３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法
【課題】
コレステロール低下薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）などの中間体である、式（１）で表される、(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）の製造法。式（１）で表される化合物を含む溶液を、充填剤がシリカゲルである液体クロマトグラフィーで処理し、含有するそのエピマーを分離する。
【化１】
コレステロール低下薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）などの中間体である、式（１）で表される、(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）の製造法。式（１）で表される化合物を含む溶液を、充填剤がシリカゲルである液体クロマトグラフィーで処理し、含有するそのエピマーを分離する。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数1〜4のアルキル基を表わす）化合物の製造方法に関する。該化合物は、医薬中間体として有用であり、コレステロール低下薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）などの製造に用いられる（特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公報、米国特許５０１１９３０号公報参照）。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）の製造方法としては、以下に示される、そのラセミ体の光学分割による方法（ａ）〜（ｃ）と、不斉合成法による方法（ｄ）〜（ｆ）とが知られている。
（ａ）光学異性体分離用高速液体クロマトグラフィー用（HPLC）カラム（例えばダイセル化学工業社製のCHIRALCEL OF）を用いるラセミ体の光学分割によって製造する方法（例えば、国際公開第９５／２３１２５号パンフレット参照）。
（ｂ）酵素を用いてラセミ体を光学分割する方法（例えば、特開２００１−３５２９９６号公報参照）。
（ｃ）ラセミ体を加水分解し、得られたカルボン酸を光学活性α−メチルベンジルアミン等の分割剤で光学分割した後に再びエステル化する方法（例えば、特開平５−１４８２３７号公報参照）。
（ｄ）式（４）で表されるキラルシントンを用いて製造する方法（例えば、特開平８−１２７５８５号公報参照）。
【０００４】
【化２】
（ｅ）不斉アルドール反応などを利用して得られる式（５）で表される7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）を化学的に選択還元する方法（例えば、特開平８−９２２１７号公報参照）。式（５）で表される化合物は、不斉合成により得られる（例えば、国際公開第０３／０４２１８０号パンフレット参照）。
【０００５】
【化３】
（ｆ）光学活性な式（５）で表される化合物又は式（６）で示される7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジオキソ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）を生物化学的な手法により選択的に還元する方法（例えば、国際公開第０２／０６３０２８号パンフレット参照）。
【０００６】
【化４】
上記（ａ）、（ｂ）の方法では、式（１）の化合物に対応するラセミ体を再結晶することにより、容易にそのエピマー（式（２）、式（３）の化合物の１：１混合物）を除去することができるため、光学分割後にそのエピマーを分離せずとも高純度の式（１）の化合物を得ることができる。しかし、ラセミ体を光学分割する手法では対掌体（(3S,5R)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル）が無駄になるという本質的な問題点を抱えている。（ｃ）の方法では，ジアステレオマー分割の工程で２種のエピマーも対掌体とともに除去できるため、ラセミ体での精製も必要がない。しかし、本質的にはラセミ体の分割法であるため（ａ）、（ｂ）の方法と同様の本質的な欠点を有する。
【０００７】
【化５】
【０００８】
上記（ｃ）〜（ｆ）の方法は、光学活性な式（５）または式（７）の化合物を経由する製造方法であるが、化学的な反応方法及び生物化学的な還元方法ともに完全な選択性を示す反応ではないために、少量のエピマーの混入が避けられない。医薬中間体として使用できる品質を確保するためにはこれらのエピマーを除去する必要があるが、式（１）の光学活性体はラセミ体と異なり再結晶による精製が極めて困難な化合物である。p−トルエンスルホン酸塩等へ誘導しての精製方法も試みたが、精製の操作中にラクトン化が進行する等の理由でいずれも目的を達成することができなかった。
【０００９】
しかし、不斉合成法及びキラルシントン法のいずれも高い光学純度で光学活性な式（５）または式（７）の化合物を製造することができ、対掌体が無駄にならないために工業的な製造方法として確立された場合には経済的な効果が極めて大きい。そのため式（１）の化合物の効率的な精製方法の確立が望まれていた。
【００１０】
【化６】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者は、式（１）の光学活性体とそのエピマーとの分離を検討したところ、クロマトグラフィー処理を採用し、かつその充填剤として、好ましくは、特定の物性を有する、シリカゲルを使用し、好ましくはヘキサン／イソプロピルアルコール混合物を溶離液として用いることによって、両者の分離が可能であることを見出した。
【００１２】
また、本発明者は、この場合のクロマトグラフィー処理で擬似移動床法を用いる方法は、従来のクロマトグラフィー処理の問題とされていた溶媒使用量について大幅な削減が可能であり、かつ、クロマトグラフィー処理において回収した溶離液の再使用が可能であり、工業的に有利に実施できることを見出した。
【００１３】
本発明は、上記した新規な知見に基づくものであり、以下の要旨を有する。
１．式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）を含む溶液を、充填剤としてシリカゲルを用いる液体クロマトグラフィー処理し、含有するそのエピマーを分離することを特徴とする式（１）で表される化合物の製造方法。
【００１４】
【化７】
２．クロマトグラフィー処理において、溶離液としてヘキサン／イソプロピルアルコールを含む混合溶媒を用いる、上記１に記載の製造方法。
３．混合溶媒中のヘキサン／イソプロピルアルコールの比率が体積比で９９／１〜５０／５０である、上記２に記載の製造方法。
４．充填剤であるシリカゲルが、平均粒径０．１μm〜１０mm及び平均細孔径１ｎｍ〜１００μmを有する上記１〜３のいずれか記載の製造方法。
５．クロマトグラフィー処理が、擬似移動床法装置を用いる処理である、上記１〜４のいずれかに記載の製造方法。
６．クロマトグラフィー処理において、回収したエクストラクトとラフィネートの蒸留液に、溶離液のいずれかの成分を添加し、その組成比を使用前の溶離液の組成比に合わせて調整した蒸留液を再利用する、上記５に記載の製造方法。
７．式（１）で表される化合物のＲがエチル基である、上記１〜６の何れかに記載の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において、分離、精製する対象は、式（２）で表される(3S,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）及び式（３）で表される(3R,5R)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）の一方又は両者を含有する式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）である。
【００１６】
アルキル基Ｒの種類としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基などを挙げることができる。なかでも、アルキル基は炭素数１又は２のもの、特にエチル基が好ましい。
【００１７】
式（１）、式（２）及び式（３）で表される化合物が含有される比率については特に制限はないが、式（１）の化合物の比率が高いほど分離効率は良好となり、高純度のものを得ることができる。
【００１８】
式（２）と式（３）で表される化合物は、エナンチオマーの関係にあり、クロマトグラフ上の挙動は同一であり、両化合物の比率は、１：１であっても、異なっていてもよい。
【００１９】
また式（１）の化合物の光学純度も特に制限はないが、本発明の目的である医薬品中間体の製造という観点からは95％e.e.以上が好ましい。
【００２０】
本発明のクロマトグラフィー処理では、単カラムを使用する一般的な回分式（実施例２参照）と連続分取可能な擬似移動床法（実施例３〜６参照）のどちらの方法を用いても目的を達成することができる。しかし、本発明の方法を実施するためのプロセスとしては、擬似移動床法を適用することがより好ましい。擬似移動床法は、例えば混合キシレンから純p−キシレンの分離に工業的に使用されており（特公昭42−15681号公報等を参照）、以下、簡単にその概念を説明する。
【００２１】
擬似移動床（SMB）の概念は、図１に示した実移動床法（TMB）を調べると、容易に理解される。実移動床法（TMB）は、向流吸着分離処理であり、４ゾーンから構成され、固体と液体が逆方向に流れる。入口流路は２本あり、分離する溶液（フィード）と溶離液を連続的に注入する。２本の出口流路（エクストラクトとラフィネート）から、純粋生産物を連続的に回収する。ゾーンIVから出てくる液体は、ゾーンＩに戻され（リサイクル）、ゾーンＩから出てくる固体はゾーンIVに戻される（リサイクル）。例えば成分Ａの方が保持時間の短い２成分混合物（Ａ＋Ｂ）の場合、成分Aが上方に移動し、成分Bが下方に移動するように、操作条件（各ゾーンにおける流量）を設定する。成分Ａと成分Ｂをラフィネート出口とエクストラクト出口から、それぞれ純粋生産物として回収することができる。しかし、このような、実移動床法（TMB）では、固体の吸着剤を循環させる必要があるため、操作するのは実際には非常に困難となる。
【００２２】
次に実移動床（TMB）を踏まえて、擬似移動床（SMB）について考える。擬似移動床（SMB）では固定したカラムを数個直列に接続し、注入点と回収点を適切に移動させることにより（図2）、向流を事実上生じさせるため、フィード、溶離液、エクストラクト、ラフィネートの各流路を、溶液の流れる方向に１カラム（もしくは数カラム）づつ一定時間間隔で移動させることになる。なお、具体的な方法については実施例の中で説明する。
【００２３】
本発明のクロマトグラフィー処理では、充填剤としてシリカゲルが分離特性上、有利に使用できる。シリカゲルは、安価で、品質の一定したものを容易に入手することができるので特に有利である。本発明で、シリカゲル以外の充填剤を使用した場合、例えば、アルミナを使用した場合には、式（１）で表わされる化合物はラクトン化を起こしやすく好ましくない。また、ケイ酸塩やケイソウ土などを使用した場合には、金属や有機物などの不純物の混入が危惧されることから、医薬品の原料である本発明にかかる化合物に適用するには好ましくない。一方、シリカゲルは、破砕状の充填剤も使用することはできるが、球状のものが好ましい。シリカゲルは、平均粒径が０．１μm〜１０mmが好ましく、特には、１μm〜３００μm、更には、５μm〜１００μmのものが好適である。シリカゲルの平均細孔径は１ｎｍ〜１００μmが好ましく、特には５ｎｍ〜５μmのものが好ましい。なお、ここで、平均粒径、中央値、形態値は、光散乱／レーザー回折法により求めたものであり、また、平均細孔径は、ガス吸着法又は水銀ポロシメーターにより求めたものである。
【００２４】
クロマトグラフィーの溶離液としては、炭化水素／アルコールの混合溶媒などが使用でき、特に、ヘキサン／イソプロピルアルコールの混合物が好ましい。しかし、充填剤の安定性に影響を及ぼさない限り、特に限定されるものではない。ヘキサン／イソプロピルアルコール混合溶媒を用いる場合、ヘキサン／イソプロピルアルコールの比率は体積比で９９／１〜５０／５０の範囲であり、好ましくは９８／２〜７０／３０の範囲であり、更に好ましくは９６／４〜８５／１５である。第三の溶媒を混合することもできるが、クロマトグラフィー処理の場合、特に擬似移動床法では、溶媒の回収、再利用のためには、なるべく単純な組成が好ましい。
【００２５】
回収した溶離液（擬似移動床法においてはラフィネートとエクストラクト）から、溶媒を蒸留し、再利用することができる。ガスクロマトグラフィー等により該溶媒の組成を分析し、溶離液のいずれかの成分を添加し、所定の組成に調整することにより、カラム分離に容易に再使用することが可能である（実施例６参照）。上記溶媒の蒸留には、蒸発器又は濃縮器を用いることができる。通常は、薄膜式の濃縮器が好適に使用される。
【００２６】
本発明のクロマトグラフィー処理においては、カラム温度は１０〜５０℃の範囲、好ましくは２０〜４５℃の範囲で一定温度（例えば、実施例１の如く４０℃）に設定するのが好ましい。その他、溶離液や異性体混合物含有液の供給量やラフィネートやエクストラクトの抜き出し口の流量、カラムの切り替え時間、カラム圧などのクロマトグラフィー処理の実施上の条件は、充填材、溶離液、製造量等の条件に適したものが当業者にとって既知のクロマトグラフの技術に従って適切に設定される。
【実施例】
【００２７】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
以下、実施例では、式（１）で表され、Ｒがエチル基の化合物を使用し、この化合物を(3R,5S)DOLE（１）、式（２）で表される化合物を(3S,5S)DOLE（２）、式（３）で表される化合物を(3R,5R)DOLE（３）としてそれぞれ記載する。
【００２９】
実施例１
市販の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析用シリカゲルカラムを用いて(3S,5S)DOLE（２）と(3R,5S)DOLE（１）の１：１混合物を分離した。以下に条件を示す。
カラム：YMC Pack Sil S-5（YMC社製、直径 4.6mm、長さ 250mm、充填剤 平均粒径５μm及び平均細孔径１２nmのシリカゲル）
溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝２０／１
温 度：40℃
流 量：1.0ｍL／min
検 出：UV（254 nm）
保持時間：(3S,5S)DOLE（２） 11.4 min
(3R,5S)DOLE（１） 13.7 min
【００３０】
実施例２
市販のシリカゲルカラムであるYMC-Pack SILを用いてHPLCによる回分式の分取を実施した。条件は下記の通りであった。
カラム：YMC Pack Sil（株式会社YMC社製、直径 2cm、長さ 25cm、充填剤 平均粒径 10μm及び平均細孔径 12nmのシリカゲル）
溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５
温 度：40℃
流 量：8.0ｍL／min
分取に使用したサンプルは，(3S,5S)DOLE（２）を質量比で３％含有する(3R,5S)DOLE（１）1.01gである。これを溶離液と同組成の溶媒に溶解して濃度を3%w/vに調製したものを２ｍＬ注入し、保持時間9.42minから10.54minに相当するフラクション[(3S,5S)DOLE（２）を含む]と11.03minから13.03minに相当するフラクション[(3R,5S)DOLE（１）を含む]を集めた。この操作を１７回繰り返し、それぞれ溶媒留去をした結果、HPLC分析でエピマーを検出しない(3R,5S)DOLE（１）を892mg(収率 89%)、HPLC相対面積百分率96.5%の(3S,5S)DOLE（２）を29.0mg(収率 2.8%)得た。HPLC分析条件は実施例１と同条件とした。
(3R,5S)DOLE（１）
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.01-1.05(2H,m,C9+C10),1.27-1.35(3H,m,C9+C10+C4),1.29(3H,t,J=7.2Hz,Et),1.43-1.55(1H,m,C4),2.36-2.45(3H,m,C8+C2),3.17(1H,d,J=1.7Hz,OH),3.64(1Hd,J=2.7Hz,OH),4.08-4.23(1H,m,C3),4.19(2H,q,J=7.2Hz,Et),4.38-4.43(1H,m,C5),5.58(1H,dd,J=6.2,16.1Hz,C6),6.64(1H,dd,J=1.3,16.1Hz,C7),7.12-7.23(4H,m,Ar),7.29-7.36(2H,m,Ar),7.58(1H,ddd,J=2.1,6.3,8.5Hz,C17),7.95(1H,d,J=8.3Hz,C18).
【００３１】
【化８】
(3S,5S)DOLE（２）
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.03(2H,dd,J=2.8,8.0Hz,C9+C10),1.29(3H,t,J=7.2Hz,Et),1.27-1.36(2H,m,C9+C10),1.37-1.44(1H,m,C4),1.62-1.71(1H,m,C4),2.33-2.49(3H,m,C2+C8),2.95(1H,d,J=5.5Hz,3-OH),3.47(1H,brs,5-OH),3.97-4.08(1H,m,C3),4.20(2H,q,J=7.2Hz,Et),4.39-4.49(1H,m,C5),5.66(1H,dd,J=5.5,16.2Hz,C6),6.70(1H,dd,J=1.4,16.0Hz,C7),7.13-7.33(6H,m,Ar),7.58(1H,ddd,J=3.0,5.2,8.3Hz,C17),7.95(1H,d,J=8.5Hz,C18).
【００３２】
【化９】
【００３３】
実施例３
(3S,5S)DOLE（２）が質量比で３％混入した(3R,5S)DOLE（１）をヘキサンとイソプロピルアルコールの混合液（体積比で２０／１）に溶解し、濃度３０ｇ／Ｌの原料液（フィード）を調製した。
【００３４】
図３に示す擬似移動床式分取装置LICOSEP-LAB（ノバセップ社製）に市販のシリカゲル[YMC-SIL-120-S15/30(平均粒子径 15/30μm、平均細孔径 12nm)]を充填した内径３ｃｍ、長さ１０ｃｍの８個のカラムを直列に接続し、フィードが位置７で注入され、溶離液が位置３で注入され、エクストラクトが位置５で回収され、ラフィネートが位置１で回収される装置構成から分取を開始した。溶離液として、ヘキサン／イソプロピルアルコールの混合液（体積比で２０／１）を用い、運転温度は35℃、原料液は30g/Lとした。リサイクル流量を98.6ｍL/min、フィード流量を4.14mL/min、ラフィネート流量を13.56mL/min、エクストラクト流量を12.84mL/min、溶離液流量を22.26mL/min、切り替え時間を2.68minで運転した結果、エクストラクトより、99.98%HPLC純度（分析条件は実施例１参照）の(3R,5S)DOLE（１）を得た。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（96.83％HPLC純度）と(3R,5S)DOLE（１）（3.17％HPLC純度）の混合物が得られており、(3R,5S)DOLE（１）はほぼ定量的に分離できた。
【００３５】
実施例４
実施例３において、リサイクル流量を132.12ｍL/min、フィード流量を5.55mL/min、ラフィネート流量を18.17mL/min、エクストラクト流量を17.21mL/min、溶離液流量を29.83mL/min、切り替え時間を2.00minに変更して運転した結果、エクストラクトより、99.96%HPLC純度の(3R,5S)DOLE（１）を得た。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（88.14％HPLC純度）と(3R,5S)DOLE（１）（11.86％HPLC純度）の混合物が得られた。
【００３６】
実施例５
実施例３と同じ擬似移動床装置を使用した。ヘキサン／イソプロピルアルコール混合液の比率を体積比で２０／３に変更し、原料液（フィード）の濃度も45g/Lに変更した。
【００３７】
リサイクル流量を132.00ｍL/min、フィード流量を5.66mL/min、ラフィネート流量を21.79mL/min、エクストラクト流量を18.58mL/min、溶離液流量を34.71mL/min、切り替え時間を0.83minで運転した結果、エクストラクトより、99.66%HPLC純度の(3R,5S)DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.26%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（38.36％HPLC純度）と(3R,5S)DOLE（１）（60.38％HPLC純度）の混合物が得られた。
【００３８】
実施例６
実施例３と同じ擬似移動床装置を使用した。ヘキサン／イソプロピルアルコール混合液の比率を体積比で、２０／３とし、原料液（フィード）の濃度を４５ｇ／Ｌとした。
【００３９】
リサイクル流量を132.00ｍL/min、フィード流量を5.66mL/min、ラフィネート流量を20.79mL/min、エクストラクト流量を19.58mL/min、溶離液流量を34.71mL/min、切り替え時間を0.83minで運転した結果、エクストラクトより、99.31%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.35%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（68.99%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（30.79%HPLC純度）の混合物が得られた。
【００４０】
次に上記の運転で得られたエクストラクト及びラフィネート約４０サイクル分を薄膜濃縮器でそれぞれ濃縮し、各濃縮液を合わせて約９．８７Ｌ回収した。蒸留液の組成比をガスクロマトグラフィーにより分析し、ヘキサン／イソプロピルアルコールの組成比が２０／３となるようヘキサンを２１５４ｍＬ追加した。さらに新規に調製したヘキサン／イソプロピルアルコール混合液（２０／３）を５Ｌ加えた。合計で約１７Ｌの溶離液を調製した。
【００４１】
この液を使用し、４５ｇ／Ｌの原料液を調製し、再び実施例３と同じ擬似移動床装置で分離を行った。
【００４２】
リサイクル流量を132.00ｍL/min、フィード流量を5.66mL/min、ラフィネート流量を20.79mL/min、エクストラクト流量を19.58mL/min、溶離液流量を34.71mL/min、切り替え時間を0.83minで運転した結果、エクストラクトより、99.22%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.21%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（30.51%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（68.50%HPLC純度）の混合物が得られた。
同様な操作をあと２回繰り返した。
【００４３】
２回目ではエクストラクトより、99.12%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.41%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（34.07%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（65.83%HPLC純度）の混合物が得られた。
【００４４】
３回目ではエクストラクトより、99.33%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.45%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（28.12%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（71.78%HPLC純度）の混合物が得られた。
【００４５】
以上の実施例から、回収した溶媒でも目的物が分離可能であることが確認され、クロマトグラフ法が工業的に一層優れた方法であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によれば、医薬中間体として有用な、(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキルとそのエピマーとを特定のクロマトグラフィー処理により効率的に分離する新規な方法が提供される。発明の方法によれば、従来の光学分割による対掌体が無駄にならず、目的物を高い収率で得られるために経済的な効果が極めて大きく、また、クロマトグラフィー処理で使用した溶離液も回収、再使用できることにより優れた工業的製造法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実移動床（TMB）の説明図である。ゾーンI〜IVの定義は次の通りである。 ゾーンＩ ： 溶離液流路とエクストラクト流路間、ゾーンII ： エクストラクト流路とフィード流路間、ゾーンIII ： フィード流路とラフィネート流路間、ゾーンIV ： ラフィネート流路と溶離液流路間
【図２】擬似移動床（SMB）の概念を示す説明図である。
【図３】本発明の方法を実施する一例装置の４ゾーン擬似移動床（SMB）説明図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数1〜4のアルキル基を表わす）化合物の製造方法に関する。該化合物は、医薬中間体として有用であり、コレステロール低下薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）などの製造に用いられる（特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公報、米国特許５０１１９３０号公報参照）。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）の製造方法としては、以下に示される、そのラセミ体の光学分割による方法（ａ）〜（ｃ）と、不斉合成法による方法（ｄ）〜（ｆ）とが知られている。
（ａ）光学異性体分離用高速液体クロマトグラフィー用（HPLC）カラム（例えばダイセル化学工業社製のCHIRALCEL OF）を用いるラセミ体の光学分割によって製造する方法（例えば、国際公開第９５／２３１２５号パンフレット参照）。
（ｂ）酵素を用いてラセミ体を光学分割する方法（例えば、特開２００１−３５２９９６号公報参照）。
（ｃ）ラセミ体を加水分解し、得られたカルボン酸を光学活性α−メチルベンジルアミン等の分割剤で光学分割した後に再びエステル化する方法（例えば、特開平５−１４８２３７号公報参照）。
（ｄ）式（４）で表されるキラルシントンを用いて製造する方法（例えば、特開平８−１２７５８５号公報参照）。
【０００４】
【化２】
（ｅ）不斉アルドール反応などを利用して得られる式（５）で表される7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）を化学的に選択還元する方法（例えば、特開平８−９２２１７号公報参照）。式（５）で表される化合物は、不斉合成により得られる（例えば、国際公開第０３／０４２１８０号パンフレット参照）。
【０００５】
【化３】
（ｆ）光学活性な式（５）で表される化合物又は式（６）で示される7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジオキソ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）を生物化学的な手法により選択的に還元する方法（例えば、国際公開第０２／０６３０２８号パンフレット参照）。
【０００６】
【化４】
上記（ａ）、（ｂ）の方法では、式（１）の化合物に対応するラセミ体を再結晶することにより、容易にそのエピマー（式（２）、式（３）の化合物の１：１混合物）を除去することができるため、光学分割後にそのエピマーを分離せずとも高純度の式（１）の化合物を得ることができる。しかし、ラセミ体を光学分割する手法では対掌体（(3S,5R)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル）が無駄になるという本質的な問題点を抱えている。（ｃ）の方法では，ジアステレオマー分割の工程で２種のエピマーも対掌体とともに除去できるため、ラセミ体での精製も必要がない。しかし、本質的にはラセミ体の分割法であるため（ａ）、（ｂ）の方法と同様の本質的な欠点を有する。
【０００７】
【化５】
【０００８】
上記（ｃ）〜（ｆ）の方法は、光学活性な式（５）または式（７）の化合物を経由する製造方法であるが、化学的な反応方法及び生物化学的な還元方法ともに完全な選択性を示す反応ではないために、少量のエピマーの混入が避けられない。医薬中間体として使用できる品質を確保するためにはこれらのエピマーを除去する必要があるが、式（１）の光学活性体はラセミ体と異なり再結晶による精製が極めて困難な化合物である。p−トルエンスルホン酸塩等へ誘導しての精製方法も試みたが、精製の操作中にラクトン化が進行する等の理由でいずれも目的を達成することができなかった。
【０００９】
しかし、不斉合成法及びキラルシントン法のいずれも高い光学純度で光学活性な式（５）または式（７）の化合物を製造することができ、対掌体が無駄にならないために工業的な製造方法として確立された場合には経済的な効果が極めて大きい。そのため式（１）の化合物の効率的な精製方法の確立が望まれていた。
【００１０】
【化６】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者は、式（１）の光学活性体とそのエピマーとの分離を検討したところ、クロマトグラフィー処理を採用し、かつその充填剤として、好ましくは、特定の物性を有する、シリカゲルを使用し、好ましくはヘキサン／イソプロピルアルコール混合物を溶離液として用いることによって、両者の分離が可能であることを見出した。
【００１２】
また、本発明者は、この場合のクロマトグラフィー処理で擬似移動床法を用いる方法は、従来のクロマトグラフィー処理の問題とされていた溶媒使用量について大幅な削減が可能であり、かつ、クロマトグラフィー処理において回収した溶離液の再使用が可能であり、工業的に有利に実施できることを見出した。
【００１３】
本発明は、上記した新規な知見に基づくものであり、以下の要旨を有する。
１．式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）を含む溶液を、充填剤としてシリカゲルを用いる液体クロマトグラフィー処理し、含有するそのエピマーを分離することを特徴とする式（１）で表される化合物の製造方法。
【００１４】
【化７】
２．クロマトグラフィー処理において、溶離液としてヘキサン／イソプロピルアルコールを含む混合溶媒を用いる、上記１に記載の製造方法。
３．混合溶媒中のヘキサン／イソプロピルアルコールの比率が体積比で９９／１〜５０／５０である、上記２に記載の製造方法。
４．充填剤であるシリカゲルが、平均粒径０．１μm〜１０mm及び平均細孔径１ｎｍ〜１００μmを有する上記１〜３のいずれか記載の製造方法。
５．クロマトグラフィー処理が、擬似移動床法装置を用いる処理である、上記１〜４のいずれかに記載の製造方法。
６．クロマトグラフィー処理において、回収したエクストラクトとラフィネートの蒸留液に、溶離液のいずれかの成分を添加し、その組成比を使用前の溶離液の組成比に合わせて調整した蒸留液を再利用する、上記５に記載の製造方法。
７．式（１）で表される化合物のＲがエチル基である、上記１〜６の何れかに記載の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において、分離、精製する対象は、式（２）で表される(3S,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）及び式（３）で表される(3R,5R)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）の一方又は両者を含有する式（１）で表される(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは上記と同じ意味を表わす）である。
【００１６】
アルキル基Ｒの種類としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基などを挙げることができる。なかでも、アルキル基は炭素数１又は２のもの、特にエチル基が好ましい。
【００１７】
式（１）、式（２）及び式（３）で表される化合物が含有される比率については特に制限はないが、式（１）の化合物の比率が高いほど分離効率は良好となり、高純度のものを得ることができる。
【００１８】
式（２）と式（３）で表される化合物は、エナンチオマーの関係にあり、クロマトグラフ上の挙動は同一であり、両化合物の比率は、１：１であっても、異なっていてもよい。
【００１９】
また式（１）の化合物の光学純度も特に制限はないが、本発明の目的である医薬品中間体の製造という観点からは95％e.e.以上が好ましい。
【００２０】
本発明のクロマトグラフィー処理では、単カラムを使用する一般的な回分式（実施例２参照）と連続分取可能な擬似移動床法（実施例３〜６参照）のどちらの方法を用いても目的を達成することができる。しかし、本発明の方法を実施するためのプロセスとしては、擬似移動床法を適用することがより好ましい。擬似移動床法は、例えば混合キシレンから純p−キシレンの分離に工業的に使用されており（特公昭42−15681号公報等を参照）、以下、簡単にその概念を説明する。
【００２１】
擬似移動床（SMB）の概念は、図１に示した実移動床法（TMB）を調べると、容易に理解される。実移動床法（TMB）は、向流吸着分離処理であり、４ゾーンから構成され、固体と液体が逆方向に流れる。入口流路は２本あり、分離する溶液（フィード）と溶離液を連続的に注入する。２本の出口流路（エクストラクトとラフィネート）から、純粋生産物を連続的に回収する。ゾーンIVから出てくる液体は、ゾーンＩに戻され（リサイクル）、ゾーンＩから出てくる固体はゾーンIVに戻される（リサイクル）。例えば成分Ａの方が保持時間の短い２成分混合物（Ａ＋Ｂ）の場合、成分Aが上方に移動し、成分Bが下方に移動するように、操作条件（各ゾーンにおける流量）を設定する。成分Ａと成分Ｂをラフィネート出口とエクストラクト出口から、それぞれ純粋生産物として回収することができる。しかし、このような、実移動床法（TMB）では、固体の吸着剤を循環させる必要があるため、操作するのは実際には非常に困難となる。
【００２２】
次に実移動床（TMB）を踏まえて、擬似移動床（SMB）について考える。擬似移動床（SMB）では固定したカラムを数個直列に接続し、注入点と回収点を適切に移動させることにより（図2）、向流を事実上生じさせるため、フィード、溶離液、エクストラクト、ラフィネートの各流路を、溶液の流れる方向に１カラム（もしくは数カラム）づつ一定時間間隔で移動させることになる。なお、具体的な方法については実施例の中で説明する。
【００２３】
本発明のクロマトグラフィー処理では、充填剤としてシリカゲルが分離特性上、有利に使用できる。シリカゲルは、安価で、品質の一定したものを容易に入手することができるので特に有利である。本発明で、シリカゲル以外の充填剤を使用した場合、例えば、アルミナを使用した場合には、式（１）で表わされる化合物はラクトン化を起こしやすく好ましくない。また、ケイ酸塩やケイソウ土などを使用した場合には、金属や有機物などの不純物の混入が危惧されることから、医薬品の原料である本発明にかかる化合物に適用するには好ましくない。一方、シリカゲルは、破砕状の充填剤も使用することはできるが、球状のものが好ましい。シリカゲルは、平均粒径が０．１μm〜１０mmが好ましく、特には、１μm〜３００μm、更には、５μm〜１００μmのものが好適である。シリカゲルの平均細孔径は１ｎｍ〜１００μmが好ましく、特には５ｎｍ〜５μmのものが好ましい。なお、ここで、平均粒径、中央値、形態値は、光散乱／レーザー回折法により求めたものであり、また、平均細孔径は、ガス吸着法又は水銀ポロシメーターにより求めたものである。
【００２４】
クロマトグラフィーの溶離液としては、炭化水素／アルコールの混合溶媒などが使用でき、特に、ヘキサン／イソプロピルアルコールの混合物が好ましい。しかし、充填剤の安定性に影響を及ぼさない限り、特に限定されるものではない。ヘキサン／イソプロピルアルコール混合溶媒を用いる場合、ヘキサン／イソプロピルアルコールの比率は体積比で９９／１〜５０／５０の範囲であり、好ましくは９８／２〜７０／３０の範囲であり、更に好ましくは９６／４〜８５／１５である。第三の溶媒を混合することもできるが、クロマトグラフィー処理の場合、特に擬似移動床法では、溶媒の回収、再利用のためには、なるべく単純な組成が好ましい。
【００２５】
回収した溶離液（擬似移動床法においてはラフィネートとエクストラクト）から、溶媒を蒸留し、再利用することができる。ガスクロマトグラフィー等により該溶媒の組成を分析し、溶離液のいずれかの成分を添加し、所定の組成に調整することにより、カラム分離に容易に再使用することが可能である（実施例６参照）。上記溶媒の蒸留には、蒸発器又は濃縮器を用いることができる。通常は、薄膜式の濃縮器が好適に使用される。
【００２６】
本発明のクロマトグラフィー処理においては、カラム温度は１０〜５０℃の範囲、好ましくは２０〜４５℃の範囲で一定温度（例えば、実施例１の如く４０℃）に設定するのが好ましい。その他、溶離液や異性体混合物含有液の供給量やラフィネートやエクストラクトの抜き出し口の流量、カラムの切り替え時間、カラム圧などのクロマトグラフィー処理の実施上の条件は、充填材、溶離液、製造量等の条件に適したものが当業者にとって既知のクロマトグラフの技術に従って適切に設定される。
【実施例】
【００２７】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
以下、実施例では、式（１）で表され、Ｒがエチル基の化合物を使用し、この化合物を(3R,5S)DOLE（１）、式（２）で表される化合物を(3S,5S)DOLE（２）、式（３）で表される化合物を(3R,5R)DOLE（３）としてそれぞれ記載する。
【００２９】
実施例１
市販の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析用シリカゲルカラムを用いて(3S,5S)DOLE（２）と(3R,5S)DOLE（１）の１：１混合物を分離した。以下に条件を示す。
カラム：YMC Pack Sil S-5（YMC社製、直径 4.6mm、長さ 250mm、充填剤 平均粒径５μm及び平均細孔径１２nmのシリカゲル）
溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝２０／１
温 度：40℃
流 量：1.0ｍL／min
検 出：UV（254 nm）
保持時間：(3S,5S)DOLE（２） 11.4 min
(3R,5S)DOLE（１） 13.7 min
【００３０】
実施例２
市販のシリカゲルカラムであるYMC-Pack SILを用いてHPLCによる回分式の分取を実施した。条件は下記の通りであった。
カラム：YMC Pack Sil（株式会社YMC社製、直径 2cm、長さ 25cm、充填剤 平均粒径 10μm及び平均細孔径 12nmのシリカゲル）
溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５
温 度：40℃
流 量：8.0ｍL／min
分取に使用したサンプルは，(3S,5S)DOLE（２）を質量比で３％含有する(3R,5S)DOLE（１）1.01gである。これを溶離液と同組成の溶媒に溶解して濃度を3%w/vに調製したものを２ｍＬ注入し、保持時間9.42minから10.54minに相当するフラクション[(3S,5S)DOLE（２）を含む]と11.03minから13.03minに相当するフラクション[(3R,5S)DOLE（１）を含む]を集めた。この操作を１７回繰り返し、それぞれ溶媒留去をした結果、HPLC分析でエピマーを検出しない(3R,5S)DOLE（１）を892mg(収率 89%)、HPLC相対面積百分率96.5%の(3S,5S)DOLE（２）を29.0mg(収率 2.8%)得た。HPLC分析条件は実施例１と同条件とした。
(3R,5S)DOLE（１）
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.01-1.05(2H,m,C9+C10),1.27-1.35(3H,m,C9+C10+C4),1.29(3H,t,J=7.2Hz,Et),1.43-1.55(1H,m,C4),2.36-2.45(3H,m,C8+C2),3.17(1H,d,J=1.7Hz,OH),3.64(1Hd,J=2.7Hz,OH),4.08-4.23(1H,m,C3),4.19(2H,q,J=7.2Hz,Et),4.38-4.43(1H,m,C5),5.58(1H,dd,J=6.2,16.1Hz,C6),6.64(1H,dd,J=1.3,16.1Hz,C7),7.12-7.23(4H,m,Ar),7.29-7.36(2H,m,Ar),7.58(1H,ddd,J=2.1,6.3,8.5Hz,C17),7.95(1H,d,J=8.3Hz,C18).
【００３１】
【化８】
(3S,5S)DOLE（２）
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):1.03(2H,dd,J=2.8,8.0Hz,C9+C10),1.29(3H,t,J=7.2Hz,Et),1.27-1.36(2H,m,C9+C10),1.37-1.44(1H,m,C4),1.62-1.71(1H,m,C4),2.33-2.49(3H,m,C2+C8),2.95(1H,d,J=5.5Hz,3-OH),3.47(1H,brs,5-OH),3.97-4.08(1H,m,C3),4.20(2H,q,J=7.2Hz,Et),4.39-4.49(1H,m,C5),5.66(1H,dd,J=5.5,16.2Hz,C6),6.70(1H,dd,J=1.4,16.0Hz,C7),7.13-7.33(6H,m,Ar),7.58(1H,ddd,J=3.0,5.2,8.3Hz,C17),7.95(1H,d,J=8.5Hz,C18).
【００３２】
【化９】
【００３３】
実施例３
(3S,5S)DOLE（２）が質量比で３％混入した(3R,5S)DOLE（１）をヘキサンとイソプロピルアルコールの混合液（体積比で２０／１）に溶解し、濃度３０ｇ／Ｌの原料液（フィード）を調製した。
【００３４】
図３に示す擬似移動床式分取装置LICOSEP-LAB（ノバセップ社製）に市販のシリカゲル[YMC-SIL-120-S15/30(平均粒子径 15/30μm、平均細孔径 12nm)]を充填した内径３ｃｍ、長さ１０ｃｍの８個のカラムを直列に接続し、フィードが位置７で注入され、溶離液が位置３で注入され、エクストラクトが位置５で回収され、ラフィネートが位置１で回収される装置構成から分取を開始した。溶離液として、ヘキサン／イソプロピルアルコールの混合液（体積比で２０／１）を用い、運転温度は35℃、原料液は30g/Lとした。リサイクル流量を98.6ｍL/min、フィード流量を4.14mL/min、ラフィネート流量を13.56mL/min、エクストラクト流量を12.84mL/min、溶離液流量を22.26mL/min、切り替え時間を2.68minで運転した結果、エクストラクトより、99.98%HPLC純度（分析条件は実施例１参照）の(3R,5S)DOLE（１）を得た。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（96.83％HPLC純度）と(3R,5S)DOLE（１）（3.17％HPLC純度）の混合物が得られており、(3R,5S)DOLE（１）はほぼ定量的に分離できた。
【００３５】
実施例４
実施例３において、リサイクル流量を132.12ｍL/min、フィード流量を5.55mL/min、ラフィネート流量を18.17mL/min、エクストラクト流量を17.21mL/min、溶離液流量を29.83mL/min、切り替え時間を2.00minに変更して運転した結果、エクストラクトより、99.96%HPLC純度の(3R,5S)DOLE（１）を得た。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（88.14％HPLC純度）と(3R,5S)DOLE（１）（11.86％HPLC純度）の混合物が得られた。
【００３６】
実施例５
実施例３と同じ擬似移動床装置を使用した。ヘキサン／イソプロピルアルコール混合液の比率を体積比で２０／３に変更し、原料液（フィード）の濃度も45g/Lに変更した。
【００３７】
リサイクル流量を132.00ｍL/min、フィード流量を5.66mL/min、ラフィネート流量を21.79mL/min、エクストラクト流量を18.58mL/min、溶離液流量を34.71mL/min、切り替え時間を0.83minで運転した結果、エクストラクトより、99.66%HPLC純度の(3R,5S)DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.26%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（38.36％HPLC純度）と(3R,5S)DOLE（１）（60.38％HPLC純度）の混合物が得られた。
【００３８】
実施例６
実施例３と同じ擬似移動床装置を使用した。ヘキサン／イソプロピルアルコール混合液の比率を体積比で、２０／３とし、原料液（フィード）の濃度を４５ｇ／Ｌとした。
【００３９】
リサイクル流量を132.00ｍL/min、フィード流量を5.66mL/min、ラフィネート流量を20.79mL/min、エクストラクト流量を19.58mL/min、溶離液流量を34.71mL/min、切り替え時間を0.83minで運転した結果、エクストラクトより、99.31%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.35%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（68.99%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（30.79%HPLC純度）の混合物が得られた。
【００４０】
次に上記の運転で得られたエクストラクト及びラフィネート約４０サイクル分を薄膜濃縮器でそれぞれ濃縮し、各濃縮液を合わせて約９．８７Ｌ回収した。蒸留液の組成比をガスクロマトグラフィーにより分析し、ヘキサン／イソプロピルアルコールの組成比が２０／３となるようヘキサンを２１５４ｍＬ追加した。さらに新規に調製したヘキサン／イソプロピルアルコール混合液（２０／３）を５Ｌ加えた。合計で約１７Ｌの溶離液を調製した。
【００４１】
この液を使用し、４５ｇ／Ｌの原料液を調製し、再び実施例３と同じ擬似移動床装置で分離を行った。
【００４２】
リサイクル流量を132.00ｍL/min、フィード流量を5.66mL/min、ラフィネート流量を20.79mL/min、エクストラクト流量を19.58mL/min、溶離液流量を34.71mL/min、切り替え時間を0.83minで運転した結果、エクストラクトより、99.22%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.21%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（30.51%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（68.50%HPLC純度）の混合物が得られた。
同様な操作をあと２回繰り返した。
【００４３】
２回目ではエクストラクトより、99.12%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.41%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（34.07%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（65.83%HPLC純度）の混合物が得られた。
【００４４】
３回目ではエクストラクトより、99.33%HPLC純度の(3R,5S）DOLE（１）を得た[(3S,5S)DOLE（２）0.45%]。一方、ラフィネートより(3S,5S)DOLE（２）（28.12%HPLC純度）と(3R,5S）DOLE（１）（71.78%HPLC純度）の混合物が得られた。
【００４５】
以上の実施例から、回収した溶媒でも目的物が分離可能であることが確認され、クロマトグラフ法が工業的に一層優れた方法であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によれば、医薬中間体として有用な、(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキルとそのエピマーとを特定のクロマトグラフィー処理により効率的に分離する新規な方法が提供される。発明の方法によれば、従来の光学分割による対掌体が無駄にならず、目的物を高い収率で得られるために経済的な効果が極めて大きく、また、クロマトグラフィー処理で使用した溶離液も回収、再使用できることにより優れた工業的製造法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実移動床（TMB）の説明図である。ゾーンI〜IVの定義は次の通りである。 ゾーンＩ ： 溶離液流路とエクストラクト流路間、ゾーンII ： エクストラクト流路とフィード流路間、ゾーンIII ： フィード流路とラフィネート流路間、ゾーンIV ： ラフィネート流路と溶離液流路間
【図２】擬似移動床（SMB）の概念を示す説明図である。
【図３】本発明の方法を実施する一例装置の４ゾーン擬似移動床（SMB）説明図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される、(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）を含む溶液を、充填剤としてシリカゲルを用いる液体クロマトグラフィー処理し、含有するそのエピマーを分離することを特徴とする式（１）で表される化合物の製造方法。
【化１】
【請求項２】
クロマトグラフィー処理において、溶離液としてヘキサン／イソプロピルアルコールを含む混合溶媒を用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
混合溶媒中のヘキサン／イソプロピルアルコールの比率が体積比で９９／１〜５０／５０である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
充填剤であるシリカゲルが、平均粒径０．１μm〜１０mm及び平均細孔径１ｎｍ〜１００μmを有する請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
クロマトグラフィー処理が、擬似移動床法装置を用いる処理であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
クロマトグラフィー処理において、回収したエクストラクトとラフィネートの蒸留液に、溶離液のいずれかの成分を添加し、その組成比を使用前の溶離液の組成比に合わせて調整した蒸留液を再利用する請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（１）で表される化合物のＲがエチル基である請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
【請求項１】
式（１）で表される、(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸アルキル（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）を含む溶液を、充填剤としてシリカゲルを用いる液体クロマトグラフィー処理し、含有するそのエピマーを分離することを特徴とする式（１）で表される化合物の製造方法。
【化１】
【請求項２】
クロマトグラフィー処理において、溶離液としてヘキサン／イソプロピルアルコールを含む混合溶媒を用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
混合溶媒中のヘキサン／イソプロピルアルコールの比率が体積比で９９／１〜５０／５０である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
充填剤であるシリカゲルが、平均粒径０．１μm〜１０mm及び平均細孔径１ｎｍ〜１００μmを有する請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
クロマトグラフィー処理が、擬似移動床法装置を用いる処理であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
クロマトグラフィー処理において、回収したエクストラクトとラフィネートの蒸留液に、溶離液のいずれかの成分を添加し、その組成比を使用前の溶離液の組成比に合わせて調整した蒸留液を再利用する請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（１）で表される化合物のＲがエチル基である請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００６−５００４０５（Ｐ２００６−５００４０５Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３７５５３（Ｐ２００４−５３７５５３）
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１６４３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８３８
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１６４３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８３８
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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