３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンの誘導体およびその使用方法
本発明は、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジンの新規誘導体、およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、およびムスカリン受容体遮断薬によって有利に治療される疾患および疾病を治療する方法におけるかかる組成物の用途についても提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年４月９日出願の米国特許仮出願第６１／０４３，７２９号の利益を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、およびフェソテロジンの新規誘導体、ならびに、それらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、およびムスカリン受容体遮断薬によって有利に治療される疾患および疾病を治療する方法におけるかかる組成物の用途についても提供する。
【０００３】
トルテロジンは、３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンであり、Ｌ−酒石酸との１：１塩としてデトロール（登録商標）の名称で販売されている。これは、強力かつ競合的なムスカリン受容体遮断薬であり、例えば、過活動膀胱をもつ成人の治療に有用である。
【０００４】
デトロールは、頻尿、切迫性、切迫性尿失禁、またはこれらの症状の任意の組み合わせの症状をもつ過活動膀胱の患者の治療に承認されている。トルテロジンは、高齢者の記憶および認識における化合物の作用について臨床試験中でもある。
【０００５】
経口投与後、トルテロジンは肝臓で代謝され、主要な薬理学的活性代謝産物である５−ヒドロキシメチルトルテロジンを産生する。トルテロジンと同様の抗ムスカリン活性を示す５−ヒドロキシメチル代謝産物は、治療効果に著しく寄与する。フェソテロジンは、５−ヒドロキシメチル代謝産物のプロドラッグであり、フマル酸塩（２−メチルプロピオン酸２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１（Ｒ）−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルフマル酸塩、およびイソ酪酸２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１（Ｒ）−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルフマル酸塩）としてトヴィアズ（登録商標）の名称で販売されている。フェソテロジンは、切迫性尿失禁および過活動膀胱の治療において欧州連合で承認されており、抗ムスカリンとして米国で臨床試験中である。
【０００６】
トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、およびフェソテロジンの有益な活性にも関わらず、上述の疾患および疾病を治療するための新規化合物への継続的な必要性がある。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】トルテロジンと比較した、ヒト肝ミクロソームにおける本発明の種々の化合物の代謝経過を示す。（定義）
【０００８】
「改善する」および「治療する」という用語は、区別なく使用され、治療および予防的治療の両方を含む。両方の用語は、疾患（例えば、本明細書で使用する疾患または疾病）の発生または進行を減少する、抑制する、弱毒化する、軽減する、阻む、または安定化することを意味する。
【０００９】
「疾患」とは、細胞、組織、または器官の正常機能を損なうまたは妨げるあらゆる症状または疾病のことを意味する。
【００１０】
合成に用いられる化学物質の由来に応じて、天然同位体存在度におけるいくつかのばらつきが合成化合物で起こることが分かるであろう。従って、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの製剤は、少量の重水素化された同位体置換体を本質的に含む。天然に豊富で安定な水素および炭素同位体の濃度は、このばらつきに関わらず、少濃度であり、本発明の化合物の安定同位体置換の程度と比較して微々たるものである。例えば、Ｗａｄａ，Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５ Ｇａｎｎｅｓ，ＬＺら、Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有するものとして指定される場合、その位置における重水素の存在度は、重水素の天然存在度である０．０１５％よりも実質的に多いことを理解されたい。「Ｄ」または「重水素」として指定される位置は、一般に、重水素の天然存在度（即ち、少なくとも４５％重水素取り込み）よりも少なくとも３０００倍の存在度で、その位置に重水素を有する。
【００１１】
本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比率を意味する。
【００１２】
他の実施形態において、本発明の化合物は、指定された各重水素原子に対して、少なくとも３５００（指定された各重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００１３】
本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表わすことを意味する。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。
【００１４】
「同位体置換体」という用語は、その同位体組成においてのみ本発明の特定化合物とは異なる種のことを言う。
【００１５】
「化合物」という用語は、本発明の化合物のことを言う場合、分子の構成原子間において同位体変化があり得る以外は同一の化学構造を有する分子の集合体のことを言う。従って、示された重水素原子を含む特定の化学構造によって表わされる化合物は、その構造における１つ以上の指定された重水素の位置に水素原子を有するより少量の同位体置換体を含むことが当業者には明らかであろう。本発明の化合物におけるかかる同位体置換体の相対量は、化合物を作るのに用いる重水素化試薬の同位体純度や、化合物の調製に用いる種々の合成工程における重水素の取り込み効率を含む多くの要因による。しかしながら、上述のように、かかる同位体置換体のｉｎ ｔｏｔｏの相対量は、化合物の５５％未満である。他の実施形態において、かかる同位体置換体のｉｎ ｔｏｔｏの相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、または水和物についても提供する。
【００１７】
本発明の化合物の塩は、酸と、アミノ官能基などの化合物の塩基性基との間で形成されるか、あるいは、塩基と、カルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。別の実施形態によれば、化合物は、医薬的に許容される酸付加塩である。
【００１８】
本明細書で使用する「医薬的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒトや他の哺乳類の組織に接触させて用いるのに適切であり、なおかつ、妥当な便益／リスク比に相応した成分のことを言う。「医薬的に許容される塩」とは、受容体への投与時に、本発明の化合物を直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性塩のことを意味する。「医薬的に許容される対イオン」とは、受容体への投与時に塩から放出された際に、毒性のない塩のイオン部分のことである。
【００１９】
医薬的に許容される塩を形成するのに一般的に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸のみならず、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。従って、かかる医薬的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態において、医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、特に、マレイン酸などの有機酸で形成されたものが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒（水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなど）をさらに含む化合物を意味する。
【００２２】
本発明の化合物（例えば、式I、式IＩの化合物など）は、不斉炭素原子を含む。このように、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体（例えば、（Ｓ）または（Ｒ）の１つ）としても存在し、２つの鏡像異性体の混合物としても存在することができる。（Ｒ）化合物の方が活性がより大きく、好適である。従って、本発明の化合物は、両方のラセミ混合物だけでなく、別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々それぞれの立体異性体も含む。本明細書で使用する「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体を２５％未満、好ましくは他の立体異性体を１０％未満、より好ましくは他の立体異性体を５％未満、最も好ましくは他の立体異性体を２％未満、または他の立体異性体を「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０以上１００以下の数）含むことを意味する。所与の化合物に対する個々の鏡像異性体を得るまたは合成する方法は、当該技術分野では周知であり、最終化合物または出発材料あるいは中間体に実用可能なものとして適用することができる。
【００２３】
本明細書で使用する「安定化合物」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的に有用な十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物のことを言う（例えば、治療薬に反応する疾患または疾病を治療するための治療薬、治療化合物の製造に使用する中間体、単離可能または保存可能な中間体化合物への製剤）。
【００２４】
「Ｄ」とは、重水素のことを言う。
【００２５】
「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーのことを言う。
【００２６】
「Ｔｅｒｔ」、「ｔ」および「ｔ−」は、それぞれ、三級のことを言う。
【００２７】
「ＵＳ」は、アメリカ合衆国のことを言う。
【００２８】
「ＦＤＡ」は、食品医薬品局のことを言う。
【００２９】
「Ｅ．Ｕ．」は、欧州連合のことを言う。
【００３０】
本明細書を通じて、「各Ｒ」への言及としては、該当する場合には独立して、全ての「Ｒ」基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５）を含む。特に明記しない限り、変数が概括的なことを言う場合、特定の変数の具体的な実施形態を全て含むことを意味する。
（治療化合物）
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
式（Ｉ）、
または、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
式中：
Ｒ１は、ＣＤ３、ＣＨＤ２、ＣＨ２Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ２ＯＨ、ＣＨＤＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つは重水素原子を含む。
【００３２】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＤ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨから選択される。
【００３３】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一である。
【００３４】
他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ（ＣＤ３）２、−ＣＤ（ＣＤ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＤ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【００３５】
ある実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００３６】
他の実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００３７】
さらに別の実施形態において、化合物は、表１（下記）に記載の化合物のいずれか１つから選択される：
表１：式Ｉの例示実施形態
【化２】
【００３８】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化３】
式（ＩＩ）、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基である。
【００３９】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、−ＣＤ（ＣＤ３）２および−ＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される。より具体的な態様において、式ＩＩの化合物は、化合物１００および化合物１１２から選択される。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
式（ＩＩＩ）、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基であり；
Ｙは両方とも水素または重水素であり、
Ｙが両方とも水素である場合、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは重水素原子を含む。
【００４１】
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、−ＣＤ（ＣＤ３）２および−ＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される。より具体的な態様において、式ＩＩＩの化合物は、化合物１１６、化合物１１７、または化合物１１８から選択される。
【００４２】
別の実施形態において、上述の実施形態のいずれかにおいて重水素として指定されない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００４３】
式Ｉ、式ＩＩなどの化合物の合成は、合成化学の分野における当業者によって容易に達成することができる。関連手順および中間体は、例えば、米国特許第７，１１９，２１２号、同第７，００５，４４９号、同第５，３８２，６００号、同第５，９２２，９１４号、同第５，６８６，４６４号、および同第５，５５９，２６９号；ＰＣＴ出願刊行物国際公開第２００５／００６１４３号、同第２００５／０１２２２７号、同第２００４／０７８７００号、同第２００１／０４９６４９号、同第２００３／０１４０６０号、および同第２００６／０７４４７９号；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＰＧら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ１９９８，６３（２２）：８０６７；ならびに欧州特許公報第ＥＰ０９５７０７３号に開示されている。
【００４４】
かかる方法は、重水素化され、必要に応じて、対応する他の同位体を含有する試薬、および／または、本明細書に記載の化合物を合成するための中間体を利用して、あるいは、同位体原子を化学構造に導入するため当該技術分野で周知の標準的な合成プロトコルを使用することで行うことができる。
（例示合成）
【００４５】
式Ｉ、式ＩＩなどの化合物を合成するための便利な方法についてスキーム１で説明する。
【００４６】
スキーム１．式Ｉの化合物への一般経路。
【化５】
Ｘ＝ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＨ３、ＣＤ２ＯＢｎ、ＣＤＨＯＢｎ、またはＣＨ２ＯＢｎ；Ｂｎ＝ベンジル。
【００４７】
スキーム１に示すように、式Ｉの化合物の調製は、Ｍｇ／ＣｕＢｒ−ジメチルスルフィドを用いて、適当に重水素化された臭化アリール１１を公知の４（Ｒ）−フェニル−３−［３−フェニル−２（Ｅ）−プロペノイル］オキサゾリジン−２−オン（１０）に位置選択的付加して、付加物１２を生成することから始まる。ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２で１２を加水分解して、カルボン酸１３を得る。ベンゼン中のＳＯＣｌ２／ピリジンと１３を反応させて、酸塩化物１４を生成し、これを適当に重水素化されたアミン２０（市販のジイソプロピルアミン−ｄ１４［９８原子％Ｄ］など）で処理し、対応するアミド１５を得る。エーテル中のＬｉＡｌＨ４と１５を還元させて、三級アミン１６得、メタノール中のＰｄ／ＣによりＨ２と水素化させて脱ベンジル化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４はＨである）を得る。１７のフェノール性ヒドロキシル基をＥｔ３Ｎの存在下で塩化アシル２１によりアシル化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル）を得る。参照文献：Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＰＧら、「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （＋）−ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ， ａ ｎｅｗ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｖｉａ ｃｏｐｐｅｒ−ａｓｓｉｓｔｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｔｏ ３−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐ−２−ｅｎｏｙｌ−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ」Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９８，６３（２２）：８０６７における一般手順；および欧州特許公報第ＥＰ９５７０７３号。
【００４８】
適当に重水素化された臭化アリール１１を調製するための例示的方法について以下のスキーム２Ａおよび２Ｂに示す。
【００４９】
スキーム２Ａ．中間体１１への一般経路。
【化６】
Ｙ＝ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＨ３；
Ｘ＝ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＨ３、ＣＤ２ＯＢｎ、ＣＤＨＯＢｎ、またはＣＨ２ＯＢｎ
【００５０】
スキーム２Ａに示すように（Ａｋｉ，ら、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ａ ２００２，１０６（１４）：３４３６−３４４４の一般手順に従う）、所望の臭化アリール３０をＭｇおよびＯ２経由でフェノール３１に変換した後、Ｂｒ２で臭素化し、ブロモフェノール３２を得る。ブロモフェノール３２を塩化ベンジル経由で直接ベンジル保護して化合物１１を生成してもよいし、あるいは、ＤＤＱで酸化させた後、ＮａＢＨ４またはＮａＢＤ４（９８原子％Ｄ）を用いて、適当に重水素化されたアルコール３３に還元してもよい。次いで、ジオール３３を塩化ベンジルでベンジル保護し、化合物１１を得てもよい。
【００５１】
スキーム２Ｂ：中間体１１への代理経路。
【化７】
【００５２】
スキーム２Ｂに示すように、市販の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸を臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理し、エステル４５を得る。該エステルをＬｉＡｌＨ４またはＬｉＡｌＤ４（９９原子％Ｄ）で還元させ、アルコール４６を得る。これを臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理し、化合物１１（式中、ＸはＣＤ２ＯＢｎまたはＣＨ２ＯＢｎである）を得る。
【００５３】
適当に重水素化されたアミン２０の調製方法を以下のスキーム３Ａおよび３Ｂに示す。
【００５４】
スキーム３Ａ．
【化８】
【００５５】
スキーム３Ｂ．
【化９】
各Ｚは、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３である。
【００５６】
スキーム３Ａに示すように、適当に重水素化されたアミン４０を適当に重水素化された２−クロロプロパン４１（または任意の他の適当に重水素化された２−ハロプロパン）でアルキル化して、所望のアミン２０を得る（例：Ｚｈａｎｇ，Ｃ，ら、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｗｕ Ｈｕａｘｕｅ Ｚａｚｈｉ ２００４，１４（３）：１６１−１６４の同様の手順を参照されたい）。
【００５７】
あるいは、スキーム３Ｂに示すように、アミン４０を適当に重水素化された２−ケトプロパン４２で縮合させ、イミン４３を生成し、これを、適当に重水素化されたラネーニッケルおよび水素（または重水素）ガスで還元し、アミン２０を生成する。例えば、Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，ＷＨ，ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，４：４３９−４４２；および、Ｎｏｒｔｏｎ，ＤＧら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９５４，１９：１０５４−６６を参照されたい。
【００５８】
式Ｉ、式ＩＩなどの化合物およびこれらの合成前駆体を合成するためのさらなる方法は、本明細書のスキームに明示的に示していない経路内のものを含み、当業者である化学者の通常の技術の範囲内である。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ ＴＷら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ Ｌら、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにその後の版に記載されているものが挙げられる。
【００５９】
本発明により想定された置換基および変数の組合せは、安定化合物の形成をもたらすもののみである。
（組成物）
【００６０】
本発明は、有効量の、式Ｉ、式ＩＩなど（例えば、本明細書の式のいずれかを含む）の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、または水和物と；医薬的に許容される担体とを含むピロゲンフリー組成物についても提供する。一実施形態において、組成物はピロゲンフリーである。別の実施形態において、組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）用に調合され、ここで、担体は医薬的に許容される担体である。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味において「許容される」ものでなければならず、医薬的に許容される担体の場合、薬剤に通常使用される量でその受容体に無害なものでなければならない。
【００６１】
本発明の医薬組成物に用いることができる医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤としては、限定的ではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが挙げられる。
【００６２】
必要に応じて、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティは、当該技術分野で周知の方法により高めることができる。１つの方法としては、製剤に脂質賦形剤を用いることが挙げられる。「Ｏｒａｌ Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｄａｖｉｄ Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｐｌｅｓ」、Ｋｉｓｈｏｒ Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【００６３】
バイオアベイラビリティを高める別の公知の方法としては、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロクサマー、または、エチレンオキシドと酸化プロピレンのブロック共重合体と任意に調合された本発明の化合物を非晶形で用いることである。米国特許第７，０１４，８６６号；米国特許公報第２００６００９４７４４号、および同第２００６００７９５０２号を参照されたい。
【００６４】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適するものが挙げられる。ある実施形態において、本明細書の式の化合物は、（例えば、経皮貼り剤またはイオン導入技術を用いて）経皮投与される。他の製剤は、単位投与剤形（例えば、錠剤および徐放カプセル剤）や、リポソームで簡便に提供することができ、薬剤技術分野で周知のあらゆる方法で調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１７ｔｈ ｅｄ．１９８５）を参照されたい。
【００６５】
かかる調製方法としては、１つ以上の副成分を構成する担体などの、投与される成分分子と会合させる工程が挙げられる。一般に、組成物は、有効成分を液体担体、リポソームまたは微細な固体担体、もしくは両方と均一かつ密接に会合させることで調製され、必要に応じて、生成物を成形する。
【００６６】
ある実施形態において、化合物は経口投与される。経口投与に適当な本発明の組成物は、各々が所定量の有効成分を含むカプセル剤、サッシェ剤、または錠剤などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水液体中の溶液または懸濁液として；水中油乳濁液として；油中水乳濁液として；リポソーム中に包まれたものとして；あるいは、ボーラス剤等として提供することができる。軟質ゼラチンカプセル剤は、かかる懸濁液を含めるのに有用な場合があり、これは、化合物の吸収率を有利に増加させ得る。
【００６７】
経口用途用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に添加される。カプセル形態の経口投与において、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望の場合、特定の甘味料および／または香料および／または着色剤を添加してもよい。
【００６８】
経口投与に適当な組成物としては、芳香化基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に成分を含むトローチ剤；不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含む香錠が挙げられる。
【００６９】
非経口投与に適当な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を目的の受容体の血液と等張させる溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射液；懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回投与用または複数投与用入れ物、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供してもよく、無菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することのみを必要とするフリーズドライ（冷凍乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製してもよい。
【００７０】
かかる注射液は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を用いて調合してもよい。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油であるため、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与用に坐剤形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。かかる物質としては、限定的ではないが、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で公知の技術により調製され、なおかつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として調製することができる。例えば、Ａｌｅｘｚａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されているＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ ＪＤ ａｎｄ Ｚａｆｆａｒｏｎｉ ＡＣ、米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
【００７３】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布により容易に近づける領域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚への局所塗布では、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適当な軟膏で調合すべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定的ではないが、鉱油、液化石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームと調合することができる。適当な担体としては、限定的ではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適当な浣腸製剤により、腸管低部に局所塗布してもよい。局所経皮貼り剤およびイオン導入投与も、本発明に含まれる。例えば、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００５１０７８１２号に記載のトルテロジンの当該技術分野で周知の調製方法と同様の方法で局所または経皮用組成物に調合してもよい。
【００７４】
対象治療の適用は、対象部位に投与するように局所であってもよい。注射や、カテーテル、トロカール、投射物、プルロニックゲル、ステント、薬物徐放性ポリマー、または内部アクセスをもたらす他のデバイスを用いて対象部位に対象組成物をもたらす種々の技術を用いることができる。例えば、式Ｉ、式ＩＩなどの化合物は、例えば、国際公開第２００７０１１１３１号；同第２００７０２２２５５号；同第２００６０２１４２５号；同第２００５１０５０３６号；同第２００４１０５７３５号；同第２００１０３４１３９号；および同第２００００２７３６４号に記載のトルテロジンの当該技術分野で周知の調製方法と同様の方法で徐放用に調合してもよい。
【００７５】
従って、さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物は、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステント、またはカテーテルなどの移植医療機器を被覆するための組成物に組み込むことができる。適当な被覆および被覆された移植機器の一般的調製は、当該技術分野で周知であり、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に例示されている。被覆は、通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物などの生体適合性ポリマー材料である。被覆は、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組合せの適当な上塗りによりさらに被覆し、組成物に徐放特性を付与してもよい。侵襲機器に対する被覆は、本明細書で使用される用語としての医薬的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤の定義内に含まれるものである。
【００７６】
別の実施形態によれば、本発明は、前記機器を上述の被覆組成物に接触させる工程を含む移植医療機器の被覆方法を提供する。当業者であれば、哺乳類への移植前に機器の被覆を行うことはすぐに分かるであろう。
【００７７】
別の実施形態によれば、本発明は、前記薬物放出機器を本発明の化合物または組成物に接触させる工程を含む、移植型の薬物放出機器の含浸方法を提供する。移植型の薬物放出機器としては、限定的ではないが、生分解性のポリマーカプセル剤または薬剤（ｂｕｌｌｅｔｓ）、非分解性、拡散性のポリマーカプセル剤、および生分解性のポリマーカシェ剤が挙げられる。
【００７８】
別の実施形態によれば、本発明は、治療効果がある化合物または本発明の前記化合物を含む組成物で被覆した移植医療機器を提供する。
【００７９】
別の実施形態によれば、本発明は、前記機器から放出され、かつ、治療効果がある化合物または本発明の化合物を含む組成物に含浸したもしくはを含む移植型の薬物放出機器を提供する。
【００８０】
器官または組織が手術中に接触可能であるか、または、患者から除去される場合、かかる器官または組織を本発明の組成物を含む培地中に浴してもよく、本発明の組成物を器官上に塗布してもよく、あるいは、本発明の組成物を任意の他の簡便な方法で塗布してもよい。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬としては、トルテロジンと同じ作用機序をもつ化合物と一緒に投与した際に、有利な特性を有することが知られている、あるいは、有利な特性を示す任意の化合物または治療薬から選択することができる。かかる薬剤としては、トルテロジンと併用して有用であると示されるものが挙げられ、限定的ではないが、αアドレナリン受容体遮断薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号および同第２００７／０１０５０９号に記載のもの）；ビシファジン化合物（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／１０２０２９号に記載のもの）；スタチン（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００８４３７号に記載のもの）；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００７３１２号に記載のもの；α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子（例えば、ＧＡＢＡ類似体や、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８４８７９号に記載の他のもの）；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、およびＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０１９８９２および同第２００１／０６２２３６号に記載の他のもの）；アンドロゲン、エストロゲン、またはエストロゲン作用薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０４３４２９号、同第２００３／０３９５５３号、および同第２００３／０３９５２３号に記載のもの）；ＥＧＦ受容体拮抗薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０３９５２４号に記載のもの）；５ＨＴ１ａ受容体修飾因子（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０２６５６４号に記載のもの）；チエノピランカルボキサミド誘導体（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／００９１４０号に記載のもの）；５ａ還元酵素阻害薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号に記載のもの）、ならびに、米国特許公報第２００６−２０５６８２号および同第２００６−１６０８８７号、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／０７９６２５号、同第２００６／０１５９７０号、同第２００５／０９２３４２号、同第２００５／０９２３４１号、および同第２００１／０６２２３６号、日本国特許公報第２００３−０５５２６１号および同第２００５−０１５３９４号に記載の第２の薬剤が挙げられる。
【００８２】
一実施形態において、第２の治療薬は、不安定膀胱もしくは過活動膀胱、失禁、感染、下部尿路疾患、記憶障害もしくは認知障害、心不全、肺炎（肺胞性肺炎を含む）、良性前立腺肥大症、前立腺肥大症、呼吸器疾患、喘息、女性性機能障害、または膀胱炎から選択される疾患または疾病の治療または予防に有用な薬剤である。
【００８３】
一実施形態において、第２の治療薬はタムスロシンである。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬のいずれかの１つ以上との別々の剤形を提供し、ここで、化合物と第２の治療薬とは互いに会合している。本明細書で使用する「互いに会合している」という用語は、別々の剤形を一緒に販売し、投与すること（連続的または同時に互いに２４時間未満内）を意図することが容易に明らかとなるように、別々の剤形が一緒に包装されている、あるいは、互いに取り付けられていることを意味する。
【００８５】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書で使用する「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与する場合、治療している疾患の重篤度、期間、または進行を軽減または改善する、治療している疾患の促進を予防する、治療している疾患を退行させる、あるいは、別の治療の予防または治療効果（単数または複数）を高めるまたは向上させるのに十分な量のことを言う。
【００８６】
動物とヒトに対する用量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。
【００８７】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、成人患者に対して、０．１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、成人患者に対して、１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、有効量は、成人患者に対して、２〜６ｍｇ／日の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、有効量は、成人患者に対して、約４ｍｇ／日である。
【００８８】
有効量は、当業者により認識されるように、治療する疾患、疾患の重篤度、投与経路、患者の大きさ、性別、年齢、および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置に伴う、例えば、他の薬剤の使用との併用の可能性、および治療医の判断に応じて変化させてもよい。例えば、有効量を選択するためのガイダンスは、トルテロジンの処方情報を参照することで決めることができる。
【００８９】
第２の治療薬を含む医薬組成物において、第２の治療薬の有効量は、その薬剤のみを用いる単剤療法レジメンで通常使用される投与量の約２０％〜１００％の間である。有効量は、標準の単剤治療量の約７０％〜１００％の間であるのが好ましい。これら第２の治療薬の標準の単剤治療量は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照されたい。これら参照文献の各々は、参照により本明細書に完全に引用したものとする。
【００９０】
上記で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用すると予想される。これが起こる場合には、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効薬量を単剤療法で必要な量より減らすことができる。これは、第２の治療薬または本発明の化合物いずれかの毒性の副作用の軽減、効果の相乗的な改善、投与または使用し易さの改善、および／または、化合物の調製または製剤の総費用の削減という利点を有する。
（治療方法）
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩなどの１つ以上の化合物を細胞に接触させる工程を含む、細胞におけるコリン作動性ムスカリン受容体の活性を調節する方法を提供する。
【００９２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、トルテロジンにより有利に治療される疾患に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療方法を提供する。かかる疾患は、当該技術分野では周知であり、限定的ではないが、以下の特許および／または公開公報：米国特許公報第２００６−２０５６８２号および同第２００６−１６０８８７号、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／０７９６２５号、同第２００６／０１５９７０号、同第２００５／０９２３４２号、同第２００５／０９２３４１号、同第２００１／０６２２３６号、同第２００３／０３９５５３号、同第２００３／０３９５２４号、および同第２００３／０２６５６４号、ならびに日本国特許公報第２００３−０５５２６１号および同第２００５−０１５３９４号に開示されている。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の方法は、過活動膀胱、失禁、下部尿路感染症、喘息、良性前立腺肥大症、および記憶および認知障害から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい対象の治療に用いる。ある実施形態において、本発明の方法は、過活動膀胱および失禁から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい対象の治療に用いる。本明細書に記載の方法としては、対象が特定の治療の必要があると見なされているものも含む。かかる治療が必要である対象の同定は、対象または医療専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法により測定可能）であってもよい。
【００９４】
別の実施形態において、上記の治療方法のいずれかは、患者に１つ以上の第２の治療薬を同時投与する工程をさらに含む。第２の治療薬の選択は、トルテロジンとの同時投与に有用であると知られている任意の第２の治療薬から行ってよい。本発明の化合物と併用可能してもよいかかる薬剤、疾患、および疾病の例としては、（１）αアドレナリン受容体遮断薬（例えば、タムスロシン、および、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号および同第２００７／０１０５０９号に記載のもの）；ビシファジン化合物（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／１０２０２９号に記載のもの）；α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子（ＧＡＢＡ類似体、および、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８４８７９号に記載の他のもの）；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（フルオキセチン、パロキセチン、および、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０１９８９２号および同第２００１／０６２２３６号に記載の他のもの）；５ＨＴ１ａ受容体修飾因子（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０２６５６４号に記載のもの）；チエノピランカルボキサミド誘導体（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／００９１４０号に記載のもの）；または、５ａ還元酵素阻害薬（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号に記載のもの）、各々は、下部尿路疾患（失禁、不安定膀胱もしくは過活動膀胱、および他の排尿障害を含む）の治療に用いる；（２）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体（炎症の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００７３１２号に記載のもの）；（３）スタチン（呼吸器疾患の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００８４３７号に記載のもの）；（４）アンドロゲン、エストロゲン、またはエストロゲン作用薬（女性性機能障害の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０４３４２９号、同第２００３／０３９５５３号、および同第２００３０３９５２３号に記載のもの）；（５）ＥＧＦ受容体拮抗薬（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０３９５２４号に記載のもの）；または、チエノピランカルボキサミド誘導体（良性前立腺肥大症または前立腺肥大症の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／００９１４０号に記載のもの）；のみならず、米国特許公報第２００６−２０５６８２号、同第２００６−１６０８８７号、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／０７９６２５号、同第２００６／０１５９７０号、同第２００５／０９２３４２号、同第２００５／０９２３４１号、同第２００１／０６２２３６号、日本国特許公報２００３−０５５２６１号、および同第２００５−０１５３９４号に記載のものが挙げられる。
【００９５】
特に、本発明の併用療法としては、式Ｉの化合物および第２の治療薬を投与することによって以下の疾患：過活動膀胱および失禁の治療が挙げられる。
【００９６】
一実施形態によれば、式Ｉの化合物は、下部尿路疾患を治療するためにタムスロシンと同時投与される。
【００９７】
本明細書で使用する「同時投与する」という用語は、単一剤形（例えば、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬とを含む本発明の組成物）の一部として、あるいは、別個の複数剤形として、第２の治療薬を本発明の化合物とともに投与することを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与前、投与に続いて、または投与後に、追加の薬剤を投与してもよい。かかる併用療法による治療では、本発明の化合物と第２の治療薬（単数または複数）の両方を従来の方法で投与する。本発明の化合物と第２の治療薬との両方を含む本発明の組成物を対象に投与することは、治療期間中に別時で、同一治療薬、任意の他の第２の治療薬、または本発明の任意の化合物を前記対象に個別投与することを妨げるものではない。
【００９８】
これらの第２の治療薬の有効量は、当業者に公知であり、投与ガイダンスは、本明細書に引用した特許および特許出願公開のみならず、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）、および他の医療テキストに見ることができる。しかしながら、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を判断するのは当業者の十分な範囲内である。
【００９９】
本発明の一実施形態において、第２の治療薬を対象に投与する場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬を投与しない場合におけるその有効量未満である。別の実施形態において、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物を投与しない場合におけるその有効量未満である。これにより、高用量のいずれの薬剤に伴う望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的利点（限定的ではないが、投与計画の向上、および／または、薬剤費の削減を含む）は、当業者に明らかになるであろう。
【０１００】
さらに別の態様において、本発明は、対象の上述の疾患、疾病、または症状を治療または予防するため、単一組成物または別々の剤形として、薬剤の製造において式Ｉ、式ＩＩなどの化合物のみを使用、または、１つ以上の上述の第２の治療薬とともに式Ｉ、式ＩＩなどの化合物を使用することを提供する。本発明の別の態様は、対象の本明細書に記載の疾患、疾病、または症状を治療または予防に使用する式Ｉ、式ＩＩなどの化合物である。
【０１０１】
他の態様において、本明細書の方法としては、治療投与に対する対象の反応を監視する工程をさらに含むものが挙げられる。かかる監視としては、治療計画のマーカーまたは指標として、対象の組織、体液、試験片、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などの周期的サンプリングを含んでもよい。他の方法において、対象は、かかる治療に対する適性の関連マーカーまたは指標を評価することによって、かかる治療が必要であるかプレスクリーニングまたは同定される。
（診断方法およびキット）
【０１０２】
本発明の化合物および組成物は、溶液または生体試料（例、血漿）中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの濃度を判断する方法、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの代謝を調べる方法、および他の分析研究における試薬としても有用である。
【０１０３】
一実施形態によれば、本発明は、溶液または生体試料中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの濃度を判断する方法を提供し、該方法は：
ａ）公知濃度の式Ｉの化合物を生体試料の溶液に加える工程と；
ｂ）式Ｉの化合物からトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンを区別する測定装置に溶液または生体試料をかける工程と；
ｃ）式Ｉの化合物の検出量と、生体試料または溶液に加えられた式Ｉの化合物の公知濃度とを相関させる測定装置を較正する工程と；
ｄ）前記較正された測定装置で生体試料中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの量を測定する工程と；
ｅ）式Ｉの化合物に対して得られた検出量および濃度間の相関を用いて、試料の溶液中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの濃度を判断する工程とを含む。
【０１０４】
対応する式Ｉの化合物からトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンを区別することができる測定装置としては、同位体存在度においてのみ互いに異なる２つの化合物を区別することができる任意の測定装置が挙げられる。測定装置の例としては、質量スペクトロメータ、ＮＭＲスペクトロメータ、またはＩＲスペクトロメータが挙げられる。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物をある時間、代謝酵素源と接触させる工程と、前記時間の後、式Ｉの化合物の量と式Ｉの化合物の代謝産物を比較する工程とを含む、式Ｉの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。
【０１０６】
関連実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を投与した後の患者内の式Ｉの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。本方法は、式Ｉの化合物を対象に投与した一定期間の後、患者から血清、尿、または糞便試料を採取する工程と；式Ｉの化合物の量と血清、尿、または糞便試料における式Ｉの化合物の代謝産物を比較する工程とを含む。
【０１０７】
本発明は、過活動膀胱および失禁の治療に用いるキットも提供する。これらのキットは、ａ）式Ｉの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、入れ物に入った医薬組成物と；ｂ）過活動膀胱および失禁を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書と、を含む。
【０１０８】
入れ物は、前記医薬組成物を保持できる任意の容器あるいは他の密閉されたまたは密閉可能な装置であってよい。例としては、ボトル、アンプル、分割型ボトル、またはマルチチャンバ式ホルダボトル（各区分またはチャンバは単回投与の前記組成物を含む）、分割型ホイルパケット（各区分は単回投与の前記組成物を含む）、または単回投与の前記組成物を分注するディスペンサが挙げられる。入れ物は、医薬的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルあるいは瓶（ｊａｒ）、ジッパー付バッグ（例えば、異なる入れ物に配置するための「詰め替え」用錠剤を保持）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出す個別用量を備えたブリスターパックからなる当該技術分野で周知の任意の従来の形状または型であってよい。用いる入れ物は、関連する正確な剤形に左右される。例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するのには一般に使用されないであろう。単一剤形を販売するため単一包装に複数の入れ物を一緒に使用することも可能である。例えば、錠剤は、ボトルに収容し、次いで、ボックス内に収容してもよい。一実施形態において、入れ物はブリスターパックである。
【０１０９】
キットは、医師、薬剤師、または対象用の情報および／または説明書を収容するタイプの記憶補助をさらに含んでもよい。かかる記憶補助としては、特定された錠剤またはカプセル剤を服用すべきかの投与計画日数に対応する投与量を含有する各チャンバまたは区分上に印字された数字、各チャンバまたは区分上に印字された週の曜日、または同一種類の情報を含むカードが挙げられる。単回投与用ディスペンサでは、記憶補助としては、さらに、分注された日用量の数を示す機械的計数器や、液晶読み出し信号、および／または、例えば、日用量を最後に摂取した日付を読み出し、および／または、次に用量をいつ摂取するのかを気付かせる可聴リマインダ信号を連結させたバッテリー駆動のマイクロチップメモリが挙げられる。かかるキットに有用な他の記憶補助は、カード上に印字されたカレンダのみならず、容易に明らかとなる他の変形例がある。
【０１１０】
本発明のキットは、単回投与の医薬組成物を投与するまたは測り分ける機器をさらに含んでいてもよい。かかる機器としては、前記組成物が吸入可能組成物である場合は吸入器；前記組成物が注射用組成物である場合は注射器および針；前記組成物が口腔液体組成物である場合は容量マーキング付または無しの注射器、匙、ポンプ、または容器；あるいは、キット内に存在する組成物の投与製剤に適切な任意の他の計測機器または送達機器が挙げられる。
（実施例）
実施例１．種々の中間体１１の合成。
【０１１１】
Ａ．１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メチルベンゼン（１１ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
中間体１１ａは、Ａｋｉら、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ，２００２，１０６（１４）：３４３６−３４４４の一般手順に従って調製した。
スキーム４ａ。
【化１０】
【０１１２】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メチルベンゼン（１１ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
アセトン（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルフェノール３２ａ（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（３．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間環流加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色の半固体として１１ａを６．７ｇ（収率９０％）得た。
【０１１３】
Ｂ．１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）ベンゼン（１１ｂ、Ｘ＝ＣＨ３）。
スキーム４ｂ。
【化１１】
【０１１４】
工程１．１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（５３）。
アセトン（６０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（５２）（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（３．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間環流加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として５３を６．９ｇ（収率９０％）得た。
【０１１５】
工程２．１−（ベンジルオキシ）−４−（メチル−ｄ３）ベンゼン（５４）。
ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（５３）（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中に９．１ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌した後、ＣＤ３Ｉ［ケンブリッジアイソトープ、９９原子％Ｄ］（１．４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、黄色油として５４を３．０５ｇ（収率８０％）得た。
【０１１６】
工程３．１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）ベンゼン（１１ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５４（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮＨ４ＯＡｃ（３．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、黄色油として１１ｂを３．６ｇ（収率８５％）得た。
【０１１７】
Ｃ．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシメチル）−２−ブロモベンゼン（１１ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
中間体１１ｃは、Ａｋｉら、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ，２００２，１０６（１４）：３４３６−３４４４の一般手順に従って調製した。
スキーム４ｃ。
【化１２】
【０１１８】
工程１．４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ安息香酸ベンジル（４５）。
アセトン（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸４４（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間環流加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シロップ状の残渣を得た。残渣を５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させ、白色固体として４５を１６．４ｇ（収率９０％）得た。
【０１１９】
工程２．（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）メタノール（４６ａ）。
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ安息香酸ベンジル（４５）（１５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（２．９ｇ、７６ｍｍｏｌ）を３分割してゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（７．６ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過で除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、無色油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として４６ａを９．４ｇ（収率８４％）得た。
【０１２０】
工程３．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシメチル）−２−ブロモベンゼン（１１ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
アセトン（１００ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）メタノール（４６ａ）（９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下で残渣に濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として１１ｃを１０．６ｇ（収率９０％）得た。
【０１２１】
Ｄ．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））−２−ブロモベンゼン（１１ｄ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
スキーム４ｄ。
【化１３】
【０１２２】
工程１．（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−１，１−ｄ２−メタノール（４６ｂ）。
ドライＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ安息香酸ベンジル（４５）（１５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＤ４（ケンブリッジアイソトープ、９９原子％Ｄ）（３．１ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を３分割してゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（７．６ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、無色油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として４６ｂを９．０ｇ（収率８１％）得た。
【０１２３】
工程２．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））−２−ブロモベンゼン（１１ｄ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
アセトン（１００ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−１，１−ｄ２−メタノール（４６ｂ）（９．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、室温に冷却した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１１ｄを１０．４ｇ（収率８８％）得た。
実施例２．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノール（化合物１０６）の合成。
【０１２４】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１０６を調製した。
【化１４】
【０１２５】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１１ａ（５ｇ、１８ｍｍｏｌ、実施例１ａを参照されたい）の溶液にＭｇ（６４８ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（６．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＰＧら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９８，６３（２２）：８０６７およびＮｉｃｏｌａｓ，Ｅら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９３，５８（３）：７６６−７７０に記載のように調製した）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温めた後、さらに６時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ａを７．１ｇ（収率８０％）得た。
【０１２６】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ａ（４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ａを２．３ｇ（収率８３％）得た。
【０１２７】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ａ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍＬ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、淡黄色固体として粗１４ａを１．１ｇ得た。
【０１２８】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ａ、Ｘ＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ａ（１．１ｇ）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９８原子％Ｄ］（５１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として１５ａを１．１ｇ（収率８６％）得た。
【０１２９】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ａ、Ｘ＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ａ（１．１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（１９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、無色油として１６ａを８６０ｍｇ（収率８０％）得た。
【０１３０】
工程６．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノールＬ−タートレート（そのＬ−酒石酸塩として化合物１０６）。
メタノール（２０ｍＬ）中の１６ａ（８５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水で２．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（２ａｔｍ）で１０時間攪拌し、セリットパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、その遊離塩基として化合物１０６を５７０ｍｇ（収率８５％）得た。遊離塩基（５７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール（無水）中に溶解させ、続いて、Ｌ−酒石酸（２７７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間環流加熱した後、冷蔵庫で１０時間保持した。得られた塩を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、Ｌ−酒石酸塩として化合物１０６を８２０ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．２、Ｊ２＝１．８、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２１．０２、４１．５０、４５．６７、７２．１４、１１５．７３、１２６．６６、１２８．００、１２８．１２、１２８．５０、１２８．５８、１２８．８７、１３０．３０、１４４．７４、１５２．９８、１７４．６９。ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ ３μｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法５〜９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分（１．０ｍＬ／分）、９５％ ＡＣＮで４分保持した；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．８８分；９９＋％純度。キラルＨＰＬＣ（方法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍキラルＯＤカラム−定組成法９５％ヘキサン／５％イソプロパノールで４０分間（０．５０ｍＬ／分）；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：８．８４分（主鏡像異性体）；１１．５９分（副鏡像異性体）；９９．４％ ｅｅ純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０．２。元素分析（Ｃ２６Ｈ２３Ｄ１４ＮＯ７）：計算値：Ｃ＝６３．７９、Ｈ＝７．６２、Ｎ＝２．８６。実測値：Ｃ＝６３．７９、Ｈ＝７．５５、Ｎ＝２．８６。
実施例３．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピル）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（メチル−ｄ３）フェノール（化合物１１２）の合成。
【０１３１】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１１２を調製した。
【化１５】
【０１３２】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）フェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１−（（２−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）−フェノキシ）メチル）ベンゼン（１１ｂ）（３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、実施例１ｂを参照されたい）の溶液にＭｇ（４５０ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（５．５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、実施例２、工程１を参照されたい）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、さらに６時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ｂを５．２ｇ（収率８３％）得た。
【０１３３】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ｂ（４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ｂを２．３ｇ（収率８３％）得た。
【０１３４】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ｂ（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍＬ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、淡黄色固体として粗１４ｂを１．１ｇ得た。
【０１３５】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパンアミド（１５ｂ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｂ（１．１ｇ）の溶液にジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｂを１．１ｇ（収率８９％）得た。
【０１３６】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｂ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｂ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（２１０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２１ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．２１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５２ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、無色油として１６ｂを８８０ｍｇ（収率８０％）得た。
【０１３７】
工程６．２−（（Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノールＬ−タートレート（そのＬ−酒石酸塩として化合物１１２）。
メタノール（２０ｍＬ）中の１６ｂ（８７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水で２．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（２ａｔｍ）で１０時間攪拌した後、セリットパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、その遊離塩基として化合物１１２を５６０ｍｇ（収率８１％）得た。遊離塩基（５６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール（無水）中に溶解させ、続いて、Ｌ−酒石酸（２８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間環流加熱した後、冷蔵庫で１０時間保持した。得られた塩を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、Ｌ−酒石酸塩として化合物１１２を８００ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０８（ｄ、Ｊ＝６．６、１２Ｈ）、２．１５〜２．１７（ｍ、０．６Ｈ）、２．２６〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．２、Ｊ２＝２．２、１Ｈ））、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １８．９１、３３．７１、４１．４９、４５．６０、５２．７３、７２．１８、１１５．７２、１２６．６３、１２７．８８、１２８．０９、１２８．５０、１２８．５８、１２８．８６、１３０．３７、１４４．８２、１５２．９８、１７４．６４。ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ ３μｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法５−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分（１．０ｍＬ／分）、９５％ ＡＣＮで４分保持した；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．８７分；９９＋％純度。キラルＨＰＬＣ（方法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍキラルＯＤカラム−定組成法９５％ヘキサン／５％イソプロパノールで４０分間（０．５０ｍＬ／分）；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：８．８８分（主鏡像異性体）；１１．６２分（副鏡像異性体）；９９．８％ ｅｅ純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２９．１。元素分析（Ｃ２６Ｈ３４Ｄ３ＮＯ７）：計算値：Ｃ＝６２．２５、Ｈ＝７．７９、Ｎ＝２．９３。実測値：Ｃ＝６５．１１、Ｈ＝７．７６、Ｎ＝２．９１。
実施例４．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（メチル−ｄ３）フェノール（化合物１００）の合成。
【０１３８】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１００を調製した。
【化１６】
【０１３９】
工程１．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｅ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｂ（１．１ｇ）（実施例３、工程３を参照）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９９原子％Ｄ］（５１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｅを１．０６ｇ（収率８３％）得た。
【０１４０】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｅ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
１５ｅ（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、続いて、ＬｉＡｌＨ４（１９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、無色油として１６ｅを８５０ｍｇ（収率７９％）得た。
【０１４１】
工程３．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（メチル−ｄ３）フェノール（化合物１００）。
メタノール（２０ｍＬ）中の１６ｅ（８５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水で２．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（２ａｔｍ）で１０時間攪拌した後、セリットパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、遊離塩基として化合物１００を５５０ｍｇ（収率８０％）得た。遊離塩基（５５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール（無水）中に溶解させ、続いて、Ｌ−酒石酸（２６６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間環流加熱した後、冷蔵庫で１０時間保持した。得られた塩を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、Ｌ−酒石酸塩として化合物１００を７９０ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４〜１．０７（ｍ、０．７Ｈ）、２．１６〜２．１８（ｍ、０．７Ｈ）、２．２６〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（微量）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ１＝８．０、Ｊ２＝２．０、１Ｈ））、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４１．４８、４５．６０、７２．０２、１１５．７２、１２６．６５、１２８．００、１２８．１１、１２８．５０，１２８．５８、１２８．８７、１３０．３１、１４４．７８、１５２．９７、１７４．６１。ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ ３μｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法５−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分（１．０ｍＬ／分）、９５％ ＡＣＮで４分保持した；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．７９分；９９＋％純度。キラルＨＰＬＣ（方法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍキラルＯＤカラム−定組成法９５％ヘキサン／５％イソプロパノールで４０分間（０．５０ｍＬ／分）；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：８．８７分（主鏡像異性体）；１１．６１分（副鏡像異性体）；９９．６％ ｅｅ純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４３．２。元素分析（Ｃ２６Ｈ２０ＤＩ７ＮＯ７）：計算値：Ｃ＝６３．４０、Ｈ＝７．５７、Ｎ＝２．８４。実測値：Ｃ＝６３．５４、Ｈ＝７．７３、Ｎ＝２．７７。
実施例５．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（化合物１０９）の合成。
【０１４２】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１０９を調製した。
【化１７】
【０１４３】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１１ｃ（５ｇ、１３ｍｍｏｌ、実施例１ｃを参照）の溶液にＭｇ（４８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（５．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、実施例２、工程１を参照されたい）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、さらに６時間攪拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ｃを６．０ｇ（収率７７％）得た。
【０１４４】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ｃ（４．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ｃを２．９５ｇ（収率８０％）得た。
【０１４５】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ｃ（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍＬ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過で除去した。溶液を真空下で濃縮し、淡黄色固体として粗１４ｃを１．３ｇ得た。
【０１４６】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｃ（１．３ｇ）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９８原子％Ｄ］（５００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｃを１．２ｇ（収率７５％）得た。
【０１４７】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｃ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いて、ＬｉＡｌＨ４（１６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．１８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４４ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で精製し、無色油として１６ｃを９２０ｍｇ（収率７８％）得た。
【０１４８】
工程６．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（化合物１０９）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１６ｃ（９１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン中の５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えて急冷し、室温に温めた。混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝９にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１０９を４４０ｍｇ（収率７２％）得た。
実施例６．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（化合物１１７）の合成。
【０１４９】
化合物１１７は、スキーム１に概説したように、化合物１０９から調製した。
【化１８】
【０１５０】
（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（化合物１１７）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０９（４４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化イソブチリル（０．１３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で３時間攪拌した後、水を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ、その後、５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１７を３７０ｍｇ（収率７０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２（ｍ、０．３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、２．０７〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．００〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １８．９７、１９．１０、３４．２０、３６．９０、４１．７７、４３．８３、６４．９０、１２２．６０、１２５．６０、１２６．１４、１２６．８９、１２７．９２、１２８．３３、１３６．９５、１３８．６４、１４３．８７、１４７．９４、１７５．３２。ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法２−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で３．３分、９５％ ＡＣＮで１．７分保持した；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：２．８９分；９０％純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２６．３。
実施例７．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１１３）の合成。
【０１５１】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１１３を調製した。
【化１９】
【０１５２】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１１ｄ（５ｇ、１３ｍｍｏｌ、実施例１ｄを参照）の溶液にＭｇ（４８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（５．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、実施例２、工程１を参照されたい）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、さらに６時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ｄを５．８ｇ（収率７４％）得た。
【０１５３】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ｄ（５．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ｄを２．８２ｇ（収率７５％）得た。
【０１５４】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ｄ（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過で除去した。溶液を濃縮し、淡黄色固体として粗１４ｄを１．３ｇ得た。
【０１５５】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパンアミド（１５ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の１４ｄの溶液にジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｄを１．２５ｇ（収率７５％）得た。
【０１５６】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル−ｄ２）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｄ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（１７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．１８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４４ｍＬ）で急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で精製し、無色油として１６ｄを９２０ｍｇ（収率８０％）得た。
【０１５７】
工程６．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１１３）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１６ｄ（９２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン中の６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで急冷し、室温に温めた。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝９にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１３を４２５ｍｇ（収率７０％）得た。
実施例８．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１６）の合成。
【０１５８】
化合物１１６は、スキーム１に概説したように、化合物１１３から調製した。
【化２０】
【０１５９】
（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１６）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１１３（４２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化イソブチリル（０．１３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で３時間攪拌した後、水で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ、その後、５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１６を３６０ｍｇ（収率７０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．４、１２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜３．００（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１２〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １８．９８、１９．１０、２０．５９、３４．２０、３６．９３、４１．７７、４３．８２、４８．７１、１２２．６２、１２５．６５、１２６．１４、１２６．９５、１２７．９２、１２８．３４、１３６．９８、１３８．４８、１４３．８６、１４７．９８、１７５．３２。ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法２−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で３．３分、９５％ ＡＣＮで１．７分保持した；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：２．８５分；９０％純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．３。
実施例９．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１０３）。
【０１６０】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１０３を調製した。
【化２１】
【０１６１】
工程１．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｆ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｄ（１．３ｇ）（実施例７、工程３を参照）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９８原子％Ｄ］（５００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｆを１．２６ｇ（収率７４％）得た。
【０１６２】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｆ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｆ（１．２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（１７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．１８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４４ｍＬ）で急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、無色油として１６ｆを９６０ｍｇ（収率８２％）得た。
【０１６３】
工程３．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）−アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１０３）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１６ｆ（９６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン中の６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで急冷し、室温に温めた。混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝９にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１０３を４６０ｍｇ（収率７３％）得た。
実施例１０．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１８）の合成。
【０１６４】
化合物１１８は、スキーム１に概説したように、化合物１０３から調製した。
【化２２】
（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１８）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０３（４６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化イソブチリル（０．１４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で３時間攪拌した後、水で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ、その後、５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１８を３８５ｍｇ（収率７０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（微量）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、２．１３〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１３〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １８．９８、１９．１０、３４．２０、３６．８７、４１．７６、４３．８３、１２２．６２、１２５．６７、１２６．１５、１２６．９６、１２７．９１、１２８．３４、１３６．９８、１３８．４８、１４３．８５、１４７．９９、１７５．３２。ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法２−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で３．３分、９５％ ＡＣＮで１．７分保持した；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：２．８７分；９０％純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．４。
実施例１１．ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性の評価。
【０１６５】
材料：ＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ））からヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を入手した。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）を購入した。
【０１６６】
化合物１００、化合物１０６、化合物１１２、およびトルテロジンのストック溶液（７．５ｍＭ）をＤＭＳＯ中で別々に調製した。７．５ｍＭのストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で５０μＭに希釈した。２０ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソームを３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中で０．６２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。希釈したミクロソームを、２通りで、９６ウェルディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに加えた。試験化合物溶液５０μＭの１つの１０μＬをミクロソームに加え、混合物を１０分間予熱した。予熱したＮＡＤＰＨ溶液を加えることで反応を開始させた。最終反応体積は、０．５ｍＬであり、０．５ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、１μＭの試験化合物、および、ｐＨ７．４の、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中の２ｍＭ ＮＡＤＰＨ、ならびに３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有した。反応混合物を３７℃でインキュベートし、５０μＬの一定分量を０分、５分、１０分、２０分、および３０分で取り出し、内部標準によって５０μＬの氷冷ＡＣＮを含んだ浅いウェルの９６ウェルプレートに加え、反応を止めた。１００μＬの水をプレートのウェルに加えた後、プレートを４℃で２０分間保存し、遠心分離してペレット状の沈降タンパク質にした。上清を別の９６ウェルプレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓのＡＰＩ４０００質量分析計を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親残余の量を分析した。７−エトキシクマリン（１μＭ）を陽性対照として用いた。実験を２回繰返して、結果を確認した。
【０１６７】
データ分析：試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期（ｔ１／２ｓ）は、以下の式を用いて、％親残余（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係による線形回帰の傾きから算出した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２＝０．６９３／ｋ、ここで、ｋ＝−［％親残余（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］。データ分析は、マイクロソフトのエクセルソフトウェアを用いて行った。
【０１６８】
結果を図１および以下の表２に示す。
【０１６９】
表２．ヒト肝ミクロソームにおける本発明の化合物の半減期の算出値。
【化２３】
＊％差＝［（重水素化種）−（非重水素化種）］（１００）／（非重水素化種）
【０１７０】
化合物１００および１１２は、トルテロジンと比較して、ヒト肝ミクロソームにおける半減期が実質的に増加したことを示す。驚いたことに、１４個の重水素原子を含む化合物１０６は、トルテロジンと比較した場合、安定性にほとんど変化を示さなかった。一方、３個の重水素原子しか含まない化合物１１２は、安定性が増すことを示した。代謝の時間経過はこれらの結果で一致している（図１）。
【０１７１】
理論に束縛されるものではないが、本出願人らは、フェニル部分上の５−メチル基の重水素化によって、そのフェニル部分上に２−ヒドロキシルを含む本発明の化合物の安定性増加がもたらされると考えている。
【０１７２】
さらに説明することなく、当業者は、前述の説明および例示実施例を用いて、本発明の化合物を作り、利用し、請求項に記載の方法を実行することができると考えられる。上述の議論および実施例は、特定の好適な実施形態の詳細な説明を単に述べたにすぎないこと理解すべきである。当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずにさまざまな変更物および同等物の作成が可能であることが明らかであろう。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年４月９日出願の米国特許仮出願第６１／０４３，７２９号の利益を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、およびフェソテロジンの新規誘導体、ならびに、それらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、およびムスカリン受容体遮断薬によって有利に治療される疾患および疾病を治療する方法におけるかかる組成物の用途についても提供する。
【０００３】
トルテロジンは、３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンであり、Ｌ−酒石酸との１：１塩としてデトロール（登録商標）の名称で販売されている。これは、強力かつ競合的なムスカリン受容体遮断薬であり、例えば、過活動膀胱をもつ成人の治療に有用である。
【０００４】
デトロールは、頻尿、切迫性、切迫性尿失禁、またはこれらの症状の任意の組み合わせの症状をもつ過活動膀胱の患者の治療に承認されている。トルテロジンは、高齢者の記憶および認識における化合物の作用について臨床試験中でもある。
【０００５】
経口投与後、トルテロジンは肝臓で代謝され、主要な薬理学的活性代謝産物である５−ヒドロキシメチルトルテロジンを産生する。トルテロジンと同様の抗ムスカリン活性を示す５−ヒドロキシメチル代謝産物は、治療効果に著しく寄与する。フェソテロジンは、５−ヒドロキシメチル代謝産物のプロドラッグであり、フマル酸塩（２−メチルプロピオン酸２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１（Ｒ）−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルフマル酸塩、およびイソ酪酸２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１（Ｒ）−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルフマル酸塩）としてトヴィアズ（登録商標）の名称で販売されている。フェソテロジンは、切迫性尿失禁および過活動膀胱の治療において欧州連合で承認されており、抗ムスカリンとして米国で臨床試験中である。
【０００６】
トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、およびフェソテロジンの有益な活性にも関わらず、上述の疾患および疾病を治療するための新規化合物への継続的な必要性がある。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】トルテロジンと比較した、ヒト肝ミクロソームにおける本発明の種々の化合物の代謝経過を示す。（定義）
【０００８】
「改善する」および「治療する」という用語は、区別なく使用され、治療および予防的治療の両方を含む。両方の用語は、疾患（例えば、本明細書で使用する疾患または疾病）の発生または進行を減少する、抑制する、弱毒化する、軽減する、阻む、または安定化することを意味する。
【０００９】
「疾患」とは、細胞、組織、または器官の正常機能を損なうまたは妨げるあらゆる症状または疾病のことを意味する。
【００１０】
合成に用いられる化学物質の由来に応じて、天然同位体存在度におけるいくつかのばらつきが合成化合物で起こることが分かるであろう。従って、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの製剤は、少量の重水素化された同位体置換体を本質的に含む。天然に豊富で安定な水素および炭素同位体の濃度は、このばらつきに関わらず、少濃度であり、本発明の化合物の安定同位体置換の程度と比較して微々たるものである。例えば、Ｗａｄａ，Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５ Ｇａｎｎｅｓ，ＬＺら、Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有するものとして指定される場合、その位置における重水素の存在度は、重水素の天然存在度である０．０１５％よりも実質的に多いことを理解されたい。「Ｄ」または「重水素」として指定される位置は、一般に、重水素の天然存在度（即ち、少なくとも４５％重水素取り込み）よりも少なくとも３０００倍の存在度で、その位置に重水素を有する。
【００１１】
本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比率を意味する。
【００１２】
他の実施形態において、本発明の化合物は、指定された各重水素原子に対して、少なくとも３５００（指定された各重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００１３】
本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表わすことを意味する。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。
【００１４】
「同位体置換体」という用語は、その同位体組成においてのみ本発明の特定化合物とは異なる種のことを言う。
【００１５】
「化合物」という用語は、本発明の化合物のことを言う場合、分子の構成原子間において同位体変化があり得る以外は同一の化学構造を有する分子の集合体のことを言う。従って、示された重水素原子を含む特定の化学構造によって表わされる化合物は、その構造における１つ以上の指定された重水素の位置に水素原子を有するより少量の同位体置換体を含むことが当業者には明らかであろう。本発明の化合物におけるかかる同位体置換体の相対量は、化合物を作るのに用いる重水素化試薬の同位体純度や、化合物の調製に用いる種々の合成工程における重水素の取り込み効率を含む多くの要因による。しかしながら、上述のように、かかる同位体置換体のｉｎ ｔｏｔｏの相対量は、化合物の５５％未満である。他の実施形態において、かかる同位体置換体のｉｎ ｔｏｔｏの相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、または水和物についても提供する。
【００１７】
本発明の化合物の塩は、酸と、アミノ官能基などの化合物の塩基性基との間で形成されるか、あるいは、塩基と、カルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。別の実施形態によれば、化合物は、医薬的に許容される酸付加塩である。
【００１８】
本明細書で使用する「医薬的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒトや他の哺乳類の組織に接触させて用いるのに適切であり、なおかつ、妥当な便益／リスク比に相応した成分のことを言う。「医薬的に許容される塩」とは、受容体への投与時に、本発明の化合物を直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性塩のことを意味する。「医薬的に許容される対イオン」とは、受容体への投与時に塩から放出された際に、毒性のない塩のイオン部分のことである。
【００１９】
医薬的に許容される塩を形成するのに一般的に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸のみならず、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。従って、かかる医薬的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態において、医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、特に、マレイン酸などの有機酸で形成されたものが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒（水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなど）をさらに含む化合物を意味する。
【００２２】
本発明の化合物（例えば、式I、式IＩの化合物など）は、不斉炭素原子を含む。このように、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体（例えば、（Ｓ）または（Ｒ）の１つ）としても存在し、２つの鏡像異性体の混合物としても存在することができる。（Ｒ）化合物の方が活性がより大きく、好適である。従って、本発明の化合物は、両方のラセミ混合物だけでなく、別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々それぞれの立体異性体も含む。本明細書で使用する「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体を２５％未満、好ましくは他の立体異性体を１０％未満、より好ましくは他の立体異性体を５％未満、最も好ましくは他の立体異性体を２％未満、または他の立体異性体を「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０以上１００以下の数）含むことを意味する。所与の化合物に対する個々の鏡像異性体を得るまたは合成する方法は、当該技術分野では周知であり、最終化合物または出発材料あるいは中間体に実用可能なものとして適用することができる。
【００２３】
本明細書で使用する「安定化合物」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的に有用な十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物のことを言う（例えば、治療薬に反応する疾患または疾病を治療するための治療薬、治療化合物の製造に使用する中間体、単離可能または保存可能な中間体化合物への製剤）。
【００２４】
「Ｄ」とは、重水素のことを言う。
【００２５】
「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーのことを言う。
【００２６】
「Ｔｅｒｔ」、「ｔ」および「ｔ−」は、それぞれ、三級のことを言う。
【００２７】
「ＵＳ」は、アメリカ合衆国のことを言う。
【００２８】
「ＦＤＡ」は、食品医薬品局のことを言う。
【００２９】
「Ｅ．Ｕ．」は、欧州連合のことを言う。
【００３０】
本明細書を通じて、「各Ｒ」への言及としては、該当する場合には独立して、全ての「Ｒ」基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５）を含む。特に明記しない限り、変数が概括的なことを言う場合、特定の変数の具体的な実施形態を全て含むことを意味する。
（治療化合物）
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
式（Ｉ）、
または、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
式中：
Ｒ１は、ＣＤ３、ＣＨＤ２、ＣＨ２Ｄ、ＣＨ３、ＣＤ２ＯＨ、ＣＨＤＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つは重水素原子を含む。
【００３２】
ある実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＤ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨから選択される。
【００３３】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一である。
【００３４】
他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ（ＣＤ３）２、−ＣＤ（ＣＤ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＤ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【００３５】
ある実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００３６】
他の実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００３７】
さらに別の実施形態において、化合物は、表１（下記）に記載の化合物のいずれか１つから選択される：
表１：式Ｉの例示実施形態
【化２】
【００３８】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化３】
式（ＩＩ）、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基である。
【００３９】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、−ＣＤ（ＣＤ３）２および−ＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される。より具体的な態様において、式ＩＩの化合物は、化合物１００および化合物１１２から選択される。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
式（ＩＩＩ）、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基であり；
Ｙは両方とも水素または重水素であり、
Ｙが両方とも水素である場合、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは重水素原子を含む。
【００４１】
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、−ＣＤ（ＣＤ３）２および−ＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される。より具体的な態様において、式ＩＩＩの化合物は、化合物１１６、化合物１１７、または化合物１１８から選択される。
【００４２】
別の実施形態において、上述の実施形態のいずれかにおいて重水素として指定されない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００４３】
式Ｉ、式ＩＩなどの化合物の合成は、合成化学の分野における当業者によって容易に達成することができる。関連手順および中間体は、例えば、米国特許第７，１１９，２１２号、同第７，００５，４４９号、同第５，３８２，６００号、同第５，９２２，９１４号、同第５，６８６，４６４号、および同第５，５５９，２６９号；ＰＣＴ出願刊行物国際公開第２００５／００６１４３号、同第２００５／０１２２２７号、同第２００４／０７８７００号、同第２００１／０４９６４９号、同第２００３／０１４０６０号、および同第２００６／０７４４７９号；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＰＧら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ１９９８，６３（２２）：８０６７；ならびに欧州特許公報第ＥＰ０９５７０７３号に開示されている。
【００４４】
かかる方法は、重水素化され、必要に応じて、対応する他の同位体を含有する試薬、および／または、本明細書に記載の化合物を合成するための中間体を利用して、あるいは、同位体原子を化学構造に導入するため当該技術分野で周知の標準的な合成プロトコルを使用することで行うことができる。
（例示合成）
【００４５】
式Ｉ、式ＩＩなどの化合物を合成するための便利な方法についてスキーム１で説明する。
【００４６】
スキーム１．式Ｉの化合物への一般経路。
【化５】
Ｘ＝ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＨ３、ＣＤ２ＯＢｎ、ＣＤＨＯＢｎ、またはＣＨ２ＯＢｎ；Ｂｎ＝ベンジル。
【００４７】
スキーム１に示すように、式Ｉの化合物の調製は、Ｍｇ／ＣｕＢｒ−ジメチルスルフィドを用いて、適当に重水素化された臭化アリール１１を公知の４（Ｒ）−フェニル−３−［３−フェニル−２（Ｅ）−プロペノイル］オキサゾリジン−２−オン（１０）に位置選択的付加して、付加物１２を生成することから始まる。ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２で１２を加水分解して、カルボン酸１３を得る。ベンゼン中のＳＯＣｌ２／ピリジンと１３を反応させて、酸塩化物１４を生成し、これを適当に重水素化されたアミン２０（市販のジイソプロピルアミン−ｄ１４［９８原子％Ｄ］など）で処理し、対応するアミド１５を得る。エーテル中のＬｉＡｌＨ４と１５を還元させて、三級アミン１６得、メタノール中のＰｄ／ＣによりＨ２と水素化させて脱ベンジル化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４はＨである）を得る。１７のフェノール性ヒドロキシル基をＥｔ３Ｎの存在下で塩化アシル２１によりアシル化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル）を得る。参照文献：Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＰＧら、「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （＋）−ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ， ａ ｎｅｗ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｖｉａ ｃｏｐｐｅｒ−ａｓｓｉｓｔｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｔｏ ３−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐ−２−ｅｎｏｙｌ−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ」Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９８，６３（２２）：８０６７における一般手順；および欧州特許公報第ＥＰ９５７０７３号。
【００４８】
適当に重水素化された臭化アリール１１を調製するための例示的方法について以下のスキーム２Ａおよび２Ｂに示す。
【００４９】
スキーム２Ａ．中間体１１への一般経路。
【化６】
Ｙ＝ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＨ３；
Ｘ＝ＣＤ３、ＣＤ２Ｈ、ＣＤＨ２、ＣＨ３、ＣＤ２ＯＢｎ、ＣＤＨＯＢｎ、またはＣＨ２ＯＢｎ
【００５０】
スキーム２Ａに示すように（Ａｋｉ，ら、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ａ ２００２，１０６（１４）：３４３６−３４４４の一般手順に従う）、所望の臭化アリール３０をＭｇおよびＯ２経由でフェノール３１に変換した後、Ｂｒ２で臭素化し、ブロモフェノール３２を得る。ブロモフェノール３２を塩化ベンジル経由で直接ベンジル保護して化合物１１を生成してもよいし、あるいは、ＤＤＱで酸化させた後、ＮａＢＨ４またはＮａＢＤ４（９８原子％Ｄ）を用いて、適当に重水素化されたアルコール３３に還元してもよい。次いで、ジオール３３を塩化ベンジルでベンジル保護し、化合物１１を得てもよい。
【００５１】
スキーム２Ｂ：中間体１１への代理経路。
【化７】
【００５２】
スキーム２Ｂに示すように、市販の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸を臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理し、エステル４５を得る。該エステルをＬｉＡｌＨ４またはＬｉＡｌＤ４（９９原子％Ｄ）で還元させ、アルコール４６を得る。これを臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理し、化合物１１（式中、ＸはＣＤ２ＯＢｎまたはＣＨ２ＯＢｎである）を得る。
【００５３】
適当に重水素化されたアミン２０の調製方法を以下のスキーム３Ａおよび３Ｂに示す。
【００５４】
スキーム３Ａ．
【化８】
【００５５】
スキーム３Ｂ．
【化９】
各Ｚは、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３である。
【００５６】
スキーム３Ａに示すように、適当に重水素化されたアミン４０を適当に重水素化された２−クロロプロパン４１（または任意の他の適当に重水素化された２−ハロプロパン）でアルキル化して、所望のアミン２０を得る（例：Ｚｈａｎｇ，Ｃ，ら、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｗｕ Ｈｕａｘｕｅ Ｚａｚｈｉ ２００４，１４（３）：１６１−１６４の同様の手順を参照されたい）。
【００５７】
あるいは、スキーム３Ｂに示すように、アミン４０を適当に重水素化された２−ケトプロパン４２で縮合させ、イミン４３を生成し、これを、適当に重水素化されたラネーニッケルおよび水素（または重水素）ガスで還元し、アミン２０を生成する。例えば、Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，ＷＨ，ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，４：４３９−４４２；および、Ｎｏｒｔｏｎ，ＤＧら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９５４，１９：１０５４−６６を参照されたい。
【００５８】
式Ｉ、式ＩＩなどの化合物およびこれらの合成前駆体を合成するためのさらなる方法は、本明細書のスキームに明示的に示していない経路内のものを含み、当業者である化学者の通常の技術の範囲内である。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ ＴＷら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ Ｌら、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにその後の版に記載されているものが挙げられる。
【００５９】
本発明により想定された置換基および変数の組合せは、安定化合物の形成をもたらすもののみである。
（組成物）
【００６０】
本発明は、有効量の、式Ｉ、式ＩＩなど（例えば、本明細書の式のいずれかを含む）の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、または水和物と；医薬的に許容される担体とを含むピロゲンフリー組成物についても提供する。一実施形態において、組成物はピロゲンフリーである。別の実施形態において、組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）用に調合され、ここで、担体は医薬的に許容される担体である。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と相溶性があるという意味において「許容される」ものでなければならず、医薬的に許容される担体の場合、薬剤に通常使用される量でその受容体に無害なものでなければならない。
【００６１】
本発明の医薬組成物に用いることができる医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤としては、限定的ではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびラノリンが挙げられる。
【００６２】
必要に応じて、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティは、当該技術分野で周知の方法により高めることができる。１つの方法としては、製剤に脂質賦形剤を用いることが挙げられる。「Ｏｒａｌ Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｄａｖｉｄ Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｐｌｅｓ」、Ｋｉｓｈｏｒ Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【００６３】
バイオアベイラビリティを高める別の公知の方法としては、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロクサマー、または、エチレンオキシドと酸化プロピレンのブロック共重合体と任意に調合された本発明の化合物を非晶形で用いることである。米国特許第７，０１４，８６６号；米国特許公報第２００６００９４７４４号、および同第２００６００７９５０２号を参照されたい。
【００６４】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与に適するものが挙げられる。ある実施形態において、本明細書の式の化合物は、（例えば、経皮貼り剤またはイオン導入技術を用いて）経皮投与される。他の製剤は、単位投与剤形（例えば、錠剤および徐放カプセル剤）や、リポソームで簡便に提供することができ、薬剤技術分野で周知のあらゆる方法で調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１７ｔｈ ｅｄ．１９８５）を参照されたい。
【００６５】
かかる調製方法としては、１つ以上の副成分を構成する担体などの、投与される成分分子と会合させる工程が挙げられる。一般に、組成物は、有効成分を液体担体、リポソームまたは微細な固体担体、もしくは両方と均一かつ密接に会合させることで調製され、必要に応じて、生成物を成形する。
【００６６】
ある実施形態において、化合物は経口投与される。経口投与に適当な本発明の組成物は、各々が所定量の有効成分を含むカプセル剤、サッシェ剤、または錠剤などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水液体中の溶液または懸濁液として；水中油乳濁液として；油中水乳濁液として；リポソーム中に包まれたものとして；あるいは、ボーラス剤等として提供することができる。軟質ゼラチンカプセル剤は、かかる懸濁液を含めるのに有用な場合があり、これは、化合物の吸収率を有利に増加させ得る。
【００６７】
経口用途用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に添加される。カプセル形態の経口投与において、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望の場合、特定の甘味料および／または香料および／または着色剤を添加してもよい。
【００６８】
経口投与に適当な組成物としては、芳香化基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に成分を含むトローチ剤；不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含む香錠が挙げられる。
【００６９】
非経口投与に適当な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を目的の受容体の血液と等張させる溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射液；懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回投与用または複数投与用入れ物、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供してもよく、無菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することのみを必要とするフリーズドライ（冷凍乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製してもよい。
【００７０】
かかる注射液は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を用いて調合してもよい。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油であるため、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与用に坐剤形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。かかる物質としては、限定的ではないが、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で公知の技術により調製され、なおかつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として調製することができる。例えば、Ａｌｅｘｚａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されているＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ ＪＤ ａｎｄ Ｚａｆｆａｒｏｎｉ ＡＣ、米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
【００７３】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布により容易に近づける領域または器官に関与する場合に特に有用である。皮膚への局所塗布では、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適当な軟膏で調合すべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定的ではないが、鉱油、液化石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームと調合することができる。適当な担体としては、限定的ではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適当な浣腸製剤により、腸管低部に局所塗布してもよい。局所経皮貼り剤およびイオン導入投与も、本発明に含まれる。例えば、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＣＴ国際公開公報第２００５１０７８１２号に記載のトルテロジンの当該技術分野で周知の調製方法と同様の方法で局所または経皮用組成物に調合してもよい。
【００７４】
対象治療の適用は、対象部位に投与するように局所であってもよい。注射や、カテーテル、トロカール、投射物、プルロニックゲル、ステント、薬物徐放性ポリマー、または内部アクセスをもたらす他のデバイスを用いて対象部位に対象組成物をもたらす種々の技術を用いることができる。例えば、式Ｉ、式ＩＩなどの化合物は、例えば、国際公開第２００７０１１１３１号；同第２００７０２２２５５号；同第２００６０２１４２５号；同第２００５１０５０３６号；同第２００４１０５７３５号；同第２００１０３４１３９号；および同第２００００２７３６４号に記載のトルテロジンの当該技術分野で周知の調製方法と同様の方法で徐放用に調合してもよい。
【００７５】
従って、さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物は、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステント、またはカテーテルなどの移植医療機器を被覆するための組成物に組み込むことができる。適当な被覆および被覆された移植機器の一般的調製は、当該技術分野で周知であり、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に例示されている。被覆は、通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物などの生体適合性ポリマー材料である。被覆は、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組合せの適当な上塗りによりさらに被覆し、組成物に徐放特性を付与してもよい。侵襲機器に対する被覆は、本明細書で使用される用語としての医薬的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤の定義内に含まれるものである。
【００７６】
別の実施形態によれば、本発明は、前記機器を上述の被覆組成物に接触させる工程を含む移植医療機器の被覆方法を提供する。当業者であれば、哺乳類への移植前に機器の被覆を行うことはすぐに分かるであろう。
【００７７】
別の実施形態によれば、本発明は、前記薬物放出機器を本発明の化合物または組成物に接触させる工程を含む、移植型の薬物放出機器の含浸方法を提供する。移植型の薬物放出機器としては、限定的ではないが、生分解性のポリマーカプセル剤または薬剤（ｂｕｌｌｅｔｓ）、非分解性、拡散性のポリマーカプセル剤、および生分解性のポリマーカシェ剤が挙げられる。
【００７８】
別の実施形態によれば、本発明は、治療効果がある化合物または本発明の前記化合物を含む組成物で被覆した移植医療機器を提供する。
【００７９】
別の実施形態によれば、本発明は、前記機器から放出され、かつ、治療効果がある化合物または本発明の化合物を含む組成物に含浸したもしくはを含む移植型の薬物放出機器を提供する。
【００８０】
器官または組織が手術中に接触可能であるか、または、患者から除去される場合、かかる器官または組織を本発明の組成物を含む培地中に浴してもよく、本発明の組成物を器官上に塗布してもよく、あるいは、本発明の組成物を任意の他の簡便な方法で塗布してもよい。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬としては、トルテロジンと同じ作用機序をもつ化合物と一緒に投与した際に、有利な特性を有することが知られている、あるいは、有利な特性を示す任意の化合物または治療薬から選択することができる。かかる薬剤としては、トルテロジンと併用して有用であると示されるものが挙げられ、限定的ではないが、αアドレナリン受容体遮断薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号および同第２００７／０１０５０９号に記載のもの）；ビシファジン化合物（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／１０２０２９号に記載のもの）；スタチン（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００８４３７号に記載のもの）；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００７３１２号に記載のもの；α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子（例えば、ＧＡＢＡ類似体や、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８４８７９号に記載の他のもの）；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、およびＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０１９８９２および同第２００１／０６２２３６号に記載の他のもの）；アンドロゲン、エストロゲン、またはエストロゲン作用薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０４３４２９号、同第２００３／０３９５５３号、および同第２００３／０３９５２３号に記載のもの）；ＥＧＦ受容体拮抗薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０３９５２４号に記載のもの）；５ＨＴ１ａ受容体修飾因子（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０２６５６４号に記載のもの）；チエノピランカルボキサミド誘導体（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／００９１４０号に記載のもの）；５ａ還元酵素阻害薬（例えば、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号に記載のもの）、ならびに、米国特許公報第２００６−２０５６８２号および同第２００６−１６０８８７号、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／０７９６２５号、同第２００６／０１５９７０号、同第２００５／０９２３４２号、同第２００５／０９２３４１号、および同第２００１／０６２２３６号、日本国特許公報第２００３−０５５２６１号および同第２００５−０１５３９４号に記載の第２の薬剤が挙げられる。
【００８２】
一実施形態において、第２の治療薬は、不安定膀胱もしくは過活動膀胱、失禁、感染、下部尿路疾患、記憶障害もしくは認知障害、心不全、肺炎（肺胞性肺炎を含む）、良性前立腺肥大症、前立腺肥大症、呼吸器疾患、喘息、女性性機能障害、または膀胱炎から選択される疾患または疾病の治療または予防に有用な薬剤である。
【００８３】
一実施形態において、第２の治療薬はタムスロシンである。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬のいずれかの１つ以上との別々の剤形を提供し、ここで、化合物と第２の治療薬とは互いに会合している。本明細書で使用する「互いに会合している」という用語は、別々の剤形を一緒に販売し、投与すること（連続的または同時に互いに２４時間未満内）を意図することが容易に明らかとなるように、別々の剤形が一緒に包装されている、あるいは、互いに取り付けられていることを意味する。
【００８５】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書で使用する「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与する場合、治療している疾患の重篤度、期間、または進行を軽減または改善する、治療している疾患の促進を予防する、治療している疾患を退行させる、あるいは、別の治療の予防または治療効果（単数または複数）を高めるまたは向上させるのに十分な量のことを言う。
【００８６】
動物とヒトに対する用量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。
【００８７】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、成人患者に対して、０．１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、成人患者に対して、１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、有効量は、成人患者に対して、２〜６ｍｇ／日の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、有効量は、成人患者に対して、約４ｍｇ／日である。
【００８８】
有効量は、当業者により認識されるように、治療する疾患、疾患の重篤度、投与経路、患者の大きさ、性別、年齢、および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置に伴う、例えば、他の薬剤の使用との併用の可能性、および治療医の判断に応じて変化させてもよい。例えば、有効量を選択するためのガイダンスは、トルテロジンの処方情報を参照することで決めることができる。
【００８９】
第２の治療薬を含む医薬組成物において、第２の治療薬の有効量は、その薬剤のみを用いる単剤療法レジメンで通常使用される投与量の約２０％〜１００％の間である。有効量は、標準の単剤治療量の約７０％〜１００％の間であるのが好ましい。これら第２の治療薬の標準の単剤治療量は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照されたい。これら参照文献の各々は、参照により本明細書に完全に引用したものとする。
【００９０】
上記で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用すると予想される。これが起こる場合には、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効薬量を単剤療法で必要な量より減らすことができる。これは、第２の治療薬または本発明の化合物いずれかの毒性の副作用の軽減、効果の相乗的な改善、投与または使用し易さの改善、および／または、化合物の調製または製剤の総費用の削減という利点を有する。
（治療方法）
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩなどの１つ以上の化合物を細胞に接触させる工程を含む、細胞におけるコリン作動性ムスカリン受容体の活性を調節する方法を提供する。
【００９２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、トルテロジンにより有利に治療される疾患に罹患しているまたは罹患しやすい対象の治療方法を提供する。かかる疾患は、当該技術分野では周知であり、限定的ではないが、以下の特許および／または公開公報：米国特許公報第２００６−２０５６８２号および同第２００６−１６０８８７号、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／０７９６２５号、同第２００６／０１５９７０号、同第２００５／０９２３４２号、同第２００５／０９２３４１号、同第２００１／０６２２３６号、同第２００３／０３９５５３号、同第２００３／０３９５２４号、および同第２００３／０２６５６４号、ならびに日本国特許公報第２００３−０５５２６１号および同第２００５−０１５３９４号に開示されている。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の方法は、過活動膀胱、失禁、下部尿路感染症、喘息、良性前立腺肥大症、および記憶および認知障害から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい対象の治療に用いる。ある実施形態において、本発明の方法は、過活動膀胱および失禁から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい対象の治療に用いる。本明細書に記載の方法としては、対象が特定の治療の必要があると見なされているものも含む。かかる治療が必要である対象の同定は、対象または医療専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法により測定可能）であってもよい。
【００９４】
別の実施形態において、上記の治療方法のいずれかは、患者に１つ以上の第２の治療薬を同時投与する工程をさらに含む。第２の治療薬の選択は、トルテロジンとの同時投与に有用であると知られている任意の第２の治療薬から行ってよい。本発明の化合物と併用可能してもよいかかる薬剤、疾患、および疾病の例としては、（１）αアドレナリン受容体遮断薬（例えば、タムスロシン、および、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号および同第２００７／０１０５０９号に記載のもの）；ビシファジン化合物（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／１０２０２９号に記載のもの）；α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子（ＧＡＢＡ類似体、および、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８４８７９号に記載の他のもの）；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（フルオキセチン、パロキセチン、および、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０１９８９２号および同第２００１／０６２２３６号に記載の他のもの）；５ＨＴ１ａ受容体修飾因子（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０２６５６４号に記載のもの）；チエノピランカルボキサミド誘導体（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／００９１４０号に記載のもの）；または、５ａ還元酵素阻害薬（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／０２１１６７号に記載のもの）、各々は、下部尿路疾患（失禁、不安定膀胱もしくは過活動膀胱、および他の排尿障害を含む）の治療に用いる；（２）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体（炎症の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００７３１２号に記載のもの）；（３）スタチン（呼吸器疾患の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／００８４３７号に記載のもの）；（４）アンドロゲン、エストロゲン、またはエストロゲン作用薬（女性性機能障害の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０４３４２９号、同第２００３／０３９５５３号、および同第２００３０３９５２３号に記載のもの）；（５）ＥＧＦ受容体拮抗薬（ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００３／０３９５２４号に記載のもの）；または、チエノピランカルボキサミド誘導体（良性前立腺肥大症または前立腺肥大症の治療に用いるＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００１／００９１４０号に記載のもの）；のみならず、米国特許公報第２００６−２０５６８２号、同第２００６−１６０８８７号、ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００６／０７９６２５号、同第２００６／０１５９７０号、同第２００５／０９２３４２号、同第２００５／０９２３４１号、同第２００１／０６２２３６号、日本国特許公報２００３−０５５２６１号、および同第２００５−０１５３９４号に記載のものが挙げられる。
【００９５】
特に、本発明の併用療法としては、式Ｉの化合物および第２の治療薬を投与することによって以下の疾患：過活動膀胱および失禁の治療が挙げられる。
【００９６】
一実施形態によれば、式Ｉの化合物は、下部尿路疾患を治療するためにタムスロシンと同時投与される。
【００９７】
本明細書で使用する「同時投与する」という用語は、単一剤形（例えば、本発明の化合物と、上述の第２の治療薬とを含む本発明の組成物）の一部として、あるいは、別個の複数剤形として、第２の治療薬を本発明の化合物とともに投与することを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与前、投与に続いて、または投与後に、追加の薬剤を投与してもよい。かかる併用療法による治療では、本発明の化合物と第２の治療薬（単数または複数）の両方を従来の方法で投与する。本発明の化合物と第２の治療薬との両方を含む本発明の組成物を対象に投与することは、治療期間中に別時で、同一治療薬、任意の他の第２の治療薬、または本発明の任意の化合物を前記対象に個別投与することを妨げるものではない。
【００９８】
これらの第２の治療薬の有効量は、当業者に公知であり、投与ガイダンスは、本明細書に引用した特許および特許出願公開のみならず、Ｗｅｌｌｓら、ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）、および他の医療テキストに見ることができる。しかしながら、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を判断するのは当業者の十分な範囲内である。
【００９９】
本発明の一実施形態において、第２の治療薬を対象に投与する場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬を投与しない場合におけるその有効量未満である。別の実施形態において、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物を投与しない場合におけるその有効量未満である。これにより、高用量のいずれの薬剤に伴う望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的利点（限定的ではないが、投与計画の向上、および／または、薬剤費の削減を含む）は、当業者に明らかになるであろう。
【０１００】
さらに別の態様において、本発明は、対象の上述の疾患、疾病、または症状を治療または予防するため、単一組成物または別々の剤形として、薬剤の製造において式Ｉ、式ＩＩなどの化合物のみを使用、または、１つ以上の上述の第２の治療薬とともに式Ｉ、式ＩＩなどの化合物を使用することを提供する。本発明の別の態様は、対象の本明細書に記載の疾患、疾病、または症状を治療または予防に使用する式Ｉ、式ＩＩなどの化合物である。
【０１０１】
他の態様において、本明細書の方法としては、治療投与に対する対象の反応を監視する工程をさらに含むものが挙げられる。かかる監視としては、治療計画のマーカーまたは指標として、対象の組織、体液、試験片、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などの周期的サンプリングを含んでもよい。他の方法において、対象は、かかる治療に対する適性の関連マーカーまたは指標を評価することによって、かかる治療が必要であるかプレスクリーニングまたは同定される。
（診断方法およびキット）
【０１０２】
本発明の化合物および組成物は、溶液または生体試料（例、血漿）中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの濃度を判断する方法、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの代謝を調べる方法、および他の分析研究における試薬としても有用である。
【０１０３】
一実施形態によれば、本発明は、溶液または生体試料中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの濃度を判断する方法を提供し、該方法は：
ａ）公知濃度の式Ｉの化合物を生体試料の溶液に加える工程と；
ｂ）式Ｉの化合物からトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンを区別する測定装置に溶液または生体試料をかける工程と；
ｃ）式Ｉの化合物の検出量と、生体試料または溶液に加えられた式Ｉの化合物の公知濃度とを相関させる測定装置を較正する工程と；
ｄ）前記較正された測定装置で生体試料中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの量を測定する工程と；
ｅ）式Ｉの化合物に対して得られた検出量および濃度間の相関を用いて、試料の溶液中のトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンの濃度を判断する工程とを含む。
【０１０４】
対応する式Ｉの化合物からトルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、またはフェソテロジンを区別することができる測定装置としては、同位体存在度においてのみ互いに異なる２つの化合物を区別することができる任意の測定装置が挙げられる。測定装置の例としては、質量スペクトロメータ、ＮＭＲスペクトロメータ、またはＩＲスペクトロメータが挙げられる。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物をある時間、代謝酵素源と接触させる工程と、前記時間の後、式Ｉの化合物の量と式Ｉの化合物の代謝産物を比較する工程とを含む、式Ｉの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。
【０１０６】
関連実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を投与した後の患者内の式Ｉの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。本方法は、式Ｉの化合物を対象に投与した一定期間の後、患者から血清、尿、または糞便試料を採取する工程と；式Ｉの化合物の量と血清、尿、または糞便試料における式Ｉの化合物の代謝産物を比較する工程とを含む。
【０１０７】
本発明は、過活動膀胱および失禁の治療に用いるキットも提供する。これらのキットは、ａ）式Ｉの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、入れ物に入った医薬組成物と；ｂ）過活動膀胱および失禁を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書と、を含む。
【０１０８】
入れ物は、前記医薬組成物を保持できる任意の容器あるいは他の密閉されたまたは密閉可能な装置であってよい。例としては、ボトル、アンプル、分割型ボトル、またはマルチチャンバ式ホルダボトル（各区分またはチャンバは単回投与の前記組成物を含む）、分割型ホイルパケット（各区分は単回投与の前記組成物を含む）、または単回投与の前記組成物を分注するディスペンサが挙げられる。入れ物は、医薬的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルあるいは瓶（ｊａｒ）、ジッパー付バッグ（例えば、異なる入れ物に配置するための「詰め替え」用錠剤を保持）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出す個別用量を備えたブリスターパックからなる当該技術分野で周知の任意の従来の形状または型であってよい。用いる入れ物は、関連する正確な剤形に左右される。例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するのには一般に使用されないであろう。単一剤形を販売するため単一包装に複数の入れ物を一緒に使用することも可能である。例えば、錠剤は、ボトルに収容し、次いで、ボックス内に収容してもよい。一実施形態において、入れ物はブリスターパックである。
【０１０９】
キットは、医師、薬剤師、または対象用の情報および／または説明書を収容するタイプの記憶補助をさらに含んでもよい。かかる記憶補助としては、特定された錠剤またはカプセル剤を服用すべきかの投与計画日数に対応する投与量を含有する各チャンバまたは区分上に印字された数字、各チャンバまたは区分上に印字された週の曜日、または同一種類の情報を含むカードが挙げられる。単回投与用ディスペンサでは、記憶補助としては、さらに、分注された日用量の数を示す機械的計数器や、液晶読み出し信号、および／または、例えば、日用量を最後に摂取した日付を読み出し、および／または、次に用量をいつ摂取するのかを気付かせる可聴リマインダ信号を連結させたバッテリー駆動のマイクロチップメモリが挙げられる。かかるキットに有用な他の記憶補助は、カード上に印字されたカレンダのみならず、容易に明らかとなる他の変形例がある。
【０１１０】
本発明のキットは、単回投与の医薬組成物を投与するまたは測り分ける機器をさらに含んでいてもよい。かかる機器としては、前記組成物が吸入可能組成物である場合は吸入器；前記組成物が注射用組成物である場合は注射器および針；前記組成物が口腔液体組成物である場合は容量マーキング付または無しの注射器、匙、ポンプ、または容器；あるいは、キット内に存在する組成物の投与製剤に適切な任意の他の計測機器または送達機器が挙げられる。
（実施例）
実施例１．種々の中間体１１の合成。
【０１１１】
Ａ．１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メチルベンゼン（１１ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
中間体１１ａは、Ａｋｉら、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ，２００２，１０６（１４）：３４３６−３４４４の一般手順に従って調製した。
スキーム４ａ。
【化１０】
【０１１２】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メチルベンゼン（１１ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
アセトン（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルフェノール３２ａ（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（３．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間環流加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色の半固体として１１ａを６．７ｇ（収率９０％）得た。
【０１１３】
Ｂ．１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）ベンゼン（１１ｂ、Ｘ＝ＣＨ３）。
スキーム４ｂ。
【化１１】
【０１１４】
工程１．１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（５３）。
アセトン（６０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（５２）（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（３．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間環流加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として５３を６．９ｇ（収率９０％）得た。
【０１１５】
工程２．１−（ベンジルオキシ）−４−（メチル−ｄ３）ベンゼン（５４）。
ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（５３）（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中に９．１ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌した後、ＣＤ３Ｉ［ケンブリッジアイソトープ、９９原子％Ｄ］（１．４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、黄色油として５４を３．０５ｇ（収率８０％）得た。
【０１１６】
工程３．１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）ベンゼン（１１ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５４（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮＨ４ＯＡｃ（３．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、黄色油として１１ｂを３．６ｇ（収率８５％）得た。
【０１１７】
Ｃ．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシメチル）−２−ブロモベンゼン（１１ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
中間体１１ｃは、Ａｋｉら、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ，２００２，１０６（１４）：３４３６−３４４４の一般手順に従って調製した。
スキーム４ｃ。
【化１２】
【０１１８】
工程１．４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ安息香酸ベンジル（４５）。
アセトン（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸４４（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間環流加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シロップ状の残渣を得た。残渣を５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させ、白色固体として４５を１６．４ｇ（収率９０％）得た。
【０１１９】
工程２．（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）メタノール（４６ａ）。
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ安息香酸ベンジル（４５）（１５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（２．９ｇ、７６ｍｍｏｌ）を３分割してゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（７．６ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過で除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、無色油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として４６ａを９．４ｇ（収率８４％）得た。
【０１２０】
工程３．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシメチル）−２−ブロモベンゼン（１１ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
アセトン（１００ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）メタノール（４６ａ）（９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌した後、室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を真空下で残渣に濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として１１ｃを１０．６ｇ（収率９０％）得た。
【０１２１】
Ｄ．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））−２−ブロモベンゼン（１１ｄ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
スキーム４ｄ。
【化１３】
【０１２２】
工程１．（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−１，１−ｄ２−メタノール（４６ｂ）。
ドライＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ安息香酸ベンジル（４５）（１５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＤ４（ケンブリッジアイソトープ、９９原子％Ｄ）（３．１ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を３分割してゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（７．６ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、無色油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として４６ｂを９．０ｇ（収率８１％）得た。
【０１２３】
工程２．１−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））−２−ブロモベンゼン（１１ｄ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
アセトン（１００ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−１，１−ｄ２−メタノール（４６ｂ）（９．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、室温に冷却した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１１ｄを１０．４ｇ（収率８８％）得た。
実施例２．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノール（化合物１０６）の合成。
【０１２４】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１０６を調製した。
【化１４】
【０１２５】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１１ａ（５ｇ、１８ｍｍｏｌ、実施例１ａを参照されたい）の溶液にＭｇ（６４８ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（６．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＰＧら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９８，６３（２２）：８０６７およびＮｉｃｏｌａｓ，Ｅら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９３，５８（３）：７６６−７７０に記載のように調製した）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温めた後、さらに６時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ａを７．１ｇ（収率８０％）得た。
【０１２６】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ａ（４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ａを２．３ｇ（収率８３％）得た。
【０１２７】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ａ、Ｘ＝ＣＨ３）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ａ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍＬ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、淡黄色固体として粗１４ａを１．１ｇ得た。
【０１２８】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ａ、Ｘ＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ａ（１．１ｇ）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９８原子％Ｄ］（５１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、無色油として１５ａを１．１ｇ（収率８６％）得た。
【０１２９】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ａ、Ｘ＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ａ（１．１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（１９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、無色油として１６ａを８６０ｍｇ（収率８０％）得た。
【０１３０】
工程６．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノールＬ−タートレート（そのＬ−酒石酸塩として化合物１０６）。
メタノール（２０ｍＬ）中の１６ａ（８５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水で２．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（２ａｔｍ）で１０時間攪拌し、セリットパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、その遊離塩基として化合物１０６を５７０ｍｇ（収率８５％）得た。遊離塩基（５７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール（無水）中に溶解させ、続いて、Ｌ−酒石酸（２７７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間環流加熱した後、冷蔵庫で１０時間保持した。得られた塩を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、Ｌ−酒石酸塩として化合物１０６を８２０ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．２、Ｊ２＝１．８、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２１．０２、４１．５０、４５．６７、７２．１４、１１５．７３、１２６．６６、１２８．００、１２８．１２、１２８．５０、１２８．５８、１２８．８７、１３０．３０、１４４．７４、１５２．９８、１７４．６９。ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ ３μｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法５〜９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分（１．０ｍＬ／分）、９５％ ＡＣＮで４分保持した；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．８８分；９９＋％純度。キラルＨＰＬＣ（方法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍキラルＯＤカラム−定組成法９５％ヘキサン／５％イソプロパノールで４０分間（０．５０ｍＬ／分）；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：８．８４分（主鏡像異性体）；１１．５９分（副鏡像異性体）；９９．４％ ｅｅ純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４０．２。元素分析（Ｃ２６Ｈ２３Ｄ１４ＮＯ７）：計算値：Ｃ＝６３．７９、Ｈ＝７．６２、Ｎ＝２．８６。実測値：Ｃ＝６３．７９、Ｈ＝７．５５、Ｎ＝２．８６。
実施例３．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピル）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（メチル−ｄ３）フェノール（化合物１１２）の合成。
【０１３１】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１１２を調製した。
【化１５】
【０１３２】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）フェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１−（（２−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）−フェノキシ）メチル）ベンゼン（１１ｂ）（３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、実施例１ｂを参照されたい）の溶液にＭｇ（４５０ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（５．５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、実施例２、工程１を参照されたい）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、さらに６時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ｂを５．２ｇ（収率８３％）得た。
【０１３３】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ｂ（４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ｂを２．３ｇ（収率８３％）得た。
【０１３４】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ｂ、Ｘ＝ＣＤ３）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ｂ（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍＬ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、淡黄色固体として粗１４ｂを１．１ｇ得た。
【０１３５】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパンアミド（１５ｂ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｂ（１．１ｇ）の溶液にジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｂを１．１ｇ（収率８９％）得た。
【０１３６】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｂ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｂ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（２１０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２１ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．２１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５２ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、無色油として１６ｂを８８０ｍｇ（収率８０％）得た。
【０１３７】
工程６．２−（（Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノールＬ−タートレート（そのＬ−酒石酸塩として化合物１１２）。
メタノール（２０ｍＬ）中の１６ｂ（８７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水で２．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（２ａｔｍ）で１０時間攪拌した後、セリットパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、その遊離塩基として化合物１１２を５６０ｍｇ（収率８１％）得た。遊離塩基（５６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール（無水）中に溶解させ、続いて、Ｌ−酒石酸（２８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間環流加熱した後、冷蔵庫で１０時間保持した。得られた塩を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、Ｌ−酒石酸塩として化合物１１２を８００ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０８（ｄ、Ｊ＝６．６、１２Ｈ）、２．１５〜２．１７（ｍ、０．６Ｈ）、２．２６〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．２、Ｊ２＝２．２、１Ｈ））、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １８．９１、３３．７１、４１．４９、４５．６０、５２．７３、７２．１８、１１５．７２、１２６．６３、１２７．８８、１２８．０９、１２８．５０、１２８．５８、１２８．８６、１３０．３７、１４４．８２、１５２．９８、１７４．６４。ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ ３μｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法５−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分（１．０ｍＬ／分）、９５％ ＡＣＮで４分保持した；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．８７分；９９＋％純度。キラルＨＰＬＣ（方法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍキラルＯＤカラム−定組成法９５％ヘキサン／５％イソプロパノールで４０分間（０．５０ｍＬ／分）；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：８．８８分（主鏡像異性体）；１１．６２分（副鏡像異性体）；９９．８％ ｅｅ純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２９．１。元素分析（Ｃ２６Ｈ３４Ｄ３ＮＯ７）：計算値：Ｃ＝６２．２５、Ｈ＝７．７９、Ｎ＝２．９３。実測値：Ｃ＝６５．１１、Ｈ＝７．７６、Ｎ＝２．９１。
実施例４．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（メチル−ｄ３）フェノール（化合物１００）の合成。
【０１３８】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１００を調製した。
【化１６】
【０１３９】
工程１．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｅ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｂ（１．１ｇ）（実施例３、工程３を参照）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９９原子％Ｄ］（５１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｅを１．０６ｇ（収率８３％）得た。
【０１４０】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル−ｄ３）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｅ、Ｘ＝ＣＤ３、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
１５ｅ（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、続いて、ＬｉＡｌＨ４（１９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、無色油として１６ｅを８５０ｍｇ（収率７９％）得た。
【０１４１】
工程３．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（メチル−ｄ３）フェノール（化合物１００）。
メタノール（２０ｍＬ）中の１６ｅ（８５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水で２．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（２ａｔｍ）で１０時間攪拌した後、セリットパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、遊離塩基として化合物１００を５５０ｍｇ（収率８０％）得た。遊離塩基（５５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール（無水）中に溶解させ、続いて、Ｌ−酒石酸（２６６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間環流加熱した後、冷蔵庫で１０時間保持した。得られた塩を濾過し、冷却エタノールで洗浄し、Ｌ−酒石酸塩として化合物１００を７９０ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４〜１．０７（ｍ、０．７Ｈ）、２．１６〜２．１８（ｍ、０．７Ｈ）、２．２６〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（微量）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ１＝８．０、Ｊ２＝２．０、１Ｈ））、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４１．４８、４５．６０、７２．０２、１１５．７２、１２６．６５、１２８．００、１２８．１１、１２８．５０，１２８．５８、１２８．８７、１３０．３１、１４４．７８、１５２．９７、１７４．６１。ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ ３μｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法５−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で１４分（１．０ｍＬ／分）、９５％ ＡＣＮで４分保持した；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．７９分；９９＋％純度。キラルＨＰＬＣ（方法：２５０ｍｍ×４．６ｍｍキラルＯＤカラム−定組成法９５％ヘキサン／５％イソプロパノールで４０分間（０．５０ｍＬ／分）；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：８．８７分（主鏡像異性体）；１１．６１分（副鏡像異性体）；９９．６％ ｅｅ純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４３．２。元素分析（Ｃ２６Ｈ２０ＤＩ７ＮＯ７）：計算値：Ｃ＝６３．４０、Ｈ＝７．５７、Ｎ＝２．８４。実測値：Ｃ＝６３．５４、Ｈ＝７．７３、Ｎ＝２．７７。
実施例５．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（化合物１０９）の合成。
【０１４２】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１０９を調製した。
【化１７】
【０１４３】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１１ｃ（５ｇ、１３ｍｍｏｌ、実施例１ｃを参照）の溶液にＭｇ（４８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（５．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、実施例２、工程１を参照されたい）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、さらに６時間攪拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ｃを６．０ｇ（収率７７％）得た。
【０１４４】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ｃ（４．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ｃを２．９５ｇ（収率８０％）得た。
【０１４５】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ｃ（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍＬ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過で除去した。溶液を真空下で濃縮し、淡黄色固体として粗１４ｃを１．３ｇ得た。
【０１４６】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｃ（１．３ｇ）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９８原子％Ｄ］（５００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｃを１．２ｇ（収率７５％）得た。
【０１４７】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｃ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｃ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いて、ＬｉＡｌＨ４（１６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．１８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４４ｍＬ）を加えて急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で精製し、無色油として１６ｃを９２０ｍｇ（収率７８％）得た。
【０１４８】
工程６．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（化合物１０９）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１６ｃ（９１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン中の５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えて急冷し、室温に温めた。混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝９にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１０９を４４０ｍｇ（収率７２％）得た。
実施例６．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（化合物１１７）の合成。
【０１４９】
化合物１１７は、スキーム１に概説したように、化合物１０９から調製した。
【化１８】
【０１５０】
（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７））アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（化合物１１７）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０９（４４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化イソブチリル（０．１３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で３時間攪拌した後、水を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ、その後、５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１７を３７０ｍｇ（収率７０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２（ｍ、０．３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、２．０７〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．００〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １８．９７、１９．１０、３４．２０、３６．９０、４１．７７、４３．８３、６４．９０、１２２．６０、１２５．６０、１２６．１４、１２６．８９、１２７．９２、１２８．３３、１３６．９５、１３８．６４、１４３．８７、１４７．９４、１７５．３２。ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法２−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で３．３分、９５％ ＡＣＮで１．７分保持した；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：２．８９分；９０％純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２６．３。
実施例７．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１１３）の合成。
【０１５１】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１１３を調製した。
【化１９】
【０１５２】
工程１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−３−フェニルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（無水、２０ｍＬ）中の１１ｄ（５ｇ、１３ｍｍｏｌ、実施例１ｄを参照）の溶液にＭｇ（４８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。小片のヨウ素を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した後、−５０℃に冷却した。ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０）（５．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、実施例２、工程１を参照されたい）の溶液を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、さらに６時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１２ｄを５．８ｇ（収率７４％）得た。
【０１５３】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−３−フェニルプロパン酸（１３ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２ｄ（５．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液（７．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＬｉＯＨ（３８８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、白色固体として１３ｄを２．８２ｇ（収率７５％）得た。
【０１５４】
工程３．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−３−フェニルプロパノイルクロリド（１４ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
トルエン（１０ｍＬ）中の１３ｄ（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ドライピリジンを１滴加えた。混合物を１時間環流加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。ドライエーテル（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過で除去した。溶液を濃縮し、淡黄色固体として粗１４ｄを１．３ｇ得た。
【０１５５】
工程４．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパンアミド（１５ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の１４ｄの溶液にジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｄを１．２５ｇ（収率７５％）得た。
【０１５６】
工程５．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル−ｄ２）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｄ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｄ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（１７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．１８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４４ｍＬ）で急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で精製し、無色油として１６ｄを９２０ｍｇ（収率８０％）得た。
【０１５７】
工程６．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１１３）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１６ｄ（９２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン中の６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで急冷し、室温に温めた。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝９にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１３を４２５ｍｇ（収率７０％）得た。
実施例８．（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１６）の合成。
【０１５８】
化合物１１６は、スキーム１に概説したように、化合物１１３から調製した。
【化２０】
【０１５９】
（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１６）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１１３（４２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化イソブチリル（０．１３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で３時間攪拌した後、水で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ、その後、５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１６を３６０ｍｇ（収率７０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．４、１２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜３．００（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１２〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １８．９８、１９．１０、２０．５９、３４．２０、３６．９３、４１．７７、４３．８２、４８．７１、１２２．６２、１２５．６５、１２６．１４、１２６．９５、１２７．９２、１２８．３４、１３６．９８、１３８．４８、１４３．８６、１４７．９８、１７５．３２。ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法２−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で３．３分、９５％ ＡＣＮで１．７分保持した；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：２．８５分；９０％純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．３。
実施例９．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１０３）。
【０１６０】
適当に重水素化された試薬を用いて、スキーム１で概説したように化合物１０３を調製した。
【化２１】
【０１６１】
工程１．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｆ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ドライエーテル（２０ｍＬ）中の粗１４ｄ（１．３ｇ）（実施例７、工程３を参照）の溶液にジイソプロピルアミン−ｄ１４［ＣＤＮアイソトープ、９８原子％Ｄ］（５００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製し、無色油として１５ｆを１．２６ｇ（収率７４％）得た。
【０１６２】
工程２．（Ｒ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシ（メチル−ｄ２））フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル−ｄ７）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１６ｆ、Ｘ＝ＣＤ２ＯＢｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＤ（ＣＤ３）２）。
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の１５ｆ（１．２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４（１７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．１８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．１８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４４ｍＬ）で急冷した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、無色油として１６ｆを９６０ｍｇ（収率８２％）得た。
【０１６３】
工程３．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）−アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェノール（化合物１０３）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１６ｆ（９６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン中の６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで急冷し、室温に温めた。混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝９にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１０３を４６０ｍｇ（収率７３％）得た。
実施例１０．（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１８）の合成。
【０１６４】
化合物１１８は、スキーム１に概説したように、化合物１０３から調製した。
【化２２】
（Ｒ）−２−（３−（ジ（イソプロピル−ｄ７）アミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシル（メチル−ｄ２））フェニルイソブチレート（化合物１１８）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０３（４６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化イソブチリル（０．１４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で３時間攪拌した後、水で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ、その後、５％メタノール／ジクロロメタン中の５％ Ｅｔ３Ｎ）で残渣を精製し、黄色油として化合物１１８を３８５ｍｇ（収率７０％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（微量）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝１１．１、３Ｈ）、２．１３〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１３〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １８．９８、１９．１０、３４．２０、３６．８７、４１．７６、４３．８３、１２２．６２、１２５．６７、１２６．１５、１２６．９６、１２７．９１、１２８．３４、１３６．９８、１３８．４８、１４３．８５、１４７．９９、１７５．３２。ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ Ｃ１８−ＲＰカラム−傾斜法２−９５％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸で３．３分、９５％ ＡＣＮで１．７分保持した；波長：２１０ｎｍ）：保持時間：２．８７分；９０％純度。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．４。
実施例１１．ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性の評価。
【０１６５】
材料：ＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ））からヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を入手した。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）を購入した。
【０１６６】
化合物１００、化合物１０６、化合物１１２、およびトルテロジンのストック溶液（７．５ｍＭ）をＤＭＳＯ中で別々に調製した。７．５ｍＭのストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で５０μＭに希釈した。２０ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソームを３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中で０．６２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。希釈したミクロソームを、２通りで、９６ウェルディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに加えた。試験化合物溶液５０μＭの１つの１０μＬをミクロソームに加え、混合物を１０分間予熱した。予熱したＮＡＤＰＨ溶液を加えることで反応を開始させた。最終反応体積は、０．５ｍＬであり、０．５ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、１μＭの試験化合物、および、ｐＨ７．４の、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中の２ｍＭ ＮＡＤＰＨ、ならびに３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有した。反応混合物を３７℃でインキュベートし、５０μＬの一定分量を０分、５分、１０分、２０分、および３０分で取り出し、内部標準によって５０μＬの氷冷ＡＣＮを含んだ浅いウェルの９６ウェルプレートに加え、反応を止めた。１００μＬの水をプレートのウェルに加えた後、プレートを４℃で２０分間保存し、遠心分離してペレット状の沈降タンパク質にした。上清を別の９６ウェルプレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓのＡＰＩ４０００質量分析計を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親残余の量を分析した。７−エトキシクマリン（１μＭ）を陽性対照として用いた。実験を２回繰返して、結果を確認した。
【０１６７】
データ分析：試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期（ｔ１／２ｓ）は、以下の式を用いて、％親残余（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係による線形回帰の傾きから算出した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２＝０．６９３／ｋ、ここで、ｋ＝−［％親残余（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］。データ分析は、マイクロソフトのエクセルソフトウェアを用いて行った。
【０１６８】
結果を図１および以下の表２に示す。
【０１６９】
表２．ヒト肝ミクロソームにおける本発明の化合物の半減期の算出値。
【化２３】
＊％差＝［（重水素化種）−（非重水素化種）］（１００）／（非重水素化種）
【０１７０】
化合物１００および１１２は、トルテロジンと比較して、ヒト肝ミクロソームにおける半減期が実質的に増加したことを示す。驚いたことに、１４個の重水素原子を含む化合物１０６は、トルテロジンと比較した場合、安定性にほとんど変化を示さなかった。一方、３個の重水素原子しか含まない化合物１１２は、安定性が増すことを示した。代謝の時間経過はこれらの結果で一致している（図１）。
【０１７１】
理論に束縛されるものではないが、本出願人らは、フェニル部分上の５−メチル基の重水素化によって、そのフェニル部分上に２−ヒドロキシルを含む本発明の化合物の安定性増加がもたらされると考えている。
【０１７２】
さらに説明することなく、当業者は、前述の説明および例示実施例を用いて、本発明の化合物を作り、利用し、請求項に記載の方法を実行することができると考えられる。上述の議論および実施例は、特定の好適な実施形態の詳細な説明を単に述べたにすぎないこと理解すべきである。当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずにさまざまな変更物および同等物の作成が可能であることが明らかであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IＩの化合物：
【化１】
式（ＩＩ）、またはその医薬的に許容される塩であって、
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基である。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、−ＣＤ（ＣＤ３）２および−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物１００または化合物１１２から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
重水素として指定されない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含むピロゲンフリー医薬組成物。
【請求項６】
不安定膀胱もしくは過活動膀胱、失禁、感染、下部尿路疾患、記憶障害もしくは認知障害、心不全、肺炎、良性前立腺肥大症、前立腺肥大症、呼吸器疾患、喘息、女性性機能障害、または膀胱炎から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療に有用な第２の治療薬を有効量でさらに含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記第２の治療薬が、αアドレナリン受容体遮断薬；ビシファジン化合物；スタチン；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体；α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬；アンドロゲン；エストロゲン；エストロゲン作用薬；ＥＧＦ受容体拮抗薬；５ＨＴ１ａ受容体修飾因子；チエノピランカルボキサミド誘導体；および５ａ還元酵素阻害薬から選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記第２の治療薬がタムスロシンである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
不安定膀胱もしくは過活動膀胱、失禁、感染、下部尿路疾患、記憶障害もしくは認知障害、心不全、肺炎、良性前立腺肥大症、前立腺肥大症、呼吸器疾患、喘息、女性性機能障害、または膀胱炎から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療方法であって、
請求項５に記載の組成物をそれを必要とする前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記疾患または疾病が、過活動膀胱および失禁から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２の治療薬が：
ａ．αアドレナリン受容体遮断薬、ビシファジン化合物、α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、５ＨＴ１ａ受容体修飾因子、チエノピランカルボキサミド誘導体、および５ａ還元酵素阻害薬から選択され；前記患者は、下部尿路疾患に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；
ｂ．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体；前記患者は、炎症に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；
ｃ．スタチン、前記患者は、呼吸器疾患に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；
ｄ．アンドロゲン、エストロゲン、またはエストロゲン作用薬から選択され；前記患者は、女性性機能障害に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；または
ｅ．ＥＧＦ受容体拮抗薬、またはチエノピランカルボキサミド誘導体から選択され；前記患者は、良性前立腺肥大症または前立腺肥大症に罹患しているもしくは罹患しやすい、
である前記第２の治療薬をそれを必要とする前記患者に同時投与する工程をさらに含む請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の治療薬がタムスロシンであり、前記患者が良性前立腺肥大症または前立腺肥大症に罹患しているもしくは罹患しやすい請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
式IＩの化合物：
【化１】
式（ＩＩ）、またはその医薬的に許容される塩であって、
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０〜７個の重水素原子をもつイソプロピル基である。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、−ＣＤ（ＣＤ３）２および−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物１００または化合物１１２から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
重水素として指定されない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含むピロゲンフリー医薬組成物。
【請求項６】
不安定膀胱もしくは過活動膀胱、失禁、感染、下部尿路疾患、記憶障害もしくは認知障害、心不全、肺炎、良性前立腺肥大症、前立腺肥大症、呼吸器疾患、喘息、女性性機能障害、または膀胱炎から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療に有用な第２の治療薬を有効量でさらに含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記第２の治療薬が、αアドレナリン受容体遮断薬；ビシファジン化合物；スタチン；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体；α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬；アンドロゲン；エストロゲン；エストロゲン作用薬；ＥＧＦ受容体拮抗薬；５ＨＴ１ａ受容体修飾因子；チエノピランカルボキサミド誘導体；および５ａ還元酵素阻害薬から選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記第２の治療薬がタムスロシンである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
不安定膀胱もしくは過活動膀胱、失禁、感染、下部尿路疾患、記憶障害もしくは認知障害、心不全、肺炎、良性前立腺肥大症、前立腺肥大症、呼吸器疾患、喘息、女性性機能障害、または膀胱炎から選択される疾患または疾病に罹患しているもしくは罹患しやすい患者の治療方法であって、
請求項５に記載の組成物をそれを必要とする前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記疾患または疾病が、過活動膀胱および失禁から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２の治療薬が：
ａ．αアドレナリン受容体遮断薬、ビシファジン化合物、α２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、５ＨＴ１ａ受容体修飾因子、チエノピランカルボキサミド誘導体、および５ａ還元酵素阻害薬から選択され；前記患者は、下部尿路疾患に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；
ｂ．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）同族体；前記患者は、炎症に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；
ｃ．スタチン、前記患者は、呼吸器疾患に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；
ｄ．アンドロゲン、エストロゲン、またはエストロゲン作用薬から選択され；前記患者は、女性性機能障害に苦しんでいるあるいは罹患しやすく；または
ｅ．ＥＧＦ受容体拮抗薬、またはチエノピランカルボキサミド誘導体から選択され；前記患者は、良性前立腺肥大症または前立腺肥大症に罹患しているもしくは罹患しやすい、
である前記第２の治療薬をそれを必要とする前記患者に同時投与する工程をさらに含む請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の治療薬がタムスロシンであり、前記患者が良性前立腺肥大症または前立腺肥大症に罹患しているもしくは罹患しやすい請求項１１に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５１８７８３（Ｐ２０１１−５１８７８３Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０４１８５（Ｐ２０１１−５０４１８５）
【出願日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０１２６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２６８４４
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５０９０４９０１２）コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０１２６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２６８４４
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５０９０４９０１２）コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
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