら、溶出に対するＡＰＩ可変性の影響と安定性での溶出シフトが共に対処されることから、クロスカルメロース製剤は、優れたＳＫＩ−６０６錠剤製剤を提供するように見える（したがって、結合剤ポビドンおよびポロキサマーをそれぞれ２％および３％の一定に保つことに決めた）。崩壊剤タイプおよびＩＧ／ＥＧ崩壊剤比は、臨床における３：１から２：２（％ｗ／ｗ）に変更した。図４および図５は、それぞれクロスカルメロースとクロスポビドンの両方について顆粒内および顆粒外崩壊剤比を変化させることによる溶出に対する影響について記載している。
【０１０３】
（実施例３）
ＳＫＩ−６０６の速溶性の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。ＳＫＩ−６０６の例示的な本発明の速溶性製剤および比較ＳＫＩ−６０６製剤を表４に要約する。
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
製剤の胃刺激作用は、胃および上部胃腸管における長引く滞留時間の結果であることがある。本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、胃腸管においてより速やかに可溶化する、薬物の比較的速溶性の塩も提供する。薬物の速溶性の塩は、２〜３例を挙げると、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、ジ−塩酸塩、ジ−メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および塩酸塩を包含し、胃腸管内でより速やかに溶出または崩壊し、迅速な薬物溶出を引き起こすのに有用なＳＫＩ−６０６製剤を提供する。
【０１０６】
より速やかに崩壊する製剤は、現行の製剤にわずかな変更を加えることにより調製した。このことは、製剤に下記の変更を組み入れること、すなわち、崩壊剤クロスポビドンをクロスカルメロースナトリウムで置き換えることにより行った。この崩壊剤は、クロスポビドンによる「ウィッキング」作用が崩壊を促進するのと比較して、初期崩壊時間を促進する「膨張」作用により作用する。クロスポビドンに匹敵する濃度において、より速やかな崩壊作用を発揮することが分かっている。崩壊剤を置き換えることに加えて、行った追加の変更は、微結晶性セルロースの比の変更であった。微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１を、顆粒内で低減し、顆粒外で増加させ、崩壊剤効力の改善に役立てた。グレードも、Ａｖｉｃｅｌ １０１から、より大きな粒子サイズの１０２に変更し、混和物流動および圧縮性を改善した。このアプローチは、それらが共に、胃における胃転帰を改善すると予想される、より速やかに崩壊および溶出する錠剤を与えることが分かった。本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、このアプローチに基づいている。
【０１０７】
（実施例４）
コーティングされた錠剤としてのＳＫＩ−６０６の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。２つの異なる単位用量におけるＳＫＩ−６０６の本発明の製剤からの例示的なコーティングされた錠剤を表５に要約する。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
乾燥混和物およびコーティング部分：
【０１１０】
【表７】
【０１１１】
ＳＫＩ−６０６製剤およびＳＫＩ−６０６製剤のコーティングされた錠剤は、以下の通り調製した：
【０１１２】
製造手順
ＳＫＩ−６０６製剤およびＳＫＩ−６０６製剤のコーティングされた錠剤は、以下の通り調製した：
２５Ｋｇのバッチサイズのために下記の成分を秤量した：
ＳＫＩ−６０６一水和物
１７．２４１Ｋｇ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）１．６２４Ｋｇ
クロスカルメロースナトリウム０．５Ｋｇ
ポビドンＫ−２５ ０．５Ｋｇ
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ０．７５Ｋｇ
１．ポビドンおよびポロキサマーを精製水中に溶かした。
２．顆粒内部分のＳＫＩ−６０６、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、およびクロスカルメロースナトリウムを高剪断造粒機に加え、最短で４分にわたって、または均一になるまで混ぜた。乾燥成分を、必要に応じてスクリーンに通し、事前混和に先立って塊を除いてもよい。
３．混ぜながら、ステップ１溶液を高剪断造粒機に加え、適当な造粒が達成されるまで混ぜた。必要に応じて、満足な造粒終点を達成するために水量を調整してもよい。
４．必要に応じて、乾燥する前の均一な造粒を容易にするために、造粒物をミルまたはスクリーンに通してもよい。
５．満足な終点に達するまで、流動層乾燥機中で造粒物を乾燥した。この時点におけるＬＯＤは、試験温度条件下で１〜１．５％ｗ／ｗの目標で３％ｗ／ｗ未満であるべきである。
６．混和のための満足な粒子サイズ分布を容易にするために、適切な篩またはスクリーンを備えたミルに乾燥した造粒物を通した。ステップ１０のためにこの一部をとっておく。
７．造粒物を適当なブレンダーに加えた。必要に応じて、最短で５分にわたり、または均一になるまで乾燥した標準サイズの造粒物を混ぜる。
８．乾燥した造粒物の得られた収率に基づいて顆粒外成分の量を計算する。
９．乾燥混和成分は、混和に先立ってスクリーンに通してもよい。必要に応じて、ステップ１０における混和のための微結晶性セルロースの試料をとっておく。微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをミキサーに加え、１０分にわたり、または均一になるまで混和する。
１０．ステップ６からの造粒物の一部かステップ９からの微結晶性セルロース（ＰＨ１０２）のどちらかをステアリン酸マグネシウムに加え、滑沢剤事前混和物を形成させるために混ぜた。滑沢剤事前混和物をステップ９のブレンダーに加え、最短で２分にわたり、または均一になるまで混ぜる。
１１．十分な硬度にて、適切な工具を使用して造粒物を圧縮する。
【０１１３】
コーティング懸濁液の調製および塗布
１．混ぜる前に、ドライカラーを、必要に応じて、スクリーンに通した。適当なミキサーおよびタンクを使用し、カラーコートを精製水に加え、満足な懸濁液が形成されるまで混ぜた。懸濁液を、適切なスクリーンに通してふるい分けしてもよい。
２．コーティング懸濁液５Ｋｇを、合計３％ｗｔ／ｗｔの重量増加のためにベッドに塗布した。これは、必要に応じて、錠剤重量増加により検証してもよい。
【０１１４】
【表８】
【０１１５】
ＳＫＩ−６０６製剤およびＳＫＩ−６０６製剤のコーティングされた錠剤は、バッチサイズ１Ｋｇのコア錠剤について以下の通り調製した：
下記の成分を秤量した：
ＳＫＩ−６０６一水和物
７１８．４ｇ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）４６．２３ｇ
クロスポビドン １０．０ｇ
ポビドンＫ−２５ ２０．００ｇ
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８ ３０．００ｇ
１．ステップ１からのＳＫＩ−６０６、微結晶性セルロースおよびクロスポビドンを２０メッシュスクリーンに通し、成分を、高剪断ミキサーに加えた。
２．低プラウ速度で（インペラーのみ）２分にわたって高剪断造粒機中、ステップ２において成分を混ぜた。
３．Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８およびポビドンＫ−２５を、別のミキサー中で精製水に溶かした。低いミキサー速度を使用して泡の発生を避けた。
４．インペラーおよびチョッパー速度を低い設定に設定する。ポンプを使用してステップ４からの溶液を加え、ステップ３におけるミックスを造粒した。必要に応じて、造粒溶液が使い果たされた場合に、低速度のチョッパーおよびインペラーでさらに２〜５分にわたって混合を続けた。造粒終点に達するまで、混合しながら必要に応じて追加の精製水を加えた。望ましい造粒終点についてチェックした。造粒するのに使用した水の総量および総混合時間ならびに可能な場合に電力またはトルク読み取り値を記録する。
５．７０℃±５℃の入口推奨設定値温度の流動層乾燥機中で１．５％〜２．５％の推奨Ｌ．Ｏ．Ｄ．範囲まで造粒物を乾燥した。秤量し、収率を記録した。
６．乾燥した造粒物を、低速のＣｏｍｉｌ（推奨ミル速度７００ｒｐｍ以下および推奨スクリーン：２０メッシュ）に通した。秤量し、収率を記録した。
最終混和物：
７．ステップ７における収率に基づいて、（顆粒外）乾燥添加物に必要とされる成分の量を計算した。
８．ステップ９からの粉砕した造粒物を適当なサイズのＶ−ブレンダー中に移した。
９．微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、クロスポビドンを秤量し、２０メッシュスクリーンに通し、ステップ１１におけるＶ−ブレンダーに加えた。増圧バー活性化なしに１０分にわたって混和する。
１０．ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュスクリーンに通し、ステップ１２の造粒物の等しい部分と共にバッグ混和し、Ｖ−ブレンダーに加えた。増圧バーなしに２分にわたって混和する。
１１．秤量し、収率を記録した。
知られている重量および硬度にて錠剤を圧縮し、圧縮錠剤をフィルムコーティングした。
【０１１６】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、図１０および１２に要約されているように、３−シアノキノリンの固形製剤に関する１つまたは複数の問題、すなわち、あるＳＫＩ−６０６製剤（比較実施例を参照）についての、緩衝液中または酸性条件下で試験された場合の可変性の溶出および室温と加速条件の両方における経時変化での小さいが有意な溶出のシフトを受ける傾向を取り除く。図１１は、クロスカルメロース製剤についての溶出シフトの欠如を示している。図１２は、既存の製剤における溶出シフトを示している。ＳＫＩ−６０６比較製剤におけるＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８は、観察される溶出のシフトに関与していた。ポロキサマーは、室温において固体であるが、その融点４８〜５２℃に近い温度およびその前後で液化を受ける傾向がある。実際に、図１３および１４に要約されている試験は、クロスポビドンをベースとする製剤中のポロキサマーが、錠剤が溶出でシフトする理由であることを明らかにした。
【０１１７】
ある実施形態において、ＳＫＩ−６０６錠剤製剤を、ＳＫＩ−６０６製剤の重量に対して０、１．５、３、４．５および６％ｗ／ｗの範囲でポロキサマーの量を変えながら調製した。意外にも、０．１Ｎ ＨＣｌ中で試験された場合、製剤のパーセントポロキサマー含有量に対する錠剤溶出の明らかな依存性が存在することが観察された。図１３は、０．１Ｎ ＨＣｌ中での類似の水および結合剤添加速度における錠剤溶出に対する様々なポロキサマー含有量の影響を要約している。実際に、ポロキサマーは、試験された錠剤について、特に初期の時点で放出を遅らせるように見えることが観察される。ポロキサマーは、濃度依存的に１５および３０分における初期錠剤溶出を遅らせるように見えた。表８を参照されたい。
【０１１８】
【表９】
【０１１９】
錠剤中のポロキサマーは、初期に溶出を遅らせる傾向があるが、表９に要約されているデータに見られるように、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中ではもっと遅い時点で加速安定性での溶出を加速することが分かった。
【０１２０】
【表１０】
【０１２１】
加速安定性で、ポロキサマーは、０％ｗ／ｗから３％ｗ／ｗまで濃度依存的に溶出シフトを引き起こす。３％ポロキサマー濃度を超えると、溶出シフトは、明らかな傾向なしに頭打ちになる。これらの結果は、ポロキサマーが、安定性で溶出シフトを起こさせることがあることを立証している。経時変化および加速温度でのポロキサマー鎖は、より可動性になると考えられ、したがって、錠剤において顆粒をまとめる代わりに、可動性ポリマー鎖は、錠剤を「軟化」する傾向がある。このことは、経時的な顆粒軟化ならびに崩壊傾向の増加の結果としてかもしれない。安定性での崩壊時間の低下も見られる。錠剤が崩壊するとすぐに、錠剤中の顆粒は実際に、すべての知られている界面活性剤と極めて類似した挙動を示す。界面活性剤の増加は、図１４に見られるように、顆粒溶出を増加させる傾向がある。
【０１２２】
この溶出シフト問題は、製剤中で、界面活性剤としても機能する湿潤剤ポロキサマーを置き換えることにより、本発明のＳＫＩ−６０６製剤により取り除かれた。低融点界面活性剤（室温で液体であったもの）の使用は、この問題に対処するのに役立つかもしれない。ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（商標）またはｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）ｉ）は、使用において一般的に使用される界面活性剤の１つである。試験されるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０（商標））の濃度は、製剤中で３％ポロキサマーの代わりに１％とした。これを、崩壊剤としての３％ＩＧおよび１％ＥＧ ＣＰＶを含むＣＰＶ製剤で使用した。これが許容できると見なされたのは、この濃度で試験される溶出および他の製造可能性特性が許容できるからである。さらに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）は、一般的に使用される薬学的に許容できる湿潤剤であり、界面活性剤としても機能する。
【０１２３】
溶出シフトに対処することに加えて、活性医薬成分ＡＰＩ粒子サイズに関するこれらの製剤の頑健性の試験が望ましい。比較ＳＫＩ−６０６製剤ＡＰＩ粒子サイズは、溶出に影響するように見え、すなわちＡＰＩ粒子サイズが小さければ小さいほど、溶出は遅くなる。ＳＫＩ／Ｔｗｅｅｎ−８０製剤について、この影響は、最小限に抑えられるか無視しうるものであり（図１７）、代替湿潤剤ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）を含むＳＫＩ−６０６製剤は、比較ＳＫＩ−６０６製剤よりも経時変化において優れていた（図１５および１６）。
【０１２４】
（実施例１１および１２）
ＳＫＩ−６０６の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。ＳＫＩ−６０６の例示的な本発明の製剤および比較ＳＫＩ−６０６製剤を表１０に要約する。
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】
湿潤剤としてポリオキシチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含む代替ＳＫＩ−６０６製剤を表１１〜１３に要約する。
【０１２７】
【表１２】
【０１２８】
【表１３】
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】
比較ＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒、湿式粉砕、流動層乾燥、乾式粉砕、混和および続いてフィルムコーティングする錠剤への圧縮のプロセスにより調製した。
【０１３１】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒またはパンコーティングにより調製されるフィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６製剤を含む。他の実施形態において、フィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６錠剤製剤は、他の従来のコーティング技法により調製される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるシアノキノリン化合物の製剤に関する。特に、本発明は、３−シアノキノリン化合物、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの、超崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、界面活性剤ポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート（ポリソルベート／ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０（商標））、または両方をさらに含む安定な錠剤を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ある３−シアノキノリン化合物および薬学的に許容できるそれらの塩は、タンパク質キナーゼ阻害剤であり、抗腫瘍活性を持ち、したがって、少なくとも部分的に、この受容体の調節解除によって生じる癌などのある疾患状態を治療するのに有用である。受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達に重要である。受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる大きな酵素であり、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などの成長因子のための細胞外結合ドメインおよびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、それによって、細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分を持つ。異なる受容体チロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Ｗｉｌｋｓ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３、６０、４３〜７３）。分類は、ＥＧＦＲ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦＲファミリーを含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリンおよびＩＧＦＩ受容体ならびにインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などの受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含むクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼならびにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体などの受容体チロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼを包含する。
【０００３】
あるチロシンキナーゼは、細胞内にある非受容体チロシンキナーゼの１クラスに属し、腫瘍細胞の運動性、播種および侵襲性、その後に、転移性の腫瘍成長に影響を与えるものなどの生化学的シグナルの伝達に関与していることも知られている（Ｕｌｋｉｃｈら、Ｃｅｌｌ、１９９０、６１、２０３〜２１２、Ｂｏｌｅｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９２、６、３４０３〜３４０９、Ｂｒｉｃｋｅｌｌら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、１９９２、３、４０１〜４０６、Ｂｏｈｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９３、８ ２０２５〜２０３１、Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．、１９９４、５、２３９〜２４６、Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８４、３５９〜３６９、Ｈａｎｋｓら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、１９９６、１９、１３７〜１４５、Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７、９、１８７〜１９２、Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１９９６、１２８７、１２１〜１４９およびＳｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９、７１、４３５〜４７８）。Ｓｒｃ、ＬｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼなどのＳｒｃ−ファミリー、ＡｂＩおよびＡｒｇなどのＡｂＩファミリーならびにＪａｋ１およびＴｙｋ２などのＪａｋファミリーを包含する様々なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
【０００４】
ＳＫＩ−６０６、またはボスチニブとも呼ばれる３−シアノキノリン化合物４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルは、ｐＨ８．０における固有溶解度がおおよそ０．０６μｇ／ｍＬである弱塩基である。ｐＨ８未満で、化合物ＳＫＩ−６０６の溶解度は、イオン化によって、ｐＨの低下につれて指数関数的に増加する。しかしながら、ＳＫＩ−６０６の分解が、加水分解を通じて低いｐＨの水溶液（ｐＨ３以下）で観察されたものの、化合物は、５より高いｐＨで比較的安定である。
【０００５】
３−シアノキノリンの既存固形製剤に関する一部の問題は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の粒子サイズに左右されるように見える可変性の溶出を包含する。基準と違って、第ＩＩＩ相製剤におけるより小さなＡＰＩ（Ｄ９０約２０ミクロン）は、問題のある溶出規格の結果として、より大きなＡＰＩ（Ｄ９０約４０ミクロン）について使用される類似の処理条件の下で、溶出を遅らせるように見えた。このことは、より大きな錠剤（より高力価）でより一層観察された。
【０００６】
さらに、経時変化／保存後の製剤の加速溶出特性も、初期の時点で観察された（室温と加速条件の両方における経時変化での溶出の小さいが有意なシフト）。結果は、２つの溶出方法、すなわち、下でさらに議論される０．１Ｎ ＨＣｌ法およびＣＴＡＢ／ｐＨ５アセテート法で提示される。後者の方法は、０．１Ｎ ＨＣｌ法が最初の１０〜２０分以内にすべての薬物を放出することが分かっているため、３０分までの時点における溶出プロファイルをより良く示すために選択された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，２９７，７９５号
【特許文献２】米国特許第６，２９７，２５８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｉｌｋｓ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３、６０、４３〜７３
【非特許文献２】Ｕｌｋｉｃｈら、Ｃｅｌｌ、１９９０、６１、２０３〜２１２
【非特許文献３】Ｂｏｌｅｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９２、６、３４０３〜３４０９
【非特許文献４】Ｂｒｉｃｋｅｌｌら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、１９９２、３、４０１〜４０６
【非特許文献５】Ｂｏｈｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９３、８ ２０２５〜２０３１
【非特許文献６】Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．、１９９４、５、２３９〜２４６
【非特許文献７】Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８４、３５９〜３６９
【非特許文献８】Ｈａｎｋｓら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、１９９６、１９、１３７〜１４５
【非特許文献９】Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７、９、１８７〜１９２
【非特許文献１０】Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１９９６、１２８７、１２１〜１４９
【非特許文献１１】Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９、７１、４３５〜４７８
【非特許文献１２】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ。ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３０９頁
【非特許文献１３】２５Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３３８〜３６８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ＡＰＩ粒子サイズ変動に強く、患者における使用にとって経時変化および保存中により安定である４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルなどの３−シアノキノリン化合物の安定な固形製剤を提供することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書には、２つの革新的技法、すなわち、溶出および安定性の特性を改善するために、崩壊剤タイプ（および、崩壊剤比）を変えること、ならびに、やはり溶出および安定性の特性を改善するために、ポロキサマーを、ポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート（ポリソルベート／ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０））のような液体界面活性剤で置き換えることが開示される。
【００１１】
第一の実施形態において、本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む３−シアノキノリンの薬学的に許容できる固形組成物を提供する。ある実施形態において、そのような固形組成物は、錠剤として提供される。一部の実施形態において、本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む単位剤形を提供する。
【００１２】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２０〜８０または３０〜８０重量パーセントと、（ｂ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜２０重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセントと、（ｂ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜２０重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供し、この組成物の顆粒内構成成分は、組成物の８２．５重量パーセントをさらに占め、顆粒外構成成分は、組成物の１７．５重量パーセントを占める。
【００１４】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の結合剤０．１〜５．０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤０．１〜５重量パーセント、（ｅ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセントおよび（ｇ）１つまたは複数の滑沢剤０．１〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．２〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー０．５〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセントおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約６．５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー約３重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約１５重量パーセントおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の結合剤０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤０．５〜５重量パーセント、（ｅ）１つまたは複数の湿潤剤０．２〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｇ）１つまたは複数の崩壊剤０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）１つまたは複数の滑沢剤０．５〜５重量パーセントを含む、速溶性の薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル５０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー０．２〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量パーセントを含む、速溶性の薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約６．５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー約３重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約１５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０または３０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．２〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル５０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、速溶性の薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２３】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、顆粒内構成成分として、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル低くて約２５重量パーセント、２０重量パーセント、またはさらには１５重量パーセント、およびクロスカルメロースナトリウム約０．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントと、顆粒外構成成分として、クロスカルメロースナトリウム約．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントとを、組成物の残りの部分を占める上記のような追加の顆粒内および顆粒外構成成分と共に含む、薬学的に許容できる組成物、例えば、小児科使用に適している組成物をさらに提供する。
【００２５】
本発明は、顆粒内構成成分としての４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル、およびクロスカルメロースナトリウム約０．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントと、顆粒外構成成分としてのクロスカルメロースナトリウム約．２５〜５重量パーセント、０．５〜５重量パーセント、１〜３重量パーセント、３重量パーセント、２重量パーセントまたは１重量パーセントとを、組成物の残りの部分を占める上記のような追加の顆粒内および顆粒外構成成分と共に含む、薬学的に許容できる組成物をさらに提供する。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、上記の顆粒を圧縮することにより形成される錠剤または錠剤コアを包含し、前記コアは、例えば、４％までのポリマーフィルムコーティングで、従来の手段によりコーティングされていてもよく、前記ポリマーは、従来のコーティングポリマーからなる。例示的なポリマーコーティングは、ポリビニルアルコールおよびＰＥＧ３３５０（オパドライレッドＩＩおよびイエローＩＩ）を使用して塗布される。
【００２７】
本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む、速溶性の薬学的に許容できる固形組成物も提供する。
【００２８】
本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む、安定な薬学的に許容できる固形組成物を調製する方法も提供する。
【００２９】
本発明は、有効量の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む薬学的に許容できる固形組成物を対象に投与することを含む、癌を治療するための方法も提供する。
【００３０】
ＳＫＩ−６０６の本発明の固形組成物は、とりわけ、小児、若年、成人および老年対象を包含するがそれに限定されないヒトまたは動物対象に投与するのに有用である。
【００３１】
第二の実施形態において、本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内および／または顆粒外構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセントと、（ｂ）１つまたは複数の湿潤剤０．１〜２０重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３２】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、（ｂ）１つまたは複数の結合剤０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤０．５〜５重量パーセント、（ｅ）１つまたは複数の湿潤剤０．２〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）１つまたは複数の充填剤１〜２５重量パーセント、（ｇ）１つまたは複数の湿潤剤０．５〜５．０重量パーセントおよび（ｈ）１つまたは複数の滑沢剤０．５〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３３】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル５０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）０．５〜５重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．１〜５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約１９．５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン約３重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）約１重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約４重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン約１重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３５】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約１９．５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン約３重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）約１重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約４重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン約１重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３６】
本発明は、組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル約６９重量パーセント、（ｂ）ポビドン約２重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース約１９．５重量パーセント、（ｄ）クロスポビドン約１重量パーセント、（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）約１重量パーセントと、組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース約４重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン約３重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム約０．５重量パーセントとを含む、薬学的に許容できる組成物を提供する。
【００３７】
本発明は、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む、安定な薬学的に許容できる固形組成物を調製する方法も提供する。
【００３８】
本発明は、有効量の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む薬学的に許容できる固形組成物を対象に投与することを含む、癌を治療するための方法も提供する。
【００３９】
ＳＫＩ−６０６の本発明の固形組成物は、とりわけ、小児、若年、成人および老年対象を包含するがそれに限定されないヒトまたは動物対象に投与するのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】異なる崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム対クロスポビドン）を比較するＳＫＩ−６０６製剤についての錠剤溶出速度を要約する図である。
【図２】クロスポビドンを包含するＳＫＩ−６０６製剤についての加速安定性での溶出を要約する図である。特に初期の時点において錠剤溶出に有意なシフトがあるように見える。
【図３】クロスカルメロースナトリウムを包含するＳＫＩ−６０６製剤についての加速安定性での溶出を要約する図である。この場合には、シフト（図２と比較して）は観察されない。
【図４】錠剤溶出速度に対する、ＳＫＩ−６０６製剤中の様々な顆粒内および顆粒外（ＩＧおよびＥＧ）クロスカルメロースナトリウム濃度の影響を要約する図である。
【図５】錠剤溶出速度に対する、ＳＫＩ−６０６製剤中の様々な顆粒内および顆粒外（ＩＧおよびＥＧ）クロスポビドン濃度の影響を要約する図である。ここでは、クロスポビドンの比に対する溶出の強い濃度依存性を示す幅広い溶出が観察される。Ｄ９０のＡＰＩを含有する製剤は、Ｄ９０＝４０または６０ミクロンのＡＰＩを含有する残りと溶出が著しく異なるように見える。
【図６】２％結合剤、および２％顆粒内および顆粒外崩壊剤を含有するクロスポビドン含有ＳＫＩ−６０６製剤についての溶出に対する活性医薬成分（ＡＰＩ）粒子サイズの影響を要約する図である。
【図７Ａ】クロスカルメロースナトリウムをベースとするＳＫＩ−６０６製剤についてのＣＴＡＢ／アセテートと０．１Ｎ ＨＣｌ媒体の両方におけるＡＰＩ粒子サイズの影響の欠如を要約する図である。ＣＴＡＢ／アセテート媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌよりも識別力のある媒体と見なされた。これを、クロスポビドンをベースとする錠剤製剤において錠剤溶出に対する共通点のないＡＰＩ粒子サイズの影響を明瞭に示す図９ＡおよびＢと比較されたい。
【図７Ｂ】クロスカルメロースナトリウムをベースとするＳＫＩ−６０６製剤についてのＣＴＡＢ／アセテートと０．１Ｎ ＨＣｌ媒体の両方におけるＡＰＩ粒子サイズの影響の欠如を要約する図である。ＣＴＡＢ／アセテート媒体は、０．１Ｎ ＨＣｌよりも識別力のある媒体と見なされた。これを、クロスポビドンをベースとする錠剤製剤において錠剤溶出に対する共通点のないＡＰＩ粒子サイズの影響を明瞭に示す図９ＡおよびＢと比較されたい。
【図８】１２０〜１９０Ｎの範囲内の錠剤硬度に対するクロスカルメロースナトリウムをベースとするＳＫＩ−６０６製剤（ランＡ、ＢおよびＣ）の溶出依存性の欠如を要約する図であり、製剤の溶出頑健性を証明している。錠剤の硬度は、製造設定において修正されることが日常的に必要とされることがあり、この製剤は、そのようにする能力を明確に提供する。
【図９Ａ】０．１Ｎ ＨＣｌ中のクロスポビドンをベースとする製剤についての錠剤（１００および５００ｍｇ力価）溶出に対するＡＰＩ粒子サイズの影響を要約する図である。これを、この依存性を示さない図７ＡおよびＢと比較および対比されたい。
【図９Ｂ】０．１Ｎ ＨＣｌ中のクロスポビドンをベースとする製剤についての錠剤（１００および５００ｍｇ力価）溶出に対するＡＰＩ粒子サイズの影響を要約する図である。これを、この依存性を示さない図７ＡおよびＢと比較および対比されたい。
【図１０】２週までの開放皿加速安定性での５００ｍｇのクロスポビドンをベースとするＳＫＩ−６０６製剤の錠剤溶出の上方シフトを要約する図である。溶出データは、様々な結合剤割合および崩壊剤比の２つの製剤について示されている。有意な溶出差が、両バッチについて、錠剤溶出の初期に観察され、加速安定性での溶出再現性の欠如を示している。これを、安定性でいなかる差も示さない図１１におけるクロスカルメロースナトリウムをベースとする製剤と比較および対比されたい。
【図１１】図１０におけるクロスポビドン（ＣＰＶ）バッチと類似の条件下、安定性でのクロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）をベースとする製剤のあらゆる溶出シフトの欠如を要約する図である。
【図１２】５００および１００ｍｇ力価錠剤についての加速経時変化条件下、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのクロスポビドン（ＣＰＶ）ＳＫＩ−６０６製剤についての追加の溶出シフトデータを示す図である。一貫した上昇傾向が、０．１Ｎ ＨＣｌにおける両力価について観察される。
【図１３】様々な濃度の湿潤剤（ポロキサマー）を含むＳＫＩ−６０６製剤についての比較溶出プロファイルを要約する図である。ポロキサマーは、濃度依存的に錠剤溶出を減少させる予想外の影響を有することが観察される。
【図１４】ＳＫＩ−６０６製剤における顆粒溶出に対する湿潤剤の影響を要約する図である。この影響は、ポロキサマー濃度の増加が、顆粒溶出の増加をもたらしたことを示している。
【図１５】湿潤剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有するＳＫＩ−６０６製剤（ＡＰＩ Ｄ９０＝３８ミクロン）についての４０℃と４０℃／７５％ＲＨの両方における６週までの開放皿条件での加速経時変化の影響を要約する図である。開放皿における厳しい安定性条件下でさえ無視できるシフトであるように見えることが観察される。
【図１６】湿潤剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有するＳＫＩ−６０６製剤（ＡＰＩ Ｄ９０＝１８ミクロン）についての４０℃と４０℃／７５％ＲＨの両方における６週までの開放皿条件での加速経時変化の影響を要約する図である。開放皿における厳しい安定性条件下でさえ無視できるシフトであるように見えることが観察される。
【図１７】ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有するＳＫＩ−６０６製剤における錠剤溶出に対するＡＰＩ粒子サイズの影響の欠如を要約する図である。
【図１８】乾燥剤付きボトル中の５００ｍｇコーティングされた５００ｍｇ力価のクロスカルメロースをベースとする製剤（２％結合剤ならびに２％顆粒内および顆粒外ＣＣＳ）についての乾燥剤付きボトルにおける加速安定性での溶出を要約する図である。４０℃／７５％ＲＨにおいて６カ月で観察される溶出のシフトはない。
【図１９】乾燥剤付きボトル中の５００ｍｇコーティングされた５００ｍｇ力価のクロスカルメロースをベースとする製剤（２％結合剤ならびに２％顆粒内および顆粒外ＣＣＳ）についての乾燥剤のないボトルにおける加速安定性での溶出を要約する図である。４０℃／７５％ＲＨにおいて６カ月で観察されるほんの少しのシフトがある。
【図２０】乾燥剤付きボトル中の１００ｍｇコーティングされた５００ｍｇ力価のクロスカルメロースをベースとする製剤（２％結合剤ならびに２％顆粒内および顆粒外ＣＣＳ）についての乾燥剤付きボトルにおける加速安定性での溶出を要約する図である。４０℃／７５％ＲＨにおいて６カ月で観察される溶出のシフトはない。
【図２１Ａ】乾燥剤付きボトル中のスケールアップ（１００Ｋｇ）バッチ溶出安定性を要約する図である。ＣＴＡＢ／アセテート緩衝液（Ａ）における安定性での溶出のシフトはないかそれに近く、０．１Ｎ ＨＣｌ（Ｂ）におけるシフトはない。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
１．定義：
本明細書で使用されるように、「有効量」の化合物または薬学的に許容できる組成物は、望ましい治療的および／または予防的効果を達成することができる。一部の実施形態において、「有効量」とは、タンパク質チロシンキナーゼの変調に関係する障害または状態の１つまたは複数の症状を治療するのに十分である、化合物、または化合物を含有する組成物の少なくとも最小量である。ある実施形態において、「有効量」の、化合物、または化合物を含有する組成物は、異常なチロシンキナーゼ受容体に関係する症状、関係する疾患（例えば、悪性および良性腫瘍成長を包含する癌）を治療するのに十分である。
【００４２】
「対象」という用語は、本明細書で使用されるように、哺乳動物を意味し、ヒトおよび家畜（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）などの動物対象を包含する。
【００４３】
本明細書で使用されるような「苦しむ」または「苦しむこと」という用語は、患者が診断されたか、有すると疑われている１つまたは複数の状態を指す。
【００４４】
「治療する」または「治療すること」という用語は、本明細書で使用されるように、障害もしくは状態、または障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を部分的または完全に、軽減、阻害、その発症を遅延、予防、改善および／または緩和することを指す。
【００４５】
「治療上活性な薬剤」または「活性な薬剤」は、予防的および治療的治療を包含する、療法（例えば、ヒト療法、獣医療法）にとって有用である、生物学的に活性な物質を包含する物質を指す。治療上活性な薬剤は、薬物化合物である有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結している小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、およびビタミンを包含する。治療上活性な薬剤は、疾患、状態、または障害の治療、予防、遅延、低減または改善のために医薬として使用される任意の物質を包含する。本発明の製剤において有用な治療上活性な薬剤には、オピオイド受容体アンタゴニスト化合物、オピオイド鎮痛性化合物などがある。治療上活性な薬剤として有用な化合物のさらに詳細な説明は、下で提供される。治療上活性な薬剤は、例えば、第二の化合物の効力を増強するか第二の化合物の有害作用を低減することにより、第二の化合物の効果または有効性を増加させる化合物を包含する。
【００４６】
本明細書で使用されるような「単位剤形」という表現は、治療すべき対象にとって適切な本発明の製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の全１日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の対象または有機体についての具体的な有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度、用いられる具体的な活性な薬剤の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的健康、性別および食事、投与の時間、および用いられる具体的な活性な薬剤の排泄の速度、治療の期間、用いられる（１つまたは複数の）具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／または追加の療法を包含する様々な要因、ならびに医学的技術分野においてよく知られている同様な要因に左右されるであろう。
【００４７】
手短に言えば、「乾燥混和物」材料は、カプセル剤を充填するか錠剤を圧縮する前に一緒に物理的に混和される。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３０９頁を参照されたい。
【００４８】
乾式造粒（スラッギングまたはローラーコンパクション）において、顆粒内材料は、スラグまたはローラーコンパクションを調製するために混和される。材料は、粉砕され、顆粒外材料と混和され、カプセル充填または錠剤２０圧縮と続く。湿式造粒は、顆粒内材料を混和することを必要とする。結合剤の有無にかかわらず、（高剪断、低剪断造粒機を使用して）混和物を水で湿式造粒し、（１００℃までの温度を使用して）乾燥する。材料は、粉砕され、顆粒外材料と混和され、カプセル充填または錠剤圧縮と続く。２５Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３３８〜３６８頁を参照されたい。
【００４９】
２．薬学的に許容できる組成物および製剤：
ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、ＳＫＩ−６０６と、例えば、１つまたは複数の結合剤、担体、粘度調整剤および懸濁化剤、湿潤剤、甘味料、ｐＨ調整剤、矯味剤、保存剤ならびにそれらの組合せなど、１つまたは複数の他の賦形剤とを含む。当業者は、特定の構成成分が列挙されているカテゴリーが、限定していることを意図するものではないことを容易に認識するであろう。一部の場合において、特定の構成成分は、２つ以上のカテゴリーに適切にフィットするかもしれない。また、認識されているように、同じ構成成分は、例えば、成分の量および／または他の成分および／または（１つまたは複数の）活性化合物の存在に応じて、特定の製剤との関連で、時に異なる機能を果たすか、２つ以上の機能を果たすことがある。
【００５０】
ある実施形態において、本発明は、ＳＫＩ−６０６とも呼ばれる４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルを含む薬学的に許容できる固形組成物を提供する。ＳＫＩ−６０６は、米国特許第７，２９７，７９５号に記載されているように、ＳＫＩ−６０６を調製する方法と一緒に、米国特許第６，２９７，２５８号に記載されている。ＳＫＩ−６０６は、下記の構造を有し、
【００５１】
【化１】
一水和物として単離される。３−シアノキノリン化合物、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルは、ｐＨ８．０における固有溶解度がおおよそ０．０６μｇ／ｍＬである弱塩基である。ｐＨ８未満で、化合物ＳＫＩ−６０６の溶解度は、イオン化によって、ｐＨの低下につれて指数関数的に増加する。しかしながら、ＳＫＩ−６０６の分解が、加水分解を通じて低いｐＨの水溶液で観察されたものの、化合物は、５より高いｐＨで比較的安定であり、その場合、４−アミノキノリン基は、イオン化されていない。
【００５２】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、粒子サイズ、保存時の加速溶出、および保存による限定された安定性に依存するように見える、可変性の溶出を包含する３−シアノキノリンの固形製剤に関する１つまたは複数の問題を取り除く。本発明のクロスカルメロースＳＫＩ−６０６製剤は、従来の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、崩壊時間約１８〜２０分）を用いた同等のＳＫＩ−６０６製剤よりも速い崩壊時間（２〜７分の）を示す。
【００５３】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒またはパンコーティングにより調製されるフィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６製剤を含む。他の実施形態において、フィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６錠剤製剤は、他の従来のコーティング技法により調製される。
【００５４】
崩壊時間を、従来の崩壊剤、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウムを使用するＳＫＩ−６０６製剤について比較し、表２に要約した。この場合における顆粒内崩壊剤は、３％ｗ／ｗで一定に保った。２つの製剤は、著しく異なる崩壊時間を有し、例えば、２％顆粒外（ＥＧ）ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤についての錠剤崩壊時間（ＤＴ）は、ＤＴが２２分であるＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤と比較して、３．５分に過ぎない。さらに、錠剤ＤＴは、すべてのＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤について錠剤硬度に強く依存することも観察される一方で、ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤については、そのような依存性は観察されない。例えば、３％ＩＧおよび２％ＥＧ ＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤についてさえ、低硬度および高硬度錠剤についてのＤＴ時間は、１４分（範囲）も変化する一方で、ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤は、３．５分まで変化するに過ぎない。この知見は、ＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤が、錠剤硬度に関して頑健性であったこと、本発明のＳＫＩ−６０６製剤の錠剤製造可能性特性に関する有意な改善を示している。
【００５５】
本発明のＳＫＩ−６０６製剤の錠剤溶出（図１を参照）を、０．１Ｎ ＨＣｌ中でも行い、錠剤溶出は、ＳＫＩ−６０６／ＣＰＶ製剤について使用されるものよりも低い崩壊剤濃度にて１０および１５分でＳＫＩ−６０６／ＣＣＳ製剤についてより速いことを明らかにした。さらに、データは、より低い結合剤濃度が、特に初期の時点で溶出を増強することも示唆した。
【００５６】
ある実施形態において、類似の溶出結果を提供する本発明のＳＫＩ−６０６製剤中のクロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）の量は、以下の通りである。
１．０〜２％ｗ／ｗ顆粒内濃度
２．１〜３％ｗ／ｗ顆粒外濃度
３．結合剤（ポビドン濃度）も、１〜２％ｗ／ｗと変わることがある。
【００５７】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤における顆粒内構成成分と顆粒外構成成分の比を３：１から２：２まで変化させた。
【００５８】
ある実施形態において、１つの顆粒内（ＩＧ）構成成分、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む充填剤を、顆粒内部分から顆粒外（ＥＧ）構成成分に移し、本発明のＳＫＩ−６０６製剤における錠剤化中のより速い崩壊時間を容易にした。顆粒外充填剤構成成分の量を、ＳＫＩ−６０６製剤の重量に対して４重量％から１５重量％まで増加させた。
【００５９】
ある実施形態において、ＥＧ構成成分中のＭＣＣのグレードを、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（商標）からＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）に変え、錠剤混和物流動を容易にした。
【００６０】
ある実施形態において、ＡＰＩの粒子サイズの減少が、溶出速度の増加を一般的に引き起こすという一般的な知見と違って、ＳＫＩ６０６製剤については、ＡＰＩ粒子サイズを減少させることが、より高いＤ９０ ＡＰＩ粒子サイズの製剤と同一の様式で処理される場合に、製剤の溶出を低下させる傾向があることが観察された。したがって、図６に要約されているように、ＡＰＩ粒子サイズが低ければ低いほど、溶出速度は遅くなり、ＡＰＩ粒子サイズが高ければ高いほど、溶出速度は速くなることが観察された。
【００６１】
溶出を最大化するために、既存の製剤についての１つの可能なアプローチは、ＳＫＩ−６０６のような薬物の粒子サイズを増加させることである。溶出を減速するために、アプローチは、より低い粒子サイズのＡＰＩを使用することである。
【００６２】
ある実施形態において、ヒトまたは動物対象へ投与される場合のインビボ効果を保持するために、本発明のＳＫＩ−６０６製剤中のポロキサマー濃度の変更は行わなかった。
【００６３】
ある実施形態において、本発明の製剤は、１つまたは複数の非律速性の層、膜またはコーティングを含有することができる。製剤における非律速性の層の場所は重要ではない。例えば、非律速性の層は、少なくとも１つのコアと腸溶コーティングまたは律速機構の間に存在していてよい。あるいは、非律速性の層は、腸溶コーティングまたは律速機構を取り囲むかコーティングすることができる。非律速性の層は、１つまたは複数のポリマー、ならびに、可塑剤、色素／乳白剤などであるがそれらに限定されない、当技術分野において知られている他の成分で製造することができる。使用することができるポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールを包含するが、これらに限定されるものではない。使用することができる可塑剤の例は、（１つまたは複数の）ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチルおよび鉱油を包含するが、これらに限定されるものではない。使用することができる色素／乳白剤の例は、水溶性の染料、色素、および天然産物を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
ある実施形態において、本発明の製剤は、少なくとも１つの腸溶コーティングを包含することもできる。メタクリル酸およびメタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸エチル／メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、シェラックおよびそれらの組合せの溶液または分散液を包含するがこれらに限定されない、任意の腸溶コーティングを本発明において使用することができる。さらに、本発明の製剤で使用される腸溶コーティングは、単一または複数の層として形成することができる。コーティングの厚さは、当業者により容易に決定することができるが、胃の酸性環境において製剤を保護するのに十分でなければならない。
【００６５】
ある実施形態において、ＳＫＩ−６０６の固形の薬学的に許容できる組成物は、１つの従来の崩壊剤、クロスポビドンを、クロスカルメロースナトリウムで置き換えることに基づいて発明し、ＳＫＩ−６０６製剤の改善された安定性および一様な溶出速度を予想外に得た（表１および図１〜３を参照）。
【００６６】
湿潤剤は、当技術分野においてよく知られており、典型的には、薬物の放出および吸収を容易にする。例示的な湿潤剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、セチルアルコール、グリセロール脂肪酸エステル（例えば、トリアセチン、グリセロールモノステアレートなど）、ポリオキシメチレンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、塩化ベンザルコニウム、ポリエトキシル化ヒマシ油、およびドキュセートナトリウムなど、ならびにそれらの組合せを包含する。一部の実施形態において、湿潤剤は、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）、グリセリン、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６５（商標）、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０（商標）ＵＳＰ、オクトキシノール−９、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−１０（商標）ＵＳＰ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３５（商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（商標）ＵＳＰを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、提供される湿潤剤は、製剤の総重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％、約１．０重量％〜約４重量％、または約３．０重量％を占める。ある実施形態において、湿潤剤は、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（商標）（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ−６８）を包含するがこれに限定されないポロキサマーである。
【００６７】
適当な結合剤（「希釈剤」および／または「充填剤」とも呼ばれる）は、当技術分野において知られている。例えば、適当な結合剤および充填剤は、デンプン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、デンプン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、スクロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびポリメタクリレートを包含するが、これらに限定されるものではない。充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン、ラクチトール、ラクトース、適当な無機カルシウム塩、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、またはそれらの組合せからなる群から選択される試剤を包含する。一部の実施形態において、結合剤および充填剤は、製剤の総重量に対して、約１重量％〜約２５重量％または約２１．５重量％を占める。一部の実施形態において、結合剤は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（商標）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）を包含するがこれに限定されない１つまたは複数のグレードのＭＣＣである。
【００６８】
本発明のＳＫＩ−６０６製剤中への（１つまたは複数の）適当な崩壊剤の組み入れは、溶出を容易にする。適当な崩壊剤は、当技術分野において知られており、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、炭酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ＰＶＰ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ベーガム（Ｖｅｅｇｕｍ））またはそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。一部の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００６９】
一部の実施形態において、適当な滑沢剤が、本発明のＳＫＩ−６０６製剤に包含される。適当な滑沢剤または流動促進剤は、例えば、ステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびマグネシウム塩、ステアリン酸マグネシウムを包含する。使用される滑沢剤の量は、組成物の重量に対して、約０．５重量％を包含する１つまたは複数の滑沢剤０．２〜５重量パーセントである。一部の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７０】
１つまたは複数の保存剤の添加は、ＳＫＩ−６０６を包含する組成物において特に有用であることがあり、分解および／または沈殿からの保護を提供することができる。適切な保存剤は、当業者に知られており、任意の薬学的に許容できる保存剤を包含する。従来の保存剤は、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピオネート、ソルビン酸カリウム、インディナビルおよびそれらの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、提供される保存剤は、製剤の総重量に対して、約０．０５重量％〜約０．２５重量％または約０．１％を占める。
【００７１】
提供される組成物は、単位剤形に製剤化することができる。そのような製剤は、当業者によく知られている。ある実施形態において、本発明は、錠剤としての固形剤形を含む製剤を提供する。他の実施形態において、本発明は、経口投与のための溶液を提供する。一部の実施形態において、単位剤形は、ＳＫＩ−６０６ ５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、ＳＫＩ−６０６ ５ｍｇ〜５００ｍｇ、または１０ｍｇ〜４５０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または５００ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、５００ｍｇを超えるＳＫＩ−６０６を含有する。
【００７２】
一部の実施形態において、用いられるＳＫＩ−６０６の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与の様式および治療されている状態の重症度に応じて変わることがある。しかしながら、一般に、満足のいく結果は、本発明の化合物が、場合により１日当たり２〜４回の分割投与量か、持続放出形態で与えられる、体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１０００ｍｇの１日用量で投与される場合に得られる。１日総用量は、約１〜１０００ｍｇ、好ましくは、約２〜５００ｍｇであると予測される。内用に適している剤形は、固形または液体の薬学的に許容できる担体との緊密な混加物中に活性化合物約０．５〜１０００ｍｇを含む。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整することができる。例えば、いくつかの分割投与量を毎日投与することができ、または、投与量を、治療状況の緊急性により指示されるように比例して低減することができる。
【００７３】
一部の実施形態において、ＳＫＩ−６０６の医薬組成物は、調製および投与の容易さの観点から、固形組成物、特に、錠剤および硬質充填または液体充填カプセル剤である。好ましい実施形態において、ＳＫＩ−６０６の経口投与が好ましい。
【００７４】
癌の治療については、本発明のＳＫＩ−６０６製剤を、他の抗腫瘍物質または放射線療法と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線治療法は、本発明の化合物と同時か異なる時間に与えることができる。これらの組合せ療法は、相乗作用を及ぼし、改善された有効性をもたらす。例えば、本発明の化合物を、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの抗代謝剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、およびタモキシフェンなどの抗エストロゲン剤と組み合わせて使用することができる。
【００７５】
米国特許第６，２９７，２５８号においてＳＫＩ−６０６および他の３−シアノキノリン化合物について開示されている結果に基づき、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、新生物を治療する、新生物の成長を阻害する、または新生物を根絶するのに有用である、有意な有効性の有用な抗新生物剤である。特に、本発明の化合物は、乳房、腎臓、膀胱、口、喉頭、食道、胃、大腸、卵巣、または肺のものなどのＥＧＦＲを発現する新生物を治療し、その成長を阻害し、または根絶するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）癌遺伝子により産生される受容体タンパク質を発現する乳房の新生物を治療し、その成長を阻害し、または根絶するのに有用である。得られた結果に基づき、本発明の化合物は、多発性嚢胞腎の治療にも有用である。
【００７６】
３．組合せ生成物および組合せ投与：
ある実施形態において、本発明の組成物、およびそれらの製剤は、本明細書に記載されているような１つまたは複数の障害を治療するために単独で投与することができ、あるいは、本明細書に記載されているような１つまたは複数の障害を治療するのに有用な１つまたは複数の他の活性な薬剤と組み合わせて（同時か順次にかにかかわらず）投与することができる。したがって、本発明の組成物、またはそれらの製剤は、１つまたは複数の活性な薬剤と同時に、それらに先立って、またはそれらの後に投与することができる。
【００７７】
ある実施形態において、本発明の組成物は、ＳＫＩ−６０６に加えて、ＳＫＩ−６０６ではない１つまたは複数の他の活性な薬剤を包含する。一部の実施形態において、本発明の製剤は、別の抗癌化合物とＳＫＩ−６０６の両方を含む。
【００７８】
本発明の組合せ組成物中に存在する追加の（１つまたは複数の）活性な薬剤の量は、典型的には、唯一の治療用薬剤として活性な薬剤を含む組成物として通常投与される量と同程度であろう。本発明のある実施形態において、追加の活性な薬剤の量は、唯一の治療用薬剤としてその化合物を含む組成物中に通常存在する量の約５０〜１００％の範囲であろう。
【００７９】
ある実施形態において、本発明の製剤は、便秘および腸機能障害の改善に役立つ胃腸障害のための従来の療法と併せておよび／または組み合わせて使用することもできる。例えば、従来の療法は、腸管の機能的刺激、便軟化剤、緩下剤（例えば、ジフェニルメタン緩下剤、瀉下性緩下剤、浸透圧性緩下剤、塩類緩下剤など）、膨張性薬剤および緩下剤、潤滑剤、静脈内水分補給、ならびに経鼻胃減圧を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
４．本発明の組成物の用途およびキット：
提供される組成物、およびそれらの製剤は、血管新生が関わる癌、免疫抑制、鎌状赤血球貧血、血管創傷、および網膜症を包含する状態の治療、炎症関連障害（例えば、過敏性腸症候群）、免疫抑制、慢性炎症の治療にも有用である。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明の組成物、およびそれらの製剤の使用の獣医学的応用例（例えば、家畜、例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの治療）が提供される。したがって、ヒト対象について上で議論されているものに類似した獣医学的応用例における提供されている製剤の使用が企図されている。
【００８２】
本発明の組成物、およびそれらの製剤が、組合せ療法で用いることができること、すなわち、本発明の組成物、およびそれらの製剤が、１つまたは複数の他の望ましい療法もしくは医学的手順と同時に、それらに先立って、またはそれらの後に投与することができることも理解されるであろう。組合せレジメンにおいて用いるための特定の組合せ療法（治療剤または手順）は、望ましい治療剤および／または手順ならびに達成すべき望ましい治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。用いられる療法が、同じ障害について望ましい効果を達成することができること（例えば、ある製剤を、同じ障害を治療するために使用される別の化合物と同時に投与することができる）、または用いられる療法が、異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成することができることも理解されるであろう。本明細書で使用されるように、特定の疾患、または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療用化合物は、「治療されている疾患、または状態にとって適切である」として知られている。
【００８３】
他の実施形態において、本発明の組成物、およびそれらの製剤、ならびに単位剤形は、癌の治療に有用な医薬品を包含するがそれに限定されない医薬品の調製に有用である。
【００８４】
本発明の組成物、およびそれらの製剤、ならびに容器（例えば、ホイルまたはプラスチックパッケージ、または他の適当な容器）を含む医薬用のパックおよび／またはキットが本発明によりさらに包含される。場合により、使用説明書が、そのようなキットでさらに提供される。
【００８５】
本明細書に記載されている本発明をより十分に理解するために、下記の実施例を記載する。これらの実施例は、例示目的のみのためであって、決して本発明を限定すると解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
【００８６】
本発明の態様の各々のすべての特徴は、必要な変更を加えて、すべての他の態様に当てはまる。
【００８７】
（実施例１および２）
ＳＫＩ−６０６の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。ＳＫＩ−６０６の例示的な本発明の製剤および比較ＳＫＩ−６０６製剤を表１に要約する。
【００８８】
【表１】
【００８９】
５００ｍｇ力価の錠剤を、適切なツーリング機器を使用して圧縮し、錠剤を、低い（１１〜１３ｋｐ）、目標の（１４〜１６ｋｐ）および高い（１７〜１９ｋｐ）硬度で圧縮した。次いで、これらの錠剤を、０．１Ｎ ＨＣｌ中で崩壊時間について評価した。
【００９０】
比較ＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒、湿式粉砕、流動層乾燥、乾式粉砕、混和および続いてフィルムコーティングする錠剤への圧縮のプロセスにより調製した。この製剤は、絶食個体における高率の胃刺激と関係していた。
【００９１】
崩壊時間を、従来の崩壊剤、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウムを使用するＳＫＩ−６０６製剤について比較し、表２に要約した。この場合における顆粒内崩壊剤は、３％ｗ／ｗで一定に保った。２つの製剤は、著しく異なる崩壊時間を有し、例えば、２％顆粒外（ＥＧ）ＣＣＳ製剤についての錠剤崩壊時間（ＤＴ）は、ＤＴが２２分であるＣＰＶ製剤と比較して、３．５分に過ぎない。さらに、錠剤ＤＴは、すべてのＣＰＶ製剤について錠剤硬度に強く依存することも観察される一方で、ＣＣＳ製剤については、そのような依存性は観察されない。例えば、２％ＣＰＶ製剤についてさえ、低硬度および高硬度錠剤についてのＤＴ時間は、１４分も変化する一方で、ＣＣＳ製剤は、３．５分まで変化するに過ぎない。この知見は、ＣＣＳ製剤が、錠剤硬度に関して頑健性であったという事実を示している。このことは、特に、錠剤は、即時放出性錠剤であることを意味していることから、錠剤製造可能性特性に関する有意な改善である。
【００９２】
【表２】
【００９３】
【表３】
【００９４】
本発明のＳＫＩ−６０６製剤の錠剤溶出（図１を参照）を、０．１Ｎ ＨＣｌ中でも行い、錠剤溶出が、ＣＰＶについて使用されるものよりも低い濃度にて１０および１５分でＣＣＳ製剤についてより速いことを明らかにした。さらに、データは、より低い結合剤濃度が、特に初期の時点で、溶出を増強することも示唆した。
【００９５】
これらの試みは、終点が水投入に極めて影響されやすいＣＰＶ製剤と違って、造粒終点に急には達せず、ＣＣＳ製剤崩壊時間（ＤＴ）が錠剤硬度に影響されないという点で、ＣＣＳ製剤が処理可能性の点から優れていたことを示している。結合剤を低減することは、ＣＰＶにとっての十分な溶出と相関することがある。
【００９６】
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを包含する本発明のＳＫＩ−６０６製剤について、表３に要約されているように、溶出が、１５分においてＡＰＩ粒子サイズに対して敏感でないことも明らかである。さらに、試験されたすべてのＩＧ／ＥＧ範囲について、１５分におけるＣＣＳ製剤についてより低い溶出を与えた唯一の比は、１％／０％顆粒内／顆粒外崩壊剤である。すべての他のレベルについて、放出は、９０％を超える。
【００９７】
【表４】
【００９８】
これらの試験は、造粒終点を確認することが容易であった（過造粒のリスク低下）、クロスカルメロースナトリウム製剤についての崩壊時間が錠剤硬度によりあまり影響を受けなかった、結合剤（ポビドン）濃度を低減することが錠剤崩壊の速度に対するその影響によって予想されるようなＣＰＶ製剤のより高い溶出速度をもたらすという点で、クロスカルメロースナトリウム製剤が製造可能性の観点から優れていることを示している。結合剤の変更は、結合剤濃度に関係なく優れた錠剤崩壊時間および溶出を示すＣＣＳ製剤にとって必要と見なされなかった。
【００９９】
広範囲な実験の結果は、クロスカルメロースナトリウム製剤が、原薬粒子サイズの可変性および安定性での製品についての溶出プロファイルの一貫性に関して、より頑健性であることを立証した。一部の利点が、錠剤崩壊時間ならびに混和物流動の両方を改善するために微結晶性セルロースの顆粒内対顆粒外の比を変化させ、ポロキサマーおよび結合剤を参照組成物と同じに保つことにより見られた。
【０１００】
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを包含する本発明のＳＫＩ−６０６製剤について、溶出が、表２および３に要約されているように、より小さな粒子サイズについて低いことも明白である。
【０１０１】
さらに、４０℃（乾燥および湿潤）において、どちらの崩壊剤についても２および４週目で不適合性も分解も見られないことが観察された。４０℃および４０℃／７５％ＲＨ条件における安定性試験でのバッチは、図２および３に要約されているように、溶出シフトがＣＰＶで観察され、ＣＣＳでは観察されないことを示した。
【０１０２】
測定されたデータおよび結果に基づき、製剤に対して最小限の変更を加えながら、溶出に対するＡＰＩ可変性の影響と安定性での溶出シフトが共に対処されることから、クロスカルメロース製剤は、優れたＳＫＩ−６０６錠剤製剤を提供するように見える（したがって、結合剤ポビドンおよびポロキサマーをそれぞれ２％および３％の一定に保つことに決めた）。崩壊剤タイプおよびＩＧ／ＥＧ崩壊剤比は、臨床における３：１から２：２（％ｗ／ｗ）に変更した。図４および図５は、それぞれクロスカルメロースとクロスポビドンの両方について顆粒内および顆粒外崩壊剤比を変化させることによる溶出に対する影響について記載している。
【０１０３】
（実施例３）
ＳＫＩ−６０６の速溶性の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。ＳＫＩ−６０６の例示的な本発明の速溶性製剤および比較ＳＫＩ−６０６製剤を表４に要約する。
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
製剤の胃刺激作用は、胃および上部胃腸管における長引く滞留時間の結果であることがある。本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、胃腸管においてより速やかに可溶化する、薬物の比較的速溶性の塩も提供する。薬物の速溶性の塩は、２〜３例を挙げると、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、ジ−塩酸塩、ジ−メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および塩酸塩を包含し、胃腸管内でより速やかに溶出または崩壊し、迅速な薬物溶出を引き起こすのに有用なＳＫＩ−６０６製剤を提供する。
【０１０６】
より速やかに崩壊する製剤は、現行の製剤にわずかな変更を加えることにより調製した。このことは、製剤に下記の変更を組み入れること、すなわち、崩壊剤クロスポビドンをクロスカルメロースナトリウムで置き換えることにより行った。この崩壊剤は、クロスポビドンによる「ウィッキング」作用が崩壊を促進するのと比較して、初期崩壊時間を促進する「膨張」作用により作用する。クロスポビドンに匹敵する濃度において、より速やかな崩壊作用を発揮することが分かっている。崩壊剤を置き換えることに加えて、行った追加の変更は、微結晶性セルロースの比の変更であった。微結晶性セルロース、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１を、顆粒内で低減し、顆粒外で増加させ、崩壊剤効力の改善に役立てた。グレードも、Ａｖｉｃｅｌ １０１から、より大きな粒子サイズの１０２に変更し、混和物流動および圧縮性を改善した。このアプローチは、それらが共に、胃における胃転帰を改善すると予想される、より速やかに崩壊および溶出する錠剤を与えることが分かった。本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、このアプローチに基づいている。
【０１０７】
（実施例４）
コーティングされた錠剤としてのＳＫＩ−６０６の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。２つの異なる単位用量におけるＳＫＩ−６０６の本発明の製剤からの例示的なコーティングされた錠剤を表５に要約する。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
乾燥混和物およびコーティング部分：
【０１１０】
【表７】
【０１１１】
ＳＫＩ−６０６製剤およびＳＫＩ−６０６製剤のコーティングされた錠剤は、以下の通り調製した：
【０１１２】
製造手順
ＳＫＩ−６０６製剤およびＳＫＩ−６０６製剤のコーティングされた錠剤は、以下の通り調製した：
２５Ｋｇのバッチサイズのために下記の成分を秤量した：
ＳＫＩ−６０６一水和物
１７．２４１Ｋｇ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）１．６２４Ｋｇ
クロスカルメロースナトリウム０．５Ｋｇ
ポビドンＫ−２５ ０．５Ｋｇ
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ０．７５Ｋｇ
１．ポビドンおよびポロキサマーを精製水中に溶かした。
２．顆粒内部分のＳＫＩ−６０６、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、およびクロスカルメロースナトリウムを高剪断造粒機に加え、最短で４分にわたって、または均一になるまで混ぜた。乾燥成分を、必要に応じてスクリーンに通し、事前混和に先立って塊を除いてもよい。
３．混ぜながら、ステップ１溶液を高剪断造粒機に加え、適当な造粒が達成されるまで混ぜた。必要に応じて、満足な造粒終点を達成するために水量を調整してもよい。
４．必要に応じて、乾燥する前の均一な造粒を容易にするために、造粒物をミルまたはスクリーンに通してもよい。
５．満足な終点に達するまで、流動層乾燥機中で造粒物を乾燥した。この時点におけるＬＯＤは、試験温度条件下で１〜１．５％ｗ／ｗの目標で３％ｗ／ｗ未満であるべきである。
６．混和のための満足な粒子サイズ分布を容易にするために、適切な篩またはスクリーンを備えたミルに乾燥した造粒物を通した。ステップ１０のためにこの一部をとっておく。
７．造粒物を適当なブレンダーに加えた。必要に応じて、最短で５分にわたり、または均一になるまで乾燥した標準サイズの造粒物を混ぜる。
８．乾燥した造粒物の得られた収率に基づいて顆粒外成分の量を計算する。
９．乾燥混和成分は、混和に先立ってスクリーンに通してもよい。必要に応じて、ステップ１０における混和のための微結晶性セルロースの試料をとっておく。微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをミキサーに加え、１０分にわたり、または均一になるまで混和する。
１０．ステップ６からの造粒物の一部かステップ９からの微結晶性セルロース（ＰＨ１０２）のどちらかをステアリン酸マグネシウムに加え、滑沢剤事前混和物を形成させるために混ぜた。滑沢剤事前混和物をステップ９のブレンダーに加え、最短で２分にわたり、または均一になるまで混ぜる。
１１．十分な硬度にて、適切な工具を使用して造粒物を圧縮する。
【０１１３】
コーティング懸濁液の調製および塗布
１．混ぜる前に、ドライカラーを、必要に応じて、スクリーンに通した。適当なミキサーおよびタンクを使用し、カラーコートを精製水に加え、満足な懸濁液が形成されるまで混ぜた。懸濁液を、適切なスクリーンに通してふるい分けしてもよい。
２．コーティング懸濁液５Ｋｇを、合計３％ｗｔ／ｗｔの重量増加のためにベッドに塗布した。これは、必要に応じて、錠剤重量増加により検証してもよい。
【０１１４】
【表８】
【０１１５】
ＳＫＩ−６０６製剤およびＳＫＩ−６０６製剤のコーティングされた錠剤は、バッチサイズ１Ｋｇのコア錠剤について以下の通り調製した：
下記の成分を秤量した：
ＳＫＩ−６０６一水和物
７１８．４ｇ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）４６．２３ｇ
クロスポビドン １０．０ｇ
ポビドンＫ−２５ ２０．００ｇ
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８ ３０．００ｇ
１．ステップ１からのＳＫＩ−６０６、微結晶性セルロースおよびクロスポビドンを２０メッシュスクリーンに通し、成分を、高剪断ミキサーに加えた。
２．低プラウ速度で（インペラーのみ）２分にわたって高剪断造粒機中、ステップ２において成分を混ぜた。
３．Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８およびポビドンＫ−２５を、別のミキサー中で精製水に溶かした。低いミキサー速度を使用して泡の発生を避けた。
４．インペラーおよびチョッパー速度を低い設定に設定する。ポンプを使用してステップ４からの溶液を加え、ステップ３におけるミックスを造粒した。必要に応じて、造粒溶液が使い果たされた場合に、低速度のチョッパーおよびインペラーでさらに２〜５分にわたって混合を続けた。造粒終点に達するまで、混合しながら必要に応じて追加の精製水を加えた。望ましい造粒終点についてチェックした。造粒するのに使用した水の総量および総混合時間ならびに可能な場合に電力またはトルク読み取り値を記録する。
５．７０℃±５℃の入口推奨設定値温度の流動層乾燥機中で１．５％〜２．５％の推奨Ｌ．Ｏ．Ｄ．範囲まで造粒物を乾燥した。秤量し、収率を記録した。
６．乾燥した造粒物を、低速のＣｏｍｉｌ（推奨ミル速度７００ｒｐｍ以下および推奨スクリーン：２０メッシュ）に通した。秤量し、収率を記録した。
最終混和物：
７．ステップ７における収率に基づいて、（顆粒外）乾燥添加物に必要とされる成分の量を計算した。
８．ステップ９からの粉砕した造粒物を適当なサイズのＶ−ブレンダー中に移した。
９．微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、クロスポビドンを秤量し、２０メッシュスクリーンに通し、ステップ１１におけるＶ−ブレンダーに加えた。増圧バー活性化なしに１０分にわたって混和する。
１０．ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュスクリーンに通し、ステップ１２の造粒物の等しい部分と共にバッグ混和し、Ｖ−ブレンダーに加えた。増圧バーなしに２分にわたって混和する。
１１．秤量し、収率を記録した。
知られている重量および硬度にて錠剤を圧縮し、圧縮錠剤をフィルムコーティングした。
【０１１６】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、図１０および１２に要約されているように、３−シアノキノリンの固形製剤に関する１つまたは複数の問題、すなわち、あるＳＫＩ−６０６製剤（比較実施例を参照）についての、緩衝液中または酸性条件下で試験された場合の可変性の溶出および室温と加速条件の両方における経時変化での小さいが有意な溶出のシフトを受ける傾向を取り除く。図１１は、クロスカルメロース製剤についての溶出シフトの欠如を示している。図１２は、既存の製剤における溶出シフトを示している。ＳＫＩ−６０６比較製剤におけるＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８は、観察される溶出のシフトに関与していた。ポロキサマーは、室温において固体であるが、その融点４８〜５２℃に近い温度およびその前後で液化を受ける傾向がある。実際に、図１３および１４に要約されている試験は、クロスポビドンをベースとする製剤中のポロキサマーが、錠剤が溶出でシフトする理由であることを明らかにした。
【０１１７】
ある実施形態において、ＳＫＩ−６０６錠剤製剤を、ＳＫＩ−６０６製剤の重量に対して０、１．５、３、４．５および６％ｗ／ｗの範囲でポロキサマーの量を変えながら調製した。意外にも、０．１Ｎ ＨＣｌ中で試験された場合、製剤のパーセントポロキサマー含有量に対する錠剤溶出の明らかな依存性が存在することが観察された。図１３は、０．１Ｎ ＨＣｌ中での類似の水および結合剤添加速度における錠剤溶出に対する様々なポロキサマー含有量の影響を要約している。実際に、ポロキサマーは、試験された錠剤について、特に初期の時点で放出を遅らせるように見えることが観察される。ポロキサマーは、濃度依存的に１５および３０分における初期錠剤溶出を遅らせるように見えた。表８を参照されたい。
【０１１８】
【表９】
【０１１９】
錠剤中のポロキサマーは、初期に溶出を遅らせる傾向があるが、表９に要約されているデータに見られるように、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中ではもっと遅い時点で加速安定性での溶出を加速することが分かった。
【０１２０】
【表１０】
【０１２１】
加速安定性で、ポロキサマーは、０％ｗ／ｗから３％ｗ／ｗまで濃度依存的に溶出シフトを引き起こす。３％ポロキサマー濃度を超えると、溶出シフトは、明らかな傾向なしに頭打ちになる。これらの結果は、ポロキサマーが、安定性で溶出シフトを起こさせることがあることを立証している。経時変化および加速温度でのポロキサマー鎖は、より可動性になると考えられ、したがって、錠剤において顆粒をまとめる代わりに、可動性ポリマー鎖は、錠剤を「軟化」する傾向がある。このことは、経時的な顆粒軟化ならびに崩壊傾向の増加の結果としてかもしれない。安定性での崩壊時間の低下も見られる。錠剤が崩壊するとすぐに、錠剤中の顆粒は実際に、すべての知られている界面活性剤と極めて類似した挙動を示す。界面活性剤の増加は、図１４に見られるように、顆粒溶出を増加させる傾向がある。
【０１２２】
この溶出シフト問題は、製剤中で、界面活性剤としても機能する湿潤剤ポロキサマーを置き換えることにより、本発明のＳＫＩ−６０６製剤により取り除かれた。低融点界面活性剤（室温で液体であったもの）の使用は、この問題に対処するのに役立つかもしれない。ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（商標）またはｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）ｉ）は、使用において一般的に使用される界面活性剤の１つである。試験されるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０（商標））の濃度は、製剤中で３％ポロキサマーの代わりに１％とした。これを、崩壊剤としての３％ＩＧおよび１％ＥＧ ＣＰＶを含むＣＰＶ製剤で使用した。これが許容できると見なされたのは、この濃度で試験される溶出および他の製造可能性特性が許容できるからである。さらに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）は、一般的に使用される薬学的に許容できる湿潤剤であり、界面活性剤としても機能する。
【０１２３】
溶出シフトに対処することに加えて、活性医薬成分ＡＰＩ粒子サイズに関するこれらの製剤の頑健性の試験が望ましい。比較ＳＫＩ−６０６製剤ＡＰＩ粒子サイズは、溶出に影響するように見え、すなわちＡＰＩ粒子サイズが小さければ小さいほど、溶出は遅くなる。ＳＫＩ／Ｔｗｅｅｎ−８０製剤について、この影響は、最小限に抑えられるか無視しうるものであり（図１７）、代替湿潤剤ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）（商標）を含むＳＫＩ−６０６製剤は、比較ＳＫＩ−６０６製剤よりも経時変化において優れていた（図１５および１６）。
【０１２４】
（実施例１１および１２）
ＳＫＩ−６０６の薬学的に許容できる組成物の調製
ＳＫＩ−６０６は、米国特許第６，２９７，２５８号および第７，２９７，７９５号のうちの１つまたは複数に詳細に記載されている方法に従って調製される。ＳＫＩ−６０６の例示的な本発明の製剤および比較ＳＫＩ−６０６製剤を表１０に要約する。
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】
湿潤剤としてポリオキシチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）を含む代替ＳＫＩ−６０６製剤を表１１〜１３に要約する。
【０１２７】
【表１２】
【０１２８】
【表１３】
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】
比較ＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒、湿式粉砕、流動層乾燥、乾式粉砕、混和および続いてフィルムコーティングする錠剤への圧縮のプロセスにより調製した。
【０１３１】
ある実施形態において、本発明のＳＫＩ−６０６製剤は、高剪断湿式造粒またはパンコーティングにより調製されるフィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６製剤を含む。他の実施形態において、フィルムコーティングされたＳＫＩ−６０６錠剤製剤は、他の従来のコーティング技法により調製される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒内構成成分として、（ａ）組成物の重量に対して４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）組成物の重量に対してクロスカルメロースナトリウム０．２５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物。
【請求項２】
顆粒内構成成分として、（ａ）組成物の重量に対して４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）組成物の重量に対してクロスカルメロースナトリウム０．２５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物。
【請求項３】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの量が、組成物の重量に対して約６９重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒内部分において約１〜３重量％である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒外部分において約１〜３重量％である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ポビドンの量が、組成物の重量に対して約２重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
微結晶性セルロースの量が、組成物の重量に対して約２１．５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
顆粒内構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約６．５重量％であり、顆粒外構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約１５重量％であり、または両方である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ポロキサマーの量が、組成物の重量に対して約３重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ステアリン酸マグネシウムの量が、組成物の重量に対して約０．５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー０．２〜５重量パーセントと、素錠／コア錠剤の組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量パーセントを含む、経口投与のための薬学的に許容できる組成物。
【請求項１２】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの量が、組成物の重量に対して約６９重量％である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒内部分において約１〜３重量％である、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒外部分において約１〜３重量％である、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１５】
ポビドンの量が組成物の重量に対して約２重量％であり、微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約２１．５重量％であり、ポロキサマーの量が組成物の重量に対して約３重量％であり、またはステアリン酸マグネシウムの量が組成物の重量に対して約０．５重量％である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
顆粒内構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約６．５重量％であり、顆粒外構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約１５重量％であり、または両方である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
顆粒内構成成分として、組成物の重量に対して４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、および組成物の重量に対してクロスカルメロースナトリウム０．２５〜５重量パーセントと、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい顆粒外構成成分とを含む、薬学的に許容できる組成物。
【請求項１８】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの経口懸濁液の形態である、請求項１または１１に記載の組成物。
【請求項１９】
湿式造粒されたフィルムコーティングされた錠剤の形態、またはパンコーティングされた錠剤の形態である、請求項１または請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１または請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療するための方法。
【請求項１】
顆粒内構成成分として、（ａ）組成物の重量に対して４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２０〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）組成物の重量に対してクロスカルメロースナトリウム０．２５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物。
【請求項２】
顆粒内構成成分として、（ａ）組成物の重量に対して４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）組成物の重量に対してクロスカルメロースナトリウム０．２５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマーと、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロースおよび（ｇ）ステアリン酸マグネシウムとを含む、薬学的に許容できる組成物。
【請求項３】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの量が、組成物の重量に対して約６９重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒内部分において約１〜３重量％である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒外部分において約１〜３重量％である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ポビドンの量が、組成物の重量に対して約２重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
微結晶性セルロースの量が、組成物の重量に対して約２１．５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
顆粒内構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約６．５重量％であり、顆粒外構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約１５重量％であり、または両方である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ポロキサマーの量が、組成物の重量に対して約３重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ステアリン酸マグネシウムの量が、組成物の重量に対して約０．５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物の重量に対して、顆粒内構成成分として、（ａ）４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、（ｂ）ポビドン０．５〜５．０重量パーセント、（ｃ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセント、（ｅ）ポロキサマー０．２〜５重量パーセントと、素錠／コア錠剤の組成物の重量に対して、顆粒外構成成分として、（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量パーセントおよび（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量パーセントを含む、経口投与のための薬学的に許容できる組成物。
【請求項１２】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの量が、組成物の重量に対して約６９重量％である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒内部分において約１〜３重量％である、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
クロスカルメロースナトリウムの量が、組成物の重量に対して顆粒外部分において約１〜３重量％である、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１５】
ポビドンの量が組成物の重量に対して約２重量％であり、微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約２１．５重量％であり、ポロキサマーの量が組成物の重量に対して約３重量％であり、またはステアリン酸マグネシウムの量が組成物の重量に対して約０．５重量％である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
顆粒内構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約６．５重量％であり、顆粒外構成成分としての微結晶性セルロースの量が組成物の重量に対して約１５重量％であり、または両方である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
顆粒内構成成分として、組成物の重量に対して４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル２５〜８０重量パーセント、および組成物の重量に対してクロスカルメロースナトリウム０．２５〜５重量パーセントと、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい顆粒外構成成分とを含む、薬学的に許容できる組成物。
【請求項１８】
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルの経口懸濁液の形態である、請求項１または１１に記載の組成物。
【請求項１９】
湿式造粒されたフィルムコーティングされた錠剤の形態、またはパンコーティングされた錠剤の形態である、請求項１または請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１または請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療するための方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９−１】
【図９−２】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１−１】
【図２１−２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９−１】
【図９−２】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１−１】
【図２１−２】
【公開番号】特開２０１１−１２０６３（Ｐ２０１１−１２０６３Ａ）
【公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１５１０６３（Ｐ２０１０−１５１０６３）
【出願日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５１０６３（Ｐ２０１０−１５１０６３）
【出願日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
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