３−Ｏ−保護されたモルフィノンおよび３−Ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレートの製造方法
対応する一級又は二級のアルコールをトリクロロイソシアヌル酸、式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩基の存在下で反応させることを含む、アルデヒドおよびケトンを製造する方法が開示されている。一つの実施形態においては、アルコールは式（Ｉ）（式中、Ｒ3は保護基である）の化合物である。また、式（Ｉ）の化合物を塩素含有化合物および式Ｒ1ＳＲ2の化合物の存在下で酸化させ；そして酸化段階の生成物をアシル化剤と反応させることを含む３−Ｏ−保護されたモルフィンジエノールカルボキシレートを製造する方法も開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．技術分野
本発明は３−Ｏ−保護されたモルフィノンおよび３−Ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレートを製造する方法に関する。本発明は、また、対応する一級および二級アルコールからそれぞれアルデヒド及びケトンを製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
モルフィンおよびモルフィンの構造類似体（「モルフィンアルカロイド」）、例えばコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルホンが鎮痛処方薬剤において使用される。他のモルフィン類似体、例えばテバインは、鎮痛性モルフィンアルカロイドを製造するのに有用な出発材料である。しかしながら、テバインはケシ植物の種子に見出されるモルフィンアルカロイドの少量成分しかなく、そしてテバインを製造するための合成方法は比較的高コストである（Chiuらへの米国特許第6,262,266B1号を参照のこと）。
【０００３】
コデイノンジエノールアセテートは、モルフィノンジエノールアセテートの３−Ｏ−メチル誘導体であるが、鎮痛性および拮抗性のモルフィンアルカロイド、例えばナロキソン、ナルトレキソンおよびオキシコドンを製造するのに有用なモルフィンアルカロイドである（例えば、Huangらへの米国特許第6,013,796号を参照のこと）。コデイノンジエノールアセテートは、コデインをコデイノンに酸化し、続いてアシル化することにより製造可能である（例えば、Huangらへの米国特許第6,013,796号を参照のこと）。
【０００４】
他の３−Ｏ−保護された−モルフィノンジエノールカルボキシレートは既知であり、そして一般に、対応する３−Ｏ−保護された−モルフィンを酸化し、続いてアシル化することにより製造される。多数のこれらの３−Ｏ−保護された−モルフィノンジエノールカルボキシレートが他の有用なモルフィンアルカロイドの製造に使用されてきた。
【０００５】
次の段落は、対応する３−Ｏ−保護されたモルフィンの酸化による３−Ｏ−保護されたモルフィノンを製造するための既知の方法に関する。
【０００６】
コデインは３−Ｏ−メチルモルフィンであり、そしてコデイノンは３−Ｏ−メチルモルフィノンである。
【０００７】
Homeyerらへの米国特許第2,654,75号は、コデインとアルミニウムトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）およびメトキシシクロヘキサノンとをトルエン中で反応させて、コデイノンを形成することを述べ、コデイノンの収率は５０％未満であると報告している。
【０００８】
Ninanら、Tetrahedron 48：6709-6716(1992）は、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィンと二酸化マンガンとをクロロホルム中２５℃で反応させて、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィノンを形成することを述べている。
【０００９】
Ninanらは、また、同文献で、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィンと過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドとをジクロロメタン中非特定の温度で反応させて、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィノンを約８６％収率で形成することも述べている。
【００１０】
Huangらへの米国特許第6,013,796号は、３−Ｏ−アセチルモルフィンと塩基の存在下でジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）とオキサリルクロリドから形成される錯体とを−７８℃で反応させて（「スワーン酸化法」）、対応する３−アセチルモルフィノンを７３％収率で得ることを述べている。米国特許第6,013,796号は、また、３−Ｏ−ベンジルモルフィンを類似の条件下で反応させて、３−Ｏ−ベンジルモルフィノンを６５％収率で得ることも述べている。しかしながら、記述された方法はモルフィン１モル当たり少なくとも２．５モル当量のＤＭＳＯを必要とし、そして悪臭性のジメチルスルフィドを副成物として生成する。
【００１１】
これらの記述された方法にも拘わらず、３−Ｏ−保護されたモルフィノンを製造するための改善された方法に対する必要性が存在する。
【００１２】
上述されたスワーン酸化法は、攻撃的な無機酸化剤、例えばＭｎＯ2の使用を回避し、そして一般に、一級および二級アルコールをそれぞれアルデヒド及びケトンに酸化するのに有用であるために多くの研究の焦点となってきた。例えば、De Lucaら、J.Org.Chem.66:7907-7909(2001)は、一級又は二級アルコールとＤＭＳＯおよびトリクロロシアヌル酸（「ＴＣＣＡ」）から形成される錯体とをテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）中−３０℃でトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するアルデヒドおよびケトンがそれぞれ得られることを述べている。しかしながら、悪臭のジメチルスルフィドがこの反応の副成物として形成される。従って、スワーン酸化法の改良または更に魅力のある代替法の開発に多くの努力が費やされてきた。
【００１３】
次の段落は、スワーン酸化法に対する既知の改良および代替法に関する。
【００１４】
Nishideら、Tetrahedron.Lett.43:5177-5179(2002)は、ドデシルメチルスルホキシドをスルホキシド反応試剤として使用する低臭気性のスワーン酸化法を述べている。
【００１５】
Harrisら、J.Org.Chem.63:2407-2409(1998)は、ポリマーに結合した６−（メチルスルフィニル）ヘキサン酸をスルホキシド反応試剤として使用する低臭気性のスワーン酸化法を述べており、そしてスルホキシド反応試剤はこのスルフィド副成物とＮａＩＯ4とを反応させることにより再生可能である。
【００１６】
このスワーン反応の代替法がCoreyら、J.Am.Chem.Soc.94:7586-7587(1972)で述べられている。ここでは、一級又は二級アルコールがジメチルスルフィドおよびＮ−クロロスクシンアミド（「ＮＣＳ」）またはＣｌ2から形成される錯体と−２５℃で塩基の存在下で反応（「Corey−Kim酸化」）されて、対応するアルデヒドおよびケトンをそれぞれ形成する。しかしながら、このＣｏｒｅｙの文献は、２−シクロヘキセノールの反応が２−シクロヘキセノンでなくクロロシクロヘキセンを形成するということを開示している。加えて、この記述された方法は悪臭性のジメチルスルフィドを試剤として使用する。
【００１７】
Ohsugiら、Tetrahedron 59:8393-8398(1992)は低臭気性のCorey−Kim酸化法を述べている。ここでは、一級又は二級アルコールがＣＨ3Ｓ（Ｃ12Ｈ25）およびＮＣＳとトリエチルアミンの存在下−４０℃で反応されるが、記述された方法はアルコール１モル当たり少なくとも３倍モル過剰のこのスルフィドおよびＮＣＳを使用する。
【００１８】
これらの記述された方法にも拘わらず、一級又は二級アルコールをそれぞれ対応するアルデヒド又はケトンを酸化するための改善された方法に対する必要性が存在する。
【００１９】
この出願のセクション２における任意の文献の引用は、この文献が本出願の先行技術であるということを認めたものでない。
【発明の開示】
【００２０】
３．発明の概要
本発明は、対応する一級又は二級アルコールからそれぞれアルデヒドまたはケトンを形成するための方法に関する。
【００２１】
一つの実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でケトンを製造するのに充分な条件下で二級アルコールを反応させることを含むケトンを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００２２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でアルデヒドを製造するのに充分な条件下で一級アルコールを反応させることを含むアルデヒドを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００２３】
本発明は、また、３−Ｏ−保護されたモルフィノンを製造する方法にも関する。
【００２４】
一つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）：
【化１６】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化１７】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物を製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そしてＲ3は保護基である）。
【００２５】
本発明は、また、モルフィノンの３−Ｏ−保護されたジエノールカルボキシレート誘導体を製造する方法にも関する。
【００２６】
一つの実施形態においては、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１８】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化１９】
の化合物を含む混合物を製造するのに充分な条件下で反応させ、そして
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤
と式（ＩＩＩ）：
【化２０】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；
Ｒ3は保護基であり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；そして
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
【００２７】
本発明は、また、一級又は二級アルコールをそれぞれアルデヒドまたはケトンに酸化するのに有用な新規な組成物にも関する。
【００２８】
一つの実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む組成物に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は−フェニルである）。
【００２９】
本発明は、また、モルフィノンの新規な３−Ｏ−保護されたジエノールカルボキシレート誘導体にも関する。
【００３０】
一つの実施形態においては、本発明は、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）であり；そしてＲ4が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである
式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明は、次の詳細な説明および本発明の非限定的な実施形態を例示する例示の実施例を参照することにより更によく理解し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
４．発明の詳細な説明
４．１．定義
本明細書中で使用されるように、総括的な語句「３−Ｏ−保護されたモルフィン」は、式（Ｉ）：
【化２１】
（式中、Ｒ3は保護基である）
の構造を有する化合物を指す。
【００３３】
式（Ｉａ）の化合物は構造：
【化２２】
（式中、Ｒ3は保護基である）
を有する。
【００３４】
本明細書中で使用されるように、総括的な語句「３−Ｏ−保護されたモルフィノン」は、式（ＩＩ）：
【化２３】
（式中、Ｒ3は保護基である）
の構造を有する化合物を指す。
【００３５】
式（ＩＩａ）の化合物は構造：
【化２４】
（式中、Ｒ3は保護基である）
を有する。
【００３６】
本明細書中で使用されるように、総括的な語句「３−Ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレート」は、式（ＩＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ3は保護基であり、そしてＲ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである）
の構造を有する化合物を指す。
【００３７】
式（ＩＩＩａ）の化合物は構造：
【化２６】
（式中、Ｒ3は保護基であり、そしてＲ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである）
を有する。
【００３８】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００３９】
本明細書中で使用されるように、用語「−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は１〜１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルである。代表的な飽和分岐−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００４０】
本明細書中で使用されるように、用語「−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」は１〜２０個の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ1−Ｃ20）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、−ｎ−デシル、−ｎ−ウンデシル、−ｎ−ドデシル、−ｎ−トリデシル、−ｎ−テトラデシル、−ｎ−ペンタデシル、−ｎ−ヘキサデシル、−ｎ−ヘプタデシル、−ｎ−オクタデシル、−ｎ−ノナデシル、および−ｎ−エイコシルである。飽和分岐−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルの非限定的な例は、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００４１】
本明細書中で使用されるように、語句「保護基」は、モルフィン、モルフィノンおよびモルフィノンジエノールカルボキシレートの３−Ｏ−位置を望まない反応から保護するのに有用である、−Ｈ以外の基を意味する。保護基は、所望されるならば、式（ＩＩＩ）の化合物を形成した後−Ｈまたは別の基により置換可能である。
【００４２】
本明細書中で使用されるように、語句「無水」は、有機溶媒に関して使用される場合には、本明細書中で別に定義しない限り、水と有機溶媒の合計量の約０．０１重量％未満の水の量を有する有機溶媒を意味する。
【００４３】
本明細書中で使用されるように、語句「塩素含有試剤」は、モルフィノン形成方法またはモルフィノン形成段階に関して使用される場合には、式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物の形成を促進するのに有用である反応性塩素を有する化合物または錯体を指す。
【００４４】
本明細書中で使用されるように、用語「単離」は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物に関して使用される場合、存在する場合には有機溶媒と存在する場合には水から式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を分離することを意味する。
【００４５】
４．２．一級又は二級アルコールの酸化方法
上記のように、本発明は、一級又は二級アルコールを酸化して、それぞれアルデヒドまたはケトンを形成する方法（「カルボニル形成方法」）に関する。既知の方法に比較して、一級又は二級アルコールを酸化する本発明の方法は、慣用の方法よりも温和な条件下でおよび／または効率的な試剤の使用により実施可能である。
【００４６】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は低臭気性の酸化法の使用を含む。
【００４７】
一つの実施形態においては、本発明は、二級アルコールを式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下、ケトンを製造するのに充分な条件下で反応させることを含むケトンを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００４８】
有用な二級アルコールの非限定的な例は、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−メチルブタン−２−オル、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、３−ヘキサノール、２−メチル−３−ペンタノール、２−ヘプタノール、３−メチル−２−ヘキサノール、４−メチル−２−ヘキサノール、５−メチル−２−ヘキサノール、３−エチル−２−ペンタノール、３，３−ジメチル−２−ペンタノール、３，４−ジメチル−２−ペンタノール、４，４−ジメチル−２−ペンタノール、３−ヘプタノール、２−メチル−３−ヘプタノール、４−メチル−３−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、２，２−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、２−エチル−３−ペンタノール、４−エチル−３−ペンタノール、４−ヘプタノール、などの直鎖および分岐鎖のアルキル、アルケニル、およびアルキニルの一級アルコール；環状二級アルコール、例えばシクロヘキサノール；Ｒ3が保護基である式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物；アルキルアリール二級アルコール、例えば１−フェニル−１−エタノール、１−フェニル−ｌ−プロパノール、１−フェニル−ｌ−プロパノールなど；ジアルキル二級アルコール、例えばジフェニルメタノール；オリゴマーおよびポリマーアルコール、例えばポリビニルアルコールのオリゴマーおよびポリマーなどを含む。
【００４９】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は保護基である）の化合物の使用を含む。
【００５０】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉａ）の二級アルコールの使用を含む。
【００５１】
カルボニル形成方法が式（Ｉ）の化合物を含む場合に有用な保護基の非限定的な例は、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；−ベンジル；アシル、例えば−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5；カーボネート、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）；シリル、例えば−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、及び−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）；ホスフィンオキシド、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2；ホスフィンスルフィド、例えば−Ｐ（Ｓ）（ＣＨ3）2；並びにアリールスルホネート、例えば−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3を含む。
【００５２】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【００５３】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【００５４】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物の使用を含む。
【００５５】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の化合物の使用を含む。
【００５６】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物の使用を含む。
【００５７】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でアルデヒドを製造するのに充分な条件下で一級アルコールを反応させることを含むアルデヒドを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００５８】
カルボニル形成方法において有用な一級アルコールの非限定的な例は、限定ではないが、直鎖および分岐鎖のアルキル、アルケニル、およびアルキニル一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−メチルプロパノール、ｎ−ペンタノール、２−メチルブタノール、３−メチルブタノール、ｎ−ヘキサノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、４−メチルペンタノール、２，２−ジメチルブタノール、２，３−ジメチルブタノール、３，３−ジメチルブタノール、２−エチルブタノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノナノール、ｎ−デカノールなどを含む。
【００５９】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は、式Ｒ1ＳＲ2（式中、Ｒ1は−メチルであり、そしてＲ2は−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）の化合物の使用を含む。
【００６０】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は、式Ｒ1ＳＲ2（式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、そしてＲ2は−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである）の化合物の使用を含む。
【００６１】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は、式Ｒ1ＳＲ2（式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、そしてＲ2は−（Ｃ12）アルキルである）の化合物の使用を含む。
【００６２】
塩基は有機塩基または無機塩基である。カルボニル形成方法において有用な有機塩基の非限定的な例は、限定ではないが、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど；アリールジアルキルアミン、例えばジメチルフェニルアミンおよびジエチルフェニルアミン；ピリジンおよび１またはそれ以上の−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されたピリジン、例えば２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，３−ジメチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジン、３，４−ジメチルピリジン、３，５−ジメチルピリジン、２，３，４−トリメチルピリジン、２，３，５−トリメチルピリジン、２，４，５−トリメチルピリジン、３，４，５−トリメチルピリジンなど；ジアルキルアミノ基により置換されたピリジン、例えばパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；弱酸のアルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウムカルボキシレート；およびこれらの任意の組み合わせ物を含む。
【００６３】
カルボニル形成方法における有用な無機塩基の非限定的な例は、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウムの水酸化物を含む。
【００６４】
一つの実施形態においては、塩基は有機塩基である。別の実施形態においては、有機塩基は有機アミンである。別の実施形態においては、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである。別の実施形態においては、有機アミンはトリエチルアミンである。
【００６５】
別の実施形態においては、塩基は無機塩基である。
【００６６】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は市販されているか、またはセクション４．３に述べられている方法により製造可能である。
【００６７】
トリクロロイソシアヌル酸はAldrich Chemical Co.（Milwaukee, WI）から入手し得る。
【００６８】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物は、Lancaster Synthesis（Windham, NH）から市販されているか、またはOhsugiら、Tetrahedron 59:8393-8398(2003)で述べられているように式Ｒ1ＳＨの化合物とＫ2ＣＯ3およびＲ2Ｉとをジメチルホルムアミド中で反応させることにより製造可能である。
【００６９】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法において使用されるアルコールの量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用されるアルコールの量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用されるアルコールの量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である。
【００７０】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である。
【００７１】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される塩基の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される塩基の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される塩基の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である。
【００７２】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は有機溶媒の存在下で行われる。カルボニル形成方法において有用な有機溶媒の非限定的な例は、限定ではないが芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン；（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロリドおよびジクロロエタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン；およびエチルアセテートを含む。
【００７３】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロリド、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、またはこれらの任意の組み合わせ物である。
【００７４】
別の実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、ジクロロメタンであるか、又はジクロロメタンを含む。
【００７５】
別の実施形態においては、有機溶媒はトルエンであるか、又はトルエンを含む。
【００７６】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、式Ｒ1ＳＲ2の化合物の重量基準で約０．１重量部から約５０重量部までの範囲の量で存在する。別の実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、式Ｒ1ＳＲ2の化合物の重量基準で約０．１重量部から約２５重量部までの範囲の量で存在する。別の実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、式Ｒ1ＳＲ2の化合物の重量基準で約０．１重量部から約１０重量部までの範囲の量で存在する。
【００７７】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合、無水である。無水有機溶媒は市販されているか、又は有機溶媒を好適な脱水剤、例えばモレキュラーシーブ；反応性金属、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ、およびこれらの混合物；金属水素化物、例えばＣａＨまたはＬｉＡｌＨ4；および金属および半金属酸化物、例えばＢａＯ、ＣａＯおよびＰ2Ｏ5と接触させることにより入手可能である(Amarego et al., Purification of Laboratory Chemicals(4th ed.1996);and Gordan et al., The Chemist's Companion 445-447(1972を参照のこと)。有機溶媒中の水の量は例えばカール−フィシャー滴定（ＡＳＴＭ Ｅ１０６４−００およびＡＳＴＭ Ｅ２０３−０１を参照のこと）により定量可能である。
【００７８】
カルボニル形成方法はアルデヒドまたはケトンを製造するのに充分な条件下で行われる。一つの実施形態においては、アルコールの少なくとも約８０モルパーセントがアルデヒドまたはケトンに変換されるまで、カルボニル形成方法は行われる；別の実施形態においては、アルコールの少なくとも約９５モルパーセントがアルデヒドまたはケトンに変換されるまで、カルボニル形成方法は行われる；そして別の実施形態においては、アルコールの少なくとも約９９モルパーセントがアルデヒドまたはケトンに変換されるまで、カルボニル形成方法は行われる。
【００７９】
カルボニル形成方法の進行は、限定ではないが、薄層クロマトグラフィ（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィ（「ＧＣ」）、ガス−液体クロマトグラフィ（「ＧＬＣ」）、赤外分光法（「ＩＲ」）および1Ｈ又は13ＣＮＭＲなどの核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）を含む慣用の分析技術を用いてモニター可能である。
【００８０】
通常、カルボニル形成方法を実施するのに充分な時間は、約０．２５時間〜約２０時間までの範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な時間は、約０．５時間〜約１０時間までの範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な時間は、約１時間〜約５時間までの範囲である。
【００８１】
通常、カルボニル形成方法を実施するのに充分な温度は、約−７８℃〜約１３０℃の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な温度は、約−５０℃〜約５０℃の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な温度は、約−４０℃〜約５０℃の範囲である。
【００８２】
カルボニル形成方法は減圧、大気圧又は加圧で実施可能である。一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は大気圧で実施可能である。
【００８３】
別の実施形態においては、カルボニル形成段階は、不活性雰囲気、例えばＮ2、Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅ、またはこれらの任意の組み合わせ物下で実施される。一つの実施形態においては、カルボニル形成段階はＮ2雰囲気下で行われる。
【００８４】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、一級又は二級アルコール、塩基および存在する場合には有機溶媒の添加順序を変えてもよい。例は次の通りである。
【００８５】
一つの非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む混和物に一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８６】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で一級又は二級アルコールに式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む混和物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８７】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８８】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、塩基に場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８９】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００９０】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に式（Ｉ）の化合物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００９１】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて式（Ｉ）の化合物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００９２】
カルボニル形成方法において形成されるアルデヒドまたはケトンは当分野で既知の方法により単離および精製可能である。例えば、アルデヒドまたはケトンを含む反応混合物は、分別蒸留；シリカ、アルミナまたはＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）上でのクロマトグラフィ；および／または再結晶により精製可能である。アルデヒドまたはケトンを含む反応混合物が有機溶媒を更に含む場合には、有機溶媒の全部または一部は、精製前に通常、蒸発により場合によっては除去可能である。
【００９３】
クロマトグラフィ溶出液として有用な有機溶媒の非限定的な例は、各々が１またはそれ以上のハロ基により置換可能である、直鎖および分岐鎖の脂肪族（Ｃ4−Ｃ10）炭化水素、例えばブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン；脂肪族の環状（Ｃ4−Ｃ7）炭化水素、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンを含む。
【００９４】
クロマトグラフィ溶出液として有用な有機溶媒の他の非限定的な例は、（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲン化炭化水素、例えばクロロメタン、メチレンクロリド、クロロホルムおよびカーボンテトラクロリド；（Ｃ1−Ｃ10）脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノナノール、ｎ−デカノールなど；ジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびメチルブチルエーテル；ジアリールエーテル、例えばジフェニルエーテル；環状エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン；グリム、例えばエチレングリコールジメチルエーテル；エチルアセテート；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチルピロリジノン；ヘキサメチルホスホルアミド；ジメチルホルムアミド；およびこれらの任意の混合物を含む。
【００９５】
一つの実施形態においては、クロマトグラフィ溶出液として使用される有機溶媒は、脂肪族炭化水素とエーテルを含む。
【００９６】
本発明は、更に、一級又は二級アルコール、本明細書で定義した式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む組成物に関する。これらの組成物は、上述のようにケトンまたはアルデヒドの製造に有用である。
【００９７】
一級又は二級アルコール、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の非限定的な例は、カルボニル形成方法について上述したものを含む。
【００９８】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が保護基である組成物に関する。
【００９９】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基式、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１００】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである組成物に関する。
【０１０１】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である組成物に関する。
【０１０２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である組成物に関する。
【０１０３】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１０４】
別の実施形態においては、一級又は二級アルコール、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、およびトリクロロイソシアヌル酸を含む組成物は、有機溶媒を更に含むことができる。有機溶媒の非限定的な例はカルボニル形成方法について上述したものを含む。
【０１０５】
一級又は二級アルコール、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および存在する場合には有機溶媒の相対的なモル量は、カルボニル形成方法について上述したものである。
【０１０６】
４．３．モルフィノンの製造方法
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物を製造する方法（「モルフィノン形成方法」）に関する
（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そして
Ｒ3は保護基である）。
【０１０７】
一つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、そして式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０８】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１０９】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物の使用を含む。
【０１１０】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の化合物の使用を含む。
【０１１１】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物の使用を含む。
【０１１２】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１１３】
モルフィノン形成方法において有用な式Ｒ1ＳＲ2の化合物の非限定的な例はセクション４．２においてカルボニル形成方法について述べたものを含む。一つの実施形態においては、Ｒ1は−ＣＨ3であり、そしてＲ2は−（Ｃ12）アルキルである。
【０１１４】
モルフィノン形成方法において有用な塩素含有試剤の非限定的な例は、Ｎ−クロロアミン、例えばトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸の塩、例えばジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン；Ｃｌ2；および次亜塩素酸、例えば次亜塩素酸カルシウムを含む。
【０１１５】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤は、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、またはこれらの任意の混合物である。
【０１１６】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤は、トリクロロイソシアヌル酸である。
【０１１７】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤はＮ−クロロスクシンイミドである。
【０１１８】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤はＣｌ2である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物はフェノール系ヒドロキシ基の保護に有用な既知の方法により製造可能である（引用により本明細書に組み込まれている、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 143-170(1991)を参照のこと）。
【０１２０】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（Ｉ）の化合物は市販されているか、あるいはT.W.Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 146(1991)および米国特許出願番号2003/0073848Alで述べられているようにモルフィンをハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルとジメトキシエタン中およびテトラエチルアンモニウムフルオリドの存在下で２０℃で反応させることにより製造可能である。
【０１２１】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である式（Ｉ）の化合物は、Ninanら、Tetrahedron 48:6709-6716(1992)およびScheinmannらへの米国特許第6,046,313号で述べられているように３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィンを合成するために、モルフィンを金属Ｎａまたはブチルリチウムと反応させ、そして生成する錯体をＣｌＳｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、ＣｌＳｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2またはＣｌＳｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）と反応させることにより製造可能である。別法としては、モルフィンの３−Ｏ−シリル誘導体は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物についてセクション５．１で述べられているように、モルフィンをＣｌＳｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、ＣｌＳｉ（アリール）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2またはＣｌＳｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）と極性有機溶媒中および塩基の存在下で反応させることにより製造可能である。
【０１２２】
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Bundgaardらへの米国特許第5,908,846号で述べられているように、モルフィンヒドロクロリドを式（Ｃ1−Ｃ10）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）の化合物と重炭酸ナトリウム水溶液中で反応させることにより製造可能である。
【０１２３】
Ｒ3が−ベンジルである式（Ｉ）の化合物は、Huangらへの米国特許第6,013,796号で述べられているように、モルフィンをベンジルブロミドおよびＮａＯＨと水性メタノール中２５℃で反応させることにより製造可能である。
【０１２４】
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Wallaceへの米国特許第5,112,975号で述べられているように、モルフィンを式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの化合物とクロロホルム中および重炭酸ナトリウムの存在下還流条件下で反応させることにより製造可能である。
【０１２５】
トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインおよび次亜塩素酸カルシウムはAldrich Chemical Co.（Milwaukee, WI）から入手できる。
【０１２６】
Ｃｌ2が塩素含有試剤である場合には、Ｃｌ2はガスまたは溶液の形であることができる。ガス形のＣｌ2はMatheson（Montgomeryville, PA）から入手でき、そして例えばＣｌ2を混和物の中に泡立てることにより反応混和物に添加可能である。Ｃｌ2添加の速度および量は、例えばガス流量調整器および／またはメーターを用いる当分野で既知の方法により制御可能である。
【０１２７】
溶液形のＣｌ2はガス状Ｃｌ2を好適な有機溶媒に溶解させることにより製造可能である。溶液中のＣｌ2の濃度は、当分野で既知の分析方法により決定可能である。
【０１２８】
理論により制約されるのでないが、本出願者らは、塩素含有試剤が式Ｒ1ＳＲ2の化合物と反応して、スルホニウムカチオン：
【化２７】
を形成すると考える。次に、スルホニウム化合物は、一級又は二級アルコールのヒドロキシル基と反応して、カルボニル基を形成する。
【０１２９】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式（Ｉ）の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式（Ｉ）の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式（Ｉ）の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である。
【０１３０】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である。
【０１３１】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される塩素含有試剤の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される塩素含有試剤の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される塩素含有試剤の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である。
【０１３２】
ある実施形態においては、モルフィノン形成方法は塩基の使用を更に含み得る。有用な塩基の非限定的な例は、カルボニル形成方法についてセクション４．２で述べた有機塩基および無機塩基を含む。
【０１３３】
一つの実施形態においては、塩基は有機塩基である。一つの実施形態においては、有機塩基はトリエチルアミンまたはパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【０１３４】
別の実施形態においては、塩基は無機塩基である。
【０１３５】
一つの実施形態においては、塩基の量は、モルフィノン形成方法において使用される場合、塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、塩基の量は、モルフィノン形成方法において使用される場合、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、塩基の量は、モルフィノン形成方法において使用される場合、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である。
【０１３６】
ある実施形態においては、モルフィノン形成方法は有機溶媒の使用を更に含み得る。有用な有機溶媒の非限定的な例はカルボニル形成方法について上述したものを含む。一つの実施形態においては、有機溶媒はジクロロメタンである。
【０１３７】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノン形成方法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物の重量基準で約０．１重量部から約５０重量部までの量で存在する；別の実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノン形成方法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物の重量基準で約０．１重量部から約２５重量部までの量で存在する；そして別の実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノン形成方法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物の重量基準で約０．１重量部から約１０重量部までの量で存在する。
【０１３８】
一つの実施形態においては、有機溶媒は無水である。無水溶媒の製造方法はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べられている。
【０１３９】
モルフィノン形成方法は式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分である条件下で行われる。一つの非限定的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０モルパーセントが式（ＩＩ）の化合物に変換されるまでモルフィノン形成方法は行われる；別の非限定的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５モルパーセントが式（ＩＩ）の化合物に変換されるまでモルフィノン形成方法は行われる；そして別の非限定的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９９モルパーセントが式（ＩＩ）の化合物に変換されるまでモルフィノン形成方法は行われる。
【０１４０】
モルフィノン形成方法の進行は、カルボニル形成方法のモニターについてセクション４．２で述べたものに匹敵する慣用の分析技術を用いてモニター可能である。
【０１４１】
通常、モルフィノン形成方法を行うのに充分である時間は約０．２５時間〜約５０時間の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法を行うのに充分である時間は約０．５時間〜約２５時間の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法を行うのに充分である時間は約１時間〜約１０時間の範囲である。
【０１４２】
通常、モルフィノン形成方法を行うのに充分である温度は約−７８℃〜約１３０℃の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法を行うのに充分である温度は約−５０℃〜約５０℃の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法を行うのに充分である温度は約−４０℃〜約５０℃の範囲である。
【０１４３】
モルフィノン形成方法は減圧、大気圧又は加圧で実施可能である。一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法は大気圧で実施可能である。
【０１４４】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は不活性雰囲気、例えばＮ2、Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅ、またはこれらの任意の組み合わせ物下で実施する。一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法はＮ2雰囲気下で行われる。
【０１４５】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そしてＲ3が保護基である組成物に関する。これらの組成物は式（ＩＩ）の化合物を製造するのに有用である。
【０１４６】
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；Ｒ3は保護基であり；そして塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、またはこれらの任意の混合物である組成物に関する。
【０１４７】
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；Ｒ3は保護基であり；そして塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｃｌ2、またはこれらの任意の混合物である組成物に関する。
【０１４８】
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そしてＲ3が保護基である組成物に関する。
【０１４９】
一つの実施形態においては、本発明は、本明細書中で定義した式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有化合物および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１５０】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである組成物に関する。
【０１５１】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である組成物に関する。
【０１５２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である組成物に関する。
【０１５３】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１５４】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉａ）の化合物を含む組成物に関する。
【０１５５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有試剤を含む組成物は塩基を更に含む。塩基の非限定的な例はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１５６】
別の実施形態においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤を含む組成物は有機溶媒を更に含む。有機溶媒の非限定的な例はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１５７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤、存在する場合には塩基、および存在する場合には有機溶媒の相対的なモル量は、モルフィノン形成方法について上述したものである。
【０１５８】
４．４．３−Ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレートの製造方法
上記のように、本発明は、また、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法にも関する。
【０１５９】
一つの実施形態においては、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させ、そして
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤と式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；
Ｒ3は保護基であり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；そして
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させる段階（「モルフィノン形成段階」）は、モルフィノン形成方法についてセクション４．３で述べた方法により実施可能である。
【０１６１】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法を塩基の存在下で実施する場合には、モルフィノン形成段階は、セクション４．３で述べた塩基（「第２の塩基」）の存在下で実施される。有用な第２の塩基の非限定的な例はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。第２の塩基は、モルフィノン形成段階において使用される場合、第１の塩基と同一であるか、又は異なってもよい。一つの実施形態においては、第１の塩基と第２の塩基は、使用される場合、同一である。
【０１６２】
一つの実施形態においては、第２の塩基は、モルフィノン形成段階において使用される場合には、トリエチルアミンまたはパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【０１６３】
別の実施形態においては、第２の塩基は、モルフィノン形成段階において使用される場合にはトリエチルアミンである。
【０１６４】
一つの実施形態においては、第２の塩基の量は、モルフィノン形成段階において使用される場合には塩素含有試剤の１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、第２の塩基の量は、モルフィノン形成段階において使用される場合、塩素含有試剤の１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、第２の塩基の量は、モルフィノン形成段階において使用される場合、塩素含有試剤の１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である。
【０１６５】
式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4又はＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤と式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させる段階（「モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階」）は、下記で述べる方法により実施可能である。
【０１６６】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１６７】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１６８】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物の使用を含む。
【０１６９】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の化合物の使用を含む。
【０１７０】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物の使用を含む。
【０１７１】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4のアシル化剤の使用を含む。
【０１７２】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3のアシル化剤の使用を含む。
【０１７３】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤を含む。
【０１７４】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）のアシル化剤の使用を含む。
【０１７５】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｃｌのアシル化剤の使用を含む。
【０１７６】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階に有用な第１の塩基の非限定的な例は、カルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１７７】
一つの実施形態においては、第１の塩基はトリアルキルアミン、パラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンまたはアルカリ金属カルボキシレートである。
【０１７８】
別の実施形態においては、第１の塩基はトリエチルアミンである。
【０１７９】
別の実施形態においては、第１の塩基はパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンである。
【０１８０】
式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤は市販されているか、あるいは既知の方法により製造可能である。
【０１８１】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用されるアシル化剤の量は式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１５モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用されるアシル化剤の量は式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用されるアシル化剤の量は式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である。
【０１８２】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される第１の塩基の量はアシル化剤１モル当量当たり約１〜約１５モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される第１の塩基の量はアシル化剤１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される第１の塩基の量はアシル化剤１モル当量当たり約３〜約６モル当量の範囲である。
【０１８３】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は有機溶媒の存在下で行われる。モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階に有用な有機溶媒の非限定的な例は、カルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１８４】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの任意の混合物である。
【０１８５】
一つの実施形態においては、有機溶媒の量は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、式（ＩＩ）の化合物の重量基準で約１重量部から約１００重量部までの範囲である；別の実施形態においては、有機溶媒の量は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、式（ＩＩ）の化合物の重量基準で約５重量部から約５０重量部までの範囲である；そして別の実施形態においては、有機溶媒の量は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、式（ＩＩ）の化合物の重量基準で約１０重量部から約２５重量部までの範囲である。
【０１８６】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、無水である。無水の有機溶媒の製造方法はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものである。
【０１８７】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、モルフィノンジエノールカルボキシレートを製造するのに充分である条件下で行われる。一つの非限定的な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約８０モルパーセントが式（ＩＩＩ）の化合物に転換されるまで、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は行われる；別の非限定的な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約９５モルパーセントが式（ＩＩＩ）の化合物に転換されるまで、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は行われる；そして別の非限定的な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約９９モルパーセントが式（ＩＩＩ）の化合物に転換されるまで、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は行われる。
【０１８８】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階の進行は、セクション４．２で述べたものに匹敵する慣用の分析技術を用いてモニター可能である。
【０１８９】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間および温度で行われる。一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間は、約１時間から約５０時間までの範囲である；別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間は、約５時間から約３０時間までの範囲である；そして別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間は、約５時間から約２５時間までの範囲である。
【０１９０】
一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約−７８℃から使用する場合には有機溶媒の大体の沸点までの範囲である；別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約−７８℃から約１３０℃までの範囲である；別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約０℃から約１００℃までの範囲である；そして別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約２０℃から約７５℃までの範囲である。
【０１９１】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は減圧、大気圧または加圧で実施可能である。一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は大気圧で実施可能である。
【０１９２】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、不活性雰囲気、例えばＮ2、Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅ、またはこれらの任意の組み合わせ物下で行われる。別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階はＮ2雰囲気下で行われる。
【０１９３】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階においては、式（ＩＩ）の化合物、アシル化剤、第１の塩基および存在する場合には有機溶媒の添加順を変えることができる。
【０１９４】
一つの非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下でアシル化剤および第１の塩基を含む混和物に式（ＩＩ）の化合物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【０１９５】
別の非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下でアシル化剤および第１の塩基を含む混和物を式（ＩＩ）の化合物に場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【０１９６】
別の非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を含む混和物に第１の塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて場合によっては有機溶媒の存在下でアシル化剤を添加することにより行われる。
【０１９７】
別の非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を含む混和物にアシル化剤を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて場合によっては有機溶媒の存在下で第１の塩基を添加することにより行われる。
【０１９８】
一つの実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物は、モルフィノン形成段階を用いて製造され、そしてモルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される前には単離されない。
【０１９９】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階後には単離されず、そしてアシル化剤と第１の塩基は式（ＩＩ）の化合物に添加される。すなわち「ワンポット」法である。
【０２００】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そしてアシル化剤と第１の塩基は式（ＩＩ）の化合物に同時に添加される。
【０２０１】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そしてアシル化剤が式（ＩＩ）の化合物に最初に添加され、続いて第１の塩基が添加される。
【０２０２】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そして第１の塩基が式（ＩＩ）の化合物に最初に添加され、続いてアシル化剤が添加される。
【０２０３】
別の実施形態においては、モルフィノン形成段階は第２の塩基を更に含む；式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されない；そして、アシル化剤が式（ＩＩ）の化合物に添加され、続いて第１の塩基が添加される。
【０２０４】
別の実施形態においては、モルフィノン形成段階は第２の塩基を更に含む；式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されない；そして、アシル化剤と第１の塩基は式（ＩＩ）の化合物に同時に添加される；ここで、第２の塩基と第１の塩基は同一である。
【０２０５】
一つの実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そしてモルフィノン形成段階は第１の塩基および第２の塩基の使用を含む。モルフィノン形成段階が第１の塩基および第２の塩基の使用を含む場合には、第１の塩基と第２の塩基は同一であるか、あるいは異なることができる。一つの実施形態においては、第１の塩基と第２の塩基は同一である。別の実施形態においては、第１の塩基と第２の塩基は両方ともトリエチルアミンである。
【０２０６】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階におけるその使用前に単離される。式（ＩＩ）の化合物の単離方法は、カルボニル形成方法において形成されるケトンまたはアルデヒドについてセクション４．２で述べたものを含む。
【０２０７】
所望ならば、式（ＩＩＩ）の化合物は、カルボニル形成方法において形成されるケトンおよびアルデヒドの単離および精製についてセクション４．２で述べたものに匹敵する方法により、および／または下記に述べる方法により単離および精製可能である。
【０２０８】
一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物の単離方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒および水と接触させることを含む。
【０２０９】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物および有機溶媒を含む混和物を場合によっては酸性化されている水と接触させること（「接触段階」）により単離可能である。接触段階において使用される水を酸性化しない場合には、有機相を捕集し、水相を有機溶媒と更に接触させることができ、そして生成する二相混和物を塩基、例えば２５％ＮａＯＨ水溶液により場合によっては更に処理して、水相のｐＨを約７．０〜約９．０の範囲内まで増加させることができる。
【０２１０】
接触段階において使用される水を酸性化する場合には、水相を捕集し、水相を有機溶媒と更に接触させ；生成する二相混和物を塩基、例えば２５％ＮａＯＨ水溶液により更に処理して、水相のｐＨを約７．０〜約９．０の範囲内まで増加させ；そして有機相を捕集する。
【０２１１】
合体された有機相を減圧下で残渣まで濃縮し、そして生成する残渣をセクション４．２で述べたものに匹敵する方法、例えば蒸留、結晶化および／またはクロマトグラフィによりさらに単離および精製可能である。
【０２１２】
式（ＩＩＩ）の化合物を水の存在下で接触させるために有用な有機溶媒の非限定的な例は、水−非混和性有機溶媒、例えば直鎖および分岐鎖の脂肪族（Ｃ4−Ｃ10）炭化水素、例えばブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン；環状脂肪族（Ｃ4−Ｃ7）炭化水素、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン；各々１またはそれ以上の−ハロ又は−ヒドロキシ基により置換可能である、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；２つ以上の−ハロ基により置換された（Ｃ1−Ｃ3）炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよびカーボンテトラクロリド；ジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびメチルブチルエーテル；エチルアセテート；およびこれらの任意の混合物を含む。一つの実施形態においては、有機溶媒はジクロロメタンである。
【０２１３】
式（ＩＩＩ）の化合物はモルフィンアルカロイド、例えばナロキソン、ナルトレキソンおよびオキシコドンを当分野で既知の方法（例えば、Huangらへの米国特許第6,013,796号を参照のこと）により製造するのに有用である。
【０２１４】
所望ならば、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ3保護基は、−Ｈなどの基により除去および置換可能である（「脱保護段階」）。通常、脱保護段階は、モルフィンアルカロイドのベンジル環上のヒドロキシル基の存在により悪影響を受ける他の化学過程を完結するまで行われない。モルフィンアルカロイドから特定の保護基を除去する方法は、例えば、Schwartzへの米国特許第4,472,253号（ここでは、Ｒ3はアルキルである）；Wallaceへの米国特許第5,112,975号（ここでは、Ｒ3は−カーボネートである）；およびHuangらの米国特許第6、008、355号（ここでは、Ｒ3は−アシルである）で；あるいは当分野でフェノール類の脱保護に知られている方法（例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 143-170(1991)を参照のこと、各文献は引用により本明細書に組み込まれている）により述べられている。
【０２１５】
上述のように、本発明は、また、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；そしてＲ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである）の新規な化合物にも関する。
【０２１６】
一つの実施形態においては、本発明は式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の新規な化合物に関する。
【０２１７】
別の実施形態においては、本発明は、また、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の新規な化合物にも関する。
【０２１８】
別の実施形態においては、本発明は、また、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ4は−ＣＨ3である）の新規な化合物にも関する。
【０２１９】
式（ＩＩＩ）の新規な化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物を第１の塩基およびアシル化剤と上述のように式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることにより製造可能である。
【０２２０】
次の実施例は本発明の理解を助けるようにもうけられ、そして本明細書中で説明され、そして特許請求されている本発明を限定するものではない。当業者の視野内にある、現在既知であるか、又は後から開発されるすべての等価物の置換、および配合の変更または実験設計の小変更を含む本発明のこのような変形は、本発明の範囲内に入るものである。
【実施例】
【０２２１】
５．１ 実施例１：３−Ｏ−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルモルフィンの合成
テトラヒドロフラン（７６ｍＬ）（Aldrich）中のジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリド（０．１１５ｇ、０．７６ミリモル）の溶液をモルフィン塩基（２０．３８ｇ、７１ミリモル）、イミダゾール（１４．５９ｇ；２１４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（１００ｍｌ）の溶液に２５℃Ｎ2雰囲気下で約５分間かけて添加した。生成する緑色溶液を２５℃で２４時間撹拌し、そして減圧下および４０℃で濃縮した。生成する粘稠混合物を脱イオン水（５００ｇ）に２５℃で添加し、そして生成する白色沈澱物を濾過により捕集した。この固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして生成する有機相を捕集した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下４０℃で濃縮した。生成する残渣を沸騰ヘプタン（７５ｍｌ）から再結晶して、３−Ｏ−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルモルフィンを白色結晶として得た。収率：１３．６０ｇ（３４ミリモル、４８％）
【０２２２】
５．２ 実施例２：コデイノンジエノールアセテートのワンポット合成
コデイノンの製造：
トリクロロイソシアヌル酸（２．３０ｇ、３．８ミリモル）を蒸留頭を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに装填し、そしてフラスコの内容物をＮ2雰囲気下で−３０℃まで冷却した。無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）をこのフラスコに装填し、そして生成する懸濁液を−３０℃で３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のコデイン（２．９７ｇ、９．９ミリモル）の溶液をこの懸濁液に約５分かけて滴加し、そしてフラスコの内容物を−３０℃で約３０分間混合した。生成する乳状懸濁液を−３０℃で維持し、そしてニート（neat）のトリエチルアミン（６．９１ｍｌ、５０ミリモル）を約１０分かけて滴加した。生成する淡褐色懸濁液を２時間かけて１０℃まで温めた。この時点ではコデインのコデイノンへの変換を完結していた。
【０２２３】
コデイノンジエノールアセテートの製造：
上記の褐色懸濁液を室温まで温め、そしてニート（neat）の酢酸無水物（４．６８ｍｌ、５０ミリモル）を添加した。フラスコの内容物を約５０℃まで温め、そしてジクロロメタンの約９０％を蒸留により除去した。生成するスラリーを約２５℃まで冷却し、２５℃で１７時間混合した。この時点ではコデイノンのコデイノンジエノールアセテートへの変換を完結していた。
【０２２４】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして混合物を０℃まで冷却した。２０ｍｌの水中の３ｍｌの８８％（ｗ／ｗ）ギ酸の約０℃の溶液を冷却した混合物に添加し、そしてこの二相混合物を０℃で５分間振盪した。生成する有機相を捕集し、そして２０ｍｌの水中の１ｍｌの８８％（ｗ／ｗ）ギ酸の溶液により洗浄した。水層を合体し、約０℃まで冷却した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、次に水相のｐＨが８．７５となるまで２５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加した。水層を捕集し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）により抽出した。合体した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下３０℃で濃縮した。生成する油状残渣を４０トール３０℃で更に乾燥して、コデイノンジエノールアセテートを淡褐色固体として得た。収率：２．８２ｇ（８３ミリモル；８４％）
【０２２５】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例において開示される特定の実施形態により範囲の点で限定されず、そして機能的に同等であるいかなる実施形態も本発明の範囲内にある。実際、本明細書中で示され、そして説明されているものに加えて本発明の種々の改変は当業者には明白となるであろうし、そして添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０２２６】
多数の文献が引用されたが、これらの全体の開示は引用により本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【０００１】
１．技術分野
本発明は３−Ｏ−保護されたモルフィノンおよび３−Ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレートを製造する方法に関する。本発明は、また、対応する一級および二級アルコールからそれぞれアルデヒド及びケトンを製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
モルフィンおよびモルフィンの構造類似体（「モルフィンアルカロイド」）、例えばコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルホンが鎮痛処方薬剤において使用される。他のモルフィン類似体、例えばテバインは、鎮痛性モルフィンアルカロイドを製造するのに有用な出発材料である。しかしながら、テバインはケシ植物の種子に見出されるモルフィンアルカロイドの少量成分しかなく、そしてテバインを製造するための合成方法は比較的高コストである（Chiuらへの米国特許第6,262,266B1号を参照のこと）。
【０００３】
コデイノンジエノールアセテートは、モルフィノンジエノールアセテートの３−Ｏ−メチル誘導体であるが、鎮痛性および拮抗性のモルフィンアルカロイド、例えばナロキソン、ナルトレキソンおよびオキシコドンを製造するのに有用なモルフィンアルカロイドである（例えば、Huangらへの米国特許第6,013,796号を参照のこと）。コデイノンジエノールアセテートは、コデインをコデイノンに酸化し、続いてアシル化することにより製造可能である（例えば、Huangらへの米国特許第6,013,796号を参照のこと）。
【０００４】
他の３−Ｏ−保護された−モルフィノンジエノールカルボキシレートは既知であり、そして一般に、対応する３−Ｏ−保護された−モルフィンを酸化し、続いてアシル化することにより製造される。多数のこれらの３−Ｏ−保護された−モルフィノンジエノールカルボキシレートが他の有用なモルフィンアルカロイドの製造に使用されてきた。
【０００５】
次の段落は、対応する３−Ｏ−保護されたモルフィンの酸化による３−Ｏ−保護されたモルフィノンを製造するための既知の方法に関する。
【０００６】
コデインは３−Ｏ−メチルモルフィンであり、そしてコデイノンは３−Ｏ−メチルモルフィノンである。
【０００７】
Homeyerらへの米国特許第2,654,75号は、コデインとアルミニウムトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシド）およびメトキシシクロヘキサノンとをトルエン中で反応させて、コデイノンを形成することを述べ、コデイノンの収率は５０％未満であると報告している。
【０００８】
Ninanら、Tetrahedron 48：6709-6716(1992）は、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィンと二酸化マンガンとをクロロホルム中２５℃で反応させて、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィノンを形成することを述べている。
【０００９】
Ninanらは、また、同文献で、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィンと過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドとをジクロロメタン中非特定の温度で反応させて、３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィノンを約８６％収率で形成することも述べている。
【００１０】
Huangらへの米国特許第6,013,796号は、３−Ｏ−アセチルモルフィンと塩基の存在下でジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）とオキサリルクロリドから形成される錯体とを−７８℃で反応させて（「スワーン酸化法」）、対応する３−アセチルモルフィノンを７３％収率で得ることを述べている。米国特許第6,013,796号は、また、３−Ｏ−ベンジルモルフィンを類似の条件下で反応させて、３−Ｏ−ベンジルモルフィノンを６５％収率で得ることも述べている。しかしながら、記述された方法はモルフィン１モル当たり少なくとも２．５モル当量のＤＭＳＯを必要とし、そして悪臭性のジメチルスルフィドを副成物として生成する。
【００１１】
これらの記述された方法にも拘わらず、３−Ｏ−保護されたモルフィノンを製造するための改善された方法に対する必要性が存在する。
【００１２】
上述されたスワーン酸化法は、攻撃的な無機酸化剤、例えばＭｎＯ2の使用を回避し、そして一般に、一級および二級アルコールをそれぞれアルデヒド及びケトンに酸化するのに有用であるために多くの研究の焦点となってきた。例えば、De Lucaら、J.Org.Chem.66:7907-7909(2001)は、一級又は二級アルコールとＤＭＳＯおよびトリクロロシアヌル酸（「ＴＣＣＡ」）から形成される錯体とをテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）中−３０℃でトリエチルアミンの存在下で反応させて、対応するアルデヒドおよびケトンがそれぞれ得られることを述べている。しかしながら、悪臭のジメチルスルフィドがこの反応の副成物として形成される。従って、スワーン酸化法の改良または更に魅力のある代替法の開発に多くの努力が費やされてきた。
【００１３】
次の段落は、スワーン酸化法に対する既知の改良および代替法に関する。
【００１４】
Nishideら、Tetrahedron.Lett.43:5177-5179(2002)は、ドデシルメチルスルホキシドをスルホキシド反応試剤として使用する低臭気性のスワーン酸化法を述べている。
【００１５】
Harrisら、J.Org.Chem.63:2407-2409(1998)は、ポリマーに結合した６−（メチルスルフィニル）ヘキサン酸をスルホキシド反応試剤として使用する低臭気性のスワーン酸化法を述べており、そしてスルホキシド反応試剤はこのスルフィド副成物とＮａＩＯ4とを反応させることにより再生可能である。
【００１６】
このスワーン反応の代替法がCoreyら、J.Am.Chem.Soc.94:7586-7587(1972)で述べられている。ここでは、一級又は二級アルコールがジメチルスルフィドおよびＮ−クロロスクシンアミド（「ＮＣＳ」）またはＣｌ2から形成される錯体と−２５℃で塩基の存在下で反応（「Corey−Kim酸化」）されて、対応するアルデヒドおよびケトンをそれぞれ形成する。しかしながら、このＣｏｒｅｙの文献は、２−シクロヘキセノールの反応が２−シクロヘキセノンでなくクロロシクロヘキセンを形成するということを開示している。加えて、この記述された方法は悪臭性のジメチルスルフィドを試剤として使用する。
【００１７】
Ohsugiら、Tetrahedron 59:8393-8398(1992)は低臭気性のCorey−Kim酸化法を述べている。ここでは、一級又は二級アルコールがＣＨ3Ｓ（Ｃ12Ｈ25）およびＮＣＳとトリエチルアミンの存在下−４０℃で反応されるが、記述された方法はアルコール１モル当たり少なくとも３倍モル過剰のこのスルフィドおよびＮＣＳを使用する。
【００１８】
これらの記述された方法にも拘わらず、一級又は二級アルコールをそれぞれ対応するアルデヒド又はケトンを酸化するための改善された方法に対する必要性が存在する。
【００１９】
この出願のセクション２における任意の文献の引用は、この文献が本出願の先行技術であるということを認めたものでない。
【発明の開示】
【００２０】
３．発明の概要
本発明は、対応する一級又は二級アルコールからそれぞれアルデヒドまたはケトンを形成するための方法に関する。
【００２１】
一つの実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でケトンを製造するのに充分な条件下で二級アルコールを反応させることを含むケトンを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００２２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でアルデヒドを製造するのに充分な条件下で一級アルコールを反応させることを含むアルデヒドを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００２３】
本発明は、また、３−Ｏ−保護されたモルフィノンを製造する方法にも関する。
【００２４】
一つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）：
【化１６】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化１７】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物を製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そしてＲ3は保護基である）。
【００２５】
本発明は、また、モルフィノンの３−Ｏ−保護されたジエノールカルボキシレート誘導体を製造する方法にも関する。
【００２６】
一つの実施形態においては、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１８】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化１９】
の化合物を含む混合物を製造するのに充分な条件下で反応させ、そして
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤
と式（ＩＩＩ）：
【化２０】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；
Ｒ3は保護基であり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；そして
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
【００２７】
本発明は、また、一級又は二級アルコールをそれぞれアルデヒドまたはケトンに酸化するのに有用な新規な組成物にも関する。
【００２８】
一つの実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む組成物に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は−フェニルである）。
【００２９】
本発明は、また、モルフィノンの新規な３−Ｏ−保護されたジエノールカルボキシレート誘導体にも関する。
【００３０】
一つの実施形態においては、本発明は、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）であり；そしてＲ4が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである
式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明は、次の詳細な説明および本発明の非限定的な実施形態を例示する例示の実施例を参照することにより更によく理解し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
４．発明の詳細な説明
４．１．定義
本明細書中で使用されるように、総括的な語句「３−Ｏ−保護されたモルフィン」は、式（Ｉ）：
【化２１】
（式中、Ｒ3は保護基である）
の構造を有する化合物を指す。
【００３３】
式（Ｉａ）の化合物は構造：
【化２２】
（式中、Ｒ3は保護基である）
を有する。
【００３４】
本明細書中で使用されるように、総括的な語句「３−Ｏ−保護されたモルフィノン」は、式（ＩＩ）：
【化２３】
（式中、Ｒ3は保護基である）
の構造を有する化合物を指す。
【００３５】
式（ＩＩａ）の化合物は構造：
【化２４】
（式中、Ｒ3は保護基である）
を有する。
【００３６】
本明細書中で使用されるように、総括的な語句「３−Ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレート」は、式（ＩＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ3は保護基であり、そしてＲ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである）
の構造を有する化合物を指す。
【００３７】
式（ＩＩＩａ）の化合物は構造：
【化２６】
（式中、Ｒ3は保護基であり、そしてＲ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである）
を有する。
【００３８】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００３９】
本明細書中で使用されるように、用語「−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は１〜１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルおよび−ｎ−デシルである。代表的な飽和分岐−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００４０】
本明細書中で使用されるように、用語「−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」は１〜２０個の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ1−Ｃ20）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、−ｎ−デシル、−ｎ−ウンデシル、−ｎ−ドデシル、−ｎ−トリデシル、−ｎ−テトラデシル、−ｎ−ペンタデシル、−ｎ−ヘキサデシル、−ｎ−ヘプタデシル、−ｎ−オクタデシル、−ｎ−ノナデシル、および−ｎ−エイコシルである。飽和分岐−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルの非限定的な例は、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００４１】
本明細書中で使用されるように、語句「保護基」は、モルフィン、モルフィノンおよびモルフィノンジエノールカルボキシレートの３−Ｏ−位置を望まない反応から保護するのに有用である、−Ｈ以外の基を意味する。保護基は、所望されるならば、式（ＩＩＩ）の化合物を形成した後−Ｈまたは別の基により置換可能である。
【００４２】
本明細書中で使用されるように、語句「無水」は、有機溶媒に関して使用される場合には、本明細書中で別に定義しない限り、水と有機溶媒の合計量の約０．０１重量％未満の水の量を有する有機溶媒を意味する。
【００４３】
本明細書中で使用されるように、語句「塩素含有試剤」は、モルフィノン形成方法またはモルフィノン形成段階に関して使用される場合には、式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物の形成を促進するのに有用である反応性塩素を有する化合物または錯体を指す。
【００４４】
本明細書中で使用されるように、用語「単離」は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物に関して使用される場合、存在する場合には有機溶媒と存在する場合には水から式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を分離することを意味する。
【００４５】
４．２．一級又は二級アルコールの酸化方法
上記のように、本発明は、一級又は二級アルコールを酸化して、それぞれアルデヒドまたはケトンを形成する方法（「カルボニル形成方法」）に関する。既知の方法に比較して、一級又は二級アルコールを酸化する本発明の方法は、慣用の方法よりも温和な条件下でおよび／または効率的な試剤の使用により実施可能である。
【００４６】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は低臭気性の酸化法の使用を含む。
【００４７】
一つの実施形態においては、本発明は、二級アルコールを式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下、ケトンを製造するのに充分な条件下で反応させることを含むケトンを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００４８】
有用な二級アルコールの非限定的な例は、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−メチルブタン−２−オル、２−ヘキサノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、３−ヘキサノール、２−メチル−３−ペンタノール、２−ヘプタノール、３−メチル−２−ヘキサノール、４−メチル−２−ヘキサノール、５−メチル−２−ヘキサノール、３−エチル−２−ペンタノール、３，３−ジメチル−２−ペンタノール、３，４−ジメチル−２−ペンタノール、４，４−ジメチル−２−ペンタノール、３−ヘプタノール、２−メチル−３−ヘプタノール、４−メチル−３−ヘプタノール、５−メチル−３−ヘプタノール、２，２−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、２−エチル−３−ペンタノール、４−エチル−３−ペンタノール、４−ヘプタノール、などの直鎖および分岐鎖のアルキル、アルケニル、およびアルキニルの一級アルコール；環状二級アルコール、例えばシクロヘキサノール；Ｒ3が保護基である式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物；アルキルアリール二級アルコール、例えば１−フェニル−１−エタノール、１−フェニル−ｌ−プロパノール、１−フェニル−ｌ−プロパノールなど；ジアルキル二級アルコール、例えばジフェニルメタノール；オリゴマーおよびポリマーアルコール、例えばポリビニルアルコールのオリゴマーおよびポリマーなどを含む。
【００４９】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は保護基である）の化合物の使用を含む。
【００５０】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉａ）の二級アルコールの使用を含む。
【００５１】
カルボニル形成方法が式（Ｉ）の化合物を含む場合に有用な保護基の非限定的な例は、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；−ベンジル；アシル、例えば−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5；カーボネート、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）；シリル、例えば−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、及び−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）；ホスフィンオキシド、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2；ホスフィンスルフィド、例えば−Ｐ（Ｓ）（ＣＨ3）2；並びにアリールスルホネート、例えば−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3を含む。
【００５２】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【００５３】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【００５４】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物の使用を含む。
【００５５】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の化合物の使用を含む。
【００５６】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物の使用を含む。
【００５７】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でアルデヒドを製造するのに充分な条件下で一級アルコールを反応させることを含むアルデヒドを製造する方法に関する（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）。
【００５８】
カルボニル形成方法において有用な一級アルコールの非限定的な例は、限定ではないが、直鎖および分岐鎖のアルキル、アルケニル、およびアルキニル一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−メチルプロパノール、ｎ−ペンタノール、２−メチルブタノール、３−メチルブタノール、ｎ−ヘキサノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、４−メチルペンタノール、２，２−ジメチルブタノール、２，３−ジメチルブタノール、３，３−ジメチルブタノール、２−エチルブタノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノナノール、ｎ−デカノールなどを含む。
【００５９】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は、式Ｒ1ＳＲ2（式中、Ｒ1は−メチルであり、そしてＲ2は−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである）の化合物の使用を含む。
【００６０】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は、式Ｒ1ＳＲ2（式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、そしてＲ2は−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである）の化合物の使用を含む。
【００６１】
別の実施形態においては、カルボニル形成方法は、式Ｒ1ＳＲ2（式中、Ｒ1は−ＣＨ3であり、そしてＲ2は−（Ｃ12）アルキルである）の化合物の使用を含む。
【００６２】
塩基は有機塩基または無機塩基である。カルボニル形成方法において有用な有機塩基の非限定的な例は、限定ではないが、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど；アリールジアルキルアミン、例えばジメチルフェニルアミンおよびジエチルフェニルアミン；ピリジンおよび１またはそれ以上の−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されたピリジン、例えば２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，３−ジメチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，５−ジメチルピリジン、３，４−ジメチルピリジン、３，５−ジメチルピリジン、２，３，４−トリメチルピリジン、２，３，５−トリメチルピリジン、２，４，５−トリメチルピリジン、３，４，５−トリメチルピリジンなど；ジアルキルアミノ基により置換されたピリジン、例えばパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；弱酸のアルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウムカルボキシレート；およびこれらの任意の組み合わせ物を含む。
【００６３】
カルボニル形成方法における有用な無機塩基の非限定的な例は、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウムの水酸化物を含む。
【００６４】
一つの実施形態においては、塩基は有機塩基である。別の実施形態においては、有機塩基は有機アミンである。別の実施形態においては、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである。別の実施形態においては、有機アミンはトリエチルアミンである。
【００６５】
別の実施形態においては、塩基は無機塩基である。
【００６６】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は市販されているか、またはセクション４．３に述べられている方法により製造可能である。
【００６７】
トリクロロイソシアヌル酸はAldrich Chemical Co.（Milwaukee, WI）から入手し得る。
【００６８】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物は、Lancaster Synthesis（Windham, NH）から市販されているか、またはOhsugiら、Tetrahedron 59:8393-8398(2003)で述べられているように式Ｒ1ＳＨの化合物とＫ2ＣＯ3およびＲ2Ｉとをジメチルホルムアミド中で反応させることにより製造可能である。
【００６９】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法において使用されるアルコールの量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用されるアルコールの量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用されるアルコールの量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である。
【００７０】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である。
【００７１】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される塩基の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される塩基の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法において使用される塩基の量は、トリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である。
【００７２】
一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は有機溶媒の存在下で行われる。カルボニル形成方法において有用な有機溶媒の非限定的な例は、限定ではないが芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン；（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロリドおよびジクロロエタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン；およびエチルアセテートを含む。
【００７３】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロリド、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、またはこれらの任意の組み合わせ物である。
【００７４】
別の実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、ジクロロメタンであるか、又はジクロロメタンを含む。
【００７５】
別の実施形態においては、有機溶媒はトルエンであるか、又はトルエンを含む。
【００７６】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、式Ｒ1ＳＲ2の化合物の重量基準で約０．１重量部から約５０重量部までの範囲の量で存在する。別の実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、式Ｒ1ＳＲ2の化合物の重量基準で約０．１重量部から約２５重量部までの範囲の量で存在する。別の実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合には、式Ｒ1ＳＲ2の化合物の重量基準で約０．１重量部から約１０重量部までの範囲の量で存在する。
【００７７】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、カルボニル形成方法において使用される場合、無水である。無水有機溶媒は市販されているか、又は有機溶媒を好適な脱水剤、例えばモレキュラーシーブ；反応性金属、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ、およびこれらの混合物；金属水素化物、例えばＣａＨまたはＬｉＡｌＨ4；および金属および半金属酸化物、例えばＢａＯ、ＣａＯおよびＰ2Ｏ5と接触させることにより入手可能である(Amarego et al., Purification of Laboratory Chemicals(4th ed.1996);and Gordan et al., The Chemist's Companion 445-447(1972を参照のこと)。有機溶媒中の水の量は例えばカール−フィシャー滴定（ＡＳＴＭ Ｅ１０６４−００およびＡＳＴＭ Ｅ２０３−０１を参照のこと）により定量可能である。
【００７８】
カルボニル形成方法はアルデヒドまたはケトンを製造するのに充分な条件下で行われる。一つの実施形態においては、アルコールの少なくとも約８０モルパーセントがアルデヒドまたはケトンに変換されるまで、カルボニル形成方法は行われる；別の実施形態においては、アルコールの少なくとも約９５モルパーセントがアルデヒドまたはケトンに変換されるまで、カルボニル形成方法は行われる；そして別の実施形態においては、アルコールの少なくとも約９９モルパーセントがアルデヒドまたはケトンに変換されるまで、カルボニル形成方法は行われる。
【００７９】
カルボニル形成方法の進行は、限定ではないが、薄層クロマトグラフィ（「ＴＬＣ」）、高性能液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィ（「ＧＣ」）、ガス−液体クロマトグラフィ（「ＧＬＣ」）、赤外分光法（「ＩＲ」）および1Ｈ又は13ＣＮＭＲなどの核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）を含む慣用の分析技術を用いてモニター可能である。
【００８０】
通常、カルボニル形成方法を実施するのに充分な時間は、約０．２５時間〜約２０時間までの範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な時間は、約０．５時間〜約１０時間までの範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な時間は、約１時間〜約５時間までの範囲である。
【００８１】
通常、カルボニル形成方法を実施するのに充分な温度は、約−７８℃〜約１３０℃の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な温度は、約−５０℃〜約５０℃の範囲である；そして別の実施形態においては、カルボニル形成方法を実施するのに充分な温度は、約−４０℃〜約５０℃の範囲である。
【００８２】
カルボニル形成方法は減圧、大気圧又は加圧で実施可能である。一つの実施形態においては、カルボニル形成方法は大気圧で実施可能である。
【００８３】
別の実施形態においては、カルボニル形成段階は、不活性雰囲気、例えばＮ2、Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅ、またはこれらの任意の組み合わせ物下で実施される。一つの実施形態においては、カルボニル形成段階はＮ2雰囲気下で行われる。
【００８４】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、一級又は二級アルコール、塩基および存在する場合には有機溶媒の添加順序を変えてもよい。例は次の通りである。
【００８５】
一つの非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む混和物に一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８６】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で一級又は二級アルコールに式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む混和物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８７】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８８】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、塩基に場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００８９】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に一級又は二級アルコールを場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００９０】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に式（Ｉ）の化合物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００９１】
別の非限定的な実施形態においては、カルボニル形成方法は、場合によっては有機溶媒の存在下で式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含む混和物に塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて式（Ｉ）の化合物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【００９２】
カルボニル形成方法において形成されるアルデヒドまたはケトンは当分野で既知の方法により単離および精製可能である。例えば、アルデヒドまたはケトンを含む反応混合物は、分別蒸留；シリカ、アルミナまたはＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）上でのクロマトグラフィ；および／または再結晶により精製可能である。アルデヒドまたはケトンを含む反応混合物が有機溶媒を更に含む場合には、有機溶媒の全部または一部は、精製前に通常、蒸発により場合によっては除去可能である。
【００９３】
クロマトグラフィ溶出液として有用な有機溶媒の非限定的な例は、各々が１またはそれ以上のハロ基により置換可能である、直鎖および分岐鎖の脂肪族（Ｃ4−Ｃ10）炭化水素、例えばブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン；脂肪族の環状（Ｃ4−Ｃ7）炭化水素、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンを含む。
【００９４】
クロマトグラフィ溶出液として有用な有機溶媒の他の非限定的な例は、（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲン化炭化水素、例えばクロロメタン、メチレンクロリド、クロロホルムおよびカーボンテトラクロリド；（Ｃ1−Ｃ10）脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノナノール、ｎ−デカノールなど；ジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびメチルブチルエーテル；ジアリールエーテル、例えばジフェニルエーテル；環状エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン；グリム、例えばエチレングリコールジメチルエーテル；エチルアセテート；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチルピロリジノン；ヘキサメチルホスホルアミド；ジメチルホルムアミド；およびこれらの任意の混合物を含む。
【００９５】
一つの実施形態においては、クロマトグラフィ溶出液として使用される有機溶媒は、脂肪族炭化水素とエーテルを含む。
【００９６】
本発明は、更に、一級又は二級アルコール、本明細書で定義した式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む組成物に関する。これらの組成物は、上述のようにケトンまたはアルデヒドの製造に有用である。
【００９７】
一級又は二級アルコール、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の非限定的な例は、カルボニル形成方法について上述したものを含む。
【００９８】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が保護基である組成物に関する。
【００９９】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基式、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１００】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである組成物に関する。
【０１０１】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である組成物に関する。
【０１０２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である組成物に関する。
【０１０３】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１０４】
別の実施形態においては、一級又は二級アルコール、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、およびトリクロロイソシアヌル酸を含む組成物は、有機溶媒を更に含むことができる。有機溶媒の非限定的な例はカルボニル形成方法について上述したものを含む。
【０１０５】
一級又は二級アルコール、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸、塩基、および存在する場合には有機溶媒の相対的なモル量は、カルボニル形成方法について上述したものである。
【０１０６】
４．３．モルフィノンの製造方法
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物を製造する方法（「モルフィノン形成方法」）に関する
（式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そして
Ｒ3は保護基である）。
【０１０７】
一つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、そして式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０８】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１０９】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物の使用を含む。
【０１１０】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の化合物の使用を含む。
【０１１１】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物の使用を含む。
【０１１２】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１１３】
モルフィノン形成方法において有用な式Ｒ1ＳＲ2の化合物の非限定的な例はセクション４．２においてカルボニル形成方法について述べたものを含む。一つの実施形態においては、Ｒ1は−ＣＨ3であり、そしてＲ2は−（Ｃ12）アルキルである。
【０１１４】
モルフィノン形成方法において有用な塩素含有試剤の非限定的な例は、Ｎ−クロロアミン、例えばトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸の塩、例えばジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン；Ｃｌ2；および次亜塩素酸、例えば次亜塩素酸カルシウムを含む。
【０１１５】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤は、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、またはこれらの任意の混合物である。
【０１１６】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤は、トリクロロイソシアヌル酸である。
【０１１７】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤はＮ−クロロスクシンイミドである。
【０１１８】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用されるクロロ含有試剤はＣｌ2である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物はフェノール系ヒドロキシ基の保護に有用な既知の方法により製造可能である（引用により本明細書に組み込まれている、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 143-170(1991)を参照のこと）。
【０１２０】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（Ｉ）の化合物は市販されているか、あるいはT.W.Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 146(1991)および米国特許出願番号2003/0073848Alで述べられているようにモルフィンをハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルとジメトキシエタン中およびテトラエチルアンモニウムフルオリドの存在下で２０℃で反応させることにより製造可能である。
【０１２１】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である式（Ｉ）の化合物は、Ninanら、Tetrahedron 48:6709-6716(1992)およびScheinmannらへの米国特許第6,046,313号で述べられているように３−Ｏ−ジメチル−ｔ−ブチルシリルモルフィンを合成するために、モルフィンを金属Ｎａまたはブチルリチウムと反応させ、そして生成する錯体をＣｌＳｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、ＣｌＳｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2またはＣｌＳｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）と反応させることにより製造可能である。別法としては、モルフィンの３−Ｏ−シリル誘導体は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物についてセクション５．１で述べられているように、モルフィンをＣｌＳｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、ＣｌＳｉ（アリール）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2またはＣｌＳｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）と極性有機溶媒中および塩基の存在下で反応させることにより製造可能である。
【０１２２】
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Bundgaardらへの米国特許第5,908,846号で述べられているように、モルフィンヒドロクロリドを式（Ｃ1−Ｃ10）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）の化合物と重炭酸ナトリウム水溶液中で反応させることにより製造可能である。
【０１２３】
Ｒ3が−ベンジルである式（Ｉ）の化合物は、Huangらへの米国特許第6,013,796号で述べられているように、モルフィンをベンジルブロミドおよびＮａＯＨと水性メタノール中２５℃で反応させることにより製造可能である。
【０１２４】
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Wallaceへの米国特許第5,112,975号で述べられているように、モルフィンを式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの化合物とクロロホルム中および重炭酸ナトリウムの存在下還流条件下で反応させることにより製造可能である。
【０１２５】
トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインおよび次亜塩素酸カルシウムはAldrich Chemical Co.（Milwaukee, WI）から入手できる。
【０１２６】
Ｃｌ2が塩素含有試剤である場合には、Ｃｌ2はガスまたは溶液の形であることができる。ガス形のＣｌ2はMatheson（Montgomeryville, PA）から入手でき、そして例えばＣｌ2を混和物の中に泡立てることにより反応混和物に添加可能である。Ｃｌ2添加の速度および量は、例えばガス流量調整器および／またはメーターを用いる当分野で既知の方法により制御可能である。
【０１２７】
溶液形のＣｌ2はガス状Ｃｌ2を好適な有機溶媒に溶解させることにより製造可能である。溶液中のＣｌ2の濃度は、当分野で既知の分析方法により決定可能である。
【０１２８】
理論により制約されるのでないが、本出願者らは、塩素含有試剤が式Ｒ1ＳＲ2の化合物と反応して、スルホニウムカチオン：
【化２７】
を形成すると考える。次に、スルホニウム化合物は、一級又は二級アルコールのヒドロキシル基と反応して、カルボニル基を形成する。
【０１２９】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式（Ｉ）の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式（Ｉ）の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式（Ｉ）の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である。
【０１３０】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量は、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である。
【０１３１】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される塩素含有試剤の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される塩素含有試剤の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法において使用される塩素含有試剤の量は、式（Ｉ）の化合物１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である。
【０１３２】
ある実施形態においては、モルフィノン形成方法は塩基の使用を更に含み得る。有用な塩基の非限定的な例は、カルボニル形成方法についてセクション４．２で述べた有機塩基および無機塩基を含む。
【０１３３】
一つの実施形態においては、塩基は有機塩基である。一つの実施形態においては、有機塩基はトリエチルアミンまたはパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【０１３４】
別の実施形態においては、塩基は無機塩基である。
【０１３５】
一つの実施形態においては、塩基の量は、モルフィノン形成方法において使用される場合、塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、塩基の量は、モルフィノン形成方法において使用される場合、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、塩基の量は、モルフィノン形成方法において使用される場合、塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である。
【０１３６】
ある実施形態においては、モルフィノン形成方法は有機溶媒の使用を更に含み得る。有用な有機溶媒の非限定的な例はカルボニル形成方法について上述したものを含む。一つの実施形態においては、有機溶媒はジクロロメタンである。
【０１３７】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノン形成方法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物の重量基準で約０．１重量部から約５０重量部までの量で存在する；別の実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノン形成方法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物の重量基準で約０．１重量部から約２５重量部までの量で存在する；そして別の実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノン形成方法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物の重量基準で約０．１重量部から約１０重量部までの量で存在する。
【０１３８】
一つの実施形態においては、有機溶媒は無水である。無水溶媒の製造方法はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べられている。
【０１３９】
モルフィノン形成方法は式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分である条件下で行われる。一つの非限定的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０モルパーセントが式（ＩＩ）の化合物に変換されるまでモルフィノン形成方法は行われる；別の非限定的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５モルパーセントが式（ＩＩ）の化合物に変換されるまでモルフィノン形成方法は行われる；そして別の非限定的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９９モルパーセントが式（ＩＩ）の化合物に変換されるまでモルフィノン形成方法は行われる。
【０１４０】
モルフィノン形成方法の進行は、カルボニル形成方法のモニターについてセクション４．２で述べたものに匹敵する慣用の分析技術を用いてモニター可能である。
【０１４１】
通常、モルフィノン形成方法を行うのに充分である時間は約０．２５時間〜約５０時間の範囲である；別の実施形態においては、カルボニル形成方法を行うのに充分である時間は約０．５時間〜約２５時間の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法を行うのに充分である時間は約１時間〜約１０時間の範囲である。
【０１４２】
通常、モルフィノン形成方法を行うのに充分である温度は約−７８℃〜約１３０℃の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノン形成方法を行うのに充分である温度は約−５０℃〜約５０℃の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノン形成方法を行うのに充分である温度は約−４０℃〜約５０℃の範囲である。
【０１４３】
モルフィノン形成方法は減圧、大気圧又は加圧で実施可能である。一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法は大気圧で実施可能である。
【０１４４】
別の実施形態においては、モルフィノン形成方法は不活性雰囲気、例えばＮ2、Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅ、またはこれらの任意の組み合わせ物下で実施する。一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法はＮ2雰囲気下で行われる。
【０１４５】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そしてＲ3が保護基である組成物に関する。これらの組成物は式（ＩＩ）の化合物を製造するのに有用である。
【０１４６】
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；Ｒ3は保護基であり；そして塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、またはこれらの任意の混合物である組成物に関する。
【０１４７】
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；Ｒ3は保護基であり；そして塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｃｌ2、またはこれらの任意の混合物である組成物に関する。
【０１４８】
別の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物およびトリクロロイソシアヌル酸を含み；Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；そしてＲ3が保護基である組成物に関する。
【０１４９】
一つの実施形態においては、本発明は、本明細書中で定義した式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有化合物および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１５０】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである組成物に関する。
【０１５１】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である組成物に関する。
【０１５２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である組成物に関する。
【０１５３】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ3が−ＣＨ3である組成物に関する。
【０１５４】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤および式（Ｉａ）の化合物を含む組成物に関する。
【０１５５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有試剤を含む組成物は塩基を更に含む。塩基の非限定的な例はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１５６】
別の実施形態においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤を含む組成物は有機溶媒を更に含む。有機溶媒の非限定的な例はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１５７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、塩素含有試剤、存在する場合には塩基、および存在する場合には有機溶媒の相対的なモル量は、モルフィノン形成方法について上述したものである。
【０１５８】
４．４．３−Ｏ−保護されたモルフィノンジエノールカルボキシレートの製造方法
上記のように、本発明は、また、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法にも関する。
【０１５９】
一つの実施形態においては、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させ、そして
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤と式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；
Ｒ3は保護基であり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；そして
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させる段階（「モルフィノン形成段階」）は、モルフィノン形成方法についてセクション４．３で述べた方法により実施可能である。
【０１６１】
一つの実施形態においては、モルフィノン形成方法を塩基の存在下で実施する場合には、モルフィノン形成段階は、セクション４．３で述べた塩基（「第２の塩基」）の存在下で実施される。有用な第２の塩基の非限定的な例はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。第２の塩基は、モルフィノン形成段階において使用される場合、第１の塩基と同一であるか、又は異なってもよい。一つの実施形態においては、第１の塩基と第２の塩基は、使用される場合、同一である。
【０１６２】
一つの実施形態においては、第２の塩基は、モルフィノン形成段階において使用される場合には、トリエチルアミンまたはパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【０１６３】
別の実施形態においては、第２の塩基は、モルフィノン形成段階において使用される場合にはトリエチルアミンである。
【０１６４】
一つの実施形態においては、第２の塩基の量は、モルフィノン形成段階において使用される場合には塩素含有試剤の１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である；別の実施形態においては、第２の塩基の量は、モルフィノン形成段階において使用される場合、塩素含有試剤の１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、第２の塩基の量は、モルフィノン形成段階において使用される場合、塩素含有試剤の１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である。
【０１６５】
式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4又はＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤と式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させる段階（「モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階」）は、下記で述べる方法により実施可能である。
【０１６６】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１６７】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−ＣＨ3である）の化合物の使用を含む。
【０１６８】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物の使用を含む。
【０１６９】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の化合物の使用を含む。
【０１７０】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の化合物の使用を含む。
【０１７１】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4のアシル化剤の使用を含む。
【０１７２】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3のアシル化剤の使用を含む。
【０１７３】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤を含む。
【０１７４】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｘ（式中、Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである）のアシル化剤の使用を含む。
【０１７５】
別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｃｌのアシル化剤の使用を含む。
【０１７６】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階に有用な第１の塩基の非限定的な例は、カルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１７７】
一つの実施形態においては、第１の塩基はトリアルキルアミン、パラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンまたはアルカリ金属カルボキシレートである。
【０１７８】
別の実施形態においては、第１の塩基はトリエチルアミンである。
【０１７９】
別の実施形態においては、第１の塩基はパラ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンである。
【０１８０】
式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤は市販されているか、あるいは既知の方法により製造可能である。
【０１８１】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用されるアシル化剤の量は式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１５モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用されるアシル化剤の量は式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１０モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用されるアシル化剤の量は式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である。
【０１８２】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される第１の塩基の量はアシル化剤１モル当量当たり約１〜約１５モル当量の範囲である；別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される第１の塩基の量はアシル化剤１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である；そして別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される第１の塩基の量はアシル化剤１モル当量当たり約３〜約６モル当量の範囲である。
【０１８３】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は有機溶媒の存在下で行われる。モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階に有用な有機溶媒の非限定的な例は、カルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものを含む。
【０１８４】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの任意の混合物である。
【０１８５】
一つの実施形態においては、有機溶媒の量は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、式（ＩＩ）の化合物の重量基準で約１重量部から約１００重量部までの範囲である；別の実施形態においては、有機溶媒の量は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、式（ＩＩ）の化合物の重量基準で約５重量部から約５０重量部までの範囲である；そして別の実施形態においては、有機溶媒の量は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、式（ＩＩ）の化合物の重量基準で約１０重量部から約２５重量部までの範囲である。
【０１８６】
一つの実施形態においては、有機溶媒は、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される場合、無水である。無水の有機溶媒の製造方法はカルボニル形成方法についてセクション４．２で述べたものである。
【０１８７】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、モルフィノンジエノールカルボキシレートを製造するのに充分である条件下で行われる。一つの非限定的な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約８０モルパーセントが式（ＩＩＩ）の化合物に転換されるまで、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は行われる；別の非限定的な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約９５モルパーセントが式（ＩＩＩ）の化合物に転換されるまで、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は行われる；そして別の非限定的な実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物の少なくとも約９９モルパーセントが式（ＩＩＩ）の化合物に転換されるまで、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は行われる。
【０１８８】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階の進行は、セクション４．２で述べたものに匹敵する慣用の分析技術を用いてモニター可能である。
【０１８９】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間および温度で行われる。一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間は、約１時間から約５０時間までの範囲である；別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間は、約５時間から約３０時間までの範囲である；そして別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な時間は、約５時間から約２５時間までの範囲である。
【０１９０】
一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約−７８℃から使用する場合には有機溶媒の大体の沸点までの範囲である；別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約−７８℃から約１３０℃までの範囲である；別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約０℃から約１００℃までの範囲である；そして別の実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な温度は、約２０℃から約７５℃までの範囲である。
【０１９１】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は減圧、大気圧または加圧で実施可能である。一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は大気圧で実施可能である。
【０１９２】
一つの実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、不活性雰囲気、例えばＮ2、Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅ、またはこれらの任意の組み合わせ物下で行われる。別の実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階はＮ2雰囲気下で行われる。
【０１９３】
モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階においては、式（ＩＩ）の化合物、アシル化剤、第１の塩基および存在する場合には有機溶媒の添加順を変えることができる。
【０１９４】
一つの非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下でアシル化剤および第１の塩基を含む混和物に式（ＩＩ）の化合物を場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【０１９５】
別の非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下でアシル化剤および第１の塩基を含む混和物を式（ＩＩ）の化合物に場合によっては有機溶媒の存在下で添加することにより行われる。
【０１９６】
別の非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を含む混和物に第１の塩基を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて場合によっては有機溶媒の存在下でアシル化剤を添加することにより行われる。
【０１９７】
別の非限定的な実施形態においては、モルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階は、場合によっては有機溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を含む混和物にアシル化剤を場合によっては有機溶媒の存在下で添加し、続いて場合によっては有機溶媒の存在下で第１の塩基を添加することにより行われる。
【０１９８】
一つの実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物は、モルフィノン形成段階を用いて製造され、そしてモルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階において使用される前には単離されない。
【０１９９】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階後には単離されず、そしてアシル化剤と第１の塩基は式（ＩＩ）の化合物に添加される。すなわち「ワンポット」法である。
【０２００】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そしてアシル化剤と第１の塩基は式（ＩＩ）の化合物に同時に添加される。
【０２０１】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そしてアシル化剤が式（ＩＩ）の化合物に最初に添加され、続いて第１の塩基が添加される。
【０２０２】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そして第１の塩基が式（ＩＩ）の化合物に最初に添加され、続いてアシル化剤が添加される。
【０２０３】
別の実施形態においては、モルフィノン形成段階は第２の塩基を更に含む；式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されない；そして、アシル化剤が式（ＩＩ）の化合物に添加され、続いて第１の塩基が添加される。
【０２０４】
別の実施形態においては、モルフィノン形成段階は第２の塩基を更に含む；式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されない；そして、アシル化剤と第１の塩基は式（ＩＩ）の化合物に同時に添加される；ここで、第２の塩基と第１の塩基は同一である。
【０２０５】
一つの実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノン形成段階後には単離されず、そしてモルフィノン形成段階は第１の塩基および第２の塩基の使用を含む。モルフィノン形成段階が第１の塩基および第２の塩基の使用を含む場合には、第１の塩基と第２の塩基は同一であるか、あるいは異なることができる。一つの実施形態においては、第１の塩基と第２の塩基は同一である。別の実施形態においては、第１の塩基と第２の塩基は両方ともトリエチルアミンである。
【０２０６】
別の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物はモルフィノンジエノールカルボキシレート形成段階におけるその使用前に単離される。式（ＩＩ）の化合物の単離方法は、カルボニル形成方法において形成されるケトンまたはアルデヒドについてセクション４．２で述べたものを含む。
【０２０７】
所望ならば、式（ＩＩＩ）の化合物は、カルボニル形成方法において形成されるケトンおよびアルデヒドの単離および精製についてセクション４．２で述べたものに匹敵する方法により、および／または下記に述べる方法により単離および精製可能である。
【０２０８】
一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）の化合物の単離方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒および水と接触させることを含む。
【０２０９】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物および有機溶媒を含む混和物を場合によっては酸性化されている水と接触させること（「接触段階」）により単離可能である。接触段階において使用される水を酸性化しない場合には、有機相を捕集し、水相を有機溶媒と更に接触させることができ、そして生成する二相混和物を塩基、例えば２５％ＮａＯＨ水溶液により場合によっては更に処理して、水相のｐＨを約７．０〜約９．０の範囲内まで増加させることができる。
【０２１０】
接触段階において使用される水を酸性化する場合には、水相を捕集し、水相を有機溶媒と更に接触させ；生成する二相混和物を塩基、例えば２５％ＮａＯＨ水溶液により更に処理して、水相のｐＨを約７．０〜約９．０の範囲内まで増加させ；そして有機相を捕集する。
【０２１１】
合体された有機相を減圧下で残渣まで濃縮し、そして生成する残渣をセクション４．２で述べたものに匹敵する方法、例えば蒸留、結晶化および／またはクロマトグラフィによりさらに単離および精製可能である。
【０２１２】
式（ＩＩＩ）の化合物を水の存在下で接触させるために有用な有機溶媒の非限定的な例は、水−非混和性有機溶媒、例えば直鎖および分岐鎖の脂肪族（Ｃ4−Ｃ10）炭化水素、例えばブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン；環状脂肪族（Ｃ4−Ｃ7）炭化水素、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン；各々１またはそれ以上の−ハロ又は−ヒドロキシ基により置換可能である、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；２つ以上の−ハロ基により置換された（Ｃ1−Ｃ3）炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよびカーボンテトラクロリド；ジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびメチルブチルエーテル；エチルアセテート；およびこれらの任意の混合物を含む。一つの実施形態においては、有機溶媒はジクロロメタンである。
【０２１３】
式（ＩＩＩ）の化合物はモルフィンアルカロイド、例えばナロキソン、ナルトレキソンおよびオキシコドンを当分野で既知の方法（例えば、Huangらへの米国特許第6,013,796号を参照のこと）により製造するのに有用である。
【０２１４】
所望ならば、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ3保護基は、−Ｈなどの基により除去および置換可能である（「脱保護段階」）。通常、脱保護段階は、モルフィンアルカロイドのベンジル環上のヒドロキシル基の存在により悪影響を受ける他の化学過程を完結するまで行われない。モルフィンアルカロイドから特定の保護基を除去する方法は、例えば、Schwartzへの米国特許第4,472,253号（ここでは、Ｒ3はアルキルである）；Wallaceへの米国特許第5,112,975号（ここでは、Ｒ3は−カーボネートである）；およびHuangらの米国特許第6、008、355号（ここでは、Ｒ3は−アシルである）で；あるいは当分野でフェノール類の脱保護に知られている方法（例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 143-170(1991)を参照のこと、各文献は引用により本明細書に組み込まれている）により述べられている。
【０２１５】
上述のように、本発明は、また、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；そしてＲ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである）の新規な化合物にも関する。
【０２１６】
一つの実施形態においては、本発明は式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である）の新規な化合物に関する。
【０２１７】
別の実施形態においては、本発明は、また、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である）の新規な化合物にも関する。
【０２１８】
別の実施形態においては、本発明は、また、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ4は−ＣＨ3である）の新規な化合物にも関する。
【０２１９】
式（ＩＩＩ）の新規な化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ3は−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である）の化合物を第１の塩基およびアシル化剤と上述のように式（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることにより製造可能である。
【０２２０】
次の実施例は本発明の理解を助けるようにもうけられ、そして本明細書中で説明され、そして特許請求されている本発明を限定するものではない。当業者の視野内にある、現在既知であるか、又は後から開発されるすべての等価物の置換、および配合の変更または実験設計の小変更を含む本発明のこのような変形は、本発明の範囲内に入るものである。
【実施例】
【０２２１】
５．１ 実施例１：３−Ｏ−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルモルフィンの合成
テトラヒドロフラン（７６ｍＬ）（Aldrich）中のジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリド（０．１１５ｇ、０．７６ミリモル）の溶液をモルフィン塩基（２０．３８ｇ、７１ミリモル）、イミダゾール（１４．５９ｇ；２１４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（１００ｍｌ）の溶液に２５℃Ｎ2雰囲気下で約５分間かけて添加した。生成する緑色溶液を２５℃で２４時間撹拌し、そして減圧下および４０℃で濃縮した。生成する粘稠混合物を脱イオン水（５００ｇ）に２５℃で添加し、そして生成する白色沈澱物を濾過により捕集した。この固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして生成する有機相を捕集した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下４０℃で濃縮した。生成する残渣を沸騰ヘプタン（７５ｍｌ）から再結晶して、３−Ｏ−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリルモルフィンを白色結晶として得た。収率：１３．６０ｇ（３４ミリモル、４８％）
【０２２２】
５．２ 実施例２：コデイノンジエノールアセテートのワンポット合成
コデイノンの製造：
トリクロロイソシアヌル酸（２．３０ｇ、３．８ミリモル）を蒸留頭を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに装填し、そしてフラスコの内容物をＮ2雰囲気下で−３０℃まで冷却した。無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）をこのフラスコに装填し、そして生成する懸濁液を−３０℃で３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のコデイン（２．９７ｇ、９．９ミリモル）の溶液をこの懸濁液に約５分かけて滴加し、そしてフラスコの内容物を−３０℃で約３０分間混合した。生成する乳状懸濁液を−３０℃で維持し、そしてニート（neat）のトリエチルアミン（６．９１ｍｌ、５０ミリモル）を約１０分かけて滴加した。生成する淡褐色懸濁液を２時間かけて１０℃まで温めた。この時点ではコデインのコデイノンへの変換を完結していた。
【０２２３】
コデイノンジエノールアセテートの製造：
上記の褐色懸濁液を室温まで温め、そしてニート（neat）の酢酸無水物（４．６８ｍｌ、５０ミリモル）を添加した。フラスコの内容物を約５０℃まで温め、そしてジクロロメタンの約９０％を蒸留により除去した。生成するスラリーを約２５℃まで冷却し、２５℃で１７時間混合した。この時点ではコデイノンのコデイノンジエノールアセテートへの変換を完結していた。
【０２２４】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして混合物を０℃まで冷却した。２０ｍｌの水中の３ｍｌの８８％（ｗ／ｗ）ギ酸の約０℃の溶液を冷却した混合物に添加し、そしてこの二相混合物を０℃で５分間振盪した。生成する有機相を捕集し、そして２０ｍｌの水中の１ｍｌの８８％（ｗ／ｗ）ギ酸の溶液により洗浄した。水層を合体し、約０℃まで冷却した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、次に水相のｐＨが８．７５となるまで２５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加した。水層を捕集し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）により抽出した。合体した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下３０℃で濃縮した。生成する油状残渣を４０トール３０℃で更に乾燥して、コデイノンジエノールアセテートを淡褐色固体として得た。収率：２．８２ｇ（８３ミリモル；８４％）
【０２２５】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例において開示される特定の実施形態により範囲の点で限定されず、そして機能的に同等であるいかなる実施形態も本発明の範囲内にある。実際、本明細書中で示され、そして説明されているものに加えて本発明の種々の改変は当業者には明白となるであろうし、そして添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０２２６】
多数の文献が引用されたが、これらの全体の開示は引用により本明細書に組み込まれている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む組成物であり、式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は−フェニルである、前記組成物。
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
塩基が有機アミンである請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
一級又は二級アルコールを更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
二級アルコールが式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ3は保護基である）
を有する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
アルコールの量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
アルコールの量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
アルコールの量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
有機溶媒を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
有機溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロリド、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、エチルアセテート、またはこれらの任意の組み合わせ物である請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
有機溶媒がジクロロメタンである請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でケトンを製造するのに充分な条件下で二級アルコールを反応させることを含むケトンを製造する方法であり、式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである、前記方法。
【請求項２６】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
塩基が有機アミンである請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でアルデヒドを製造するのに充分な条件下で一級アルコールを反応させることを含むアルデヒドを製造する方法であり、式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである、前記方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）：
【化２】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化３】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物を製造する方法であり、
式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；および
Ｒ3は保護基である、前記方法。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化４】
の化合物であり、および式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）：
【化５】
の化合物である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、または任意のこれらの混合物である請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
塩基の使用を更に含む請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
塩基が有機アミンである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｉ）：
【化６】
の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含む組成物であり、
式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；および
Ｒ3は保護基である、前記組成物。
【請求項６３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化７】
の化合物である請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、または任意のこれらの混合物である請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｃｌ2、または任意のこれらの混合物である請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸である請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項６２に記載の組成物。
【請求項６８】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項６７に記載の組成物。
【請求項７２】
塩基を更に含む請求項６２に記載の組成物。
【請求項７３】
有機溶媒を更に含む請求項６２に記載の組成物。
【請求項７４】
（ａ）式（Ｉ）：
【化８】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化９】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させ、および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤と式（ＩＩＩ）：
【化１０】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法であり、
式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；
Ｒ3は保護基であり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；および
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである、前記方法。
【請求項７５】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、または任意のこれらの混合物である請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸である請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項７４に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項７４に記載の方法。
【請求項８８】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
段階（ａ）が第２の塩基の使用を更に含む請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
第２の塩基が有機アミンである請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
第２の塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
第２の塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
第２の塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
第１の塩基が有機アミンである請求項７４に記載の方法。
【請求項９８】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
アシル化剤がＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4である請求項７４に記載の方法。
【請求項１０１】
アシル化剤が−ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
アシル化剤がＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘである請求項７４に記載の方法。
【請求項１０３】
アシル化剤がＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｘである請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
アシル化剤がＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｃｌである請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０５】
第１の塩基の量がアシル化剤１モル当量当たり約１〜約１０モル当量の範囲である請求項７４に記載の方法。
【請求項１０６】
第１の塩基の量がアシル化剤の化合物１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
第１の塩基の量がアシル化剤の化合物１モル当量当たり約３〜約６モル当量の範囲である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
アシル化剤の量が式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１５モル当量の範囲である請求項７４に記載の方法。
【請求項１０９】
アシル化剤の量が式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１０モル当量の範囲である請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
アシル化剤の量が式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
第１の塩基と第２の塩基が同一である請求項９０に記載の方法。
【請求項１１２】
段階（ｂ）を行う前に、段階（ａ）が式（ＩＩ）の化合物を単離することを更に含む請求項７４に記載の方法。
【請求項１１３】
段階（ａ）において製造される式（ＩＩ）の化合物を最初に単離することなく段階（ｂ）が行われる請求項７４に記載の方法。
【請求項１１４】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化１１】
の化合物であり、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）：
【化１２】
の化合物であり、および式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩａ）：
【化１３】
の化合物である請求項７４に記載の方法。
【請求項１１５】
式中、Ｒ3がＳｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）であり；および
Ｒ4が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（ＩＩＩ）：
【化１４】
の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ4が−ＣＨ3である請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
の化合物である請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基を含む組成物であり、式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は−フェニルである、前記組成物。
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
塩基が有機アミンである請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
一級又は二級アルコールを更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
二級アルコールが式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ3は保護基である）
を有する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
アルコールの量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
アルコールの量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
アルコールの量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
有機溶媒を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
有機溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、カーボンテトラクロリド、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、エチルアセテート、またはこれらの任意の組み合わせ物である請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
有機溶媒がジクロロメタンである請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でケトンを製造するのに充分な条件下で二級アルコールを反応させることを含むケトンを製造する方法であり、式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである、前記方法。
【請求項２６】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
塩基が有機アミンである請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
塩基の量がトリクロロイソシアヌル酸１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物、トリクロロイソシアヌル酸および塩基の存在下でアルデヒドを製造するのに充分な条件下で一級アルコールを反応させることを含むアルデヒドを製造する方法であり、式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルである、前記方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）：
【化２】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化３】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩ）の化合物を製造する方法であり、
式中、Ｒ1およびＲ2が各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；および
Ｒ3は保護基である、前記方法。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化４】
の化合物であり、および式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）：
【化５】
の化合物である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、または任意のこれらの混合物である請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
塩基の使用を更に含む請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
塩基が有機アミンである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｉ）：
【化６】
の化合物、式Ｒ1ＳＲ2の化合物、および塩素含有化合物を含む組成物であり、
式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；および
Ｒ3は保護基である、前記組成物。
【請求項６３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化７】
の化合物である請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、または任意のこれらの混合物である請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｃｌ2、または任意のこれらの混合物である請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸である請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項６２に記載の組成物。
【請求項６８】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項６７に記載の組成物。
【請求項７２】
塩基を更に含む請求項６２に記載の組成物。
【請求項７３】
有機溶媒を更に含む請求項６２に記載の組成物。
【請求項７４】
（ａ）式（Ｉ）：
【化８】
の化合物を式Ｒ1ＳＲ2の化合物および塩素含有試剤の存在下で式（ＩＩ）：
【化９】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させ、および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を第１の塩基および式Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4またはＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘのアシル化剤と式（ＩＩＩ）：
【化１０】
の化合物を製造するのに充分な条件下で反応させることを含む式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法であり、
式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立に−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたは−フェニルであり；
Ｒ3は保護基であり；
Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；および
Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである、前記方法。
【請求項７５】
Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｐ（Ｓ）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓ（Ｏ）ＯＣ6Ｈ4−ｐ−ＣＨ3である請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）である請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ3が−ＣＨ3である請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｃｌ2、次亜塩素酸カルシウム、または任意のこれらの混合物である請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
塩素含有試剤がトリクロロイソシアヌル酸である請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
式（Ｉ）の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約４．０モル当量の範囲である請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ1−Ｃ20）アルキルである請求項７４に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ1が−ＣＨ3であり、およびＲ2が−（Ｃ12）アルキルである請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約９．０モル当量の範囲である請求項７４に記載の方法。
【請求項８８】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約５．０モル当量の範囲である請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
式Ｒ1ＳＲ2の化合物の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約３．５モル当量の範囲である請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
段階（ａ）が第２の塩基の使用を更に含む請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
第２の塩基が有機アミンである請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
第２の塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約１．０〜約１５．０モル当量の範囲である請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
第２の塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．０〜約１０．０モル当量の範囲である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
第２の塩基の量が塩素含有試剤１モル当量当たり約２．５〜約７．０モル当量の範囲である請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
第１の塩基が有機アミンである請求項７４に記載の方法。
【請求項９８】
有機アミンがトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジンまたはジメチルアミノピリジンである請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
有機アミンがトリエチルアミンである請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
アシル化剤がＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ4である請求項７４に記載の方法。
【請求項１０１】
アシル化剤が−ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
アシル化剤がＲ4Ｃ（Ｏ）Ｘである請求項７４に記載の方法。
【請求項１０３】
アシル化剤がＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｘである請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
アシル化剤がＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｃｌである請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０５】
第１の塩基の量がアシル化剤１モル当量当たり約１〜約１０モル当量の範囲である請求項７４に記載の方法。
【請求項１０６】
第１の塩基の量がアシル化剤の化合物１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
第１の塩基の量がアシル化剤の化合物１モル当量当たり約３〜約６モル当量の範囲である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
アシル化剤の量が式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１５モル当量の範囲である請求項７４に記載の方法。
【請求項１０９】
アシル化剤の量が式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約１〜約１０モル当量の範囲である請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
アシル化剤の量が式（ＩＩ）の化合物１モル当量当たり約２〜約７モル当量の範囲である請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
第１の塩基と第２の塩基が同一である請求項９０に記載の方法。
【請求項１１２】
段階（ｂ）を行う前に、段階（ａ）が式（ＩＩ）の化合物を単離することを更に含む請求項７４に記載の方法。
【請求項１１３】
段階（ａ）において製造される式（ＩＩ）の化合物を最初に単離することなく段階（ｂ）が行われる請求項７４に記載の方法。
【請求項１１４】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化１１】
の化合物であり、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）：
【化１２】
の化合物であり、および式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩａ）：
【化１３】
の化合物である請求項７４に記載の方法。
【請求項１１５】
式中、Ｒ3がＳｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3、−Ｓｉ（アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、または−Ｓｉ（アリール）2（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）であり；および
Ｒ4が−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである式（ＩＩＩ）：
【化１４】
の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ3が−Ｓｉ（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）3である請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ3が−Ｓｉ（ＣＨ3）2（Ｃ（ＣＨ3）3）である請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ4が−ＣＨ3である請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
の化合物である請求項１１５に記載の化合物。
【公表番号】特表２００７−５２０５６３（Ｐ２００７−５２０５６３Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５２２３６（Ｐ２００６−５５２２３６）
【出願日】平成１７年２月４日（２００５．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７９５７
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月４日（２００５．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７９５７
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
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