３，３，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩および中間体
【課題】ある種の３，４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩中間体を提供する
【解決手段】一般式（２）：
（但し式中でＲはＣ１−６アルキルであり、Ｚ−は塩酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩から成る基から選ばれたものである）
で表わされる結晶性の化合物により解決される。
【解決手段】一般式（２）：
（但し式中でＲはＣ１−６アルキルであり、Ｚ−は塩酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩から成る基から選ばれたものである）
で表わされる結晶性の化合物により解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある種の３，４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類、新規な中間体およびそれらの同族体の製法に関するものである。最後に本発明は末梢オピオイドアンタゴニストとして有用な、安定な結晶性の化合物と処方を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
末梢オピオイドペプタイドとそのレセプターは腸の運動性の調節において主要な生理的役割をもっていることが、実質的な証拠で示されている。従って特発性便秘や過敏性腸症候群のような胃腸の不全はオピオイドレセプターの関与するコントロールの機能不全が関与しており、これらのレセプターのアンタゴニストとして作用する薬剤は上記の機能不全にかかっている患者にとって有益であろう。本発明の方法と中間体を用いて製造したＮ−置換ピペリジン類は、末梢選択的オピオイドアンタゴニストとして有用である。特に好ましい３，４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）（［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］酢酸（１）である。
【化１】
【０００３】
（１）の製造のための中間体として有用な（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸のエチルエステル（２）を製造するための一般的方法は当業者に公知である。Zimmerman はアメリカ特許５２５０５４２号（参照によりここに含まれる）にこの方法を記載している。
【特許文献１】米国特許第５２５０５４２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしこの方法は、実用的な工業的応用を妨げるところの立体異性体を生成する。所望の式１の化合物の製造は、異性体の分離のために煩雑なクロマト分離操作を必要とし収率は僅か１３％に過ぎない。更に各々の中間体は、望ましくない異性体の存在のため、ゴム様物質として単離される。このゴム様の物質は、クロマトグラフィーなしでは如何なる中間体の精製をも拒否し、工業的目的のためには甚だ好ましくないものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、エピマー化なしに（１）とそのＣ1-6アルキルエステルの工業的製造を行い得る結晶性中間体を得る合成法を提供する。また本発明の方法は、許容できる収率で結晶性の（１）とそのＣ1-6アルキルエステルを生産する。最後に、本発明の合成方法は、所望の目的物の増大と精製を提供する結晶性の中間体を包含する。
【０００６】
本発明は、二水和物の形の所望の安定な結晶の（１）を提供する。
この新規な中間体と結晶化方法は、医薬的に活性な３−４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類（１８及び１８ａ、後記）の商業的開発のために特に重要である。
【０００７】
本発明は式２の新規な結晶性塩の許容し得る収率を提供する。但しＲはＣ1-6アルキルでありＺ-は塩化物、臭化物、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩から成る群から選ばれる。
【化２】
【０００８】
本発明は、式（３）の化合物を約５０ー７５％の低級アルコールと約５０−２５％の水（重量で）から成る溶媒から結晶化することから成る、（３）の化合物の結晶性一水和物の製造法を提供する。
【化３】
【０００９】
更に本発明は式（４）の結晶性化合物を提供する。但しＲ1はＣ1-6アルキルである。
【化４】
【００１０】
該化合物は塩酸塩およびＬ−リンゴ酸より成る群から選ばれた塩である。塩酸塩は、アセトンモノ溶媒和物として存在する特異的な結晶形である。Ｌ−リンゴ酸もまた特異的であって、その化学量論は結晶化溶媒に依存している。すなわちそれは各々１モルのＬ−リンゴ酸と化合物４から成るか、またはＬ−リンゴ酸の３モルと化合物４の２モルから成るかであろう。本発明で用いるセスキリンゴ酸塩という用語は、Ｌ−リンゴ酸と化合物４の比率が３：２である場合を意味する。最後に本発明は、式５の結晶性ジ水和物を提供する。
【化５】
【００１１】
ここで使用したＣ1-6という用語は、１−６コの炭素原子をもつ分枝状または直鎖状のアルキル基を表す。典型的なＣ1-6アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。これ以外の類似の用語も、特定の炭素原子数の直鎖または分枝のアルキル基を表す。例えばＣ1-3アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを表す。
低級アルコールという用語はメタノール、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノールを表す。
不活性雰囲気および不活性条件という用語は、混合物が窒素やアルゴンのような不活性ガスの層で覆われた反応条件を表す。
実質的に純粋、という用語は所望の絶対立体異性体および／または多形が少なくとも約９０モル％であることを意味する。更に好ましくは少なくとも約９５モル％、そして最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の絶対立体異性体および／または多形を意味する。
【００１２】
最も好ましくは、本発明の方法の生産物および化合物は、式３の３Ｒ，４Ｒ−異性体または式６の３Ｓ，４Ｓ−異性体として存在する化合物である。
【化６】
【化７】
【００１３】
更に当業者は、ベンジル置換基はキラル中心に結合することを認識するであろう。本発明は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）及び（αＲ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーの両方を包含する。本発明の特に好ましい化合物は、置換基のピペリジン環上の立体配置が３Ｒ，４Ｒであり、ベンジル基をもつ炭素がＳである場合の式２，３，４及び５の化合物である。当業者は反対のエナンチオマーを製造するために適当な試薬を選択することが出来る。
【００１４】
ＲおよびＳという記号は、キラル中心の特定の立体配置を表すのに有機化学で普通に使用されている意味で用いる。次を参照せよ。Organic Chemistry, R. T.Morrison and R. N. Boyd, 4th ed., Allyn & Bacon, Inc., Boston (1983), pp 138-139 および The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley and Sons, Inc., p. 126.
加水分解、という用語は酸性、塩基性および酵素的方法を含むすべての適当な公知のエステル加水分解方法を包含する。好ましいものを後記する。
３の結晶化、という用語は加水分解反応生産物を中和することであり、公知の技術によって下記式７の化合物
【化８】
（ただしＭ+はナトリウム、リチウムまたはカリウムである）を指定の試薬および／または溶媒で中和しそして結晶化することを意味する。この混合は通常のかくはん方法、たとえばかき混ぜ、振り混ぜ、などによって行われる。更に当業者は、結晶化方法は種付け、冷却、反応容器のガラスの引っかき、およびその他の通常の技術を包含することを認識する。
【００１５】
本発明の出発物質は、当業者に公知の種々の方法で製造することが出来る。本発明の方法で出発物質として用いる３−置換−４−メチル−４−（３−ヒドロキシ−またはアルカノイルオキシフェニル）ピペリジン誘導体は、Zimmerman のアメリカ特許４１１５４００（１９７８）及び Zimmerman et al. のアメリカ特許４８９１３７９（１９９０）に記載の一般的製法で製造できる。これらのアメリカ特許４１１５４００及び４８９１３７９は、参照によってここに包含される。本発明の化合物、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジンの合成のための出発物質は、参照によりここに包含されるところの Zimmerman のアメリカ特許５２５０５４２の製法で製造できる。当業者は特に Zimmerman の ’５４２特許の実施例１に注目すべきである。
【００１６】
公知技術に記載のようにして製造した出発物質１４は、後記のチャート１の方法において使用される。
【化９】
【００１７】
但しＲ1の意味は既に述べた通りであり、Ｒ2はクロライド、ブロマイド、（＋）−ジベンゾイルタートレート、またはサクシネートである。
【００１８】
チャート１に示すように、化合物１４はアルキルアクリレート（アクリル酸のＲ1エステル）と反応して１５となる。Ｒ1の意味は既に述べた。適当な溶媒はメタノール、テトラヒドルフラン、エタノールその他である。最も好ましい溶媒はメタノールとテトラヒドロフランである。
【００１９】
化合物１５を脱プロトン化し、ベンジルブロマイドと反応させる。脱プロトン化は適当な塩基を用いて行われる。適当な塩基の例はリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザイドである。塩基反応に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンである。当業者は、これ以外の溶媒もまた適当で有りうると認識するであろう。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が塩基のときは、ベンジルブロマイドが２当量存在することが好ましい。アルキル化の生産物は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体と（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体の１：１の混合物である。
【００２０】
式１６の結晶性化合物は新規かつ特徴的である。式１６の４コの特定の塩のみが安定な結晶性の塩であり所望のジアステレオマーを豊富に提供する。次の酸の各々を、４つの異なる溶媒系を用いて調べた。すなわちＨＣｌ、ＨＢｒ、（＋）−ジベンジル酒石酸、コハク酸、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、馬尿酸、安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、マロン酸、Ｄ−アスパラギン酸、（−）−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−マンデル酸、（＋）−マンデル酸、Ｌ−アスコルビン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、燐酸、クエン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、Ｄ−アラブアスコルビン酸およびＬ−アスパラギン酸。すなわち１１０コの結晶化研究の結果、たった４コの安定な結晶性の塩が豊富な収率を提供したのみであった。この４コの安定な結晶性塩類の収率を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
チャート２（後記）に示すように、化合物１６を加水分解すると化合物１７を生成する。当業者は、化合物１７は、化合物１８ａで示すような他の有用な化合物の製造に有用であると認識するであろう。化合物１８ａは一般的にオピオイドアンタゴニストとして有用である旨アメリカ特許５２５０５４２に開示されている。本発明の新規な中間体を用いることによって、煩雑なクロマトグラフ的分離なしに、純粋な絶対的立体化学的の異性体（１８及び１８ａ）の製造が初めて可能となった。
【００２３】
【化１０】
【００２４】
但しＲ1とＲ2は既に定義してあり、ＡはＯＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ5は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、フェニルで置換したＣ1-3アルキルまたは（ＣＨ2）qＢ；または
Ｒ5とＲ6はＮと共に飽和芳香族の４−６員の複素環式基であり；
Ｂは下記するものであり
【化１１】
Ｒ7は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、フェニルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7とＲ8はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環式基であり；
ＷはＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11またはＯＥであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ10は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、フェニルで置換したＣ1-3アルキル、または（ＣＨ2）mＣＯＹであり；または
Ｒ10とＲ11はＮと共に飽和の非芳香族の４から６員の複素環式基であり；
Ｅは下記するものであり
【化１２】
Ｒ12はＣ1-3アルキルで置換したメチレンであり；
Ｒ13はＣ1-10アルキルであり；
ＤはＯＲ14またはＮＲ15Ｒ16であり；ここに
Ｒ14は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、またはＣ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、フェニルで置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキルまたはＣ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；または
Ｒ15とＲ16はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環状基であり；
ＹはＯＲ17またはＯＲ18Ｒ19であり；
Ｒ17は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、またはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ18は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ19は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；または
Ｒ18とＲ19はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環状基であり；
ｑは１−４であり；そして
ｍは１−４である。
【００２５】
置換基Ａはアメリカ特許５２５０５４２に記載されている。
【００２６】
加水分解反応は公知の酸による加水分解方法を用いて行うことができる。その一例は還流しているジオキサン中での水性の酸による処理である。さらに好ましくは加水分解反応はエピマー化を避けるために鹸化条件によって行うことができる。鹸化試薬の例は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムその他である。
【００２７】
加水分解反応の生成物（カルボン酸塩）は水性の酸を使用してアミノ酸の等電点に調節し、双性イオン１７とする。１７のモノ水和物の結晶化は５０−７５％の低級アルコールと５０−２５％の水を用いて行わねばならない。
【００２８】
表２は、結晶化の、１：１低級アルコール／水溶媒への臨界的依存性を示すものである。ガム球、という用語は粘着性の半固形の生産物が凝固して無定形の塊となったことを表す。
【表２】
【００２９】
ここにＡＣＮはアセトニトリル；ｉ−Ｐｒはイソプロピルアルコール；＊は（１６）の１０ｍＬ溶媒／ｇの反応濃度によるもの；＊＊は結晶化後の蒸留によるメタノールの除去による収率増大がおこったことを示す。
【００３０】
チャート２に示すように、生成物１７は直ちにアミド化／エステル化の工程に使用できる。アミド化が所望ならばアミノ酸を選択して式１８または１８ａの所望の化合物を製造する。アミノ酸は、ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランのような溶媒内でグリシンエステルと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイミドはカップリング試薬として用いられる。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを補助的の求核試薬として添加する。カップリング反応は不活性の条件下で行ってよい。さらに好ましくは、ペプタイドカップリグ反応は、溶媒としてテトラヒドロフラン用いる。当業者は、ほかのペプタイドもまた効果的と認識するであろう。
【００３１】
または化合物１９Ｆ．Ｂ．（遊離塩基）の結晶性の塩を、上述のチャート２に示すようにして製造することができる。酢酸エチル、アセトン及びエタノールの３種類の溶媒を使用し、１７種類の酸を用いて結晶化の研究を行った。５１件の実験の中で、僅かにＬ−リンゴ酸および塩酸のみが、２５℃で安定な結晶性の塩を与えた。
【００３２】
結晶性の塩酸塩は、１９Ｆ．Ｂ．をアセトン中で無水のＨＣｌと接触させることにより得られる。毛管ガスクロマトグラフィー分析は、この塩がアセトンのモノ溶媒和物として生成することを示す。この特異的なモノ溶媒和物結晶形は、化合物１９Ｆ．Ｂ．を実質的に純粋な形で単離させ得る。他の溶媒内での１９Ｆ．Ｂ．の無水ＨＣｌとの接触は、実質的な精製なしに無定形の固体を生ずる。
【００３３】
本発明者は、結晶の溶媒に応じて、Ｌ−リンゴ酸に対して２倍の１９Ｆ．Ｂ．を持つ安定な結晶形の固体としてＬ−リンゴ酸塩が得られることを見出した。結晶化を、たとえばメチルエチルケトン、アセトン、アセトン／ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトン／ヘプタンのような溶媒中で行うと、Ｌ−リンゴ酸に対して１：１の１９Ｆ．Ｂ．という予期した化学量論的のもものが得られる。しかしながら、結晶化をアセトン／酢酸エチル、アセトン／トルエンまたはエタノール／トルエンのような溶媒内で行うと、得られる結晶性塩はＬ−リンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．の化学量論比率が３：２という特異的なもの（セスキリンゴ酸塩）である。このような結果は、特定溶媒中でリンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．を１：１の比率で用いても、セスキリンゴ酸が得られる場合は特に予期出来ぬことであった。実際、Ｌ−リンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．の等モル量をセスキリンゴ酸形成溶媒または溶媒系の中で反応させると、母液内の１９Ｆ．Ｂ．の物質収支と共に、約６７％の収量でセスキリンゴ酸塩が唯一の塩として生成する。確かに当業者はこの比率が１：１であると予期したであろう。更に、セスキリンゴ酸非形成性の溶媒または溶媒系中でのセスキリンゴ酸塩の結晶化は、母液内に残る過剰のＬ−リンゴ酸と共に、おおむね定量的収量での結晶性モノリンゴ酸塩のみを与える。
セスキリンゴ酸塩の結晶化は、高度に一定の結晶形と大きさの結晶で、高い収量で医薬的に許容される純度の生成物を与える。塩酸塩とセスキリンゴ酸塩はそのイソブチルエステルが容易に生体内で分解されるために、プロドラッグとして用いることが出来る。
【００３４】
２５℃で安定な結晶性の塩を作らない酸は例えば、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、馬尿酸、ｄ−酒石酸、ｌ−酒石酸、マロン酸、コハク酸、酢酸、アラブアスコルビン酸、アスコルビン酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸および（Ｒ）−（−）−マンデル酸である。すなわち、Ｌ−リンゴ酸と塩酸塩の驚くべきかつ特異的な性質が示されている。
【００３５】
アミド化とエステル化反応の生成物またはその塩は、標準的方法によって加水分解することが出来る。好ましくは塩基性の加水分解方法が用いられる。好ましい鹸化用の試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどである。最も好ましくは、鹸化工程は水酸化ナトリウムと溶媒を用いて行う。特に好ましい溶媒はメタノール：水（１：１）及びエタノール：水（２：１）である。この反応は例えば塩酸のような酸を用いて消すことができる。中和（ｐＨ＝６）の後、結晶性の固体のジ水和物１８は直ちに濾過して単離される。単離した生成物１８は、それ以上の精製をせずとも、医薬的に許容される純度を持っている。
この新規なジ水和物１８は安定な結晶性の固体であり、再現可能な溶解速度を示す一定の結晶形と粒子サイズであり、そして医薬的に望ましい品質であるため特に望ましい。
【００３６】
上述の式５及び６の化合物は、末梢オピオイドレセプターをブロックし、そして末梢オピエート誘導による副作用を防ぐので有用である。これらの副作用は例えばモルヒネのようなオピエートを哺乳動物に投与することによって生ずる。オピエートで誘導された副作用は便秘、吐き気および嘔吐などである。すなわち本発明の化合物はオピエートで誘導された副作用の一つまたはそれ以上の治療のために有用である。これらの化合物はまた過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良、および本態性便秘の治療に有用である。これらの化合物は血液−脳の障壁を実質的に通過せず、従ってオピオイドの中枢（脳および脊髄）のオピオイドレセプターに対する効果を軽減しない。従ってこれらの特性は、これらの化合物はまた他の中枢仲介の効果から実質的に自由であろう事を示している。
【００３７】
生体内でのオピオイドレセプター拮抗性を調べる為に、マウス苦悶による鎮痛剤試験を行った。試験用の化合物が、モルヒネで誘導された無痛覚をブロックする能力を試験した。
一晩絶食させたあとの体重約２０ｇの５匹のＣＦ−１の雄のマウス（Charles River, Portage, MI) の苦悶反応を同時に観察した。苦悶反応は腹部筋肉系の収縮およびそれに続く後足の伸長として定義され、体重１００ｇ当たり１ｍＬの量の０．６％酢酸の腹腔内投与によって誘発される。観察期間は、酢酸の注射の５分あとから開始して１０分間である。対照（非薬物）の群における苦悶の平均数から苦悶阻害百分率を計算した。ＥＤ50値は、平均苦悶を５０％阻害するアゴニストの量として定義する。ＡＤ50は硫酸モルヒネの１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で生ずる苦悶を５０％阻害するアンタゴニストの用量として定義する。各マウスは一回のみの使用とした。すべての薬物は酢酸の注射２０分前に、皮下に投与（１ｍＬ／１００ｇ体重）した。
末梢オピオイド活性を測定した。マウスを最低１０日間、１ｇ／Ｌの硫酸モルヒネ含有の０．０１Ｍのサッカリン水で飼育し、少なくとも３日間は、毎日マウス一匹毎に平均３．０ｇを越える水を与えた。オピオイドアンタゴニストの注射の４５分前にモルヒネ水を取り除いた。オピオイドアンタゴニストの投与後、マウスを、底に紙タオルを敷いたプラスチックの円筒に入れた。
マウスの飛躍と下痢の状況を注射後３０分のあいだ目視で観察した。飛躍については、３０分内に少なくとも１回ジャンプした場合は陽性とした。下痢については、円筒の下に敷いた紙タオルを十分汚す程度に糞が湿っていた場合を陽性とした。試験の３０分後、マウスをもとのケージに入れ、モルヒネ水飼育に戻し、４８時間の間は再び試験には供さなかった。更に低い用量のアンタゴニスト化合物を、下痢の閾値が測定できるまで試験した。下痢は沈着オピエート禁断症状の末梢仲介兆候である。
本発明の化合物の中枢活性と比較しての末梢活性への効果の程度は、マウス下痢試験でのＥＤ50値と、マウス苦悶試験でのＡＤ50値との比較によって測定した。この比率が高いほど、ある化合物による末梢オピオイドレセプターの相対的拮抗性が大きい。
本発明の化合物のＡＤ50値は８ｍｇ／ｋｇを超えており、一方ＥＤ50値は１よりも小さい。
【００３８】
更に、上述の式５及び６の化合物は、化合物のｍｕレセプターとの結合親和性を測定するオピオイドレセプター結合試験において優れた活性を示すことが見いだされた。この試験は次のようにして行った。
雄の Sprague Dawley ラットを断頭して屠殺し、脳を除去する。除去した小脳つきの脳の組織は、テフロンとガラスの組織ホモジナイザーでホモジナイズした。上澄み液Ｉ、ペレットＩＶ分画を１．３３ｇ／ｍＬで窒素冷凍機で冷凍し、使用前５週間より長くない期間、保存する。
増大する濃度（０．１から１０００ナノモル（ｎＭ））のテスト化合物、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）及びトリチウム化したナロキソン（０．５ｎＭ）（3Ｈリガンド）を室温でポリスチレン管内へ入れた。反応は、３７℃で２０分間前培養した再懸濁組織の添加によって開始された。反応混合物は３７℃の水浴上で２０分間培養した。反応は、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）内に予め浸しておいたホワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルターを通しての迅速濾過（Brandel cell harvester)によって終了した。次いでフィルターを氷冷したクレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍＬで２回洗った。洗浄したフィルターをシンチレーションバイアルに入れ、１０ｍＬのBrandelを加え、標品をサールＤ−３００ベーターカウンターで計数した。反応混合物の培養時間は３７℃で２０分であった。標準方法によってＫiとＫD値を計算した。
【００３９】
本発明の化合物は、高度に望ましい活性をもっている。１０ｎＭ濃度でのテスト化合物による百分率変位値は７５％を超えており、１００ｎＭでは８０％を超える。これはＡＤ50及びＥＤ50値（上述）の観点からは、特に望ましい。この結果は、本発明の化合物は過敏性腸症候群やｍｕレセプターの結合に関連する状態の治療に用いるために望ましい活性を意味する。
【００４０】
本発明の化合物は何等の処方をせずにそのまま投与することは可能であるが、好ましくは医薬的に許容される賦形剤および少なくとも一種の本発明化合物から成る医薬処方の形で用いられる。本発明の化合物の効果的な用量範囲は広範に亘る。すなわち、そのような組成物は本発明で請求する化合物の約０．１から約９０．０重量％を含有する。そのようにして本発明はまた、本発明の化合物と医薬的に許容される賦形剤から成る医薬処方を提供する。
本発明の化合物の処方の作成に際しては、ふつうは活性成分を担体や希釈剤となり得る賦形剤と混合するか、担体で希釈するか、または、たとえばカプセル、袋、紙その他の容器の形態の担体内に入れる。担体が希釈剤として作用するときは、活性成分のまてのベヒクル、賦形剤や媒体として作用する固形、半固形または液状の材料である得る。すなわち、この処方は錠剤、丸薬（ピル）、散剤、薬用ドロップ（lozenges)、サシェイ剤（sachets)、カシェ剤（cachets)、エリキシル、乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル（固体状または液体状媒体中の）、坐薬、並びに硬質および軟質ゼラチンカプセルの形態の処方とすることができる。
【００４１】
本発明の化合物は、所望とあれば経皮的に投与してもよい。貼り薬などの経皮的の浸透を高めるものや到達系は当業者に良く知られている。
【００４２】
適当な担体、賦形剤や希釈剤は例えば次ぎのようなものである。すなわち乳糖、デキストロース、庶糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水ならびに鉱物油。処方はまた湿潤剤、乳濁および懸濁剤、保存剤、甘味剤、または味付け剤を含んでいてもよい。本発明の処方は、公知の方法を用いて、患者に投与した後の活性成分の迅速な、持続したまたは遅延した放出をもたらすように処方することが出来る。
【００４３】
本発明の化合物は、公知の経皮的到達系を用いて経皮的に到達させることが出来る。最も好ましくは、本発明の化合物は、次のような、但しこれに限定されるものではないが、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、モノラウレート及びアザシクロアルカン−２−オン類のような浸透増強剤と混合して張付け剤や類似の到達系とすることが出来る。ゲル化剤、乳濁剤および緩衝剤のようなこれ以外の賦形剤を、所望に応じて経皮処方に添加することができる。
【００４４】
経口投与のためには、本発明の化合物は理想的には担体や希釈剤と混合し、錠剤に成形したり、ゼラチンカプセルに封入することができる。本発明の化合物は微粒子や微小球とすることができる。微粒子は、活性化合物またはプロドラッグの持続放出を高めるためにポリグリコライド、ポリラクタイドまたはそれ以外のポリマーを用いて作ることができる。
【００４５】
組成物は好ましくは各用量が約１−５００ｍｇ、もっと通常には約５−３００ｍｇの活性成分を含有する単位用量剤形態の形で処方することができる。他の好ましい範囲は、単位用量形態ごとに約０．５−６０ｍｇの活性成分である。単位用量形態、という用語はヒトやその他の動物のための単位用量として適した単位を物理的に分離したもので、各々の単位は、適当な薬剤担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された活性成分の予め決めた量を含有するものである。
【００４６】
本発明の化合物が他の公知の医薬と共に処方できることは、当業者は認識するであろう。それらの共処方は相乗的な治療効果をもたらす。例えば、制酸剤は本発明の化合物と共に処方することにより胃腸に対する所望の効果を生じる。
【００４７】
本発明の内容を更に詳しく説明するために、次に処方の例を掲げる。これらの例は単に説明的のものであって、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方においては、本発明の化合物の何れをも活性成分として用いることができる。
【００４８】
処方１
次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２５０ｍｇ ５５．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸メチルエステル塩酸塩
乾燥デンプン ２００ｍｇ ４３．０
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ２．０
（合計） ４６０ｍｇ １００．０
以上の成分を混合し、４６０ｍｇを硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００４９】
処方２
カプセル当たり２０ｍｇの薬物を含有するカプセルを次のようにして作る。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２０ｍｇ １０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩１水和物
デンプン ８９ｍｇ ４４．５
微結晶性セルロース ８９ｍｇ ４４．５
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ １．０
（合計） ２００ｍｇ １００．０
活性成分とセルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎ．４５メッシュのＵＳふるいを通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００５０】
処方３
カプセル当たり１００ｍｇの薬物を含有するものを次のよにして作る。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １００ｍｇ ３０．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸 ２水和物
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート ５０ｍｇ ０．０２
デンプン粉 ２５０ｍｇ ６９．９８
（合計） ３５０ｍｇ １００．０
以上の成分を完全にまぜ、空のゼラチンカプセルに入れる。
【００５１】
処方４
活性成分１０ｍｇを含有する錠剤を次のようにして作る。
１錠当たりの量 濃度(重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １０ｍｇ １０．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸エチルエステルセスキリンゴ酸塩
デンプン ４５ｍｇ ４５．０
微結晶性セルロース ３５ｍｇ ３５．０
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ ４．０
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ ４．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ０．５
タルク １ｍｇ ０．５
（合計） １００ｍｇ １００．０
活性成分、デンプン及びセルロースを４５メッシュのＵＳふるいを通し完全に混ぜる。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末（１４メッシュのＵＳふるいを通す）と混合する。このようにして得た顆粒を５０−６０℃で乾燥し１８メッシュのＵＳふるいを通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルク（予め６０メッシュのＵＳふるいを通しておく）を顆粒に加え、混合し、錠剤製造機にかけて１００ｍｇ重量の錠剤とする。
【００５２】
処方５
１錠あたりの量 濃度(重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２５０ｍｇ ３８．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸 ジ水和物
微結晶性セルロース ４００ｍｇ ６０．０
溶融二酸化ケイ素 １０ｍｇ １．５
ステアリン酸 ５ｍｇ ０．５
（合計） ６６５ｍｇ １００．０
成分をブレンドし圧縮して６６５ｍｇの錠剤とする。
【００５３】
処方６
次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを作る。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ６６ｍｇ １８
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸 ジ水和物
ポリエチレングリコール ３００ｍｇ ８２
（合計） ３６６ｍｇ １００
すべての固形成分をふるいにかける。ポリエチレングリコールを溶かし、溶融状態に保つ。薬物を、溶融ベヒクル内に入れる。溶融した均一な懸濁液を、適当な油ペースト充填機を使って適当な重量または容量になるまで硬質ゼラチンカプセルに充填する。
上記と全く同様にして、６ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤を作る。但しジ水和物の量は１カプセル当たり６．６ｍｇに減らすべきである。上記と同様にして０．６ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤を作る。但し１カプセル当たりジ水和物の量は０．６６ｍｇに、ポリエチレングリコールの量は２００ｍｇに減らすべきである。
【００５４】
本発明の中間体と方法は、有益な末梢オピオイドアンタゴニスト活性を持つ化合物を製造するために有用である。本発明の範囲の内、ある種の化合物と条件が好ましい。表の形式で示されている次の条件、発明の実施態様および化合物特性は独立して、いろんな好ましい化合物や方法条件を得るために組み合わされる。本発明の実施態様の次のリストは、本発明を如何なる意味においても限定することを意図していない。
Ａ）結晶性化合物２はメチルエステルである。
Ｂ）結晶性化合物２は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩である。
Ｃ）結晶性化合物２はエチルエステルである。
Ｄ）結晶性化合物２はＨＢｒ塩である。
Ｅ）低級アルコールはメタノールである。
Ｆ）低級アルコール：水の比率は５０−６０％低級アルコールと５０−４０％水である。
Ｇ） Ｒ1はＣ1-4アルキルである。
Ｈ）式４の結晶性化合物はセスキリンゴ酸塩である。
Ｉ）式４の結晶性化合物は塩酸塩アセトンモノ溶媒和物である。
Ｊ）式５の実質的に純粋なジ水和物は９７％またはそれ以上の２Ｓ，３Ｒ，４Ｒジ水和物である。
Ｋ）式５のジ水和物および一つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤から成る医薬処方。
Ｌ）式４の化合物のセスキリンゴ酸塩から成る医薬処方。
Ｍ）式５の化合物を過敏性腸症候群の治療に用いる方法。
Ｎ）式４の一つまたはそれ以上の化合物を過敏性腸症候群の治療に用いる方法。
Ｏ）式５の化合物の効果量を投与することから成るｍｕレセプターの結合方法。
Ｐ）式４の化合物の一つまたはそれ以上の効果量を投与することから成るｍｕレセプターの結合方法。
本発明の好ましい実施態様は以上のＡ−Ｐで代表される。
【００５５】
以下の例は説明の目的で示したものであり、本発明の請求範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
反応物質の濃度は本発明にとっては臨界的なものでない。当業者は、所望の反応速度と生産物収量を得るためにこの濃度を変更することが可能である。
ここに述べた方法を実施するための時間の長さは臨界的なものではない。化学においては常にそうであるように、反応速度というものは例えば温度や製造すべき特定の化合物といった種々の因子に依存するものである。反応後は、その反応の完結の程度を知るために、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）及び核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）のような方法が用いられる。作業者は、反応時間を延長するという手段を用いて最大収量を得ることが出来る。或いは作業者は、経済的な反応完了度に達した点で反応を打ち切って最大スループット（一定時間内に処理される原料の量）を得るようにしてもよい。
【００５６】
以下の例で使用する用語の意味を説明する。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＤＭＥはジメチルホルムアミド；ＴＥＡはトリエチルアミン；そしてＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを表す。
【００５７】
製造例１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル
丸底フラスコにＴＨＦ（１０００ｍＬ）と（＋）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェノール（７０．４６ｇ，０．３４３ｍｏｌ）を入れる。この懸濁液を４０−４５℃に加熱し、メチルアクリレート（４６．４ｍＬ，０．５１５ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）を３分かけて加える。温度の変化は認められない。
反応物は４５℃でかき混ぜ、進行はＨＰＬＣで監視する。反応混合物は濁ったままである。４時間後、反応混合物を室温に冷却しケイソウ土でろ過する。溶媒と過剰のメチルアクリレートは、４０℃でロータリーエバポレーターによる溶液の濃縮によって除去し、正味重量を１２０ｇとする。粗生成物をＴＨＦ（１８０ｇ）に再溶解し、実施例２の方法で使用する３３．３ｗｔ％溶液とする。
ＨＰＬＣによる定量的収量。［α］／ｓ（２０，Ｄ）７５．３°（ｃ １．０１、ＭｅＯＨ）、［α］36520 ２４５．６°（ｃ １．０１，ＭｅＯＨ）、ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００、３６００〜３１００、１７３２、１４４０ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ ０．７２、（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７０Ｈｚ），１．３０，（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２５０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．９０（ｍ，７Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １６．１，２７．４，３０．８，３２．０，３８．４，３８．９，４９．９，５１．７，５３．９，５５．７，５５．８，１１２．５，１１２．６，１１．３０，１１３２，１１７．６，１１７．７，１２９．２，１５１．６、１５６．１、１７３．４。ＵＶ（ＥｔＯＨ）、λmax２７４ｎｍ，ε２０２８；２０２ｎｍ、ε１７３５０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ２９２（１００％、Ｍ＋１）、２９２（１８５、Ｍ＋），２１８（６５％）。
【００５８】
製造例２
イソブチルグリシン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
丸底フラスコにトルエン（６００ｍＬ）、グリシン（２２．５３ｇ，０．３３ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（６２．７６ｇ，０．３３ｍｏｌ，１１ｅｑｕｉｖ）及びイソブチルアルコール（６０ｍＬ，０．６５ｍｌ，２１７ｅｑｕｉｖ）を入れる。不均一の反応混合物をかき混ぜ、加熱マントルで加熱還流させ、生成する水を共沸混合物として除去する。２時間後に反応混合物は均一となる。さらに１．５時間後に反応混合物を５０℃に冷却し、ロータリー蒸発で濃縮して、正味１３５ｇとする。
残留物（均一な油）を、それがまだ暖かいうちに酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶かし、その溶液を、機械的のかくはん機と還流冷却機を装備した三頸の丸底フラスコに移す。ヘキサン（４５０ｍＬ）を室温でかくはん下にその溶液に加える次いでスラリーを加熱還流して固形物を再溶解させ、その溶液をかくはんしながらゆっくりと冷却する。溶液に３８℃で種を植え付け、結晶化を開始させる。室温に冷却した後、その混合物を５℃に冷却しさらに一時間かき混ぜる。生成物をフリットガラスのロートを通してろ過することにより単離し、半時間空気乾燥し、ついで減圧オーブン（４０℃、５ｍｍＨｇ）中で一晩乾燥する。総量で８９．１ｇ（９７．９％）の白色結晶性の固形物がえられた。
ｍｐ＝７７．２−７９．６℃．ｐＫａ（６７％ａｑ．ＤＭＦ）＝７．６８．ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３００−２６００，３０１８，２９７０，１７５２，１２１３，１１２５，１０３３，１０１１ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）、１．７９（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．８）、２．３３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），８．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１８．９，２１３，２７．４，４０．３，７２．０，１２６．１，１２８．９、１４０．３，１４１．４，１６７．５．
Ｃ13Ｈ21ＮＯ5Ｓ：
理論値 Ｃ，５１．４７；Ｈ，６．９８；Ｎ，４．６２；Ｓ，１０．５７
分析値 Ｃ，５１．７４；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．７６；Ｓ，１０．７３
実施例
【００５９】
実施例１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエステル
丸底フラスコに（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸（２０．１１ｇ，０．０５２２ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）、製造例２の化合物（１７．６０ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物（７．８３ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（１４４ｍ）を入れる。トリエチルアミン（８．０８ｍＬ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）をこの混合物に加え、次いでＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．９７ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を２日間、窒素下に２５℃でかきまぜる。反応の完結はＨＰＬＣで追跡する。スラリーを０℃で２時間冷却し、ついで濾過する。濾液を４０℃で減圧下（１０Ｔｏｒｒ）ほとんど乾燥するまで蒸発する。油を２５０ｍＬの酢酸エチルにとる。有機層を２５０ｍＬの０．５Ｍ，ｐＨ９．８ＣＯ3-2／ＨＣＯ3緩衝液で洗う。ｐＨを９．５−９．８に調節する。有機層を２５０ｍＬの飽和食塩水で洗う。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、かき混ぜながら−２０℃に冷却し、そして一晩中（１６時間）−２０℃でかき混ぜずに保つ。沈澱したＤＣＵを濾過して除く。酢酸エチルを減圧（１０Ｔｏｒｒ）で蒸発させ、無定形の固体を２５．０ｇ（９５％）得る。
【００６０】
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）２８９７，１７４０，１６５９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．０４，３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．６３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２４Ｈｚ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ−６．９Ｈｚ），１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ9）：９．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８１−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．３３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７４．０３，１６９．７８，１５７．０５，１５１．７１，１４０．０８，１２８．８０，１２８．７１，１２５．７７，１１５．９３，１１２．３６，１１２．０６，６９．９６，５９．７３，５４．９５，４９．８７，４４．２４，４０．５９，３８．０３，３７．８３，３５．６１，２９．９３，２７．１９，２７．０８，１８．７２，１５．７９；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）；［α］58925 ＋５７．２３°，［α］36525＋１７０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０１）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４．４ｎｍ（ε＝２０９３），２０２．８ｎｍ．
Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ4としての元素分析値：
理論値：Ｃ，７２．４７；Ｈ，８．３９；Ｎ，５．８３
分析値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，８．５９；Ｎ，５．６３
【００６１】
実施例２
（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩
丸底フラスコを窒素で換気しＴＨＦ（１００ｍＬ）と２．０ＭのＬＤＡ溶液（１７．６ｍＬ，３５．１８ｍｍｏｌ，２．０５ｅｑｕｉｖ）を入れる。この溶液を−３０℃に冷却し、製造例１の化合物の溶液（１５．２４ｇ，１７．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ、ＴＨＦ中３２．８ｗｔ％）を、温度を−２６からー２８℃に保ちながら２０分かけて加える。
−２５℃に１５分かき混ぜたあと、温度を−１７から−２０℃に保ちつつベンジルブロマイド（５．８１ｇ，３４．３２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）をゆっくり加える。反応混合物を３時間−１５から−２０℃でかき混ぜる。（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステルと（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステルの比率＝９７／３。
反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）で冷却する。ｐＨを１２ＮのＨＣｌ（２．３ｍＬ）で１０．６から９．５に調節し、そして低温浴を取り除く。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、層を分離する。メタノール（２５ｍＬ）を有機層に加え、溶液を冷却する。混合物が酸性になるまで溶液の温度を５℃に保ちつつ無水ＨＣｌ（１．３ｇ）を加える。添加中に塩酸塩が沈澱する。混合物を濃縮して正味重量３２．５８ｇとする。次いで沈澱が生成してから数分してから、油状の濃縮物にメタノール（３６ｍＬ）を加える。混合物を室温で一晩中かき混ぜる。
０℃に１．２５時間冷却してから、沈澱を濾過し、フラスコを１０ｍＬの濾液ですすぎ、そしてこのケーキを冷メタノール（１０ｍＬ）で洗う。固形物を乾燥して２．９３ｇ（４０．９％）の白色粉末を得る。
ＨＰＬＣによる分析は、この生成物は８６：１４の立体異性体の混合物であることを示した。
粗塩酸塩（２．７５ｇ）をメタノール（１３．７５ｍＬ）に加え、このスラリーを２時間、加熱還流する。混合物を約２０℃に冷却する。沈澱を濾過し、フラスコを濾液ですすぎ、このケーキを冷メタノール（１．５ｍＬ）で洗う。生成物を乾燥して２．３２ｇの白色固体（８４．４％）を得る。
総収量：３４．５％（アルキル化と熱再スラリー）
純度：（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩 ９６．２％；（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩 ０．７％；及び（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸モノ水和物 ０．７％（ＨＰＬＣの面積％）。
ｍｐ ２３０−２３２℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７４，１７３２，１６２０，１５８６，１２７６，７８５，７４９，７０６ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ［０．７８（ｄ，０．８５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び１．０２（ｄ，０．１５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），ジアステレオマーの塩類］，［１．２８（ｓ，０．１５ｘ３Ｈ），１．３４（ｓ，０．８５ｘ３Ｈ）、ジアステレオマーの塩類］、１．７６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．１０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．６５（ｍ，１２Ｈ），６．６０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｚ ３８１（１００％，Ｍ−ＨＣｌ）．
Ｃ24Ｈ32ＣｌＮＯ3としての分析値：
理論値： Ｃ ６８．９７；Ｈ ７．７２；Ｎ ３．３５；Ｃｌ ８．４８
分析値： Ｃ ６９．２７；Ｈ ７．８４；Ｎ ３．４２；Ｃｌ ８．３８
【００６２】
実施例３
（＋）−（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−フェニルメチル−１−ピペリジンプロパノン酸モノ水和物
脱イオン水（２３０ｍＬ）を５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（２０．０２ｇ，２５０ｍｍｌ，４．２ｅｑｕｉｖ）と共に丸底フラスコに入れる。実施例２の生成物（２５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）の一部分をフラスコに加える。混合物を室温でかき混ぜ、濾過する。濾紙を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液３３ｍＬで濯ぐ。溶液を、減圧蒸留に適した丸底フラスコに移す。メタノール（２４０ｍＬ）をこの溶液に加える。溶液のｐＨを、濃塩酸（３２．１４ｇ）で６．０に調節する。４５−５０℃の温度で減圧（１００−２００ｍｍＨｇ）下メタノールを除去する。メタノールの除去は、濃縮物の重量が約３１３ｇになるまで行う。スラリーを４時間かき混ぜる。溶液のｐＨを６．０に再調節しスラリーを０−５℃に１．５時間保つ。所望の生成物を濾過し、脱イオン水５０ｍＬで３回洗う。ついで生成物を乾燥する。所望のモノ水和物を白色顆粒状固体として分離する。収量２１．３ｇ（９２％）。
ｍｐ １７８−１８０℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．９７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．３４−２．９５（ｍ，９Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ−７．９Ｈｚ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５．５，２６．９，２９．５，３５．２，３７．５，３７．７，４２．７，４９．７，５３．７，５８．８，１１２．２，１１２．３，１１５．９，１２６．０，１２８．２，１２８．７，１２８．９，１３９．４，１５１．２，１５７．１，１７５．１．ＵＶ（ＭｅＯＨ）λmax２０３，ε１７，８６０；２７５，ε２３５６．ＭＥ（ＦＤ）ｍ／ｚ３６８．ＩＲ（ＫＢｒ）３３６０，３２７２，２９６７，１６２２，１５８５，１３６３，８４４ｃｍ-1．
［α］36520３０４°（ｃ１．０１，ＭｅＯＨ）．ＫＦ＝４．０７％（モノ水和物としての理論値は４．７０％）．
Ｃ23Ｈ31ＮＯ4としての分析値：
理論値：Ｃ ７１．６６；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．６３
分析値：Ｃ ７２．９９；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．７１．
【００６３】
実施例４
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエステル．セスキリンゴ酸（１：１．５）
実施例１の化合物（２．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かす。Ｌ−リンゴ酸（１．０３ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をこの混合物に加える。Ｌ−リンゴ酸をかき混ぜて溶解してから、溶液を７０℃に加熱し，４．０ｍＬのアセトンを加える。溶液は結晶化する。生成物を濾過して単離する。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルのレベルｇ１％より下になるまで塩を乾燥する。標記の化合物が白色結晶として単離される。標品を、ｘ−線粉末回折で分析する。
ｍｐ ９４−９５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６．９２，２９７２．６８，１７４１．９４，１６０１１２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２７−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．１８（ｔ，１．５Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．３３−１．８０（ｍ，１６Ｈ），１．４８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０。６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７５．６３，１７５．４２，１７１．４４，１５７８．６６，１３８．６３，１３８．６０，１３０．５０，１３０．２３，１２９６６，１１４．０７，１１４．０５，１１４．０１，１１３．９４；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７２．８ｎｍ（ｅ＝１７９７），１０２．４ｎｍ（ε＝２０５７６）．
Ｃ70Ｈ98Ｎ4Ｏ23としての分析値：
理論値： Ｃ ６１．６５；Ｈ ７．３８；Ｎ ４．１０；Ｏ ２６．９８
分析値： Ｃ ６１．４０；Ｈ ７．２３；Ｎ ４．１ ；Ｏ ２６．６６
【００６４】
実施例５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物
実施例１の化合物（１２．５ｇ，０．０２６ｍｏｌ，１．０ｅｑ）の３１５ｍＬの３Ａエタノール溶液を、丸底フラスコに入れる。この混合物に水を加える。水酸化ナトリウムの水溶液（（１．０Ｍ）０．０７７ｍｏｌ，３．０ｅｑ）を２５−３０℃で１０−１５分かけて滴下する。溶液をかき混ぜ、ついで濾過する。溶液のｐＨを、濃塩酸の添加により１２．５０から６．００まで調節する。溶液に結晶種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０−１５分の間に沈澱し始める。結晶化しているものを２５℃で２時間かき混ぜ、そして（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸を、軽く吸引しながら濾過すると湿ったケーキが得られる。結晶を６０ｍＬの水でスラリーとし、吸引濾過して硬いケーキとする。ジ水和物となるまで結晶を、軽い吸引のもとに濾過ロート内で製品の上へ２５℃で相対湿度３３％の空気を送り大気中で一晩（１６時間）乾燥する。標記の化合物が（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸モノ水和物から８５％（１０．２ｇ）の収量で、２０８℃にシャープな融点をもつ白色結晶として得られる。標品をｘ−線粉末回折を用いて分析する。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１９，３２０４，３０２８，１６８４，１５９１ｃｍ-1;
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８９−２．１０（ｍ，１４Ｈ），１．９１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７３．５４，１７１．３０，１５７．０５，１５１．２８，１３９．８３，１２８．８３，１２８．７３，１２８．０５，１２５．８２，１１５．９７，１１２．１４，５６．６２，５４５９，４９．９２，４３．７５，４１．１２，３９．９５，３９．６７，３９．３９，３９．１２，３８．８４，３７．８０，３７．７３，３５．４２，２９．６８，２７．０４，２５．５４；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ+−２Ｈ2Ｏ）：ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７５．０（ε＝２２４６），２０２．６（ε＝２２７０９４）；［α］36525＝−１．１８（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０）． Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値：
理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０８；Ｏ ２０．８４
分析値： Ｃ ６４．９６；Ｈ ７．７４；Ｎ ６．１０；Ｏ ２０．８２
【００６５】
実施例６
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物
エタノール（２４００ｍＬ，３Ａ）と実施例４の化合物（５％ＥｔＯＡｃとで１４６ｇ，実質には１３８．７ｇ；０．２０３ｍｏｌ，１．０ｅｑ．，０．０８５ｍｏｌａｌ）を丸底フラスコに入れる。水酸化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（１２００ｍＬ，１．２ｍｏｌ，５．９ｅｑ）を２５−３０℃で２０分かけて滴下する。溶液のｐＨを濃塩酸の添加により１２．９６から６．００に調節する。溶液に結晶の種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０−１５分の間に沈澱しはじめる。これを２５℃で２時間かき混ぜる。スラリーを０℃に冷却しかき混ぜる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸生成物を軽い吸引下に濾過して湿ったケーキを得る。結晶を２５℃の水５００ｍＬとかき混ぜながらスラリーとし、軽く吸引し、５００ｍＬの水で再スラリー化し、吸引下に濾過して硬質のケーキとする。結晶を、軽い吸引下に濾過ロート内で製品の上へ空気を送りながら２５℃で３５％の相対湿度の大気下、一晩中乾燥してジ水和物とする。標記の化合物が２０８℃にシャープな融点をもつ白色結晶として９３％（８８ｇ）を超える収量でえられる。
Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値：
理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０８；Ｏ ２０．８４
分析値： Ｃ ６５．３８；Ｈ ７．８７；Ｎ６ ．２５；Ｏ ２０．９０
【００６６】
実施例７
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩酸塩アセトン溶媒和物
実施例１の化合物の標品６．０ｇを６０．０ｍＬの乾燥アセトンに溶解する。乾燥アセトン３０．０ｍＬに溶解したＨＣｌガスの０．４５ｇ部分（０．９８ｅｑ）を２５℃で添加する。アセトン中のＨＣｌガスを、ｐＨが３になるまで滴下する。ｐＨが３になったら、実施例１の化合物の第２のアリコート１．０ｍＬ（最初の溶液と同じ濃度）を添加する。沈澱が生じる。反応を２５℃で１時間行い、ついで０℃に冷却する。反応液を０℃で２時間かくはんする。所望の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩酸塩を、窒素を用いて加圧濾過する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩酸塩を、濾液の上に窒素を通しながら乾燥してアセトン溶媒和物とする。このアセトン溶媒和物は９．３−９．９７％（重量）のアセトンを示すところの毛管ガスクロマトグラフィーによって特定化される（理論値は１０％）。生成物は、溶媒和のアセトン分子の除去によって特定化される。
この塩酸塩アセトン溶媒和物を更に減圧オーブンを用いて５０℃で２−３日乾燥する。塩酸塩モノ水和物の生成は、この結晶を２日間４０％の相対湿度において２５℃で大きな表面に広げることによって得られる。
逆相ＨＰＬＣにより約９９．３％の純度のものが，８５％を超える収量で得られる。
ｍｐ７０−７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２１７．７，３０６３．４，２９６５．０，１７４９．７，１６７１．５；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４５（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，０．８５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９２（ｔ，０．１５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８−７．２０（ｍ，Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７−６．５６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７−２．０（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．２９（ｓ，０．８５Ｈ），１．２４（ｓ，０．１５Ｈ），０．９９（ｄ，０．４５Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７１（ｄ，２．５５Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７２．７，１６９．８，１５７．４，１４９．４，１２９．３，１２８．３，１２１．６，１１８．６，１１５．７，１１２．９，１１２．３，５３．９，５７．１，７０．２，４８．１，４６．４，４０．８，３７．３，３６．９，２７．３，２６．５，１８．８，１５．１；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４（ε＝２８４１３）；ＭＳ（ＦＤ）４８１（Ｍ+−ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ）；
Ｃ29Ｈ41Ｎ2Ｏ4−Ｈ2Ｏとしての分析値：
理論値:Ｃ ６５.０９；Ｈ ８.１０；Ｎ ５.２３；Ｏ １４.５９；Ｃｌ ６.６３
分析値:Ｃ ６５.０６；Ｈ ７.９２；Ｎ ５.２７；Ｏ １５.１９；Ｃｌ ６.９２
【００６７】
実施例８
（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸エチルエステル塩酸塩
（＋）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジリニル）フェノール（５０．０ｇ，２４３．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の標品を丸底フラスコに入れる。ＴＨＦ（１Ｌ）とエチルアクリレート（３３．０ｍＬ，３０４．４ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を添加し、不均一な反応混合物を室温で数日かき混ぜる。反応混合物をケイソウ土を通して濾過し、透明溶液を放散させて７５．０ｇの粘いコハク色の油を得る。アミノエステルの一部分（１．１６ｇ，３．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を１０ｍＬのＴＨＦに再溶解し、リチウムジイソプロピルアミド（３．９０ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ，２．０５ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（−７５℃）に加える。この添加は約５分を要する。次いでスラリーを−７０℃で１５分かき混ぜ、ベンジルブロマイド（０．４７ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を加える。反応物を−２５〜−３０℃に温度を上げ、３時間かき混ぜる。１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム、１０ｍＬの水および２０ｍＬの酢酸エチルを加えて反応を停止させる。水性の層を分離する。有機層を、飽和食塩溶液で洗浄する。有機層を次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。混合物を濾過し、得た溶液をロータリーエバポレーターで処理して１．８０ｇの黄色の油を得る。次いで製品と原料の混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物でフラッシュクロマトグラフィーにふして１．０７ｇ（７１％）のエチルエステルを得る。
上記のエチルエステル（１４．８ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのエタノールに溶解する。無水の塩化水素をこの溶液に分散させ、エタノールをロータリーエバポレーターで除去する。次いで固形物を５０ｍＬの酢酸エチルで粉砕し濾過する。固形物を３０℃で一晩乾燥して塩酸塩１２．５ｇを得る（７６％、融点は１７９−１８１℃）。ジアステレオマーの比率はαＳ，３Ｒ，４Ｒ（所望のもの）が４９％、αＲ，３Ｒ，４Ｒ（不要のもの）が５１％である。
塩酸塩（１．０２ｇ）を５ｍＬのエタノールでスラリーとし、３時間還流させる。この混合物を室温に戻し、そしてかきまぜる。混合物を０℃で１時間かき混ぜ、ついで濾過する。この塩を４０℃で一晩乾燥する。得られた白色固体は０．４８ｇ（４７％）であった。ジアステレオマーの比率は、αＳ，３Ｒ，４Ｒが７６％であり、αＲ，３Ｒ，４Ｒは２４％であった。
塩酸塩（０．４２ｇ）を６ｍＬのエタノールでスラリーとし、２時間加熱還流させ、次いで室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリーを０℃に１時間保ち、濾過する。固形物を乾燥して０．３１ｇ（７４％）の塩を得る。ジスアステレオマーの比率は、αＳ，３Ｒ，４Ｒが９２％、αＲ，３Ｒ，４Ｒが８％であった。
この塩の一部分（０．２４ｇ）を三たび２．５ｍＬのエタノールでスラリーとする。この混合物を３時間加熱還流し、室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリーを０℃に１時間冷却し、次いで濾過する。固形物が得られる。ジアステレオマー的に純粋な（９８％のαＳ，３Ｒ，４Ｒ）エチルエステル塩酸塩が０．２３ｇ（９６％）得られる。
【技術分野】
【０００１】
本発明はある種の３，４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類、新規な中間体およびそれらの同族体の製法に関するものである。最後に本発明は末梢オピオイドアンタゴニストとして有用な、安定な結晶性の化合物と処方を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
末梢オピオイドペプタイドとそのレセプターは腸の運動性の調節において主要な生理的役割をもっていることが、実質的な証拠で示されている。従って特発性便秘や過敏性腸症候群のような胃腸の不全はオピオイドレセプターの関与するコントロールの機能不全が関与しており、これらのレセプターのアンタゴニストとして作用する薬剤は上記の機能不全にかかっている患者にとって有益であろう。本発明の方法と中間体を用いて製造したＮ−置換ピペリジン類は、末梢選択的オピオイドアンタゴニストとして有用である。特に好ましい３，４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）（［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］酢酸（１）である。
【化１】
【０００３】
（１）の製造のための中間体として有用な（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸のエチルエステル（２）を製造するための一般的方法は当業者に公知である。Zimmerman はアメリカ特許５２５０５４２号（参照によりここに含まれる）にこの方法を記載している。
【特許文献１】米国特許第５２５０５４２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしこの方法は、実用的な工業的応用を妨げるところの立体異性体を生成する。所望の式１の化合物の製造は、異性体の分離のために煩雑なクロマト分離操作を必要とし収率は僅か１３％に過ぎない。更に各々の中間体は、望ましくない異性体の存在のため、ゴム様物質として単離される。このゴム様の物質は、クロマトグラフィーなしでは如何なる中間体の精製をも拒否し、工業的目的のためには甚だ好ましくないものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、エピマー化なしに（１）とそのＣ1-6アルキルエステルの工業的製造を行い得る結晶性中間体を得る合成法を提供する。また本発明の方法は、許容できる収率で結晶性の（１）とそのＣ1-6アルキルエステルを生産する。最後に、本発明の合成方法は、所望の目的物の増大と精製を提供する結晶性の中間体を包含する。
【０００６】
本発明は、二水和物の形の所望の安定な結晶の（１）を提供する。
この新規な中間体と結晶化方法は、医薬的に活性な３−４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類（１８及び１８ａ、後記）の商業的開発のために特に重要である。
【０００７】
本発明は式２の新規な結晶性塩の許容し得る収率を提供する。但しＲはＣ1-6アルキルでありＺ-は塩化物、臭化物、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩から成る群から選ばれる。
【化２】
【０００８】
本発明は、式（３）の化合物を約５０ー７５％の低級アルコールと約５０−２５％の水（重量で）から成る溶媒から結晶化することから成る、（３）の化合物の結晶性一水和物の製造法を提供する。
【化３】
【０００９】
更に本発明は式（４）の結晶性化合物を提供する。但しＲ1はＣ1-6アルキルである。
【化４】
【００１０】
該化合物は塩酸塩およびＬ−リンゴ酸より成る群から選ばれた塩である。塩酸塩は、アセトンモノ溶媒和物として存在する特異的な結晶形である。Ｌ−リンゴ酸もまた特異的であって、その化学量論は結晶化溶媒に依存している。すなわちそれは各々１モルのＬ−リンゴ酸と化合物４から成るか、またはＬ−リンゴ酸の３モルと化合物４の２モルから成るかであろう。本発明で用いるセスキリンゴ酸塩という用語は、Ｌ−リンゴ酸と化合物４の比率が３：２である場合を意味する。最後に本発明は、式５の結晶性ジ水和物を提供する。
【化５】
【００１１】
ここで使用したＣ1-6という用語は、１−６コの炭素原子をもつ分枝状または直鎖状のアルキル基を表す。典型的なＣ1-6アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。これ以外の類似の用語も、特定の炭素原子数の直鎖または分枝のアルキル基を表す。例えばＣ1-3アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを表す。
低級アルコールという用語はメタノール、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノールを表す。
不活性雰囲気および不活性条件という用語は、混合物が窒素やアルゴンのような不活性ガスの層で覆われた反応条件を表す。
実質的に純粋、という用語は所望の絶対立体異性体および／または多形が少なくとも約９０モル％であることを意味する。更に好ましくは少なくとも約９５モル％、そして最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望の絶対立体異性体および／または多形を意味する。
【００１２】
最も好ましくは、本発明の方法の生産物および化合物は、式３の３Ｒ，４Ｒ−異性体または式６の３Ｓ，４Ｓ−異性体として存在する化合物である。
【化６】
【化７】
【００１３】
更に当業者は、ベンジル置換基はキラル中心に結合することを認識するであろう。本発明は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）及び（αＲ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーの両方を包含する。本発明の特に好ましい化合物は、置換基のピペリジン環上の立体配置が３Ｒ，４Ｒであり、ベンジル基をもつ炭素がＳである場合の式２，３，４及び５の化合物である。当業者は反対のエナンチオマーを製造するために適当な試薬を選択することが出来る。
【００１４】
ＲおよびＳという記号は、キラル中心の特定の立体配置を表すのに有機化学で普通に使用されている意味で用いる。次を参照せよ。Organic Chemistry, R. T.Morrison and R. N. Boyd, 4th ed., Allyn & Bacon, Inc., Boston (1983), pp 138-139 および The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John Wiley and Sons, Inc., p. 126.
加水分解、という用語は酸性、塩基性および酵素的方法を含むすべての適当な公知のエステル加水分解方法を包含する。好ましいものを後記する。
３の結晶化、という用語は加水分解反応生産物を中和することであり、公知の技術によって下記式７の化合物
【化８】
（ただしＭ+はナトリウム、リチウムまたはカリウムである）を指定の試薬および／または溶媒で中和しそして結晶化することを意味する。この混合は通常のかくはん方法、たとえばかき混ぜ、振り混ぜ、などによって行われる。更に当業者は、結晶化方法は種付け、冷却、反応容器のガラスの引っかき、およびその他の通常の技術を包含することを認識する。
【００１５】
本発明の出発物質は、当業者に公知の種々の方法で製造することが出来る。本発明の方法で出発物質として用いる３−置換−４−メチル−４−（３−ヒドロキシ−またはアルカノイルオキシフェニル）ピペリジン誘導体は、Zimmerman のアメリカ特許４１１５４００（１９７８）及び Zimmerman et al. のアメリカ特許４８９１３７９（１９９０）に記載の一般的製法で製造できる。これらのアメリカ特許４１１５４００及び４８９１３７９は、参照によってここに包含される。本発明の化合物、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジンの合成のための出発物質は、参照によりここに包含されるところの Zimmerman のアメリカ特許５２５０５４２の製法で製造できる。当業者は特に Zimmerman の ’５４２特許の実施例１に注目すべきである。
【００１６】
公知技術に記載のようにして製造した出発物質１４は、後記のチャート１の方法において使用される。
【化９】
【００１７】
但しＲ1の意味は既に述べた通りであり、Ｒ2はクロライド、ブロマイド、（＋）−ジベンゾイルタートレート、またはサクシネートである。
【００１８】
チャート１に示すように、化合物１４はアルキルアクリレート（アクリル酸のＲ1エステル）と反応して１５となる。Ｒ1の意味は既に述べた。適当な溶媒はメタノール、テトラヒドルフラン、エタノールその他である。最も好ましい溶媒はメタノールとテトラヒドロフランである。
【００１９】
化合物１５を脱プロトン化し、ベンジルブロマイドと反応させる。脱プロトン化は適当な塩基を用いて行われる。適当な塩基の例はリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザイドである。塩基反応に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンである。当業者は、これ以外の溶媒もまた適当で有りうると認識するであろう。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が塩基のときは、ベンジルブロマイドが２当量存在することが好ましい。アルキル化の生産物は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体と（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体の１：１の混合物である。
【００２０】
式１６の結晶性化合物は新規かつ特徴的である。式１６の４コの特定の塩のみが安定な結晶性の塩であり所望のジアステレオマーを豊富に提供する。次の酸の各々を、４つの異なる溶媒系を用いて調べた。すなわちＨＣｌ、ＨＢｒ、（＋）−ジベンジル酒石酸、コハク酸、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、馬尿酸、安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、マロン酸、Ｄ−アスパラギン酸、（−）−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−マンデル酸、（＋）−マンデル酸、Ｌ−アスコルビン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、燐酸、クエン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、Ｄ−アラブアスコルビン酸およびＬ−アスパラギン酸。すなわち１１０コの結晶化研究の結果、たった４コの安定な結晶性の塩が豊富な収率を提供したのみであった。この４コの安定な結晶性塩類の収率を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
チャート２（後記）に示すように、化合物１６を加水分解すると化合物１７を生成する。当業者は、化合物１７は、化合物１８ａで示すような他の有用な化合物の製造に有用であると認識するであろう。化合物１８ａは一般的にオピオイドアンタゴニストとして有用である旨アメリカ特許５２５０５４２に開示されている。本発明の新規な中間体を用いることによって、煩雑なクロマトグラフ的分離なしに、純粋な絶対的立体化学的の異性体（１８及び１８ａ）の製造が初めて可能となった。
【００２３】
【化１０】
【００２４】
但しＲ1とＲ2は既に定義してあり、ＡはＯＲ4またはＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ5は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、フェニルで置換したＣ1-3アルキルまたは（ＣＨ2）qＢ；または
Ｒ5とＲ6はＮと共に飽和芳香族の４−６員の複素環式基であり；
Ｂは下記するものであり
【化１１】
Ｒ7は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、フェニルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ7とＲ8はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環式基であり；
ＷはＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11またはＯＥであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ10は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、フェニルで置換したＣ1-3アルキル、または（ＣＨ2）mＣＯＹであり；または
Ｒ10とＲ11はＮと共に飽和の非芳香族の４から６員の複素環式基であり；
Ｅは下記するものであり
【化１２】
Ｒ12はＣ1-3アルキルで置換したメチレンであり；
Ｒ13はＣ1-10アルキルであり；
ＤはＯＲ14またはＮＲ15Ｒ16であり；ここに
Ｒ14は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、またはＣ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、フェニルで置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキルまたはＣ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；または
Ｒ15とＲ16はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環状基であり；
ＹはＯＲ17またはＯＲ18Ｒ19であり；
Ｒ17は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、またはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；
Ｒ18は水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ19は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；または
Ｒ18とＲ19はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環状基であり；
ｑは１−４であり；そして
ｍは１−４である。
【００２５】
置換基Ａはアメリカ特許５２５０５４２に記載されている。
【００２６】
加水分解反応は公知の酸による加水分解方法を用いて行うことができる。その一例は還流しているジオキサン中での水性の酸による処理である。さらに好ましくは加水分解反応はエピマー化を避けるために鹸化条件によって行うことができる。鹸化試薬の例は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムその他である。
【００２７】
加水分解反応の生成物（カルボン酸塩）は水性の酸を使用してアミノ酸の等電点に調節し、双性イオン１７とする。１７のモノ水和物の結晶化は５０−７５％の低級アルコールと５０−２５％の水を用いて行わねばならない。
【００２８】
表２は、結晶化の、１：１低級アルコール／水溶媒への臨界的依存性を示すものである。ガム球、という用語は粘着性の半固形の生産物が凝固して無定形の塊となったことを表す。
【表２】
【００２９】
ここにＡＣＮはアセトニトリル；ｉ−Ｐｒはイソプロピルアルコール；＊は（１６）の１０ｍＬ溶媒／ｇの反応濃度によるもの；＊＊は結晶化後の蒸留によるメタノールの除去による収率増大がおこったことを示す。
【００３０】
チャート２に示すように、生成物１７は直ちにアミド化／エステル化の工程に使用できる。アミド化が所望ならばアミノ酸を選択して式１８または１８ａの所望の化合物を製造する。アミノ酸は、ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランのような溶媒内でグリシンエステルと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイミドはカップリング試薬として用いられる。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを補助的の求核試薬として添加する。カップリング反応は不活性の条件下で行ってよい。さらに好ましくは、ペプタイドカップリグ反応は、溶媒としてテトラヒドロフラン用いる。当業者は、ほかのペプタイドもまた効果的と認識するであろう。
【００３１】
または化合物１９Ｆ．Ｂ．（遊離塩基）の結晶性の塩を、上述のチャート２に示すようにして製造することができる。酢酸エチル、アセトン及びエタノールの３種類の溶媒を使用し、１７種類の酸を用いて結晶化の研究を行った。５１件の実験の中で、僅かにＬ−リンゴ酸および塩酸のみが、２５℃で安定な結晶性の塩を与えた。
【００３２】
結晶性の塩酸塩は、１９Ｆ．Ｂ．をアセトン中で無水のＨＣｌと接触させることにより得られる。毛管ガスクロマトグラフィー分析は、この塩がアセトンのモノ溶媒和物として生成することを示す。この特異的なモノ溶媒和物結晶形は、化合物１９Ｆ．Ｂ．を実質的に純粋な形で単離させ得る。他の溶媒内での１９Ｆ．Ｂ．の無水ＨＣｌとの接触は、実質的な精製なしに無定形の固体を生ずる。
【００３３】
本発明者は、結晶の溶媒に応じて、Ｌ−リンゴ酸に対して２倍の１９Ｆ．Ｂ．を持つ安定な結晶形の固体としてＬ−リンゴ酸塩が得られることを見出した。結晶化を、たとえばメチルエチルケトン、アセトン、アセトン／ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトン／ヘプタンのような溶媒中で行うと、Ｌ−リンゴ酸に対して１：１の１９Ｆ．Ｂ．という予期した化学量論的のもものが得られる。しかしながら、結晶化をアセトン／酢酸エチル、アセトン／トルエンまたはエタノール／トルエンのような溶媒内で行うと、得られる結晶性塩はＬ−リンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．の化学量論比率が３：２という特異的なもの（セスキリンゴ酸塩）である。このような結果は、特定溶媒中でリンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．を１：１の比率で用いても、セスキリンゴ酸が得られる場合は特に予期出来ぬことであった。実際、Ｌ−リンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．の等モル量をセスキリンゴ酸形成溶媒または溶媒系の中で反応させると、母液内の１９Ｆ．Ｂ．の物質収支と共に、約６７％の収量でセスキリンゴ酸塩が唯一の塩として生成する。確かに当業者はこの比率が１：１であると予期したであろう。更に、セスキリンゴ酸非形成性の溶媒または溶媒系中でのセスキリンゴ酸塩の結晶化は、母液内に残る過剰のＬ−リンゴ酸と共に、おおむね定量的収量での結晶性モノリンゴ酸塩のみを与える。
セスキリンゴ酸塩の結晶化は、高度に一定の結晶形と大きさの結晶で、高い収量で医薬的に許容される純度の生成物を与える。塩酸塩とセスキリンゴ酸塩はそのイソブチルエステルが容易に生体内で分解されるために、プロドラッグとして用いることが出来る。
【００３４】
２５℃で安定な結晶性の塩を作らない酸は例えば、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、馬尿酸、ｄ−酒石酸、ｌ−酒石酸、マロン酸、コハク酸、酢酸、アラブアスコルビン酸、アスコルビン酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸および（Ｒ）−（−）−マンデル酸である。すなわち、Ｌ−リンゴ酸と塩酸塩の驚くべきかつ特異的な性質が示されている。
【００３５】
アミド化とエステル化反応の生成物またはその塩は、標準的方法によって加水分解することが出来る。好ましくは塩基性の加水分解方法が用いられる。好ましい鹸化用の試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどである。最も好ましくは、鹸化工程は水酸化ナトリウムと溶媒を用いて行う。特に好ましい溶媒はメタノール：水（１：１）及びエタノール：水（２：１）である。この反応は例えば塩酸のような酸を用いて消すことができる。中和（ｐＨ＝６）の後、結晶性の固体のジ水和物１８は直ちに濾過して単離される。単離した生成物１８は、それ以上の精製をせずとも、医薬的に許容される純度を持っている。
この新規なジ水和物１８は安定な結晶性の固体であり、再現可能な溶解速度を示す一定の結晶形と粒子サイズであり、そして医薬的に望ましい品質であるため特に望ましい。
【００３６】
上述の式５及び６の化合物は、末梢オピオイドレセプターをブロックし、そして末梢オピエート誘導による副作用を防ぐので有用である。これらの副作用は例えばモルヒネのようなオピエートを哺乳動物に投与することによって生ずる。オピエートで誘導された副作用は便秘、吐き気および嘔吐などである。すなわち本発明の化合物はオピエートで誘導された副作用の一つまたはそれ以上の治療のために有用である。これらの化合物はまた過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良、および本態性便秘の治療に有用である。これらの化合物は血液−脳の障壁を実質的に通過せず、従ってオピオイドの中枢（脳および脊髄）のオピオイドレセプターに対する効果を軽減しない。従ってこれらの特性は、これらの化合物はまた他の中枢仲介の効果から実質的に自由であろう事を示している。
【００３７】
生体内でのオピオイドレセプター拮抗性を調べる為に、マウス苦悶による鎮痛剤試験を行った。試験用の化合物が、モルヒネで誘導された無痛覚をブロックする能力を試験した。
一晩絶食させたあとの体重約２０ｇの５匹のＣＦ−１の雄のマウス（Charles River, Portage, MI) の苦悶反応を同時に観察した。苦悶反応は腹部筋肉系の収縮およびそれに続く後足の伸長として定義され、体重１００ｇ当たり１ｍＬの量の０．６％酢酸の腹腔内投与によって誘発される。観察期間は、酢酸の注射の５分あとから開始して１０分間である。対照（非薬物）の群における苦悶の平均数から苦悶阻害百分率を計算した。ＥＤ50値は、平均苦悶を５０％阻害するアゴニストの量として定義する。ＡＤ50は硫酸モルヒネの１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で生ずる苦悶を５０％阻害するアンタゴニストの用量として定義する。各マウスは一回のみの使用とした。すべての薬物は酢酸の注射２０分前に、皮下に投与（１ｍＬ／１００ｇ体重）した。
末梢オピオイド活性を測定した。マウスを最低１０日間、１ｇ／Ｌの硫酸モルヒネ含有の０．０１Ｍのサッカリン水で飼育し、少なくとも３日間は、毎日マウス一匹毎に平均３．０ｇを越える水を与えた。オピオイドアンタゴニストの注射の４５分前にモルヒネ水を取り除いた。オピオイドアンタゴニストの投与後、マウスを、底に紙タオルを敷いたプラスチックの円筒に入れた。
マウスの飛躍と下痢の状況を注射後３０分のあいだ目視で観察した。飛躍については、３０分内に少なくとも１回ジャンプした場合は陽性とした。下痢については、円筒の下に敷いた紙タオルを十分汚す程度に糞が湿っていた場合を陽性とした。試験の３０分後、マウスをもとのケージに入れ、モルヒネ水飼育に戻し、４８時間の間は再び試験には供さなかった。更に低い用量のアンタゴニスト化合物を、下痢の閾値が測定できるまで試験した。下痢は沈着オピエート禁断症状の末梢仲介兆候である。
本発明の化合物の中枢活性と比較しての末梢活性への効果の程度は、マウス下痢試験でのＥＤ50値と、マウス苦悶試験でのＡＤ50値との比較によって測定した。この比率が高いほど、ある化合物による末梢オピオイドレセプターの相対的拮抗性が大きい。
本発明の化合物のＡＤ50値は８ｍｇ／ｋｇを超えており、一方ＥＤ50値は１よりも小さい。
【００３８】
更に、上述の式５及び６の化合物は、化合物のｍｕレセプターとの結合親和性を測定するオピオイドレセプター結合試験において優れた活性を示すことが見いだされた。この試験は次のようにして行った。
雄の Sprague Dawley ラットを断頭して屠殺し、脳を除去する。除去した小脳つきの脳の組織は、テフロンとガラスの組織ホモジナイザーでホモジナイズした。上澄み液Ｉ、ペレットＩＶ分画を１．３３ｇ／ｍＬで窒素冷凍機で冷凍し、使用前５週間より長くない期間、保存する。
増大する濃度（０．１から１０００ナノモル（ｎＭ））のテスト化合物、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）及びトリチウム化したナロキソン（０．５ｎＭ）（3Ｈリガンド）を室温でポリスチレン管内へ入れた。反応は、３７℃で２０分間前培養した再懸濁組織の添加によって開始された。反応混合物は３７℃の水浴上で２０分間培養した。反応は、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）内に予め浸しておいたホワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルターを通しての迅速濾過（Brandel cell harvester)によって終了した。次いでフィルターを氷冷したクレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍＬで２回洗った。洗浄したフィルターをシンチレーションバイアルに入れ、１０ｍＬのBrandelを加え、標品をサールＤ−３００ベーターカウンターで計数した。反応混合物の培養時間は３７℃で２０分であった。標準方法によってＫiとＫD値を計算した。
【００３９】
本発明の化合物は、高度に望ましい活性をもっている。１０ｎＭ濃度でのテスト化合物による百分率変位値は７５％を超えており、１００ｎＭでは８０％を超える。これはＡＤ50及びＥＤ50値（上述）の観点からは、特に望ましい。この結果は、本発明の化合物は過敏性腸症候群やｍｕレセプターの結合に関連する状態の治療に用いるために望ましい活性を意味する。
【００４０】
本発明の化合物は何等の処方をせずにそのまま投与することは可能であるが、好ましくは医薬的に許容される賦形剤および少なくとも一種の本発明化合物から成る医薬処方の形で用いられる。本発明の化合物の効果的な用量範囲は広範に亘る。すなわち、そのような組成物は本発明で請求する化合物の約０．１から約９０．０重量％を含有する。そのようにして本発明はまた、本発明の化合物と医薬的に許容される賦形剤から成る医薬処方を提供する。
本発明の化合物の処方の作成に際しては、ふつうは活性成分を担体や希釈剤となり得る賦形剤と混合するか、担体で希釈するか、または、たとえばカプセル、袋、紙その他の容器の形態の担体内に入れる。担体が希釈剤として作用するときは、活性成分のまてのベヒクル、賦形剤や媒体として作用する固形、半固形または液状の材料である得る。すなわち、この処方は錠剤、丸薬（ピル）、散剤、薬用ドロップ（lozenges)、サシェイ剤（sachets)、カシェ剤（cachets)、エリキシル、乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル（固体状または液体状媒体中の）、坐薬、並びに硬質および軟質ゼラチンカプセルの形態の処方とすることができる。
【００４１】
本発明の化合物は、所望とあれば経皮的に投与してもよい。貼り薬などの経皮的の浸透を高めるものや到達系は当業者に良く知られている。
【００４２】
適当な担体、賦形剤や希釈剤は例えば次ぎのようなものである。すなわち乳糖、デキストロース、庶糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水ならびに鉱物油。処方はまた湿潤剤、乳濁および懸濁剤、保存剤、甘味剤、または味付け剤を含んでいてもよい。本発明の処方は、公知の方法を用いて、患者に投与した後の活性成分の迅速な、持続したまたは遅延した放出をもたらすように処方することが出来る。
【００４３】
本発明の化合物は、公知の経皮的到達系を用いて経皮的に到達させることが出来る。最も好ましくは、本発明の化合物は、次のような、但しこれに限定されるものではないが、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、モノラウレート及びアザシクロアルカン−２−オン類のような浸透増強剤と混合して張付け剤や類似の到達系とすることが出来る。ゲル化剤、乳濁剤および緩衝剤のようなこれ以外の賦形剤を、所望に応じて経皮処方に添加することができる。
【００４４】
経口投与のためには、本発明の化合物は理想的には担体や希釈剤と混合し、錠剤に成形したり、ゼラチンカプセルに封入することができる。本発明の化合物は微粒子や微小球とすることができる。微粒子は、活性化合物またはプロドラッグの持続放出を高めるためにポリグリコライド、ポリラクタイドまたはそれ以外のポリマーを用いて作ることができる。
【００４５】
組成物は好ましくは各用量が約１−５００ｍｇ、もっと通常には約５−３００ｍｇの活性成分を含有する単位用量剤形態の形で処方することができる。他の好ましい範囲は、単位用量形態ごとに約０．５−６０ｍｇの活性成分である。単位用量形態、という用語はヒトやその他の動物のための単位用量として適した単位を物理的に分離したもので、各々の単位は、適当な薬剤担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された活性成分の予め決めた量を含有するものである。
【００４６】
本発明の化合物が他の公知の医薬と共に処方できることは、当業者は認識するであろう。それらの共処方は相乗的な治療効果をもたらす。例えば、制酸剤は本発明の化合物と共に処方することにより胃腸に対する所望の効果を生じる。
【００４７】
本発明の内容を更に詳しく説明するために、次に処方の例を掲げる。これらの例は単に説明的のものであって、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方においては、本発明の化合物の何れをも活性成分として用いることができる。
【００４８】
処方１
次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２５０ｍｇ ５５．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸メチルエステル塩酸塩
乾燥デンプン ２００ｍｇ ４３．０
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ２．０
（合計） ４６０ｍｇ １００．０
以上の成分を混合し、４６０ｍｇを硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００４９】
処方２
カプセル当たり２０ｍｇの薬物を含有するカプセルを次のようにして作る。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２０ｍｇ １０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩１水和物
デンプン ８９ｍｇ ４４．５
微結晶性セルロース ８９ｍｇ ４４．５
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ １．０
（合計） ２００ｍｇ １００．０
活性成分とセルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎ．４５メッシュのＵＳふるいを通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００５０】
処方３
カプセル当たり１００ｍｇの薬物を含有するものを次のよにして作る。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １００ｍｇ ３０．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸 ２水和物
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート ５０ｍｇ ０．０２
デンプン粉 ２５０ｍｇ ６９．９８
（合計） ３５０ｍｇ １００．０
以上の成分を完全にまぜ、空のゼラチンカプセルに入れる。
【００５１】
処方４
活性成分１０ｍｇを含有する錠剤を次のようにして作る。
１錠当たりの量 濃度(重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １０ｍｇ １０．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸エチルエステルセスキリンゴ酸塩
デンプン ４５ｍｇ ４５．０
微結晶性セルロース ３５ｍｇ ３５．０
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ ４．０
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ ４．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ０．５
タルク １ｍｇ ０．５
（合計） １００ｍｇ １００．０
活性成分、デンプン及びセルロースを４５メッシュのＵＳふるいを通し完全に混ぜる。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末（１４メッシュのＵＳふるいを通す）と混合する。このようにして得た顆粒を５０−６０℃で乾燥し１８メッシュのＵＳふるいを通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルク（予め６０メッシュのＵＳふるいを通しておく）を顆粒に加え、混合し、錠剤製造機にかけて１００ｍｇ重量の錠剤とする。
【００５２】
処方５
１錠あたりの量 濃度(重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２５０ｍｇ ３８．０
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸 ジ水和物
微結晶性セルロース ４００ｍｇ ６０．０
溶融二酸化ケイ素 １０ｍｇ １．５
ステアリン酸 ５ｍｇ ０．５
（合計） ６６５ｍｇ １００．０
成分をブレンドし圧縮して６６５ｍｇの錠剤とする。
【００５３】
処方６
次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを作る。
カプセル当たりの量 濃度（重量％)
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ６６ｍｇ １８
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−
ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
アミノ］酢酸 ジ水和物
ポリエチレングリコール ３００ｍｇ ８２
（合計） ３６６ｍｇ １００
すべての固形成分をふるいにかける。ポリエチレングリコールを溶かし、溶融状態に保つ。薬物を、溶融ベヒクル内に入れる。溶融した均一な懸濁液を、適当な油ペースト充填機を使って適当な重量または容量になるまで硬質ゼラチンカプセルに充填する。
上記と全く同様にして、６ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤を作る。但しジ水和物の量は１カプセル当たり６．６ｍｇに減らすべきである。上記と同様にして０．６ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤を作る。但し１カプセル当たりジ水和物の量は０．６６ｍｇに、ポリエチレングリコールの量は２００ｍｇに減らすべきである。
【００５４】
本発明の中間体と方法は、有益な末梢オピオイドアンタゴニスト活性を持つ化合物を製造するために有用である。本発明の範囲の内、ある種の化合物と条件が好ましい。表の形式で示されている次の条件、発明の実施態様および化合物特性は独立して、いろんな好ましい化合物や方法条件を得るために組み合わされる。本発明の実施態様の次のリストは、本発明を如何なる意味においても限定することを意図していない。
Ａ）結晶性化合物２はメチルエステルである。
Ｂ）結晶性化合物２は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩である。
Ｃ）結晶性化合物２はエチルエステルである。
Ｄ）結晶性化合物２はＨＢｒ塩である。
Ｅ）低級アルコールはメタノールである。
Ｆ）低級アルコール：水の比率は５０−６０％低級アルコールと５０−４０％水である。
Ｇ） Ｒ1はＣ1-4アルキルである。
Ｈ）式４の結晶性化合物はセスキリンゴ酸塩である。
Ｉ）式４の結晶性化合物は塩酸塩アセトンモノ溶媒和物である。
Ｊ）式５の実質的に純粋なジ水和物は９７％またはそれ以上の２Ｓ，３Ｒ，４Ｒジ水和物である。
Ｋ）式５のジ水和物および一つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤から成る医薬処方。
Ｌ）式４の化合物のセスキリンゴ酸塩から成る医薬処方。
Ｍ）式５の化合物を過敏性腸症候群の治療に用いる方法。
Ｎ）式４の一つまたはそれ以上の化合物を過敏性腸症候群の治療に用いる方法。
Ｏ）式５の化合物の効果量を投与することから成るｍｕレセプターの結合方法。
Ｐ）式４の化合物の一つまたはそれ以上の効果量を投与することから成るｍｕレセプターの結合方法。
本発明の好ましい実施態様は以上のＡ−Ｐで代表される。
【００５５】
以下の例は説明の目的で示したものであり、本発明の請求範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
反応物質の濃度は本発明にとっては臨界的なものでない。当業者は、所望の反応速度と生産物収量を得るためにこの濃度を変更することが可能である。
ここに述べた方法を実施するための時間の長さは臨界的なものではない。化学においては常にそうであるように、反応速度というものは例えば温度や製造すべき特定の化合物といった種々の因子に依存するものである。反応後は、その反応の完結の程度を知るために、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）及び核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）のような方法が用いられる。作業者は、反応時間を延長するという手段を用いて最大収量を得ることが出来る。或いは作業者は、経済的な反応完了度に達した点で反応を打ち切って最大スループット（一定時間内に処理される原料の量）を得るようにしてもよい。
【００５６】
以下の例で使用する用語の意味を説明する。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＤＭＥはジメチルホルムアミド；ＴＥＡはトリエチルアミン；そしてＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを表す。
【００５７】
製造例１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル
丸底フラスコにＴＨＦ（１０００ｍＬ）と（＋）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェノール（７０．４６ｇ，０．３４３ｍｏｌ）を入れる。この懸濁液を４０−４５℃に加熱し、メチルアクリレート（４６．４ｍＬ，０．５１５ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）を３分かけて加える。温度の変化は認められない。
反応物は４５℃でかき混ぜ、進行はＨＰＬＣで監視する。反応混合物は濁ったままである。４時間後、反応混合物を室温に冷却しケイソウ土でろ過する。溶媒と過剰のメチルアクリレートは、４０℃でロータリーエバポレーターによる溶液の濃縮によって除去し、正味重量を１２０ｇとする。粗生成物をＴＨＦ（１８０ｇ）に再溶解し、実施例２の方法で使用する３３．３ｗｔ％溶液とする。
ＨＰＬＣによる定量的収量。［α］／ｓ（２０，Ｄ）７５．３°（ｃ １．０１、ＭｅＯＨ）、［α］36520 ２４５．６°（ｃ １．０１，ＭｅＯＨ）、ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００、３６００〜３１００、１７３２、１４４０ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ ０．７２、（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７０Ｈｚ），１．３０，（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２５０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．９０（ｍ，７Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １６．１，２７．４，３０．８，３２．０，３８．４，３８．９，４９．９，５１．７，５３．９，５５．７，５５．８，１１２．５，１１２．６，１１．３０，１１３２，１１７．６，１１７．７，１２９．２，１５１．６、１５６．１、１７３．４。ＵＶ（ＥｔＯＨ）、λmax２７４ｎｍ，ε２０２８；２０２ｎｍ、ε１７３５０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ２９２（１００％、Ｍ＋１）、２９２（１８５、Ｍ＋），２１８（６５％）。
【００５８】
製造例２
イソブチルグリシン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
丸底フラスコにトルエン（６００ｍＬ）、グリシン（２２．５３ｇ，０．３３ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（６２．７６ｇ，０．３３ｍｏｌ，１１ｅｑｕｉｖ）及びイソブチルアルコール（６０ｍＬ，０．６５ｍｌ，２１７ｅｑｕｉｖ）を入れる。不均一の反応混合物をかき混ぜ、加熱マントルで加熱還流させ、生成する水を共沸混合物として除去する。２時間後に反応混合物は均一となる。さらに１．５時間後に反応混合物を５０℃に冷却し、ロータリー蒸発で濃縮して、正味１３５ｇとする。
残留物（均一な油）を、それがまだ暖かいうちに酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶かし、その溶液を、機械的のかくはん機と還流冷却機を装備した三頸の丸底フラスコに移す。ヘキサン（４５０ｍＬ）を室温でかくはん下にその溶液に加える次いでスラリーを加熱還流して固形物を再溶解させ、その溶液をかくはんしながらゆっくりと冷却する。溶液に３８℃で種を植え付け、結晶化を開始させる。室温に冷却した後、その混合物を５℃に冷却しさらに一時間かき混ぜる。生成物をフリットガラスのロートを通してろ過することにより単離し、半時間空気乾燥し、ついで減圧オーブン（４０℃、５ｍｍＨｇ）中で一晩乾燥する。総量で８９．１ｇ（９７．９％）の白色結晶性の固形物がえられた。
ｍｐ＝７７．２−７９．６℃．ｐＫａ（６７％ａｑ．ＤＭＦ）＝７．６８．ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３００−２６００，３０１８，２９７０，１７５２，１２１３，１１２５，１０３３，１０１１ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）、１．７９（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．８）、２．３３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），８．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１８．９，２１３，２７．４，４０．３，７２．０，１２６．１，１２８．９、１４０．３，１４１．４，１６７．５．
Ｃ13Ｈ21ＮＯ5Ｓ：
理論値 Ｃ，５１．４７；Ｈ，６．９８；Ｎ，４．６２；Ｓ，１０．５７
分析値 Ｃ，５１．７４；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．７６；Ｓ，１０．７３
実施例
【００５９】
実施例１
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエステル
丸底フラスコに（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸（２０．１１ｇ，０．０５２２ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）、製造例２の化合物（１７．６０ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物（７．８３ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）及びＴＨＦ（１４４ｍ）を入れる。トリエチルアミン（８．０８ｍＬ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）をこの混合物に加え、次いでＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．９７ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を２日間、窒素下に２５℃でかきまぜる。反応の完結はＨＰＬＣで追跡する。スラリーを０℃で２時間冷却し、ついで濾過する。濾液を４０℃で減圧下（１０Ｔｏｒｒ）ほとんど乾燥するまで蒸発する。油を２５０ｍＬの酢酸エチルにとる。有機層を２５０ｍＬの０．５Ｍ，ｐＨ９．８ＣＯ3-2／ＨＣＯ3緩衝液で洗う。ｐＨを９．５−９．８に調節する。有機層を２５０ｍＬの飽和食塩水で洗う。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、かき混ぜながら−２０℃に冷却し、そして一晩中（１６時間）−２０℃でかき混ぜずに保つ。沈澱したＤＣＵを濾過して除く。酢酸エチルを減圧（１０Ｔｏｒｒ）で蒸発させ、無定形の固体を２５．０ｇ（９５％）得る。
【００６０】
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）２８９７，１７４０，１６５９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．０４，３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．６３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２４Ｈｚ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ−６．９Ｈｚ），１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ9）：９．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８１−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．３３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７４．０３，１６９．７８，１５７．０５，１５１．７１，１４０．０８，１２８．８０，１２８．７１，１２５．７７，１１５．９３，１１２．３６，１１２．０６，６９．９６，５９．７３，５４．９５，４９．８７，４４．２４，４０．５９，３８．０３，３７．８３，３５．６１，２９．９３，２７．１９，２７．０８，１８．７２，１５．７９；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）；［α］58925 ＋５７．２３°，［α］36525＋１７０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０１）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４．４ｎｍ（ε＝２０９３），２０２．８ｎｍ．
Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ4としての元素分析値：
理論値：Ｃ，７２．４７；Ｈ，８．３９；Ｎ，５．８３
分析値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，８．５９；Ｎ，５．６３
【００６１】
実施例２
（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩
丸底フラスコを窒素で換気しＴＨＦ（１００ｍＬ）と２．０ＭのＬＤＡ溶液（１７．６ｍＬ，３５．１８ｍｍｏｌ，２．０５ｅｑｕｉｖ）を入れる。この溶液を−３０℃に冷却し、製造例１の化合物の溶液（１５．２４ｇ，１７．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ、ＴＨＦ中３２．８ｗｔ％）を、温度を−２６からー２８℃に保ちながら２０分かけて加える。
−２５℃に１５分かき混ぜたあと、温度を−１７から−２０℃に保ちつつベンジルブロマイド（５．８１ｇ，３４．３２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）をゆっくり加える。反応混合物を３時間−１５から−２０℃でかき混ぜる。（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステルと（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステルの比率＝９７／３。
反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）で冷却する。ｐＨを１２ＮのＨＣｌ（２．３ｍＬ）で１０．６から９．５に調節し、そして低温浴を取り除く。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、層を分離する。メタノール（２５ｍＬ）を有機層に加え、溶液を冷却する。混合物が酸性になるまで溶液の温度を５℃に保ちつつ無水ＨＣｌ（１．３ｇ）を加える。添加中に塩酸塩が沈澱する。混合物を濃縮して正味重量３２．５８ｇとする。次いで沈澱が生成してから数分してから、油状の濃縮物にメタノール（３６ｍＬ）を加える。混合物を室温で一晩中かき混ぜる。
０℃に１．２５時間冷却してから、沈澱を濾過し、フラスコを１０ｍＬの濾液ですすぎ、そしてこのケーキを冷メタノール（１０ｍＬ）で洗う。固形物を乾燥して２．９３ｇ（４０．９％）の白色粉末を得る。
ＨＰＬＣによる分析は、この生成物は８６：１４の立体異性体の混合物であることを示した。
粗塩酸塩（２．７５ｇ）をメタノール（１３．７５ｍＬ）に加え、このスラリーを２時間、加熱還流する。混合物を約２０℃に冷却する。沈澱を濾過し、フラスコを濾液ですすぎ、このケーキを冷メタノール（１．５ｍＬ）で洗う。生成物を乾燥して２．３２ｇの白色固体（８４．４％）を得る。
総収量：３４．５％（アルキル化と熱再スラリー）
純度：（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩 ９６．２％；（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩 ０．７％；及び（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸モノ水和物 ０．７％（ＨＰＬＣの面積％）。
ｍｐ ２３０−２３２℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７４，１７３２，１６２０，１５８６，１２７６，７８５，７４９，７０６ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ［０．７８（ｄ，０．８５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び１．０２（ｄ，０．１５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），ジアステレオマーの塩類］，［１．２８（ｓ，０．１５ｘ３Ｈ），１．３４（ｓ，０．８５ｘ３Ｈ）、ジアステレオマーの塩類］、１．７６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．１０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．６５（ｍ，１２Ｈ），６．６０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｚ ３８１（１００％，Ｍ−ＨＣｌ）．
Ｃ24Ｈ32ＣｌＮＯ3としての分析値：
理論値： Ｃ ６８．９７；Ｈ ７．７２；Ｎ ３．３５；Ｃｌ ８．４８
分析値： Ｃ ６９．２７；Ｈ ７．８４；Ｎ ３．４２；Ｃｌ ８．３８
【００６２】
実施例３
（＋）−（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−フェニルメチル−１−ピペリジンプロパノン酸モノ水和物
脱イオン水（２３０ｍＬ）を５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（２０．０２ｇ，２５０ｍｍｌ，４．２ｅｑｕｉｖ）と共に丸底フラスコに入れる。実施例２の生成物（２５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）の一部分をフラスコに加える。混合物を室温でかき混ぜ、濾過する。濾紙を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液３３ｍＬで濯ぐ。溶液を、減圧蒸留に適した丸底フラスコに移す。メタノール（２４０ｍＬ）をこの溶液に加える。溶液のｐＨを、濃塩酸（３２．１４ｇ）で６．０に調節する。４５−５０℃の温度で減圧（１００−２００ｍｍＨｇ）下メタノールを除去する。メタノールの除去は、濃縮物の重量が約３１３ｇになるまで行う。スラリーを４時間かき混ぜる。溶液のｐＨを６．０に再調節しスラリーを０−５℃に１．５時間保つ。所望の生成物を濾過し、脱イオン水５０ｍＬで３回洗う。ついで生成物を乾燥する。所望のモノ水和物を白色顆粒状固体として分離する。収量２１．３ｇ（９２％）。
ｍｐ １７８−１８０℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．９７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．３４−２．９５（ｍ，９Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ−７．９Ｈｚ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５．５，２６．９，２９．５，３５．２，３７．５，３７．７，４２．７，４９．７，５３．７，５８．８，１１２．２，１１２．３，１１５．９，１２６．０，１２８．２，１２８．７，１２８．９，１３９．４，１５１．２，１５７．１，１７５．１．ＵＶ（ＭｅＯＨ）λmax２０３，ε１７，８６０；２７５，ε２３５６．ＭＥ（ＦＤ）ｍ／ｚ３６８．ＩＲ（ＫＢｒ）３３６０，３２７２，２９６７，１６２２，１５８５，１３６３，８４４ｃｍ-1．
［α］36520３０４°（ｃ１．０１，ＭｅＯＨ）．ＫＦ＝４．０７％（モノ水和物としての理論値は４．７０％）．
Ｃ23Ｈ31ＮＯ4としての分析値：
理論値：Ｃ ７１．６６；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．６３
分析値：Ｃ ７２．９９；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．７１．
【００６３】
実施例４
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエステル．セスキリンゴ酸（１：１．５）
実施例１の化合物（２．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かす。Ｌ−リンゴ酸（１．０３ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をこの混合物に加える。Ｌ−リンゴ酸をかき混ぜて溶解してから、溶液を７０℃に加熱し，４．０ｍＬのアセトンを加える。溶液は結晶化する。生成物を濾過して単離する。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルのレベルｇ１％より下になるまで塩を乾燥する。標記の化合物が白色結晶として単離される。標品を、ｘ−線粉末回折で分析する。
ｍｐ ９４−９５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６．９２，２９７２．６８，１７４１．９４，１６０１１２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２７−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．１８（ｔ，１．５Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８２−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．３３−１．８０（ｍ，１６Ｈ），１．４８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０。６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７５．６３，１７５．４２，１７１．４４，１５７８．６６，１３８．６３，１３８．６０，１３０．５０，１３０．２３，１２９６６，１１４．０７，１１４．０５，１１４．０１，１１３．９４；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７２．８ｎｍ（ｅ＝１７９７），１０２．４ｎｍ（ε＝２０５７６）．
Ｃ70Ｈ98Ｎ4Ｏ23としての分析値：
理論値： Ｃ ６１．６５；Ｈ ７．３８；Ｎ ４．１０；Ｏ ２６．９８
分析値： Ｃ ６１．４０；Ｈ ７．２３；Ｎ ４．１ ；Ｏ ２６．６６
【００６４】
実施例５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物
実施例１の化合物（１２．５ｇ，０．０２６ｍｏｌ，１．０ｅｑ）の３１５ｍＬの３Ａエタノール溶液を、丸底フラスコに入れる。この混合物に水を加える。水酸化ナトリウムの水溶液（（１．０Ｍ）０．０７７ｍｏｌ，３．０ｅｑ）を２５−３０℃で１０−１５分かけて滴下する。溶液をかき混ぜ、ついで濾過する。溶液のｐＨを、濃塩酸の添加により１２．５０から６．００まで調節する。溶液に結晶種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０−１５分の間に沈澱し始める。結晶化しているものを２５℃で２時間かき混ぜ、そして（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸を、軽く吸引しながら濾過すると湿ったケーキが得られる。結晶を６０ｍＬの水でスラリーとし、吸引濾過して硬いケーキとする。ジ水和物となるまで結晶を、軽い吸引のもとに濾過ロート内で製品の上へ２５℃で相対湿度３３％の空気を送り大気中で一晩（１６時間）乾燥する。標記の化合物が（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸モノ水和物から８５％（１０．２ｇ）の収量で、２０８℃にシャープな融点をもつ白色結晶として得られる。標品をｘ−線粉末回折を用いて分析する。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１９，３２０４，３０２８，１６８４，１５９１ｃｍ-1;
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８９−２．１０（ｍ，１４Ｈ），１．９１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７３．５４，１７１．３０，１５７．０５，１５１．２８，１３９．８３，１２８．８３，１２８．７３，１２８．０５，１２５．８２，１１５．９７，１１２．１４，５６．６２，５４５９，４９．９２，４３．７５，４１．１２，３９．９５，３９．６７，３９．３９，３９．１２，３８．８４，３７．８０，３７．７３，３５．４２，２９．６８，２７．０４，２５．５４；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ+−２Ｈ2Ｏ）：ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７５．０（ε＝２２４６），２０２．６（ε＝２２７０９４）；［α］36525＝−１．１８（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０）． Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値：
理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０８；Ｏ ２０．８４
分析値： Ｃ ６４．９６；Ｈ ７．７４；Ｎ ６．１０；Ｏ ２０．８２
【００６５】
実施例６
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物
エタノール（２４００ｍＬ，３Ａ）と実施例４の化合物（５％ＥｔＯＡｃとで１４６ｇ，実質には１３８．７ｇ；０．２０３ｍｏｌ，１．０ｅｑ．，０．０８５ｍｏｌａｌ）を丸底フラスコに入れる。水酸化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（１２００ｍＬ，１．２ｍｏｌ，５．９ｅｑ）を２５−３０℃で２０分かけて滴下する。溶液のｐＨを濃塩酸の添加により１２．９６から６．００に調節する。溶液に結晶の種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０−１５分の間に沈澱しはじめる。これを２５℃で２時間かき混ぜる。スラリーを０℃に冷却しかき混ぜる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸生成物を軽い吸引下に濾過して湿ったケーキを得る。結晶を２５℃の水５００ｍＬとかき混ぜながらスラリーとし、軽く吸引し、５００ｍＬの水で再スラリー化し、吸引下に濾過して硬質のケーキとする。結晶を、軽い吸引下に濾過ロート内で製品の上へ空気を送りながら２５℃で３５％の相対湿度の大気下、一晩中乾燥してジ水和物とする。標記の化合物が２０８℃にシャープな融点をもつ白色結晶として９３％（８８ｇ）を超える収量でえられる。
Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値：
理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０８；Ｏ ２０．８４
分析値： Ｃ ６５．３８；Ｈ ７．８７；Ｎ６ ．２５；Ｏ ２０．９０
【００６６】
実施例７
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩酸塩アセトン溶媒和物
実施例１の化合物の標品６．０ｇを６０．０ｍＬの乾燥アセトンに溶解する。乾燥アセトン３０．０ｍＬに溶解したＨＣｌガスの０．４５ｇ部分（０．９８ｅｑ）を２５℃で添加する。アセトン中のＨＣｌガスを、ｐＨが３になるまで滴下する。ｐＨが３になったら、実施例１の化合物の第２のアリコート１．０ｍＬ（最初の溶液と同じ濃度）を添加する。沈澱が生じる。反応を２５℃で１時間行い、ついで０℃に冷却する。反応液を０℃で２時間かくはんする。所望の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩酸塩を、窒素を用いて加圧濾過する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩酸塩を、濾液の上に窒素を通しながら乾燥してアセトン溶媒和物とする。このアセトン溶媒和物は９．３−９．９７％（重量）のアセトンを示すところの毛管ガスクロマトグラフィーによって特定化される（理論値は１０％）。生成物は、溶媒和のアセトン分子の除去によって特定化される。
この塩酸塩アセトン溶媒和物を更に減圧オーブンを用いて５０℃で２−３日乾燥する。塩酸塩モノ水和物の生成は、この結晶を２日間４０％の相対湿度において２５℃で大きな表面に広げることによって得られる。
逆相ＨＰＬＣにより約９９．３％の純度のものが，８５％を超える収量で得られる。
ｍｐ７０−７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２１７．７，３０６３．４，２９６５．０，１７４９．７，１６７１．５；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４５（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，０．８５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９２（ｔ，０．１５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８−７．２０（ｍ，Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７−６．５６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７−２．０（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．２９（ｓ，０．８５Ｈ），１．２４（ｓ，０．１５Ｈ），０．９９（ｄ，０．４５Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７１（ｄ，２．５５Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７２．７，１６９．８，１５７．４，１４９．４，１２９．３，１２８．３，１２１．６，１１８．６，１１５．７，１１２．９，１１２．３，５３．９，５７．１，７０．２，４８．１，４６．４，４０．８，３７．３，３６．９，２７．３，２６．５，１８．８，１５．１；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４（ε＝２８４１３）；ＭＳ（ＦＤ）４８１（Ｍ+−ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ）；
Ｃ29Ｈ41Ｎ2Ｏ4−Ｈ2Ｏとしての分析値：
理論値:Ｃ ６５.０９；Ｈ ８.１０；Ｎ ５.２３；Ｏ １４.５９；Ｃｌ ６.６３
分析値:Ｃ ６５.０６；Ｈ ７.９２；Ｎ ５.２７；Ｏ １５.１９；Ｃｌ ６.９２
【００６７】
実施例８
（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸エチルエステル塩酸塩
（＋）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジリニル）フェノール（５０．０ｇ，２４３．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の標品を丸底フラスコに入れる。ＴＨＦ（１Ｌ）とエチルアクリレート（３３．０ｍＬ，３０４．４ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を添加し、不均一な反応混合物を室温で数日かき混ぜる。反応混合物をケイソウ土を通して濾過し、透明溶液を放散させて７５．０ｇの粘いコハク色の油を得る。アミノエステルの一部分（１．１６ｇ，３．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を１０ｍＬのＴＨＦに再溶解し、リチウムジイソプロピルアミド（３．９０ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ，２．０５ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（−７５℃）に加える。この添加は約５分を要する。次いでスラリーを−７０℃で１５分かき混ぜ、ベンジルブロマイド（０．４７ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を加える。反応物を−２５〜−３０℃に温度を上げ、３時間かき混ぜる。１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム、１０ｍＬの水および２０ｍＬの酢酸エチルを加えて反応を停止させる。水性の層を分離する。有機層を、飽和食塩溶液で洗浄する。有機層を次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。混合物を濾過し、得た溶液をロータリーエバポレーターで処理して１．８０ｇの黄色の油を得る。次いで製品と原料の混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物でフラッシュクロマトグラフィーにふして１．０７ｇ（７１％）のエチルエステルを得る。
上記のエチルエステル（１４．８ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのエタノールに溶解する。無水の塩化水素をこの溶液に分散させ、エタノールをロータリーエバポレーターで除去する。次いで固形物を５０ｍＬの酢酸エチルで粉砕し濾過する。固形物を３０℃で一晩乾燥して塩酸塩１２．５ｇを得る（７６％、融点は１７９−１８１℃）。ジアステレオマーの比率はαＳ，３Ｒ，４Ｒ（所望のもの）が４９％、αＲ，３Ｒ，４Ｒ（不要のもの）が５１％である。
塩酸塩（１．０２ｇ）を５ｍＬのエタノールでスラリーとし、３時間還流させる。この混合物を室温に戻し、そしてかきまぜる。混合物を０℃で１時間かき混ぜ、ついで濾過する。この塩を４０℃で一晩乾燥する。得られた白色固体は０．４８ｇ（４７％）であった。ジアステレオマーの比率は、αＳ，３Ｒ，４Ｒが７６％であり、αＲ，３Ｒ，４Ｒは２４％であった。
塩酸塩（０．４２ｇ）を６ｍＬのエタノールでスラリーとし、２時間加熱還流させ、次いで室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリーを０℃に１時間保ち、濾過する。固形物を乾燥して０．３１ｇ（７４％）の塩を得る。ジスアステレオマーの比率は、αＳ，３Ｒ，４Ｒが９２％、αＲ，３Ｒ，４Ｒが８％であった。
この塩の一部分（０．２４ｇ）を三たび２．５ｍＬのエタノールでスラリーとする。この混合物を３時間加熱還流し、室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリーを０℃に１時間冷却し、次いで濾過する。固形物が得られる。ジアステレオマー的に純粋な（９８％のαＳ，３Ｒ，４Ｒ）エチルエステル塩酸塩が０．２３ｇ（９６％）得られる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式２で表される結晶性化合物（但し式中でＲはＣ１−６アルキルであり、Ｚ−は塩酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩から成る基から選ばれたものである）。
【化１】
【請求項１】
次の式２で表される結晶性化合物（但し式中でＲはＣ１−６アルキルであり、Ｚ−は塩酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩から成る基から選ばれたものである）。
【化１】
【公開番号】特開２００６−７００４２（Ｐ２００６−７００４２Ａ）
【公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３０３１９５（Ｐ２００５−３０３１９５）
【出願日】平成１７年１０月１８日（２００５．１０．１８）
【分割の表示】特願平６−２９８３５６の分割
【原出願日】平成６年１２月１日（１９９４．１２．１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９０００５９２２）イーライ・リリー・アンド・カンパニー (15)
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１８日（２００５．１０．１８）
【分割の表示】特願平６−２９８３５６の分割
【原出願日】平成６年１２月１日（１９９４．１２．１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９０００５９２２）イーライ・リリー・アンド・カンパニー (15)
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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