4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルの調製方法

本発明は、アミン化合物をシアノ酢酸および酸触媒と合してシアノアセトアミドを得る工程、シアノアセトアミドをアルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキル中の最大テトラ置換されていてもよいアニリンと縮合させて3−アミノ―2−シアノアクリルアミドを得る工程、その3−アミノ―2−シアノアクリルアミドを触媒の存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンと合して4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを得る工程を含む4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルの調製方法を開示し、並びに3−アミノチオフェンをアルコール溶媒中のシアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルと合して3−アミノ―2−シアノアクリルアミドを得る工程、化合した3−アミノ―2−シアノアクリルアミドをオキシ塩化リンおよび触媒が存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレンと合して7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルを得る工程を含む7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルの調製方法も開示し、並びにアミン化合物をシアノ酢酸、およびペプチドカップリング試薬と合して懸濁液を得る工程、その懸濁液を濾過してシアノアセトアミドを得る工程、そのシアノアセトアミドを最大テトラ置換されていてもよいアニリンとアルコール溶媒を用いて縮合させて4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを得る工程を含む4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを調製する方法を開示し、さらに本発明はシアノアセトアミドを得る方法を開示する。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
(技術分野および従来技術)
本発明は、付加的な4−アミノ−3−キノリンカルボニトリル類似体の合成のための中間体として利用され得る、4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルの製造方法に関する。このような置換キノリンおよびその医薬上許容される塩は、特定のプロテインキナーゼ(PK)の作用を阻害することにより特定の細胞型の異常な増殖を阻害する。
【0002】
本発明により誘導される化合物は、例えば、哺乳動物における多発性嚢胞腎疾患、結腸ポリープ、癌および脳卒中の治療に有用である。
【0003】
本特許出願を通じて、キノリン環系は下記の式に示したように番号付けされよう:
【化1】

【0004】
本発明はまた、7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル類似体の合成における中間体として有用な7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルの製造に関する。本特許出願を通じて、チエノ[3,2−b]ピリジン環系は下記の式に示したように番号付けされよう:
【化2】

【0005】
歴史的には4−アミノ置換キノリンを調製するための方法がいくつか存在し、もっとも頻繁に使われる2つの方法には、分子内フリーデル−クラフツ反応または高温でのN−(2−カルボキシビニル)−アニリン誘導体の電子環状の閉環が挙げられる。ビルスマイヤー型の中間体を介した適切なアミド基質の脱水環化が効果的であると思われるが、その文献は少なく、下記の実施例において、所望のアミノ−キノリン種が反応条件下で不安定であり、クロロ−キノリンが好ましい[Meth-Cohn, O.、Taylor, D.L.(1995) Tetrahedron, 51, 12869]。
【0006】
本明細書中に記載のアプローチは、シアノ酢酸および所望のアニリンおよび適切に置換されたアミドから、炭素環となるシアノアセトアミド部分を比較的容易に調製できるので好都合である。一例として、3−クロロアニリンを、様々なシアノアセトアミドを介して反応させ、エンアミノニトリルを形成させる文献が存在し、いくつかの場合では4−アミノキノリンに環化される。エンアミノニトリルの調製に用いられる条件は、本明細書中に概説される条件よりも非常に粗いものであり、いくつかの例での環化条件では脱水環化が起こらない[Price, C.C.、Boekelheide, V.(1946) J. Am. Chem. Soc.、68, 1246]。加えて、本発明中に記載の化合物には、著しく異なる置換様式が含まれる。
【0007】
(発明の開示)
本発明は、アミン化合物をシアノ酢酸および酸触媒と合してシアノアセトアミドを得ること;そのシアノアセトアミドをアルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキル中の最大でテトラ置換されていてもよいアニリンと縮合させて3−アミノ−2−シアノアクリルアミドを得ること、次いで、その3−アミノ−2−シアノアクリルアミドを触媒の存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンと化合させて4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを得ること、を含む4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルの調製方法に関する。
【0008】
本発明はまた、最大で二置換されていてもよい3−アミノチオフェンをアルコール溶媒中のシアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルと化合させて3−アミノ―2−シアノアクリルアミドを得ること、および3−アミノ―2−シアノアクリルアミドを触媒の存在することあるアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンと化合させて7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルを得ること、を含む7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルの調製方法に関する。
【0009】
さらに、本発明は、アミン化合物をシアノ酢酸およびペプチドカップリング試薬と合して溶液を得て、その溶液を濾過してシアノアセトアミドを得ること;そのシアノアセトアミドを最大でテトラ置換されていてもよいアニリン、アルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキルを用いて縮合してアルコキシ−エンアミノニトリルを得ること;およびアルコキシ−エンアミノニトリルをオキシ塩化リンと化合させて4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを得ることによる、4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルの調製方法に関する。
【0010】
本発明は、ジメチルホルムアミド(DMF)、アミンおよびシアノ酢酸を合して混合物を得ること;その混合物を冷却すること;温度を15℃以下に保つためにDMF中のN,N’ ジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を加えて懸濁液を得ること;その懸濁液を濾過し、得られた固体副産物を洗浄して炉液を得ること;その濾液に水を加えて混合物を得ること、およびその混合物を濾過してシアノアセトアミドを得ること、を含むシアノアセトアミドの調製方法を含む。
【0011】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために記載され、添付の請求の範囲に記載の本発明をいかようにも限定する意図はなく、限定するものと解釈されるべきではない。
【0012】
(発明の詳細な記載)
本発明は、5、6、7および8位に置換基を有していても良い4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルの高収率、高純度、操作容易な製造方法であって、
(a) シアノアセトアミドの調製;
(b) シアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルを用いた、置換されていても良いアニリンからの3−アミノ−2−シアノアクリルアミドの調製;および
(c) さらなる第三級アミン塩基またはアルコールを用いてまたは用いることなく適切な溶媒中のオキシ塩化リンを用いた、上記の調製された3−アミノ−2−シアノアクリルアミドの脱水環化
を含む方法を提供する。
【0013】
本明細書中に記載の方法論は、脱水条件下で分子内環化できる置換基を含む官能基化されたアニリンを構成する。
【0014】
以下に例示する手順は、本明細書中にて請求される本発明を記載するものである。
【化3】

[式中:
およびRは、それぞれ独立して水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、置換および非置換アリールであり;および
、R、RおよびRは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、−アルコキシアルコキシ−、ハロアルコキシ−、−アルキルヘテロアリールであり、置換されていても良いアリール、N−アルキルピペラジノ(ここで、アルキル部分は1〜6個の炭素原子を有する)、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、−アルコキシ[(N)−アルキルピペラジノ](ここでアルキルおよびアルコキシ部分は1〜6個の炭素原子を有する)、または置換されていても良いヘテロアリールである。]
【0015】
シアノアセトアミド(1)は、酸触媒を含む還流トルエン中またはペプチドカップリング試薬を含むテトラヒドロフラン(THF)中の対応アミンとシアノ酢酸とから調製できる。本明細書中に含まれる実施例は、好ましい条件を提供し、アミンに対して1.03当量のシアノ酢酸および77〜80℃のTHF中の1,3−ジイソプロピルカルボジイミドの使用を含む。最適な方法では懸濁液を濾過し、次いで水で希釈して、生成物を沈殿させ、濾過により収集できる。この方法は、さらに精製することなく次の工程で使用するのに十分な精製度のものを収量約1で提供する。
【0016】
THF中の水溶性ペプチドカップリング試薬を用いることで、水で処理することによりシアノアセトアミドを直接単離することができる。
【0017】
最大テトラ置換されていても良いアニリンを用いたシアノアセトアミドの縮合反応は、20〜140℃でアルコール溶媒を用いて、アニリンの塩酸塩または遊離塩基と、オルトギ酸トリアルキルを用いて行わせることができる。この変換の最適条件は、その反応を80℃のイソプロパノール中でアニリンの塩酸塩または遊離塩基およびオルトギ酸トリエチルの2.0〜7.0当量を用いて反応させることにより行われる。この条件により、沈殿物の生成物(2)を高収率かつ高純度で濾過して単離でき、それは精製することなく次の工程に使用することができる。
【0018】
脱水環化は、触媒としてアルコールまたはアミン塩基を用いてもよく、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンを用いて80〜110℃で行われる。この変換は、メタノールおよびオキシ塩化リンを含むアセトニトリルまたはブチロニトリル中の基質を加熱することにより行われてもよい。生成塩がその反応により沈殿し、直接中和するか、または別の容器に単離して中和させ、生成物(3)を高収率かつ高純度で得ることができる。反応物に塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを加えることにより、著しく反応速度を速めることができる。
【0019】
本発明に基づいて、高純度の7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル生成のための高収率かつ操作容易な方法であって、以下に例示する順序を含む方法が提供される:
【化4】

[式中:
およびRは、それぞれ独立して水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル置換または非置換アリールであり;および
およびRは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル、−アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。]
【0020】
3−アミノチオフェンを用いたシアノアセトアミド(1)の縮合反応は、アルコール溶媒を用いて20〜140℃で、3−アミノチオフェンの塩酸塩または遊離塩基と、オルトギ酸トリアルキルを用いて行うことができる。この変換ための最適条件は、3−アミノチオフェンとオルトギ酸トリエチルの2.0〜7.0当量を用いてイソプロパノール中80℃で反応を行わせることにより行われる。この条件により、濾過して単離された生成物(4)を高収率かつ高純度で沈殿させることができ、それは精製することなく次の工程に使用することができる。
【0021】
脱水環化は、触媒としてアルコールまたはアミン塩基を用いてもよく、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中のオキシ塩化リンを用いて80〜110℃で行われる。この変換のための最適方法は、アセトニトリル中の基質をオキシ塩化リンと共に加熱することである。生成塩がその反応により沈殿し、直接中和するか、または別の容器に単離して中和させて、式(5)で示される7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルを高収率かつ高純度で生成させることができる。
記載の経路1は、以下の実施例4、6、42、43、44および45を用いて示される。
記載の経路2は、以下の実施例4、46、47、48、4および50を用いて示される。
【0022】
経路1
【化5】

【0023】
経路2
【化6】

【0024】
本発明の特定の実施形態において、シアノ酢酸はアミンに対して1〜1.5当量、より好ましい条件では1.03当量の用量で使用される。
【0025】
本発明の特定の実施形態において、最大テトラ置換されていてもよいアニリンは塩酸塩である。もう1つの実施形態において、最大テトラ置換されていてもよいアニリンは遊離塩基である。
【0026】
定義
便利のために、詳細な説明、実施例および添付の請求の範囲に用いられる特定の用語を以下にまとめて記載する。
【0027】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジルを示す。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、6またはそれより少ない炭素原子をその骨格鎖に有する。用語「アルキル」は、単独で、または例えば「オルトギ酸トリアルキル」など化学名の一部として用いることができる。
【0028】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、前記のアルキルと長さおよび可能な置換の点で類似する不飽和脂肪族基を示すが、少なくとも1つの二重または三重の炭素−炭素結合をそれぞれ含む。
【0029】
本明細書中にて用いる用語「アルコキシ」は、それと結合した酸素ラジカルを有する、前記のようなアルキル基を示す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert−ブトキシおよびその類似物が含まれる。用語、アルコキシは、単独で、または例えば「アルコキシ−エンアミノニトリル」など化学名の一部として使用することができる。
【0030】
類似の置換をアルケニルおよびアルキニル基に適用して、例えばアルケニルアミン、アルキニルアミン、アルケニルアミド、アルキニルアミド、アルケニルイミン、アルキニルイミン、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル−置換アルケニルまたはアルキニル、アルケンオキシル、アルケンオキシル、メタロアルケニルおよびメタロアルキニルを生成させることができる。
【0031】
本明細書中にて用いる用語「アリール」は、置換または非置換であってよい4−、5−、6−、7−および10−員炭素環式の単環または縮合多環の芳香族基を含む。
【0032】
用語「ヘテロアリール」は、1〜4個のヘテロ原子を含む4〜10員の芳香族環構造を示す。ヘテロアリールは、限定するものではないが、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン、並びにモルホリを含む。
【0033】
本明細書中にて用いる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれかの成分原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレニウムである。
【0034】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を示す。
【0035】
本明細書中にて用いる用語「置換された」は、有機化合物の許容される全ての置換基を含むと考えられる。広義には、有機化合物の許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。その許容される置換基は、適当な有機化合物について1個またはそれ以上であってよいし、同一であってもまたは異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たすだけの本明細書中に記載の有機化合物の許容される置換基を有していてもよい。本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかようにも限定されるものではない。
【0036】
本明細書にて用いる、本発明の酸および塩基触媒は、反応における全標準ギブスエネルギー変化を変えることなく反応速度を増加させる物質を含む。好ましい実施形態において、酸および塩基触媒には、例えばピリジンおよび3−ニトロフェニルボロン酸が含まれる。
【0037】
本明細書にて用いるペプチドカップリング試薬には、例えば1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1,3−[(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)が含まれる。
【0038】
本明細書にて用いるアルコール溶媒は、液体または抽出物(群)と修飾因子(群)とを溶解することで溶媒相を形成することのできる液体の均一な混合物である。ある実施形態において、 アルコール溶媒は、例えばエチレングリコール、メタノール、イソプロパノールまたはブタノールである。より好ましい実施形態において、アルコール溶媒はイソプロパノールである。
【0039】
本明細書にて用いる、本発明の縮合工程は10〜200℃の温度で行われる。より好ましい実施形態において、温度は140℃である。別の好ましい実施形態において、温度は80℃である。
【0040】
本発明のある特定の実施形態において、触媒はアルコールである。別の実施形態において触媒はアミン塩基である。
【0041】
本発明の実施形態において、ペプチドカップリング試薬は水溶性である。
【0042】
実施例1
(3−クロロ−4−フルオロ)−2−シアノアセトアミド
オーバーヘッド攪拌機、コンデンサー、熱電対および500mL滴下漏斗を備えた窒素存在下にある5−L丸底フラスコに、シアノ酢酸(150g、1.77mol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(250g、1.72mol)およびテトラヒドロフラン(THF)(750mL)を投入した。その混合物を75℃に加熱した。THF(50mL)中の1,3−ジイソプロピルカルボジイミド溶液(221.6g、275mL、1.77mol)を75〜79℃にて25分かけて滴下付加した。その付加の終わりにジイソプロピルウレアを溶液から沈殿させた。懸濁液を1時間攪拌し、次いで13℃に冷却した。その懸濁液を濾過し、濾過ケークをTHF(2×250mL)で洗浄した。その濾液を2L滴下漏斗に移し、固体を捨てた。
【0043】
オーバーヘッド攪拌機および熱電対を備えた12−L丸底フラスコに15℃の水(4250mL)を投入した。前記の濾液を25分かけてゆっくりと水に加え、白色懸濁液にした。その懸濁液を室温で一晩攪拌した。
【0044】
その懸濁液を濾過し、濾過ケークを水(2×250mL)で洗浄し、減圧下(50mm Hg)45℃にて乾燥させ、(3−クロロ−4−フルオロ)−2−シアノアセトアミドを白色固形物として得た(294.5g、収率81%、HPLCによる純度>99%、融点155.7〜157℃)。 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.80(d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3(m, 2H), 3.92(s, 2H)。
【0045】
実施例2
(3−クロロ-4−フルオロ)-2−シアノアセトアミド
オーバーヘッド攪拌機、コンデンサー、熱電対および100mL滴下漏斗を備えた窒素存在下にある500−mL丸底フラスコに、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(21.17g、0.11mL)およびTHF(140mL)を投入した。THF(60mL)中のシアノ酢酸(10.03g、0.118mol)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(15.44g、0.106mol)の溶液を滴下漏斗に加え、25〜45℃にて反応フラスコに付加した。その付加の終わりに反応物は透明な溶液になった。その溶液を周囲温度にて1.5時間攪拌し、次いで水(500mL)中にゆっくりと注ぎ、白色懸濁液にした。その懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、減圧下(50mm Hg)45℃にて乾燥させて(3−クロロ−4−フルオロ)−2−シアノアセトアミドを白色固形物として得た(21.27g、収率94%、HPLCにより97.5%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.80(d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3(m, 2H), 3.92(s, 2H)。
【0046】
実施例3
(3−クロロ−4−フルオロ)−2−シアノアセトアミド
オーバーヘッド攪拌機、ディーン・スターク・トラップ(Dean−Stark trap)およびコンデンサー、熱電対を備えた窒素存在下にある500−mL丸底フラスコに、シアノ酢酸(28.04g、0.33mol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(40.0g、0.28mol)、3−ニトロフェニルボロン酸(2.28g、0.014mol)およびトルエン(200mL)を投入した。混合物を加熱還流し、ディーン・スターク・トラップで水を集めた。5.5時間後、薄層クロマトグラフィー(TLC)によりアニリン完全な消費が示された。その反応混合物を室温(RT)に冷却し、ピンク色懸濁液にした。固体を濾過して分離させ、MTBE(2×200mL)で洗浄し、乾燥させて(3−クロロ−4−フルオロ)−2−シアノアセトアミドを淡いピンク色固体として得た(46.40g、収率79%、GC−MSにより96.7%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.80(d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3(m, 2H), 3.92(s, 2H)。
【0047】
実施例4
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド
2,4−ジクロロ−5−メトキシアニリン(5.00g、26mmol)およびシアノ酢酸(2.28g、26.8mmol)を溶液ができるまで50mLのテトラヒドロフラン中にて混合した。この溶液を加熱還流し、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(4.2mL、26.8mmol)を滴下付加した。30分後、混合物を氷浴中で約15℃まで冷却した。固体を濾過して集め、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液をゆっくりと水に注ぎ、30分間攪拌した。白色固形物を濾過して集め、水で洗浄し、次いで500mLの酢酸エチルに溶かした。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮して5.9g(88%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミドを白色固形物として得た。融点180〜181℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84(s, 3H), 4.02(s, 2H), 7.58(s, 1H), 7.66(s, 1H), 10.00(s, 1H); MS(ES) m/z 257.0, 259.0(M-H)-
C10H8Cl2N2O2の分析
計算値:C, 46.36; H, 3.11; N, 10.81
測定値:C, 46.25; H, 3.10; N, 10.85。
【0048】
別の実施例4
反応フラスコにジメチルホルムアミド(DMF)(500mL)、2,4−ジクロロ−5−メトキシアニリン(100g、0.52mol)およびシアノ酢酸(46.6g、0.55mol)を投入した。混合物を氷浴中で10℃に冷却した。その冷却した混合物に温度を15℃以下に保つためにDMF(240mL)中のN,N’ジシクロヘキシルカルボジイミド(119.1g、0.58mol)溶液を滴下付加した。その付加が完了した後、冷却を止め、反応物を2時間攪拌した。次いで尿素副産物を濾過にて除去し、そのケークをDMFで2回洗浄した。濾液に700mLの水を加えた。固体生成物が溶液から得られた。そのスラリーを5℃に冷却し、その状態を少なくとも30分間維持した。その生成物を濾過して収集し、水で洗浄し、次いで60℃の減圧にて乾燥させて127.08gの淡褐色固体を得た。
【0049】
実施例5
2−シアノ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド
3,4,5−トリメトキシアニリン(10.00g、54.6mmol)およびシアノ酢酸(4.78g、56.19mmol)を100mLのテトラヒドロフラン中で混合し加熱還流した。得られた溶液に1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(8.8mL、56.29mmol)を滴下付加した。混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過して集め、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液をゆっくりと水に注ぎ、30分間攪拌した。白色固形物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥させて2.58gの2−シアノ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミドを白色固形物として得た。融点146〜147℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61(s, 3H), 3.74(s, 6H), 3.86(s, 2H), 6.90(s, 2H), 10.23(s, 1H); MS(ES) m/z 251.1(M+H)+
C12H14N2O4の分析
計算値:C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19
測定値:C, 57.24; H, 5.67; N, 11.08。
【0050】
実施例6
2−(3−クロロプロポキシ)−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン
160mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の2−メトキシ−5−ニトロフェノール(16.90g、100mmol)、3−クロロプロピルp−トルエンスルホナート(29.2g、120mmol)および炭酸カリウム(27.0g、195mmol)の混合物を80℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶液を減圧にて濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して4.68gの2−(3−クロロプロポキシ)−1−メトキシ−4−ニトロベンゼンをオフホワイト結晶の第一のクロップとして得た。第二のクロップの11.10gは母液から得られた。残った溶液を減圧にて濃縮し、4:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.31gの2−(3−クロロプロポキシ)−1−メトキシ−4−ニトロベンゼンをオフホワイト結晶として得た。融点85〜87℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23(m, 2H), 3.79(t, J= 6 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 4.21(t, J = 6 Hz, 2H), 7.19(d, J = 9 Hz, 1 H), 7.77(d, J = 2 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 9, 2 Hz, 1H); MS(ES) m/z 246.1, 248.1(M+H)+
C10H12ClNO4の分析
計算値:C, 48.89; H, 4.92; N, 5.70
測定値:C, 49.09; H, 4.68; N, 5.62。
【0051】
別の実施例6
2−メトキシ−5−ニトロフェノール(50g、0.30mol)を250mLのイソプロピルアルコールと合わせた。1N 水酸化ナトリウム溶液、310mL(0.31mol)を、温度を40℃以下に保つことができる割合で混合物に加えた。その付加が完了した後、混合物を少なくとも30分間攪拌した。次いで、反応物に1−ブロモ−3−クロロプロパン(93.1g、0.59mol)を一度に投入した。混合物を75℃に加熱し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定期的にモニターした。8時間後、加熱を中止し、反応混合物を一晩周囲温度まで冷却した。この生成物を徐々に混合物から淡い黄/褐色固体として沈殿させた。水、200mLを一度に加え、得られたスラリーを少なくとも30分間攪拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄した。湿気のある粗生成物を650mLのメタノール中でスラリーにし、固体が溶けるか、または大部分が解けるまで加熱還流した。溶液を攪拌しながら3〜5時間またはそれ以上かけて徐々に周囲温度にまで冷やした。次いで、混合物を10〜15℃に冷却し、その状態を少なくとも30分間維持した。固体を濾過し、冷メタノールで洗浄した。次いで、生成物を減圧にて乾燥させ60.3gの2−(3−クロロプロポキシ)−1−メトキシ−4−ニトロベンゼンを得た。
【0052】
実施例7
3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシアニリン
50mLの酢酸エチル中の2−(3−クロロプロポキシ)−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.15g、8.77mmol)および塩化スズ(II)二水和物(6.1g、27.11mmol)の混合物を6.5時間還流下で過熱した。反応混合物を室温に冷却し、250mLの飽和水性重炭酸ナトリウムに注いだ。40分間攪拌した後、さらに酢酸エチルを加え、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶液を減圧にて濃縮し、1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して753mgの3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシアニリンを暗褐色油状物として得た; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.78(t, J = 6 Hz, 2H), 3.96(t, J = 6 Hz, 2H), 4.77(br s, 2H), 6.10(dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.29(d, J = 2 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8 Hz, 1H); MS(ES) m/z 216.1, 218.1(M+H)+。
【0053】
実施例8
1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼン
100mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の2−ヨード−4−ニトロフェノール(21g、79.2mmol)[参考文献: Kometani, T.; Watt, D. S.; Ji, T., Tetrahedron Lett. (1985), 26(17), 2043]、ヨウ化エチル(9mL、0.48mol)および炭酸カリウム(40.7g、0.3mol)の懸濁液を70℃にて3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。無機塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物質を水(3×)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾液を濃縮すると固体が現れた。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して5.2gの1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼンを白色結晶として得た。濾液の濃縮によりさらに11.3gの所望の生成物を得た。融点81〜83℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42(t, 3H), 4.26(q, 2H), 7.18(d, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.55(d, 1H)
C8H8INO3の分析
理論値:C, 32.79, H, 2.75, N, 4.78
測定値: C, 32.71, H, 2.58, N, 4.53。
【0054】
実施例9
(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミン
80mLのエタノールおよび25mLの水中の鉄(3.81g、70mmol)および塩化アンモニウム(5.47g、102mmol)の懸濁液を加熱還流した。1−エトキシ−2−ヨード−4−ニトロベンゼン(5.0g、20mmol)を分けて加え、反応物を1時間加熱還流した。熱い混合物をセライトに通じて濾過し、熱メタノールで洗浄した。濾液を減圧にて濃縮し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶媒を減圧にて取り除き、5.1gの(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミンを薄茶色油状物として得た; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30(s, 3H), 3.89(q, 2H), 4.82(bs, 2H), 6.53(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 7.11(d, 1H); MS(ES) m/z 263.9(M+H)+
C8H10INOの分析
理論値:C, 36.52, H, 3.83, N, 5.32
測定値: C, 36.84, H, 3.71, N, 4.96。
【0055】
実施例10
2−ヨード−1−(2−メトキシエトキシ)−4−ニトロベンゼン
160mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の2−ヨード−4−ニトロフェノール(15.5g、58.7mmol)[参考文献: Kometani, T.; Watt, D. S.; Ji, T., Tetrahedron Lett. (1985), 26(17), 2043]、2−クロロエチルメチルエーテル(10.69mL、117mmol)、炭酸カリウム(16.8g、117mmol)およびヨウ化ナトリウム(100mg)を70〜80℃にて4時間加熱した。さらに5.35mLの2−クロロエチルメチルエーテルを加え、反応物を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりフェノールが無いことが示されるまで加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧にて濃縮した。固体を酢酸エチルおよび1N 水酸化ナトリウム間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣をヘキサンからヘキサン中50%酢酸エチルまでの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をエーテルから再結晶して7.5gの2−ヨード−1−(2−メトキシエトキシ)−4−ニトロベンゼンを白色固形物として得た。融点35〜36℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37(s, 3H), 3.74(t, 2H), 4.33(t, 2H), 7.20(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.56(s, 1H)
C9H10INO4 の分析
理論値:C, 33.46, H, 3.12, N, 4.34
測定値: C, 34.39, H, 3.11, N, 4.41。
【0056】
実施例11
[3−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミン
100mLのエタノールおよび28mLの水中の鉄(3.89g、69.7mmol)、塩化アンモニウム(5.0g、93.5mmol)の懸濁液を加熱還流した。2−ヨード−1−(2−メトキシエトキシ)−4−ニトロベンゼン(7.5g、23.2mmol)を加え反応物を3時間還流温度で加熱した。混合物を室温まで冷やし、セライトに通じて濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を沈殿物が現れるまで減圧にて濃縮した。その沈殿物をマグネゾールに通じて濾過して取り除き、濾液を減圧にて濃縮し4.0gの[3−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミンを油状物として得た; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33(s, 3H), 3.62(t, 2H), 3.95(t, 2H), 5.01(d, 2H), 6.55(d, 1H), 6.73(d, 1H), 7.03(s, 1H); MS(ES) m/z 294.0(M+H)
C9H12INO2 の分析
理論値:C, 36.88, H, 4.13, N, 4.78
測定値: C, 37.28, H, 4.29, N, 4.80。
【0057】
実施例12
3,4−ジメトキシアニリノ−N−(ジメチル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
3,4−ジメトキシアニリン(1.50g、0.010mol)、ジメチルアミノシアノアセトアミド(1.50g、0.013mol)およびオルトギ酸トリエチル(2mL、0.012mol)をエチレングリコール(10mL)中で混合し、その溶液を加熱還流した。溶液を5時間攪拌し、次いで室温まで放冷し、沈殿物を形成させた。水(120mL)を加え、懸濁液を濾過した。湿った固体をジクロロメタン(100mL)中で懸濁し、硫酸マグネシウムと一緒に攪拌し、濾過して濃縮して3,4−ジメトキシアニリノ−N−(ジメチル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを灰色固体として得た(1.54g、収率57%、GCにより純度88%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 10.9(d, J=21 Hz, 1H), 8.23(d, J=21 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.9-6.9(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.03(bs, 6H)。
【0058】
実施例13
3,4−ジメトキシアニリノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
3,4−ジメトキシアニリン(0.30g、0.002mol)および(3−クロロ−4−フルオロ)−2−シアノアセトアミド(0.50g、0.0024mol)およびオルトギ酸トリエチル(2mL、0.012mol)をエチレングリコール(4mL)中で混合させ、加熱還流した。溶液を1.5時間攪拌し、次いで約50℃まで冷却し、水(15mL)を加えた。懸濁液を室温まで放冷し、固体を濾過して分離させ、MTBE(2×15mL)で洗浄して3,4−ジメトキシアニリノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドをベージュ色固体として得た。(0.55g、LCMSによる純度93%): IH NMR, DMSO-d6): 11.3(d, J=15 Hz , 1H), 9.76(s, 1H), 8.70(d, J=15 Hz, 1H), 7.97(d, J=8 Hz, 1H), 7.6-7.57(m, 1H), 7.51(d, J=9 Hz, 1H), 7.38(t, J= 9 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 6.97(d, J=8 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.03(bs, 6H)。
【0059】
実施例14
4−ブロモ−3−エトキシアニリノ−(N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
オーバーヘッド攪拌機、コンデンサー、熱電対および100mL滴下漏斗を備えた窒素存在下にある2−L丸底フラスコに(3−クロロ−4−フルオロ)−2−シアノアセトアミド(100g、0.47mol)、4−ブロモ−3−エトキシアニリンヒドロクロリド(100.4g、0.40mol)およびイソプロパノール(500mL)を投入した。オルトギ酸トリエチル(64mL、57g、0.38mol)を加え、懸濁液を72℃に加熱した。1.5時間後、さらにオルトギ酸トリエチルの一定量(64mL、57g、0.38mol)を加え、還流を続けた。還流温度で2時間後、3回目のオルトギ酸トリエチルの一定量(64mL、57g、0.38mol)を加え、10時間加熱を続けた。反応混合物を20〜25℃まで冷却し、沈殿物を濾過して集めた。濾過ケークをイソプロパノール(2×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて(45℃、50mm Hg)、4−ブロモ−3−エトキシアニリノ−(N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドをオフホワイト固形物として得た(136.5g、収率70%、HPLCによる純度>97.5%、融点226〜228℃)。IH NMR, DMSO-d6): 11.3(d, J=15 Hz , 1H), 9.76(s, 1H), 8.70(d, J=15 Hz, 1H), 7.97(d, J=8 Hz, 1H), 7.6-7.57(m, 1H), 7.51(d, J=9 Hz, 1H), 7.38(t, J= 9 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 6.97(d, J=8 Hz, 1H), 4.14(q, J=9 Hz, 2H), 1.37(t, J=9 Hz, 3H)。
【0060】
実施例15
3−フルオロ−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
200mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(1.00g、3.86mmol)の懸濁液に3−フルオロ−p−アニシジン(0.60g、4.25mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な黄色溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル(1.72mL、10.34mmol)を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに2mLのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに2mLのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を放冷し、白色固形物を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄し、減圧下約40℃で一晩乾燥させた。熱酢酸エチル中で懸濁させ、続いて冷ヘキサンを加えて精製し、1.08g(68%)の3−フルオロ−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを白色固形物として得た。融点275〜276℃; MS 408.1, 410.1(M-H)-
C18H14Cl2FN3O3の分析
計算値:C, 52.70; H, 3.44; N, 10.24
測定値:C, 52.44; H, 3.26; N, 10.14。
【0061】
実施例16
3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
100mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(738mg、2.84mmol)の懸濁液に3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシアニリン(611mg、2.84mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル(3.0mL、18.0mmol)を滴下付加した。反応混合物を一晩還流温度で加熱した。混合物を温かい間に濾過し、集めた白色固形物をイソプロパノールで洗浄して610mgの3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを得た。融点185〜192℃; MS(ES) m/z 482.1, 484.2, 486.0(M-H)-
C21H20Cl3N3O4の分析
計算値:C, 52.03; H, 4.16; N, 8.67
測定値:C, 51.89; H, 4.11; N, 8.53。
【0062】
実施例17
3−ブロモ−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
100mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(900mg、3.46mmol)の懸濁液に3−ブロモ−4−メトキシアニリン(700mg、3.46mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル(3.3mL、19.8mmol)を滴下付加した。反応混合物を6時間還流温度で加熱した。混合物を温かい間に濾過し、集めた白色固形物をイソプロパノールで洗浄して376mgの3−ブロモ−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを得た。融点>250℃; MS(ES) m/z 467.7, 469.9, 471.7(M-H)-
C18H14BrCl2N3O3の分析
計算値:C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92
測定値:C, 45.75; H, 2.77; N, 8.78。
【0063】
実施例18
3−ブロモ−4−エトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
50mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(715mg、2.74mmol)の懸濁液に3−ブロモ−4−エトキシアニリン(586mg、2.71mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル(2.7mL、16.2mmol)を滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を温かい間に濾過し、集めた白色固形物をイソプロパノールで洗浄して666mgの3−ブロモ−4−エトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを得た。融点>250℃; MS(ES) m/z 482.0, 484.0, 486.0(M-H)-
C19H16BrCl2N3O3の分析
計算値:C, 47.04; H, 3.32; N, 8.66
測定値:C, 46.64; H, 3.40; N, 8.59。
【0064】
実施例19
4−ブロモ−3−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
500mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(6.1g、23.5mmol)の懸濁液に5−アミノ−2−ブロモアニソール(5.0g、24.8mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な黄色溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル(10.6mL、63.5mmol)を滴下付加し、反応混合物を還流温度で5時間加熱した。さらに10.6mLのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷した。固体を濾過して集め、イソプロパノールおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下約40℃で一晩乾燥させて8.1g(73%)の4−ブロモ−3−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを黄色固形物として得た。融点>250℃; MS(ES) m/z 470.0, 472.0(M+H)+
C18H14BrCl2N3O3の分析
計算値:C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92。
【0065】
実施例20
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]プロプ−2−エンアミド
窒素存在下における400mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(5.00g、19.30mol)の懸濁液に3−ヨード−p−アニシジン(5.80g、23.16mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な黄色溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル(8.60mL、52.11mmol)を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに10mLのオルトギ酸トリエチルを加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、白色固形物を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄し、減圧下約40℃で一晩乾燥させた。熱酢酸エチル中で懸濁させ、続いて冷ヘキサンを加えて精製し、8.50g(85%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]プロプ−2−エンアミドを黄色固形物として得た。融点289〜290℃; MS(ES) m/z 516.7(M-H)-
C18H14Cl2IN3O3の分析
計算値:C, 41.73; H, 2.72; N, 8.11
測定値:C, 40.66; H, 2.94; N, 7.90。
【0066】
実施例21
4−エトキシ−3−フルオロアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド
400mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(5.9g、22.7mmol)の懸濁液に4−エトキシ−3−フルオロアニリン(3.7g、23.8mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、透明な溶液を得た。この溶液にオルトギ酸トリエチル(11.6mL、69.6mmol)を滴下付加し、反応混合物を還流温度で18時間加熱した。さらにオルトギ酸トリエチル(11.6mL、69.6mmol)を滴下付加し、反応混合物を還流温度で42時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、酢酸エチルで洗浄し、40℃にて減圧乾燥させて6.4g(67%)の4−エトキシ−3−フルオロアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを灰色固体として得た。融点245〜247℃; MS 424.1, 426.1(M+H)+
C19H16Cl2FN3O3の分析
計算値:C, 53.79; H, 3.80; N, 9.90
測定値:C, 53.39; H, 3.97; N, 9.69。
【0067】
実施例22
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−(チエン−3−イルアミノ)プロプ−2−エンアミド
200mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(1.57g、6.06mmol)の懸濁液に3−アミノチオフェン(600mg、6.06mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル(6.5mL、39.1mmol)を滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。さらに3−アミノチオフェン(214mg、2.16mmol)を加え、反応混合物を還流温度で5時間加熱した。さらに3−アミノチオフェン(100mg、1.01mmol)を加え、反応混合物を還流温度で2.5時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄して572mg(26%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−(チエン−3‐イルアミノ)プロプ−2−エンアミドを黄褐色固体として得た。融点>250℃; MS 366.0, 368.2(M-H)-
C15H11Cl2N3O2S−1.0 H2Oの分析
計算値:C, 46.64; H, 3.39; N, 10.88
測定値:C, 46.37; H, 2.94; N, 10.60。
【0068】
実施例23
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミノ]アクリルアミド
窒素存在下にある350mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(5.44g、21.0mmol)の懸濁液に(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミン(5.0g、19.30mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル(8.53mL、51.30mmol)を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、黄色固形物を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄し、減圧下約40℃で一晩乾燥させて5.46g(54%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミノ]プロプ−2−エンアミドを黄色固形物として得た。融点>245℃; MS(EI) m/z 531.01(M)+
C19H16Cl2IN3O3の分析
計算値:C, 42.88; H, 3.03; N, 7.90
測定値:C, 42.99; H, 2.97; N, 7.74。
【0069】
実施例24
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−{[3−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}アクリルアミド
350mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(3.2g、12.4mmol)および[3−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミン(4.0g、13.7mmol)の懸濁液を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル(5.6mL、33.7mmol)を滴下付加した。反応混合物を還流温度で3時間加熱した。さらにオルトギ酸トリエチル(2.0mL、12.0mmol)を滴下付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、イソプロパノール、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧乾燥させて5.5gの2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−{[3−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}アクリルアミドを黄色固形物として得た。融点209〜210℃; MS(ES) 560.0, 562.1(M-H)-
C20H18Cl2IN3O4の分析
計算値:C, 42.73; H, 3.23; N, 7.47
測定値:C, 43.04; H, 3.07; N, 7.28。
【0070】
実施例25
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ブロモ)フェニル)アミノ]アクリルアミド
250mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(3.0g、11.5mmol)および3−ブロモアニリン(1.3mL、11.9mmol)の懸濁液を加熱還流し、オルトギ酸トリエチル(12mL、72.2mmol)を滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。混合物を少し冷却し、固体を温かい間に濾過して集め、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄して2.05gの2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ブロモ)フェニル)アミノ]アクリルアミドを黄色固形物として得た。融点>250℃; MS(ES) 437.8, 439.7, 441.8(M-H)-
C17H12BrCl2N3O2の分析
計算値:C, 46.29; H, 2.74; N, 9.53
測定値:C, 46.33; H, 2.73; N, 9.40。
【0071】
実施例26
6−ブロモ−[7−エトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび1000mL滴下漏斗を備えた窒素存在下にある22−L丸底フラスコに4−ブロモ−3−エトキシアニリノ−(N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(1000g、2.29mol)、メタノール(40mL)およびアセトニトリル(7.50L)を投入した。懸濁液を80〜82℃に加熱した。オキシ塩化リン(740g、4.83mol)を滴下漏斗に投入し、30分かけて加えた。HPLCにより出発物質が3%未満になるまで懸濁液を24時間還流した。混合物を0〜10℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトニトリル(3×0.63kg)で洗浄し、濾過ケークを濾過漏斗上で2時間乾燥させた。オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび1000mL滴下漏斗を備えた50−L丸底フラスコに上記の濾過ケークを投入した。THF(4.44kg)を加え、懸濁液を35〜40℃に加温した。28%水酸化アンモニウム(0.63kg)および水(2kg)をフラスコ中で混合し、滴下漏斗に移した。温度を55℃以下に維持しながら、水酸化アンモニウム溶液をTHF懸濁液に30分かけて加えた。水(10kg)を25分かけて加え、次いで得られた懸濁液を15〜20℃に冷却した。沈殿物を濾過して集め、次いで、熱水(3×1kg)、アセトニトリル(2×1kg)で洗浄し、減圧下で(55mm Hg、65℃)乾燥させて6−ブロモ−[7−エトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリルを橙色−黄色固形物として得た(806g、収率84%、HPLCによる純度>96%、融点213〜215℃)。 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.7(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.40-6.91(m, 5H), 4.18(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【0072】
実施例27
6−ブロモ−[7−エトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび10mL滴下漏斗を備えた窒素存在下にある250−mL丸底フラスコに4−ブロモ−3−エトキシアニリノ−(N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(10.0g、0.023mol)、ピリジン(3.80g、0.048mol)およびトルエン(100mL)を投入した。懸濁液を110℃に加熱した。オキシ塩化リン(4.4mL、0.047mol)を滴下漏斗に投入し、3.75時間かけて加えた。加熱は、出発物質がHPLCにより3%未満になるまで0.25時間続けられ、次いで、懸濁液を室温まで放冷した。水(50mL)を反応混合物にゆっくりと流れるように加え、次いで混合物を50%水性水酸化ナトリウム水溶液をさらに加えることにより塩基性化した。懸濁液を10〜15℃まで冷却し、沈殿物を濾過して集め、次いで水(2×10mL)、トルエン(2×10mL)で洗浄し、減圧下で(55mm Hg、65℃)乾燥させて6−ブロモ−[7−エトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリルを橙色−黄色固形物として得た(6.90g、収率72%、HPLCによる純度>92.2%)。 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.7(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.40-6.91(m, 5H), 4.18(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【0073】
実施例28
6−ブロモ−[7−エトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリル
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび500mL滴下漏斗を備えた窒素存在下にある5−L丸底フラスコに4−ブロモ−3−エトキシアニリノ−(N−3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(500g、1.14mol)、1−ブタノール(15g、0.20mol)およびトルエン(3.5L)を投入した。懸濁液を105〜108℃に加熱した。オキシ塩化リン(370g、2.41mol)を滴下漏斗に投入し、懸濁液に10時間かけて加えた。HPLCにより出発物質が3%未満であることが示されるまで、さらに16時間加熱を続けた。混合物を0〜10℃にまで冷却し、濾過した。濾過ケークをトルエン(2×0.3kg)で洗浄し、濾過ケークを濾過漏斗上で2時間乾燥させた。
【0074】
オーバーヘッド攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび1000mL滴下漏斗を備えた12−L丸底フラスコに前記の濾過ケークを投入した。THF(2.22kg)を加え、懸濁液を35〜40℃まで加温した。28%水酸化アンモニウム(0.63kg)および水(1kg)をフラスコ中で混合し、滴下漏斗に移した。温度を55℃以下に維持しながら、水酸化アンモニウム溶液を30分かけてTHF懸濁液に加えた。水(5kg)25分かけて加え、次いで、得られた懸濁液を15〜20℃まで冷却した。沈殿物を濾過して集め、次いで、熱水(3×1kg)、アセトニトリル(2×0.4kg)で洗浄し、減圧乾燥(55mm Hg、65℃)させて、6−ブロモ−[7−エトキシ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリルを橙色−黄色固形物として得た(389.1g、81%収率、HPLCによる純度>97.5%)。 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.7(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.40-6.91(m, 5H), 4.18(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56(t, J=7.5 Hz, 3H)
C18H12BrClFN3Oの分析
計算値:C, 51.39; H, 2.88; N, 9.99
測定値:C, 51.50; H, 2.75; N, 10.09。
【0075】
実施例29
6,7−ジメトキシ−4−(N,N−ジメチルアミノ)−3−キノリンカルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の3,4−ジメトキシアニリノ−N−(ジメチル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(0.500g、1.82mmol)の懸濁液をオキシ塩化リン(0.17mL、0.28g、1.82mmol)で処理し、加熱還流した。混合物を1時間攪拌し、さらにオキシ塩化リンの一定量(0.17mL、0.28g、1.82mmol)を加えた。混合物を還流温度で8時間加熱し、次いで室温で24時間攪拌した。得られた溶液を減圧にて濃縮し、水性炭酸ナトリウム溶液と一緒に攪拌した。混合物を塩化メチレン(3×30mL)で抽出し、化合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮して6,7−ジメトキシ−4−(N,N−ジメチルアミノ)−3−キノリンカルボニトリルが黄褐色固体として生成した(0.37g、GCによる純度79%、89%)。
【0076】
実施例30
6,7−ジメトキシ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の3,4−ジメトキシ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(0.84g、2.23mmol)の懸濁液をオキシ塩化リン(0.42mL、0.68g、4.50mmol)で処理し、8時間加熱還流した。懸濁液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液(70mL)と一緒に攪拌した。混合物を塩化メチレン(3×70mL)で抽出し、化合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮して6,7−ジメトキシ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリルが茶色固体として生成した(0.74g、LC−MSにより93%、95%、LC−MSにより1.3%の異性体)。 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)。
【0077】
実施例31
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]− 6−エトキシ−7−フルオロ−3−キノリンカルボニトリル
54mLのアセトニトリルおよび2.0mLのメタノール中の4−エトキシ−3−フルオロアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(6.28g、14.8mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(8.3mL、88.8mmol)を滴下付加した。混合物を還流温度で17時間加熱した。得られた溶液を減圧にて濃縮し、アセトニトリルを残渣に加えた。固体を濾過して集め、アセトニトリルで洗浄した。固体をテトラヒドロフラン中に懸濁し、濃縮水酸化アンモニウムで中和した。30分間の攪拌後、水を加え、混合物を1時間攪拌した。固体を濾過して集め、水、続いて1:1のジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。淡黄色固形物を減圧乾燥させて2.2g(37%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−フルオロ−3−キノリンカルボニトリルを得た。融点185〜187℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95(t, J = 7 Hz, 3H), 3.87(s, 3H), 4.29(q, J = 7 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 7.66-7.81(m, 2H), 8.09(d, J = 9 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 9.80(s, 1H); MS(ES) m/z 406.1, 408.2(M+H)+
C19H14Cl2FN3O2−0.4 H2Oの分析
計算値:C, 55.20; H, 3.61; N, 10.16
測定値:C, 55.25; H, 3.53; N, 10.15。
【0078】
実施例32
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−フルオロ−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル
40mLのアセトニトリル中の3−フルオロ−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(360mg、0.88mmol)の懸濁液に0.1mLのメタノールを加えた。反応混合物を加熱還流し、オキシ塩化リン(0.65mL、7.0mmol)を注射器で滴下付加した。2時間後、混合物は透明な橙色溶液になった。この溶液を還流温度で一晩加熱した。24時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過して集め、冷アセトニトリル(20mL)で洗浄し、テトラヒドロフラン(50mL)中に懸濁した。アセトニトリル濾液およびテトラヒドロフラン懸濁液の両方に濃縮水酸化アンモニウム(2×25mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。水(2×400mL)を加え、攪拌を2時間続けた。得られた固体を合して、熱水で洗浄し、減圧下約40℃で一晩乾燥させて189mg(55%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−フルオロ−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを橙色結晶として得た。融点219〜221℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.36(s, 1H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.08(d, J = 9 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 9.85(s, 1H); MS(ES) m/z 392.0, 394.0(M+H)+
C18H12Cl2FN3O2−0.5 H2Oの分析
計算値:C, 53.88; H, 3.27; N, 10.48
測定値:C, 54.09; H, 3.20; N, 10.24。
【0079】
実施例33
7−(3−クロロプロポキシ)−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル
40mLのアセトニトリル中の3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(462mg、0.95mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(0.60mL)を注射器で滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、減圧にて濃縮した。残渣を0℃まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を10分間攪拌し、固体を濾過して集め、水で洗浄した。固体を熱酢酸エチルおよびメタノール中に懸濁し、次いで濾過して200mgの7−(3−クロロプロポキシ)−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを黄白色固形物として得た。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30(m, 2H), 3.84(t, J = 6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.32(t, J = 6 Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.81(s, 1H), 10.83(br s, 1H); MS(ES) m/z 466.1, 468.1(M+H)+。
【0080】
実施例34
7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル
200mLのアセトニトリル中の3−ブロモ−4−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(4.00g、8.50mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(5.0mL)を注射器で滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、減圧にて濃縮した。残渣を0℃まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を1時間攪拌し、次いで大量の酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾液を固体が現れる量にまで減らした。固体を濾過して集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して1.73gの7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを淡褐色固体として得た。融点>250℃。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.41(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.48(s, 1H), 9.93(s, 1H); MS(ES) m/z 449.9, 451.9, 453.9(M-H)-
C18H12BrCl2N3O2の分析
計算値:C, 47.71; H, 2.67; N, 9.27
測定値:C, 47.94; H, 2.74; N, 9.03。
【0081】
実施例35
7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−3−キノリンカルボニトリル
35mLのアセトニトリル中の3−ブロモ−4−エトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミド(630mg、1.29mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(0.80mL)を注射器で滴下付加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過して集め、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。固体を飽和水性重炭酸ナトリウムと一緒に1時間攪拌し、次いで濾過して集め、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。固体をメタノールから再結晶し、減圧乾燥させて225mgの7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−3−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点>250℃。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47(t, J = 7 Hz, 3H), 3.87(s, 3H), 4.32(q, J = 7 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.82(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.76(s, 1H), 10.73(s, 1H); MS(ES) m/z 466.1, 468.0, 470.1(M+H)+
C19H14BrCl2N3O2: 2.0 H2Oの分析
計算値:C, 45.35; H, 3.61; N, 8.35
測定値:C, 44.97; H, 3.17; N, 8.07。
【0082】
実施例36
6−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル
400mLのアセトニトリル中の4−ブロモ−3−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドの懸濁液(5.13g、11mmol)に1.5mLのメタノールを加えた。混合物を加熱還流し、オキシ塩化リン(4.10mL、44.0mmol)を滴下付加した。得られた混合物を還流温度で26時間加熱した。さらにオキシ塩化リン(2.1mL)およびメタノール(0.75mL)を加え、混合物を還流温度で21時間加熱した。氷浴中で0〜5℃まで冷却した後、固体を濾過して集め、冷アセトニトリル(100mL)で洗浄し、次いでテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁した。テトラヒドロフラン懸濁液に濃縮した水酸化アンモニウムを加え、混合物を1時間攪拌した。水(300mL)を加え、攪拌を1時間続けた。固体を濾過して集め、熱水(46℃)、アセトニトリルで洗浄し、一晩減圧にて乾燥させて2.1gの4−ブロモ−3−メトキシアニリノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペンアミドを再生成させた。アセトニトリル濾液および洗浄物を合わせ、濃縮した水性水酸化アンモニウムを加えた。得られたアセトニトリル混合物を1時間攪拌した。水を加え、攪拌を1時間続けた。固体を濾過して集め、水、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥させて1.92g(39%)の6−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点256〜257℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.37(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.89(s, 1H), 9.93(s, 1H); MS(ES) m/z 451.9, 454.0(M+H)+
C18H12BrCl2N3O2の分析
計算値:C, 47.71; H, 2.67; N, 9.27
測定値:C, 47.41; H, 2.67; N, 9.56。
【0083】
実施例37
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル
40mLのアセトニトリル中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アミノ]プロプ−2−エンアミド(720mg、1.39mmol)の懸濁液に0.2mLのメタノールを加えた。混合物を加熱還流し、オキシ塩化リン(1.24mL、13.9mmol)を注射器で滴下付加した。この溶液を還流温度で一晩加熱した。24時間後、混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過して集め、冷アセトニトリル(40mL)で洗浄し、次いでテトラヒドロフラン(100mL)中に懸濁した。アセトニトリル濾液およびテトラヒドロフラン懸濁液の両方に濃縮した水酸化アンモニウム(2×50mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。水(2×800mL)を加え、攪拌を2時間続けた。得られた固体を合して熱水で洗浄し、減圧下約40℃で一晩乾燥させて200mg(29%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点253〜254℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86(s, 3H), 4.00(s, 3H), 7.33(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.61(s, 1H); MS(ES) m/z 500.0, 502.1(M+H)+
C18H12Cl2IN3O2−H2Oの分析
理論値:C, 41.72, H, 2.72, N, 8.11
測定値: C, 41.80; H, 2.52; N, 7.87。
【0084】
実施例38
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリル
100mLのトルエン中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−エトキシ−3−ヨードフェニル)アミノ]プロプ−2−エンアミド(2.0g、3.76mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(3.5mL、37.6mmol)を注射器で滴下付加した。この懸濁液を還流温度で6時間加熱し、さらにオキシ塩化リン(3.5mL、37.6mmol)をゆっくりと薄黒い溶液に加えた。72時間後、混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、トルエンおよびエーテルで洗浄した。薄茶色固体を減圧下約40℃で一晩乾燥させて1.47g(76%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−ヨード−3−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点213〜215℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48(t, 3H, J= 6.9 Hz), 4.32(q, 2H, J= 6.9 Hz), 3.88(s, 3H), 7.53(s, 1H), 7.87(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.49(s, 1H), 9.02(s, 1H), 11.14(bs, 1H); MS(ES) m/z 514.1(M+H)+
C19H14Cl2IN3O2−4.0 HClの分析
理論値:C, 34.58, H, 2.75, N, 6.37
測定値: C, 34.79; H, 2.60; N, 6.13。
【0085】
実施例39
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−(2−メトキシエトキシ)−3−キノリンカルボニトリル
35mLのトルエン中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−{[3−ヨード−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}アクリルアミド(1.0g、1.80mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(1.7mL、18.0mmol)を滴下付加した。混合物を還流温度で2時間加熱し、さらに1.7mLのオキシ塩化リンを加えた。混合物を還流温度で2時間加熱し続け、さらに1.7mLのオキシ塩化リンを加え、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、水に続いて10N 水酸化ナトリウムを加えた。混合物を30分間氷浴中で攪拌し、沈殿物を濾過して集め、塩化メチレンで洗浄して870mgの4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−ヨード−6−(2−メトキシエトキシ)−3−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.41(s, 3H), 3.81(t, 2H), 3.87(s, 3H), 4.34(t, 2H), 7.40(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.45(s, 1H), 9.85(s, 1H); MS(ES) m/z 542.1, 544.1(M-H)-
C20H16Cl2IN3O3−4.0 HClの分析
計算値:C, 34.81; H, 2.92; N, 6.09
測定値:C, 35.04; H, 2.53; N, 5.95。
【0086】
実施例40
7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリル
50mLのアセトニトリル中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(3−ブロモ)フェニル]アミノ]アクリルアミド(1.5g、3.40mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(4.0mL、42.4mmol)を滴下付加した。混合物を還流温度で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧にて取り除いた。氷を残渣に加え、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し310mgの7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリルを得た。母液を減圧にて濃縮し、3:1のヘキサン:酢酸エチルから1:1のヘキサン:酢酸エチルの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して310mgの7−ブロモ−4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−3−キノリンカルボニトリルを淡い橙色固体として得た; 1H NMR(400 MHz, TFA / DMSO-d6) δ 3.87(s, 3H), 7.42(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.85(s, 1H); MS(ES) m/z 422.0, 423.9, 426.0(M+H)+
C17H10BrCl2N3Oの分析
計算値:C, 48.26; H, 2.38; N, 9.93
測定値:C, 48.47; H, 2.37; N, 9.70。
【0087】
実施例41
7−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリル
35mLのアセトニトリル中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−(チエン−3−イルアミノ)プロプ−2−エンアミド(500mg、1.35mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(0.84mL、8.98mmol)を滴下付加した。混合物を還流温度で一晩加熱した。得られた溶液を減圧にて濃縮し、残渣を0℃まで冷却した。氷水を加え、続いてゆっくりと飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を10分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよびさらなる飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕して337mg(71%)の7−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルを得た。融点208〜210℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85(s, 3H), 7.39(s, 1H), 7.46(d, J = 5 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.11(d, J = 5 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 9.74(s, 1H); MS(ES) m/z 348.1, 350.0(M-H)-
C15H9Cl2N3O2S−0.5 H2Oの分析
計算値:C, 50.15; H, 2.81; N, 11.70
測定値:C, 50.32; H, 2.62; N, 11.54。
【0088】
実施例42
1−[3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−4−メチル−ピペラジン
2−(3−クロロプロポキシ)−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(100g、0.407mol)およびヨウ化ナトリウム(9.2g、0.614mol)を520mLの乾1,2−ジメトキシエタンに加えた。次いで混合物にN−メチルピペラジン(82g、0.814mol)を加えた。反応物を攪拌し、加熱還流した。反応物をHPLCでモニターした。8時間後、加熱したマントルを取り除き、反応物を周囲温度まで放冷した。次いで反応混合物を1Lの酢酸エチルに沈め、最低1時間攪拌した。明るい黄色固形物が沈殿した。混合物を濾過してすすぎ、塩を酢酸エチルを用いて集めた。濾液を一度400mLの0.5N NaOHで洗浄した。その層を分離させ、有機層を水(3×390mL)で洗浄した。合した有機層を35〜40℃の減圧下で濃縮して97.8gを得た(淡い橙色油状物)。(77%); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.91(dd, J = 2.6, 9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9 Hz, 1H), 4.14(t, J = 7 Hz, 2H), 3.96(s, 3H) 2.54(t, J = 7 Hz, 2H), 2.48(m, 8H), 2.30(s, 3H), 2.06(m, 2H); MS(ES) m/z 310.1(M+H)。
【0089】
実施例43
4−メトキシ−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミン
25mLのイソプロパノール中の1−[3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−4−メチル−ピペラジン(2.5g、8.1mmol)溶液に10% Pd−C(0.25g、10重量%)を加えた。この混合物を、パールシェイカー(Parr shaker)中水素35−40psi下で水素の取り込みが終わるまで振盪させた。反応混合物を窒素でパージし、セライトに通じて濾過した。得られた溶液を減圧にて濃縮して粗4−メトキシ−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミンを黄色油状物として得て、これを下記のカップリング工程に直接用いた。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.71(d, J = 8 Hz, 1H), 6.33(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23(dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H), 4.05(t, J = 8 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.53(m, 10H), 2.30(s, 3H), 2.02(m, 2H)。
【0090】
実施例44
2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−{4−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミノ}−アクリルアミド
8.2mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(1.75g、6.75mmol)の懸濁液にオルトギ酸トリエチル(1.5g、10.1mmol)を加えた。混合物を加熱還流した。20分後、20mLのイソプロパノール中の4−メトキシ−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミンを滴下付加して還流を維持した。26時間後、反応物を室温に冷却し、懸濁された固体を濾過した。固体を廃液が透明になるまでイソプロパノールをすすいだ。黄色固形物を減圧乾燥させて3.45g(93%)の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−{4−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミノ}−アクリルアミドを異性体の混合物として得た。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.35(br d, 1H), 8.17(m, 2H), 7.76(d, 1H), 7.41(s, 1H), 6.88(m, 1H) 6.69(m, 2H), 4.10(t, J = 7 Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.55(t, J = 7 Hz, 2H), 2.48(m, 8H), 2.29(s, 3H), 2.06(m, 2H); MS(ES) m/z 548.1(M+)
C10H14ClNO2の分析
計算値:C, 55.69; H, 6.54; N, 6.49
測定値:C, 55.49; H, 6.59; N, 6.32。
【0091】
実施例45
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ−3−キノリンカルボニトリル
9mLのアセトニトリル中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−{4−メトキシ−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミノ}−アクリルアミド(6g、10.9mmol)の懸濁液を加熱還流し、オキシ塩化リン(21.8g、142mmol)を滴下付加した。反応混合物を還流温度で40時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を0℃まで冷却し、10N 水酸化ナトリウムをゆっくりと加え、反応物を注意深く中和した。クエンチは大きな発熱を伴うが、水酸化ナトリウムの添加により混合物の温度は55℃以下に保たれた。混合物をpH9−10の塩基性にした。<30℃に冷却後、500mLの酢酸エチルを加え、得られた混合物を15分間攪拌した。固体を濾過し、次いで酢酸エチルですすいだ。濾液層を分離させ、有機層を減圧にて濃縮した。粗油状物を45mLのメタノール中に溶かし、室温で1時間攪拌した。形成された結晶性固体を濾過し、最少の冷メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、この手順を約半分のエタノールを用いて繰り返した。2つのクロップを合して4.3g(75%)の粗4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ−3−キノリン−3−カルボニトリルを得た; 1H NMR(300 MHz) δ 8.71(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.46(s, 1H), 4.26(t, J = 7 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.57(t, J = 7 Hz, 2H), 2.48(m, 8H), 2.29(s, 3H), 2.12(m, 2H); MS(ES) m/z 265.6, 530.1(M+)
【0092】
実施例46
4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−フルアルデヒド
20mLのエチレングリコールジメチルエーテルおよび12mLの水性飽和重炭酸ナトリウム中の2−ヨード−4−ニトロアニソール(565mg、2.02mmol)および2−ホルミルフラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(670mg、3.03mmol)の混合物に80mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温まで放冷し、酢酸エチル中の10%メタノールと水の二相混合液を加えた。固体を濾過して集め、酢酸エチルおよび水で洗浄して259mg(52%)の4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−フルアルデヒドを薄茶色固体として得た。 1H NMR(DMSO-d6) d 4.07(s, 3H), 7.37(d, J = 9 Hz, 1H), 1H), 8.20-8.29(m, 2H), 8.55(d, J = 3 Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 9.68(s, 1H); MS 247.1(M-H)-。
【0093】
実施例47
1−{[4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−フリル]メチル}−4−メチルピペラジン
20mLのジクロロメタンおよび2mLの1−メチルピロリドン中の4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−フルアルデヒド(230mg、0.93mmol)およびN−メチルピペラジン(0.90mL、8.1mmol)の混合物を0℃まで冷却した。ナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド(1.21g、5.7mmol)を分けて添加し、続いて酢酸を数滴加えた。得られた混合物を0℃で10分間、次いで室温で1.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣を酢酸エチル中の20%メタノールから酢酸エチル中の20%メタノール中1%水酸化アンモニウムまでの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕して57mg(18%)の1−{[4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−フリル]メチル}−4−メチルピペラジンを淡黄色固形物として得た。 1H NMR(DMSO-d6) δ 2.14(s, 3H), 2.25−2.36(ブロード s, 4H), 2.38-2.46(ブロード s, 4H), 3.52(s, 2H), 4.04(s, 3H), 6.96(s, 1H), 7.31(d, J = 8 Hz, 1H), 8.14-8.20(m, 2H), 8.38(d, J = 3 Hz, 1H); MS 332.1(M+H)+。
C17H21N3O4の分析:
計算値:C, 61.62; H, 6.39; N, 12.68
測定値:C, 61.46; H, 6.68; N, 12.54。
【0094】
実施例48
(4−メトキシ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル}フェニル)アミン
20mLのメタノール中の1−{[4−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−フリル]メチル}−4−メチルピペラジン(396mg、1.19mmol)溶液に10%パラジウム炭素(40mg)を加えた。得られた混合物を、パールシェーカー中水素と共に水素の取り込みが終わるまで振盪させた。反応混合物をセライトに通じて濾過し、濾液を減圧にて濃縮して358mg(100%)の(4−メトキシ−3−[5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル]フェニル)アミンを茶色油状物として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 2.14(s, 3H), 2.29(ブロード s, 4H), 2.40(ブロード s, 4H), 3.49(s, 2H), 3.72(s, 3H), 4.61(s, 2H), 6.47(d, J = 8 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.78(d, J = 9 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 7.91(s, 1H); MS 302.1(M+H)+。
【0095】
別の実施例48
(4−メトキシ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル}フェニル)アミン
−78℃の20mLのテトラヒドロフラン中の1−[(4−ブロモ−2−フリル)メチル]−4−メチルピペラジン(1.43g、5.52mmol)およびtri−イソプロピルボラート(1.76g、9.38mmol)溶液にヘキサン(5.38mL、8.61mmol)中の1.6M n−ブチルリチウムを10分かけて加えた。−78℃で10分間攪拌後、反応混合物の温度を室温まで上げた。水(1.0mL)を加え、溶媒を減圧にて取り除いた。得られた中間体ボロン酸を20mLのエチレングリコールジメチルエーテルに溶かし、ジクロロメタンを含む2−ヨード−4−ニトロアニソール(1.06mg、4.25mmol)および[1,1’−bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(1:1)(87mg、0.11mol)を加えた。6.5mLの水中の2.25gの炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた混合物を還流温度で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機層を合して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣をジクロロメタン中5%メタノールからジクロロメタン中の10%メタノールまでの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して900mg(70%)の(4−メトキシ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル}フェニル)アミンを赤色油状物として得た。
【0096】
実施例49
(2E/Z)−2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−メトキシ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル}フェニル)アミノ]アクリルアミド
5mLのイソプロパノール中の2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アセトアミド(261mg、1.01mmol)の懸濁液にオルトギ酸トリエチル(0.504mL、3.03mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、9mLのイソプロパノール中の(4−メトキシ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル}フェニル)アミン(320mg、1.06mmol)を滴下付加した。この混合物を還流温度で25時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過して集め、イソプロパノールで洗浄して465mg(81%)の(2E/Z)−2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−メトキシ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル}フェニル)アミノ]アクリルアミドを灰色固体として得た。融点198〜199℃; MS 570.1(M+H)+。
C28H29Cl2N5O4−0.2 H2Oの分析:
計算値:C, 58.58; H, 5.16; N, 12.20。
測定値:C, 58.50; H, 5.07; N, 12.07。
【0097】
実施例50
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−{7−[5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル]−3−キノリンカルボニトリル
20mLのブチロニトリル中の(2E/Z)−2−シアノ−N−(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(4−メトキシ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル}フェニル)アミノ]アクリルアミド(409mg、0.72mmol)の懸濁液を105℃に加熱し、オキシ塩化リン(0.856mL、9.36mmol)を滴下付加した。14時間後、さらにオキシ塩化リン(0.430mL)を加え、反応混合物を105℃でさらに8時間加熱した。さらにオキシ塩化リン(0.430mL)を加え、反応温度を115℃にまで上昇させた。反応混合物を115℃で18時間加熱した。さらにオキシ塩化リン(0.856mL)を加え、反応混合物を115℃でさらに26時間加熱した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残渣を1:1の酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物に懸濁し、濃縮水酸化アンモニウムで中和した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧にて取り除き、残渣をジクロロメタンからジクロロメタン中20%メタノールの勾配にて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、ジクロロメタン中の10%メタノールで展開する分取薄層クロマトグラフィーに付して、61mg(15%)の4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−{7−[5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−フリル]−3−キノリンカルボニトリルを黄色固形物として得た。融点174〜176℃。
計算値:552.15638
測定値:552.15723
HPLC: 96.8%


【特許請求の範囲】
【請求項1】
4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを調製する方法であって、
a.アミン化合物をシアノ酢酸および酸触媒と合して、シアノアセトアミドを得る工程;
b.工程aのシアノアセトアミドをアニリン、アルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキルと縮合させ、3−アミノ−2−シアノアクリルアミドを得る工程;および
c.該3−アミノ−2−シアノアクリルアミドを、触媒の存在してもよい条件下でアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレン中、オキシ塩化リンと合し、4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを得る工程を含む、方法。
【請求項2】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が1〜1.5当量であるところの、請求項1記載の方法。
【請求項3】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が1.03当量であるところの、請求項1記載の方法。
【請求項4】
アニリンが塩酸塩であるところの、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
アニリンが遊離塩基であるところの、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
アルコール溶媒がイソプロパノールであるところの、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
縮合工程を10〜200℃の温度で行うところの、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
縮合工程を20〜140℃の温度で行うところの、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
縮合工程を80℃の温度で行うところの、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
触媒がアルコールであるところの、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
触媒がアミン塩基であるところの、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
工程cの化合を50〜200℃の温度で行うところの、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
工程cの化合を80〜110℃の温度で行うところの、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを調製する方法であって、
a.アミン化合物をシアノ酢酸、ペプチドカップリング試薬と合して懸濁液を得る工程;
b.工程aの懸濁液を濾過してシアノアセトアミドを得る工程;
c.工程bのシアノアセトアミドをアニリン、アルコール溶媒およびオルトギ酸トリアルキルと縮合させて3−アミノ−2−シアノアクリルアミドを得る工程;および
d.工程cの3−アミノ−2−シアノアクリルアミドをオキシ塩化リンと合して4−アミノ−3−キノリンカルボニトリルを得る工程
を含む方法。
【請求項15】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が1〜1.5当量であるところの、請求項14記載の方法。
【請求項16】
アミンに対するシアノ酢酸の割合が1.03当量であるところの、請求項14記載の方法。
【請求項17】
ペプチドカップリング試薬が水溶性であるところの、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
ペプチドカップリング試薬が1,3−ジイソプロピルカルボジイミドであるところの、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
50〜100℃の温度で行うところの、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
77〜80℃の温度で行うところの、請求項14〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
アミンがピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであるところの、請求項14〜20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルを調製する方法であって、
a.3−アミノチオフェンをアルコール溶媒中のシアノアセトアミドおよびオルトギ酸トリアルキルと合してプロペンアミドを得る工程;
b.該プロペンアミドを触媒の存在してもよい条件下でオキシ塩化リンおよびアセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンまたはキシレンと合して7−アミノ−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボニトリルを得る工程
を含む方法。
【請求項23】
シアノアセトアミドを調製する方法であって、
a.DMF、アニリンおよびシアノ酢酸を合して混合物を得る工程;
b.該混合物を冷却する工程;
c.DMF中のN,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を加えて温度を15℃以下に保ち、懸濁液を得る工程;
d.該懸濁液を濾過し、得られた固体副産物を洗浄して濾液を得る工程;
e.工程dの濾液に水を加えて懸濁液を得て、5℃に冷却する工程;および
f.その懸濁液を濾過してシアノアセトアミド得る工程
を含む方法。
【請求項24】
副産物が尿素であるところの、請求項23記載の方法。

【公表番号】特表2007−502819(P2007−502819A)
【公表日】平成19年2月15日(2007.2.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−523942(P2006−523942)
【出願日】平成16年8月13日(2004.8.13)
【国際出願番号】PCT/US2004/026329
【国際公開番号】WO2005/019201
【国際公開日】平成17年3月3日(2005.3.3)
【出願人】(591000791)ワイス・ホールディングズ・コーポレイション (43)
【氏名又は名称原語表記】Wyeth Holdings Corporation
【Fターム(参考)】