３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物の製造方法
【課題】副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗活性を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物の工業的に有利な製造方法の提供。
【解決手段】式（ＩＩ）
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される化合物のニトロソ基を還元し、得られた還元体を単離することなくアミノ基の保護基で修飾することにより、保護アミノ基置換−３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物を製造する。
【解決手段】式（ＩＩ）
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される化合物のニトロソ基を還元し、得られた還元体を単離することなくアミノ基の保護基で修飾することにより、保護アミノ基置換−３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物の製造方法に関する。かかる製造方法で得られる化合物は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）受容体拮抗作用を有する化合物の製造中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、下記式
【化１】
［式中、
Ｒ１は式−Ａ１１−Ａ１２を意味し；
Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；
Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２−エチレン基を意味し；
Ａ１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物は、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有していることが記載されている。また、当該特許文献には、上記化合物の製造中間体として、下記式
【化２】
で示される化合物およびその製造方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０９／１２８３８３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載の上記製造中間体の製造方法は、高価な試薬を必要とする点、カラム精製の必要性や工程数の多さから、収率が高くなく、環境に対する負荷も小さくない点から、必ずしも工業的製法として十分とは言えなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、発明者が鋭意検討の結果、本発明を見出すに至った。
すなわち、本発明は、以下の＜１＞〜＜６＞に関する。
＜１＞式（ＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される化合物を還元して、式（ＩＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなくアミノ基の保護基で修飾して、式（ＩＶ）
【化５】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義であり；Ｐｒは、アミノ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程を含む、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法。
＜２＞アミノ基の保護試薬の存在下で還元反応を行うことにより、還元および保護を一段階で行うことを特徴とする＜１＞記載の製造方法。
＜３＞式（Ｖ）
【化６】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味する。］で表される化合物を加水分解して、式（Ｖ’）
【化７】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程、
式（Ｖ’）で表される化合物を脱炭酸して、式（Ｖ’’）
【化８】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（Ｖ’’）で表される化合物をニトロソ化して、式（ＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、＜１＞または＜２＞記載の製造方法。
＜４＞式（ＶＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化１１】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１３】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、＜３＞記載の製造方法。
＜５＞式（ＶＩ）
【化１５】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化１６】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１８】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１９】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒは、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程を含む、式（Ｖ）で表される化合物の製造方法。
＜６＞Ｒ３がエトキシメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、Ｐｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｐｒ２が１−イソプロポキシエチル基であり、Ｘが臭素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物を工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
【０００８】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
【０００９】
本明細書における「６−１０員アリールＣ１−６アルキル基」とは、６−１０員環芳香族炭化水素基が１ないし３個結合した「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１０】
本明細書における「アミノ基の保護基」とは、−ＮＨ２基を保護するために用いられる置換基であり、例えば文献記載の保護基［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］を用いることができ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられ、好適にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００１１】
本明細書における「ＮＨ基の保護基」とは、ピラゾールのＮＨ基を保護するために用いられる置換基であり、例えば文献記載の保護基［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］を用いることができ、具体的には、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−イソプロポキシエチル基等が挙げられ、好適には１−イソプロポキシエチル基である。
【００１２】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好適には臭素原子である。
【００１３】
以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
【００１４】
製造方法Ａ
本発明に係る式（Ｖ）の化合物は、製造方法Ａにより製造することができる。
【化２０】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｐｒ２、ＸおよびＸ１は前記と同意義である。］
【００１５】
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−１は、化合物（ＶＩ）のＮＨ基を保護する工程であり、通常の保護反応によって行うことができる。化合物（ＶＩ）には互変異性体が存在し、したがって化合物（ＶＩＩ）には位置異性体が存在する。この位置異性体の存在比は反応条件によって変化し、どちらか一方のみでも混合物でもよい。保護基が例えば１−イソプロポキシエチル基の場合、化合物（ＶＩ）に対して０．０１〜０．５当量の酸触媒存在下、１〜５当量のイソプロピルビニルエーテルを反応させることにより行うことができる。酸触媒としてはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートが好ましく用いられる。
本反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、特に限定されず、好適には０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には室温である。
【００１６】
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−２は、化合物（ＶＩＩ）を硫化ナトリウムと反応させ、次いで化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得る工程である。
硫化ナトリウムとの反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００１７】
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アミド類またはスルホキシド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
硫化ナトリウムは、化合物（ＶＩＩ）に対して１〜２モル当量用いることができ、好適には、１〜１．５モル当量である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、室温〜溶媒の還流温度であり、より好適には、５０〜１２０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【００１８】
化合物（ＶＩＩ）と硫化ナトリウムの反応後、必要に応じて冷却し、ろ過またはデカンテーションによって反応液から過剰の硫化ナトリウムを除くことができ、特に単離精製することなく化合物（ＶＩＩＩ）との反応を行うことができる。また、硫化ナトリウムを除去することなく化合物（ＶＩＩＩ）との反応を行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、上記反応液に化合物（ＶＩＩＩ）を加えて行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）に対して０．８〜１．５モル当量用いることができ、好適には、０．９〜１．１モル当量である。
反応温度は特に限定されず、好適には０〜５０℃であり、より好適には、室温である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には３０分〜２４時間である。
【００１９】
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−３は、化合物（ＩＸ）を脱保護すると同時に環化させて化合物（Ｖ）を得る工程である。
脱保護反応は、保護基によって異なるが、通常の方法を用いることができ、例えば保護基が１−イソプロポキシエチル基の場合は、化合物（ＩＸ）に対して１〜１０モル当量の酸を用いて加水分解することができる。
本反応に使用される酸は、特に限定されないが、好適には、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が用いられ、より好適には５規定塩酸である。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合溶媒であり、より好適には、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜８０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１〜９６時間であり、より好適には、３〜２４時間である。
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−１から工程Ａ−３にかけて化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＩＸ）を単離精製することなくワンポットで化合物（Ｖ）を得ることができる。
【００２０】
製造方法Ｂ
本発明に係る式（ＩＶ）の化合物は、製造方法Ａと製造方法Ｂとを組み合わせて製造することができる。
【化２１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒは前記と同意義である。］
【００２１】
本発明の工程Ｂ−１は、化合物（Ｖ）のエステルを塩基存在下加水分解して、化合物（Ｖ’）を得る工程であり、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応で用いる塩基としては、特に制限はないが、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどを用いることができ、より好適には５規定水酸化ナトリウム水溶液である。使用される塩基は、化合物（Ｖ）に対して１〜１０モル当量であり、より好適には１〜５モル当量である。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合溶媒であり、より好適には、エタノールまたはエタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、室温〜溶媒の還流温度であり、より好適には、４０〜８０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、１〜２４時間である。
【００２２】
本発明の工程Ｂ−２は、化合物（Ｖ’）のカルボキシル基を酸の存在下または非存在下脱炭酸させて、化合物（Ｖ’’）を得る工程であり、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応で使用される酸は、特に限定されないが、好適には、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が用いられ、より好適には５規定塩酸である。使用される酸は、化合物（Ｖ’）に対して１〜１０モル当量であり、より好適には１〜５モル当量である。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合溶媒であり、より好適には、２−プロパノールまたは２−プロパノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、室温〜溶媒の還流温度であり、より好適には、４０〜１００℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、３０分〜９６時間であり、より好適には、１〜２４時間である。
【００２３】
本発明の工程Ｂ−３は、化合物（Ｖ’’）を溶媒中、酸の存在下、ニトロソ化剤と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得る工程である。
溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
ニトロソ化剤は特に限定されないが、好適には亜硝酸ナトリウムなどがあげられる。この場合、ニトロソ化剤は、化合物（Ｖ’’）に対して１〜１．５モル当量用いることが好ましい。
用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等である。酸は、化合物（Ｖ’’）に対して２〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、−５℃〜室温である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【００２４】
なお、工程Ｂ−２および工程Ｂ−３は、化合物（Ｖ’’）を単離せずにワンポットで反応することもできる。
【００２５】
本発明の工程Ｂ−４は、化合物（ＩＩ）を還元剤と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。
本反応で使用される還元剤は、通常ニトロソ基の還元に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、化合物（ＩＩ）に対して３〜１０モル当量の亜ジチオン酸ナトリウム等が好ましく用いられる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、エステル類と水の混合溶媒であり、より好適には、酢酸エチルと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜５０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【００２６】
本発明の工程Ｂ−５は、化合物（ＩＩＩ）のアミノ基を保護試薬と反応させて化合物（ＩＶ）を得る工程である。
アミノ基の保護試薬としては、公知のものを用いることができるが、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）に対して１〜３モル当量を用いることができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類と水の混合溶媒であり、より好適には、酢酸エチルと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜５０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【００２７】
なお、工程Ｂ−４および工程Ｂ−５は、化合物（ＩＩＩ）を単離せずにワンポットで反応させる。また、保護試薬存在下に還元反応を行うことによって一段階で行うこともできる。
【００２８】
化合物（ＶＩ）は後述の参考例５および６に記載の方法に準じて容易に調製することができ、化合物（ＶＩＩＩ）は、後述の参考例Ａに記載の方法に準じて容易に調製することができる。
【００２９】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。
【実施例】
【００３０】
参考例１ ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル
【化２２】
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２２０．０ｇ）を１−ブタノ−ル（１．１Ｌ）に溶解し攪拌した。氷冷下にヒドラジン水和物（５０．９ｇ）を７分間かけて滴下した。酢酸（１１０ｍＬ）を投入し、６５℃で１０時間４１分加熱した。水冷で室温まで冷却した後に、ヘプタン（１．５４Ｌ）を５０分間かけて滴下した。ヘプタン滴下終了後５７分経過した時点から１時間１０分氷冷した。得られた析出物を濾過し、１−ブタノ−ルとヘプタンの１：３混合液（１１０ｍＬ）で洗浄を行い、ヘプタン（２２０ｍＬ）で溶媒置換を行った。このものを６０℃で減圧乾燥し、目的とする３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル（１２５．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３１】
参考例２ １−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル（１２４．８ｇ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）と酢酸（３７５ｍＬ）混合液中で攪拌した。無水酢酸（９７．９ｇ）を加え、１５時間３０分後に５０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣を氷冷し、攪拌しながら水（１２００ｍＬ）を４４分かけて滴下した。得られた析出物をろ取し、水（２５０ｍＬ）で洗浄を行った。湿体を７０℃で減圧乾燥し、目的とする１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチル（１４３．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３２】
参考例３ １−アセチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２４】
１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に加え撹拌した。炭酸カリウム（６．９８ｇ）を添加し、ジメチル硫酸（４．７８ｍＬ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌後、１０％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を投入し、水層を塩化ナトリウムで飽和させた後に、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行なった。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、さらに得られた精製品をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で加熱懸濁した。懸濁液を室温まで冷却後、４℃で終夜撹拌した。析出物をろ取し、結晶ケークを冷却したｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。湿体を減圧乾燥して、目的とする１−アセチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．６３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３３】
参考例４ ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５７．８８７ｇ）をジメチルホルムアミド（５７９ｍＬ）に加え、０℃で撹拌した。炭酸カリウム（４０．４ｇ）を添加し、ジメチル硫酸（２７．６ｍＬ）を同温度で添加した。１０分後に反応液を室温に戻し、さらに１時間１５分撹拌後、メタノール（６０ｍＬ）を加えて室温で１時間２０分攪拌した。炭酸カリウム（２０．２ｇ）を添加し、メタノール（２３０ｍＬ）を投入後、４０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を投入し、減圧濃縮して、濃縮残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を減圧濃縮した。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、目的とする３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３４】
参考例５ ５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４６．５ｇ）をエタノール（３００ｍＬ）に加え、０℃で撹拌した。酢酸ナトリウム水溶液（酢酸ナトリウム（１１２ｇ）／水（４５０ｍＬ））を添加し、臭素（１４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。０℃で１時間４０分撹拌した後、さらに臭素（１４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。１０分後に反応液を室温に戻し、５０分間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）を投入した。酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行なった。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、目的とする５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０．７２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３５】
参考例６ ５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２７】
１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に加え室温で攪拌した。炭酸ナトリウム（２９．５０ｇ）を加えて氷冷下撹拌した。硫酸ジメチル（２６．３ｍＬ）を２７分かけて滴下し、氷冷下４時間１５分撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、６０℃で５時間２１分加熱した。反応液を氷冷し、水（２００ｍＬ）を加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７．５０ｇ）を１／６ずつ、１０分おきに分割して加え、室温で２３時間１８分撹拌した。反応液を氷冷し、水（２５０ｍＬ）を加えた。５Ｎ塩酸（３５ｍＬ）を加えて反応液をｐＨ２に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再抽出し、有機層をあわせて１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｇ）、５％食塩水（４００ｇ×２）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（７５．０９ｇ）で乾燥し、ろ過した。ろ液を約１２５ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。２５℃で撹拌しながらヘプタン（５０ｍＬ）を加えると固体が析出した。ヘプタン（１００ｍＬ）を４９分かけて滴下し、２５℃で１時間９分撹拌した。さらにヘプタン（１５０ｍＬ）を２時間２分かけて滴下し、４℃で６７時間２３分撹拌した。生成した析出物をろ取し、ヘプタンと酢酸エチルの３：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を４０℃で減圧乾燥し、目的とする５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３６．８９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３６】
実施例７ ５−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物
【化２８】
５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に加え、イソプロピルビニルエーテル（４．６５ｍＬ）、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（５６７ｍｇ）を順次加えて室温で４７分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％重曹水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（１０．０４ｇ）で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的とする５−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（６．６２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．８１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｑ、１／１２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３／１２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３／１２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【００３７】
実施例８ ５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物
【化２９】
５−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、硫化ナトリウム（６０７ｍｇ）を加えて９０℃で２時間９分撹拌した。反応液を室温まで冷却し、過剰の硫化ナトリウムをデカンテーションで除去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）で洗い込み、反応液を４℃で１３時間４７分静置した。室温に戻してから２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（１．８９ｇ）を加え、室温で３時間２２分撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（８．０３ｇ）で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製して、目的とする５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（２．０６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．６３（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．１９（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【００３８】
参考例９ ５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（２０９ｍｇ）を２−プロパノール（２．０ｍＬ）に加え、氷冷下５Ｎ塩酸（０．３８ｍＬ）を加えた。氷冷下１時間３７分撹拌し、続いて室温で２時間２２分撹拌した。反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付したところ、カラム管内で固形物が析出したため、酢酸エチルで全量を溶出し、溶出液を減圧濃縮した。濃縮残渣を冷凍庫で１６時間２９分静置したところ、固形物が析出した。室温でヘプタン（５ｍＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）を順次加えて懸濁し、析出物をろ取した。ヘプタンと酢酸エチルの５：１混合物（３ｍＬ）で洗浄し、室温で減圧乾燥して、目的とする５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．６４（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３９】
実施例１０ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（４．５０ｇ）を２−プロパノール（４５．０ｍＬ）に加え、５Ｎ塩酸（８．６ｍＬ）を加えて４０℃で１１時間５分撹拌した。反応液を１１時間４分室温で静置し、生成した析出物をろ取した。２−プロパノール（１２ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ「５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（１．９３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４０】
実施例１１ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル
【化３２】
５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え攪拌した。室温下でピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（２０２ｍｇ）を添加し、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートの溶解を確認した後にイソプロピルビニルエーテル（５．５４ｍＬ）を添加した。室温で３時間１２分撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、トルエン（５０ｍＬ）を加えて、抽出を行った。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮を行なった。得られた濃縮残渣をジメチルホルムアミド（１０７．９ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム（３．２９９ｇ）を添加した。９０度で１４時間１５分加熱撹拌を行なった後、反応液を室温まで冷却した。反応液を０℃で冷却し、２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（１１．４９１ｇ）を添加した。室温まで昇温し撹拌した。その後、反応液を０℃で冷却し、５％ＮａＣｌ水溶液（１３５ｍＬ）を投入した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１３５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（６８ｍＬ×２）で洗浄後に減圧濃縮を行なった。得られた濃縮残渣を２−プロパノール（１３４．９ｍＬ）に溶解し、５Ｎ塩酸（８．０５１ｍＬ）を添加した。６０℃で１５時間加熱撹拌を行なった後、反応液を０℃で冷却した。同温度で１．５時間撹拌を行ない、析出物をろ取し、結晶ケークを２−プロパノール（１３．５ｍＬ）で洗浄し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（１１．８９１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４１】
実施例１２ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸
【化３３】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（１５．７ｇ）をエタノール（６３ｍＬ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９．８ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で１４時間４分加熱した。さらに６０℃で５時間３０分加熱した。氷冷を行い、５Ｎ塩酸（２９ｍＬ）を６分かけて滴下した。水（７９ｍＬ）を２０分かけて滴下し、１時間４分後にろ取し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を７０℃で減圧乾燥し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（１４．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４２】
実施例１３ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
【化３４】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（４８．４ｇ）を２−プロパノール（２４２ｍＬ）に加え、５Ｎ塩酸（７３．８ｍＬ）を添加した。６０℃で２０時間３０分加熱撹拌した後、室温まで冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７３．８ｍＬ）と水（２４２ｍＬ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（２４２ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行なった。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（３７．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４３】
実施例１４ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
【化３５】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（３７．３ｇ）をエタノール（１８７ｍＬ）に加え、０℃で撹拌した。５Ｎ塩酸（１８７ｍＬ）を添加し、亜硝酸ナトリウム（８．８３ｇ）をゆっくり添加した。０℃で１時間撹拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８７ｍＬ）を添加した。０℃で２０分撹拌後、析出物をろ取し、結晶ケークを冷却した水（１１２ｍＬ）で洗浄し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（４０．２４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４４】
実施例１５ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
【化３６】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（５．５６ｇ）をエタノール（２２．２ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で１２時間３０分加熱した。反応液を氷冷し、５Ｎ塩酸（１０．３ｍＬ）を２分かけて滴下し、水（２８ｍＬ）を６分かけて滴下した。析出物をろ取し、水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体をエタノール（２８ｍＬ）と５Ｎ塩酸（１３．３ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で９時間２３分加熱し、その後加熱を停止し１３時間１４分放置した。このものを氷冷し、亜硝酸ナトリウム（１．３７ｇ）の水（２．８ｍＬ）溶液を投入した。１時間４０分後に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を添加し、水（２８ｍＬ）を６分かけて投入した。析出物をろ取し、水（１７ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で減圧乾燥し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（４．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
【００４５】
参考例１６ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イルアミン
【化３７】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（１００ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に加え、水（１ｍＬ）を添加した。亜ジチオン酸ナトリウム（１３８ｍｇ）を添加し、室温で撹拌した。反応開始から１．５時間後に亜ジチオン酸ナトリウム（１３９ｍｇ）を追加した。さらに反応開始から５時間後に亜ジチオン酸ナトリウム（１３８ｍｇ）を追加して室温下で撹拌した。反応開始から１８時間後に、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出した。有機層を全て合わせて、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）により精製し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イルアミン（７１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
【００４６】
実施例１７ ［３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾール［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
【化３８】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（７．６２ｇ）を酢酸エチル（６８ｍＬ）と水（７６ｍＬ）に加え攪拌した。このものに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．９２ｇ）を加え、酢酸エチル（８ｍＬ）で洗い込んだ。窒素置換を２回行った後に、亜ジチオン酸ナトリウム（１０．５ｇ）を投入し１７時間４２分激しく攪拌した。有機層を分取し、活性炭（精製白鷺ＴＭ、７６２ｍｇ）を加えて３時間５分攪拌した。活性炭処理液をセライトＴＭ（３．８ｇ）でろ過し、ろ去された活性炭を酢酸エチル（３８ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、さらに２−プロパノール（２３ｍＬ）で２回共沸を行った。得られた濃縮残渣に２−プロパノール（５１．４ｍＬ）を加えて、７０℃に加熱し溶解させた。反応液を徐冷し、室温で３７分攪拌し、さらに１時間２５分氷冷を行った後に、析出物をろ取し、２−プロパノール（１９ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を室温で減圧乾燥し、目的とする［３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾール［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（７．６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４７】
参考例Ａ ２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン
【化３９】
マグネシウム（１．７４ｇ）に２−ブロモ−５−エトキシメチル−１，３−ジメトキシベンゼン（６．０ｇ）を加えテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗い込んだ後に、さらにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）とヨウ素（３０ｍｇ）を加えて攪拌した。この混合物に、クロロトリメチルシラン（７０μＬ）を加えて５０℃で加熱した。ヨウ素の色の消失を確認した後に、２−ブロモ−５−エトキシメチル−１，３−ジメトキシベンゼン（１２．１ｇ）を投入し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗い込んでグリニャール試薬を調製した。２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（１０．０ｇ）にテトラヒドロフラン（６０ｍ）とトルエン（６０ｍＬ）を加え−１０℃で冷却し、ここへ上記のグリニャール試薬を７分かけて投入した後に、内温１０℃程度となるように昇温した。氷冷した１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）に上記の反応液を投入した。これにトルエン（６０ｍＬ）を投入して抽出を行い、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を５０℃で減圧濃縮を行い、さらにヘプタン（２０ｍＬ）を加えて５０℃で減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に攪拌しながらヘプタン（１７ｍＬ）を加え、１時間３６分氷冷した。得られた析出物をろ取し、トルエンとヘプタンの１：４混合物（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を風乾し、２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（１２．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．６９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物の製造方法に関する。かかる製造方法で得られる化合物は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）受容体拮抗作用を有する化合物の製造中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、下記式
【化１】
［式中、
Ｒ１は式−Ａ１１−Ａ１２を意味し；
Ｒ２はテトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基またはテトラヒドロピラニル基を意味し；
Ａ１１は単結合、メチレン基または１，２−エチレン基を意味し；
Ａ１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはメチル基を有するＣ３−６シクロアルキル基を意味し；
Ｒ３はメトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４はメトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物は、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有していることが記載されている。また、当該特許文献には、上記化合物の製造中間体として、下記式
【化２】
で示される化合物およびその製造方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０９／１２８３８３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載の上記製造中間体の製造方法は、高価な試薬を必要とする点、カラム精製の必要性や工程数の多さから、収率が高くなく、環境に対する負荷も小さくない点から、必ずしも工業的製法として十分とは言えなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、発明者が鋭意検討の結果、本発明を見出すに至った。
すなわち、本発明は、以下の＜１＞〜＜６＞に関する。
＜１＞式（ＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される化合物を還元して、式（ＩＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなくアミノ基の保護基で修飾して、式（ＩＶ）
【化５】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義であり；Ｐｒは、アミノ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程を含む、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法。
＜２＞アミノ基の保護試薬の存在下で還元反応を行うことにより、還元および保護を一段階で行うことを特徴とする＜１＞記載の製造方法。
＜３＞式（Ｖ）
【化６】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味する。］で表される化合物を加水分解して、式（Ｖ’）
【化７】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程、
式（Ｖ’）で表される化合物を脱炭酸して、式（Ｖ’’）
【化８】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（Ｖ’’）で表される化合物をニトロソ化して、式（ＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、＜１＞または＜２＞記載の製造方法。
＜４＞式（ＶＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化１１】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１３】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、＜３＞記載の製造方法。
＜５＞式（ＶＩ）
【化１５】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化１６】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１８】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１９】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒは、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程を含む、式（Ｖ）で表される化合物の製造方法。
＜６＞Ｒ３がエトキシメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、Ｐｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｐｒ２が１−イソプロポキシエチル基であり、Ｘが臭素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する３−フェニルピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール化合物を工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
【０００８】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
【０００９】
本明細書における「６−１０員アリールＣ１−６アルキル基」とは、６−１０員環芳香族炭化水素基が１ないし３個結合した「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１０】
本明細書における「アミノ基の保護基」とは、−ＮＨ２基を保護するために用いられる置換基であり、例えば文献記載の保護基［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］を用いることができ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられ、好適にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００１１】
本明細書における「ＮＨ基の保護基」とは、ピラゾールのＮＨ基を保護するために用いられる置換基であり、例えば文献記載の保護基［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］を用いることができ、具体的には、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−イソプロポキシエチル基等が挙げられ、好適には１−イソプロポキシエチル基である。
【００１２】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好適には臭素原子である。
【００１３】
以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
【００１４】
製造方法Ａ
本発明に係る式（Ｖ）の化合物は、製造方法Ａにより製造することができる。
【化２０】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｐｒ２、ＸおよびＸ１は前記と同意義である。］
【００１５】
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−１は、化合物（ＶＩ）のＮＨ基を保護する工程であり、通常の保護反応によって行うことができる。化合物（ＶＩ）には互変異性体が存在し、したがって化合物（ＶＩＩ）には位置異性体が存在する。この位置異性体の存在比は反応条件によって変化し、どちらか一方のみでも混合物でもよい。保護基が例えば１−イソプロポキシエチル基の場合、化合物（ＶＩ）に対して０．０１〜０．５当量の酸触媒存在下、１〜５当量のイソプロピルビニルエーテルを反応させることにより行うことができる。酸触媒としてはピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートが好ましく用いられる。
本反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、特に限定されず、好適には０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には室温である。
【００１６】
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−２は、化合物（ＶＩＩ）を硫化ナトリウムと反応させ、次いで化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得る工程である。
硫化ナトリウムとの反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
【００１７】
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アミド類またはスルホキシド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
硫化ナトリウムは、化合物（ＶＩＩ）に対して１〜２モル当量用いることができ、好適には、１〜１．５モル当量である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、室温〜溶媒の還流温度であり、より好適には、５０〜１２０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【００１８】
化合物（ＶＩＩ）と硫化ナトリウムの反応後、必要に応じて冷却し、ろ過またはデカンテーションによって反応液から過剰の硫化ナトリウムを除くことができ、特に単離精製することなく化合物（ＶＩＩＩ）との反応を行うことができる。また、硫化ナトリウムを除去することなく化合物（ＶＩＩＩ）との反応を行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、上記反応液に化合物（ＶＩＩＩ）を加えて行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）に対して０．８〜１．５モル当量用いることができ、好適には、０．９〜１．１モル当量である。
反応温度は特に限定されず、好適には０〜５０℃であり、より好適には、室温である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には３０分〜２４時間である。
【００１９】
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−３は、化合物（ＩＸ）を脱保護すると同時に環化させて化合物（Ｖ）を得る工程である。
脱保護反応は、保護基によって異なるが、通常の方法を用いることができ、例えば保護基が１−イソプロポキシエチル基の場合は、化合物（ＩＸ）に対して１〜１０モル当量の酸を用いて加水分解することができる。
本反応に使用される酸は、特に限定されないが、好適には、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が用いられ、より好適には５規定塩酸である。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合溶媒であり、より好適には、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜８０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１〜９６時間であり、より好適には、３〜２４時間である。
本発明の製造方法Ａにおける工程Ａ−１から工程Ａ−３にかけて化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＩＸ）を単離精製することなくワンポットで化合物（Ｖ）を得ることができる。
【００２０】
製造方法Ｂ
本発明に係る式（ＩＶ）の化合物は、製造方法Ａと製造方法Ｂとを組み合わせて製造することができる。
【化２１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒは前記と同意義である。］
【００２１】
本発明の工程Ｂ−１は、化合物（Ｖ）のエステルを塩基存在下加水分解して、化合物（Ｖ’）を得る工程であり、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応で用いる塩基としては、特に制限はないが、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどを用いることができ、より好適には５規定水酸化ナトリウム水溶液である。使用される塩基は、化合物（Ｖ）に対して１〜１０モル当量であり、より好適には１〜５モル当量である。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合溶媒であり、より好適には、エタノールまたはエタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、室温〜溶媒の還流温度であり、より好適には、４０〜８０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、１〜２４時間である。
【００２２】
本発明の工程Ｂ−２は、化合物（Ｖ’）のカルボキシル基を酸の存在下または非存在下脱炭酸させて、化合物（Ｖ’’）を得る工程であり、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応で使用される酸は、特に限定されないが、好適には、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が用いられ、より好適には５規定塩酸である。使用される酸は、化合物（Ｖ’）に対して１〜１０モル当量であり、より好適には１〜５モル当量である。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合溶媒であり、より好適には、２−プロパノールまたは２−プロパノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、室温〜溶媒の還流温度であり、より好適には、４０〜１００℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、３０分〜９６時間であり、より好適には、１〜２４時間である。
【００２３】
本発明の工程Ｂ−３は、化合物（Ｖ’’）を溶媒中、酸の存在下、ニトロソ化剤と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得る工程である。
溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好適には、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸等で、これらを単独または混合溶媒として用いることができる。
ニトロソ化剤は特に限定されないが、好適には亜硝酸ナトリウムなどがあげられる。この場合、ニトロソ化剤は、化合物（Ｖ’’）に対して１〜１．５モル当量用いることが好ましい。
用いる酸は出発原料、使用する溶媒等により異なり、特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等である。酸は、化合物（Ｖ’’）に対して２〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり、通常、−５℃〜室温である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記温度にて１〜２４時間である。
【００２４】
なお、工程Ｂ−２および工程Ｂ−３は、化合物（Ｖ’’）を単離せずにワンポットで反応することもできる。
【００２５】
本発明の工程Ｂ−４は、化合物（ＩＩ）を還元剤と反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。
本反応で使用される還元剤は、通常ニトロソ基の還元に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、化合物（ＩＩ）に対して３〜１０モル当量の亜ジチオン酸ナトリウム等が好ましく用いられる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、エステル類と水の混合溶媒であり、より好適には、酢酸エチルと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜５０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【００２６】
本発明の工程Ｂ−５は、化合物（ＩＩＩ）のアミノ基を保護試薬と反応させて化合物（ＩＶ）を得る工程である。
アミノ基の保護試薬としては、公知のものを用いることができるが、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）に対して１〜３モル当量を用いることができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類と水の混合溶媒であり、より好適には、酢酸エチルと水の混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜５０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【００２７】
なお、工程Ｂ−４および工程Ｂ−５は、化合物（ＩＩＩ）を単離せずにワンポットで反応させる。また、保護試薬存在下に還元反応を行うことによって一段階で行うこともできる。
【００２８】
化合物（ＶＩ）は後述の参考例５および６に記載の方法に準じて容易に調製することができ、化合物（ＶＩＩＩ）は、後述の参考例Ａに記載の方法に準じて容易に調製することができる。
【００２９】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。
【実施例】
【００３０】
参考例１ ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル
【化２２】
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２２０．０ｇ）を１−ブタノ−ル（１．１Ｌ）に溶解し攪拌した。氷冷下にヒドラジン水和物（５０．９ｇ）を７分間かけて滴下した。酢酸（１１０ｍＬ）を投入し、６５℃で１０時間４１分加熱した。水冷で室温まで冷却した後に、ヘプタン（１．５４Ｌ）を５０分間かけて滴下した。ヘプタン滴下終了後５７分経過した時点から１時間１０分氷冷した。得られた析出物を濾過し、１−ブタノ−ルとヘプタンの１：３混合液（１１０ｍＬ）で洗浄を行い、ヘプタン（２２０ｍＬ）で溶媒置換を行った。このものを６０℃で減圧乾燥し、目的とする３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル（１２５．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３１】
参考例２ １−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル（１２４．８ｇ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）と酢酸（３７５ｍＬ）混合液中で攪拌した。無水酢酸（９７．９ｇ）を加え、１５時間３０分後に５０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣を氷冷し、攪拌しながら水（１２００ｍＬ）を４４分かけて滴下した。得られた析出物をろ取し、水（２５０ｍＬ）で洗浄を行った。湿体を７０℃で減圧乾燥し、目的とする１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−カルボン酸エチル（１４３．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３２】
参考例３ １−アセチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２４】
１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に加え撹拌した。炭酸カリウム（６．９８ｇ）を添加し、ジメチル硫酸（４．７８ｍＬ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌後、１０％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を投入し、水層を塩化ナトリウムで飽和させた後に、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行なった。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、さらに得られた精製品をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で加熱懸濁した。懸濁液を室温まで冷却後、４℃で終夜撹拌した。析出物をろ取し、結晶ケークを冷却したｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。湿体を減圧乾燥して、目的とする１−アセチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．６３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３３】
参考例４ ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５７．８８７ｇ）をジメチルホルムアミド（５７９ｍＬ）に加え、０℃で撹拌した。炭酸カリウム（４０．４ｇ）を添加し、ジメチル硫酸（２７．６ｍＬ）を同温度で添加した。１０分後に反応液を室温に戻し、さらに１時間１５分撹拌後、メタノール（６０ｍＬ）を加えて室温で１時間２０分攪拌した。炭酸カリウム（２０．２ｇ）を添加し、メタノール（２３０ｍＬ）を投入後、４０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を投入し、減圧濃縮して、濃縮残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を減圧濃縮した。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、目的とする３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３４】
参考例５ ５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４６．５ｇ）をエタノール（３００ｍＬ）に加え、０℃で撹拌した。酢酸ナトリウム水溶液（酢酸ナトリウム（１１２ｇ）／水（４５０ｍＬ））を添加し、臭素（１４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。０℃で１時間４０分撹拌した後、さらに臭素（１４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。１０分後に反応液を室温に戻し、５０分間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）を投入した。酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行なった。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、目的とする５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０．７２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３５】
参考例６ ５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２７】
１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に加え室温で攪拌した。炭酸ナトリウム（２９．５０ｇ）を加えて氷冷下撹拌した。硫酸ジメチル（２６．３ｍＬ）を２７分かけて滴下し、氷冷下４時間１５分撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、６０℃で５時間２１分加熱した。反応液を氷冷し、水（２００ｍＬ）を加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７．５０ｇ）を１／６ずつ、１０分おきに分割して加え、室温で２３時間１８分撹拌した。反応液を氷冷し、水（２５０ｍＬ）を加えた。５Ｎ塩酸（３５ｍＬ）を加えて反応液をｐＨ２に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再抽出し、有機層をあわせて１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｇ）、５％食塩水（４００ｇ×２）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（７５．０９ｇ）で乾燥し、ろ過した。ろ液を約１２５ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。２５℃で撹拌しながらヘプタン（５０ｍＬ）を加えると固体が析出した。ヘプタン（１００ｍＬ）を４９分かけて滴下し、２５℃で１時間９分撹拌した。さらにヘプタン（１５０ｍＬ）を２時間２分かけて滴下し、４℃で６７時間２３分撹拌した。生成した析出物をろ取し、ヘプタンと酢酸エチルの３：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を４０℃で減圧乾燥し、目的とする５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３６．８９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３６】
実施例７ ５−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物
【化２８】
５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に加え、イソプロピルビニルエーテル（４．６５ｍＬ）、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（５６７ｍｇ）を順次加えて室温で４７分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％重曹水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（１０．０４ｇ）で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的とする５−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（６．６２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．８１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｑ、１／１２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３／１２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３／１２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【００３７】
実施例８ ５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物
【化２９】
５−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−ブロモ−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、硫化ナトリウム（６０７ｍｇ）を加えて９０℃で２時間９分撹拌した。反応液を室温まで冷却し、過剰の硫化ナトリウムをデカンテーションで除去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）で洗い込み、反応液を４℃で１３時間４７分静置した。室温に戻してから２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（１．８９ｇ）を加え、室温で３時間２２分撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（８．０３ｇ）で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製して、目的とする５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（２．０６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．６３（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．１９（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【００３８】
参考例９ ５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（２０９ｍｇ）を２−プロパノール（２．０ｍＬ）に加え、氷冷下５Ｎ塩酸（０．３８ｍＬ）を加えた。氷冷下１時間３７分撹拌し、続いて室温で２時間２２分撹拌した。反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付したところ、カラム管内で固形物が析出したため、酢酸エチルで全量を溶出し、溶出液を減圧濃縮した。濃縮残渣を冷凍庫で１６時間２９分静置したところ、固形物が析出した。室温でヘプタン（５ｍＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）を順次加えて懸濁し、析出物をろ取した。ヘプタンと酢酸エチルの５：１混合物（３ｍＬ）で洗浄し、室温で減圧乾燥して、目的とする５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．６４（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００３９】
実施例１０ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
５−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと３−［２−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルスルファニル］−１−（１−イソプロポキシエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（４．５０ｇ）を２−プロパノール（４５．０ｍＬ）に加え、５Ｎ塩酸（８．６ｍＬ）を加えて４０℃で１１時間５分撹拌した。反応液を１１時間４分室温で静置し、生成した析出物をろ取した。２−プロパノール（１２ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ「５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（１．９３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４０】
実施例１１ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル
【化３２】
５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え攪拌した。室温下でピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（２０２ｍｇ）を添加し、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートの溶解を確認した後にイソプロピルビニルエーテル（５．５４ｍＬ）を添加した。室温で３時間１２分撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、トルエン（５０ｍＬ）を加えて、抽出を行った。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮を行なった。得られた濃縮残渣をジメチルホルムアミド（１０７．９ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム（３．２９９ｇ）を添加した。９０度で１４時間１５分加熱撹拌を行なった後、反応液を室温まで冷却した。反応液を０℃で冷却し、２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（１１．４９１ｇ）を添加した。室温まで昇温し撹拌した。その後、反応液を０℃で冷却し、５％ＮａＣｌ水溶液（１３５ｍＬ）を投入した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１３５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（６８ｍＬ×２）で洗浄後に減圧濃縮を行なった。得られた濃縮残渣を２−プロパノール（１３４．９ｍＬ）に溶解し、５Ｎ塩酸（８．０５１ｍＬ）を添加した。６０℃で１５時間加熱撹拌を行なった後、反応液を０℃で冷却した。同温度で１．５時間撹拌を行ない、析出物をろ取し、結晶ケークを２−プロパノール（１３．５ｍＬ）で洗浄し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（１１．８９１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４１】
実施例１２ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸
【化３３】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（１５．７ｇ）をエタノール（６３ｍＬ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９．８ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で１４時間４分加熱した。さらに６０℃で５時間３０分加熱した。氷冷を行い、５Ｎ塩酸（２９ｍＬ）を６分かけて滴下した。水（７９ｍＬ）を２０分かけて滴下し、１時間４分後にろ取し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を７０℃で減圧乾燥し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（１４．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４２】
実施例１３ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
【化３４】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（４８．４ｇ）を２−プロパノール（２４２ｍＬ）に加え、５Ｎ塩酸（７３．８ｍＬ）を添加した。６０℃で２０時間３０分加熱撹拌した後、室温まで冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７３．８ｍＬ）と水（２４２ｍＬ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（２４２ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行なった。粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（３７．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４３】
実施例１４ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
【化３５】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（３７．３ｇ）をエタノール（１８７ｍＬ）に加え、０℃で撹拌した。５Ｎ塩酸（１８７ｍＬ）を添加し、亜硝酸ナトリウム（８．８３ｇ）をゆっくり添加した。０℃で１時間撹拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８７ｍＬ）を添加した。０℃で２０分撹拌後、析出物をろ取し、結晶ケークを冷却した水（１１２ｍＬ）で洗浄し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（４０．２４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４４】
実施例１５ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール
【化３６】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（５．５６ｇ）をエタノール（２２．２ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で１２時間３０分加熱した。反応液を氷冷し、５Ｎ塩酸（１０．３ｍＬ）を２分かけて滴下し、水（２８ｍＬ）を６分かけて滴下した。析出物をろ取し、水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体をエタノール（２８ｍＬ）と５Ｎ塩酸（１３．３ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で９時間２３分加熱し、その後加熱を停止し１３時間１４分放置した。このものを氷冷し、亜硝酸ナトリウム（１．３７ｇ）の水（２．８ｍＬ）溶液を投入した。１時間４０分後に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を添加し、水（２８ｍＬ）を６分かけて投入した。析出物をろ取し、水（１７ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で減圧乾燥し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（４．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
【００４５】
参考例１６ ３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イルアミン
【化３７】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（１００ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に加え、水（１ｍＬ）を添加した。亜ジチオン酸ナトリウム（１３８ｍｇ）を添加し、室温で撹拌した。反応開始から１．５時間後に亜ジチオン酸ナトリウム（１３９ｍｇ）を追加した。さらに反応開始から５時間後に亜ジチオン酸ナトリウム（１３８ｍｇ）を追加して室温下で撹拌した。反応開始から１８時間後に、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出した。有機層を全て合わせて、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）により精製し、目的とする３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール−７−イルアミン（７１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．６５（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
【００４６】
実施例１７ ［３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾール［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
【化３８】
３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシ−７−ニトロソピラゾロ［５，１−ｂ］チアゾール（７．６２ｇ）を酢酸エチル（６８ｍＬ）と水（７６ｍＬ）に加え攪拌した。このものに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．９２ｇ）を加え、酢酸エチル（８ｍＬ）で洗い込んだ。窒素置換を２回行った後に、亜ジチオン酸ナトリウム（１０．５ｇ）を投入し１７時間４２分激しく攪拌した。有機層を分取し、活性炭（精製白鷺ＴＭ、７６２ｍｇ）を加えて３時間５分攪拌した。活性炭処理液をセライトＴＭ（３．８ｇ）でろ過し、ろ去された活性炭を酢酸エチル（３８ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、さらに２−プロパノール（２３ｍＬ）で２回共沸を行った。得られた濃縮残渣に２−プロパノール（５１．４ｍＬ）を加えて、７０℃に加熱し溶解させた。反応液を徐冷し、室温で３７分攪拌し、さらに１時間２５分氷冷を行った後に、析出物をろ取し、２−プロパノール（１９ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を室温で減圧乾燥し、目的とする［３−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラゾール［５，１−ｂ］チアゾール−７−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（７．６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【００４７】
参考例Ａ ２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン
【化３９】
マグネシウム（１．７４ｇ）に２−ブロモ−５−エトキシメチル−１，３−ジメトキシベンゼン（６．０ｇ）を加えテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗い込んだ後に、さらにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）とヨウ素（３０ｍｇ）を加えて攪拌した。この混合物に、クロロトリメチルシラン（７０μＬ）を加えて５０℃で加熱した。ヨウ素の色の消失を確認した後に、２−ブロモ−５−エトキシメチル−１，３−ジメトキシベンゼン（１２．１ｇ）を投入し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗い込んでグリニャール試薬を調製した。２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（１０．０ｇ）にテトラヒドロフラン（６０ｍ）とトルエン（６０ｍＬ）を加え−１０℃で冷却し、ここへ上記のグリニャール試薬を７分かけて投入した後に、内温１０℃程度となるように昇温した。氷冷した１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）に上記の反応液を投入した。これにトルエン（６０ｍＬ）を投入して抽出を行い、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を５０℃で減圧濃縮を行い、さらにヘプタン（２０ｍＬ）を加えて５０℃で減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に攪拌しながらヘプタン（１７ｍＬ）を加え、１時間３６分氷冷した。得られた析出物をろ取し、トルエンとヘプタンの１：４混合物（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿体を風乾し、２−ブロモ−１−（４−エトキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（１２．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．６９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される化合物を還元して、式（ＩＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなくアミノ基の保護基で修飾して、式（ＩＶ）
【化３】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義であり；Ｐｒは、アミノ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程を含む、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
アミノ基の保護試薬の存在下で還元反応を行うことにより、還元および保護を一段階で行うことを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（Ｖ）
【化４】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味する。］で表される化合物を加水分解して、式（Ｖ’）
【化５】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程、
式（Ｖ’）で表される化合物を脱炭酸して、式（Ｖ’’）
【化６】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（Ｖ’’）で表される化合物をニトロソ化して、式（ＩＩ）
【化７】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＶＩ）
【化８】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１２】
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＶＩ）
【化１３】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化１４】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１６】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒは、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程を含む、式（Ｖ）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ３がエトキシメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、Ｐｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｐｒ２が１−イソプロポキシエチル基であり、Ｘが臭素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、請求項１〜５のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味する。］で表される化合物を還元して、式（ＩＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなくアミノ基の保護基で修飾して、式（ＩＶ）
【化３】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義であり；Ｐｒは、アミノ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程を含む、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
アミノ基の保護試薬の存在下で還元反応を行うことにより、還元および保護を一段階で行うことを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（Ｖ）
【化４】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｒ５はＣ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味する。］で表される化合物を加水分解して、式（Ｖ’）
【化５】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程、
式（Ｖ’）で表される化合物を脱炭酸して、式（Ｖ’’）
【化６】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程および
式（Ｖ’’）で表される化合物をニトロソ化して、式（ＩＩ）
【化７】
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＶＩ）
【化８】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化９】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１２】
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程をさらに含む、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＶＩ）
【化１３】
［式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基または６−１０員アリールＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｘは、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物をＮＨ基の保護基で修飾して、式（ＶＩＩ）
【化１４】
［式中、Ｒ５およびＸは、前記と同意義であり；
Ｐｒ２は、ＮＨ基の保護基を意味する。］で表される化合物を得る工程、
式（ＶＩＩ）で表される化合物を式Ｍ２Ｓ［式中、Ｍは、アルカリ金属またはアンモニオ基を意味する。］で表される化合物と反応させ、次いで式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｍ２Ｓで表される化合物との反応生成物と式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
［式中、Ｒ３は、メトキシ基、シアノ基、シクロブチルオキシメチル基、メトキシメチル基またはエトキシメチル基を意味し；
Ｒ４は、メトキシ基または塩素原子を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン原子を意味する。］で表される化合物とを反応させて、式（ＩＸ）
【化１６】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒ２は、前記と同意義である。］で表される化合物を製造する工程および
式（ＩＸ）で表される化合物を脱保護と同時に環化させて、式（Ｖ）
【化１７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰｒは、前記と同意義である。］で表される化合物を得る工程を含む、式（Ｖ）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ３がエトキシメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であり、Ｒ５がＣ１−６アルキル基であり、Ｐｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｐｒ２が１−イソプロポキシエチル基であり、Ｘが臭素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、請求項１〜５のいずれか一項記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−２５６１３４（Ｐ２０１１−２５６１３４Ａ）
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３２０１２（Ｐ２０１０−１３２０１２）
【出願日】平成２２年６月９日（２０１０．６．９）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月９日（２０１０．６．９）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
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