4−フェニルピペリジンスルホニルグリシン輸送体インヒビター
本発明はグリシン輸送体GlyT1を阻害し、グリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経科及び精神科の障害及びグリシン輸送体GlyT1が関与する疾患の治療に有用な化合物を目的とする。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
統合失調症は、陰性症状(鈍感情動、自閉、無快感症)と陽性症状(偏執、幻覚、妄想)とが共存しまた顕著な認識欠如を示すことを特徴とする消耗性精神医学的障害である。統合失調症の病因は現在まだ解明されていないが、疾患は、生物学的要因、環境要因及び遺伝的要因の複合的な相互作用によって発症すると考えられる。40年以上も前に、フェンシクリジン(PCP)が統合失調症の患者に観察される状態に極めて類似した精神病的状態を人体に誘発させることが知見された。PCPの主要作用モードがイオン向性グルタメート受容体のN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)サブタイプの非競合性アンタゴニストの作用モードであるという知見が一連の研究に弾みをつけ、統合失調症のNMDA受容体機能減弱モデルの開発に導いた(Jentsch JD & Roth RH,1999 Neuropsychopharmacology,20:201)。
【0002】
哺乳動物の中枢神経系の迅速なグルタメート作動性伝達は主として、イオン向性グルタメート受容体(iGluRs)に作用する興奮性アミノ酸グルタメートによって媒介される。iGluRsは3つの主要なサブクラス、即ち、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)、カイニン酸塩及びNMDA受容体というサブタイプから構成されている(Hollmann M & Heinemann S,1994,Annu.Rev.Neurosci.17:31)。これらの3つのサブクラスはマルチマーリガンド依存性カチオンチャンネルであり、グルタメート結合に応答して開き、興奮性後シナプスの分極電流を誘導する。分子クローニングは、NMDA受容体ファミリーが2つの主要サブユニットNR1及びNR2から成ることを明らかにした。更に、発達的に調整されるNR3と名付けられた新規な阻害性サブユニットが最近になって明らかにされた。サブユニットの各セットには高度の分子多様性が存在する。ここまで、NR1サブユニットについては1つの遺伝子がクローニングされただけである。しかしながら、NR1遺伝子のオルタナティブスプライシングによって8つの異なるサブユニットを産生し得る。対照的にNR2サブユニットについては4つの遺伝子がクローニングされた(NR2A、NR2B、NR2C及びNR2D)。これらのあるものはオルタナティブスプライシングを示す(Hollmann M & Heinemann S,1994,Annu.Rev.Neurosci.17:31)。これらの多数サブユニットはヘテロマーグルタメート依存性イオンチャンネルを形成する。天然産生受容体の正確なサブユニット化学量論はいまだ解っていないが、哺乳動物の発現系で機能的に活性の受容体−チャンネル複合体が発現するためにはNR1及びNR2サブユニットの双方ともが必要である。NMDA受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの両者の結合が必要である(Johnson JW & Ascher P,1987,Nature325:529)。興味深いことに、部位特異的突然変異誘発試験によって判断すると、これらの2つのコアゴニストの結合部位が別々のサブユニットに存在する(Laube B,Hirai H,Sturgess M,Betz H & Kuhse J,1997,Neuron18:493)。受容体のN−末端と細胞外ループとの相互作用によってNR2A及びNR2Bサブユニットにグルタメート用結合ポケットが形成される。類似実験で、グリシン結合部位はNR1サブユニットの対応する領域に存在した(Kuryatov A,Laube B,Betz H & Kuhse J,1994,Neuron12:1291)。実際のサブユニット組成次第で、グルタメート及びグリシンは高ナノモルから低マイクロモルの範囲のEC50値でNMDA受容体を活性化する。更に、NMDA受容体の細孔はマグネシウム不透過である。正常静止状態では、細胞外マグネシウムが細孔内部の1つの部位に結合し、チャンネルのマグネシウムブロックを生じさせる。このマグネシウムブロックがチャンネルに強い電圧依存性を与え、チャンネルはNMDA受容体を、電流導通前にグルタメートとグリシンとの結合及び後シナプス分極の発生を必要とするコインシデンスデテクタとして作用させる。特に重要な知見は、精神異常作用発動薬MK−801、PCP及びケタミンがいずれもマグネシウム結合部位とオーバーラップする部位に結合することによってNMDA受容体−チャンネルのオープンチャンネルブロッカーとして作用するという知見である。NMDA受容体サブユニット及び調節部位の豊かな多様性が生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体の複雑な組合せを提供できるので、NMDA受容体が新規な治療用化合物設計の理想的なターゲットとなることは明らかである。
【0003】
NMDA受容体は、シナプス形成性(可塑性)、認識、注意及び記憶などを非限定例とする多様な神経生理学的現象で極めて重要な役割を果たす(Bliss T & Collingridge W,1993,Nature 361:31:Morris RGMら,1986,Nature 319:774)。精神異常作用発動薬は、精神運動興奮薬(コカイン、アンフェタミン)、幻覚剤(LSD)及びNMDA受容体アンタゴニスト(PCP,ケタミン)のような広い薬物クラスを構成する。これらのうちでは、NMDA受容体アンタゴニストだけが統合失調症の陽性、陰性及び認識症状のロバストな誘導を惹起すると考えられる。ヒト患者のケタミン誘導精神病の管理試験及びPCTを疲労回復薬として濫用する患者の症状の観察から、NMDA受容体アンタゴニスト誘導精神病と統合失調症との相似点を示す確信的なあるリストが作成された(Jentsch JD & Roth RH,1999 Neuropsychopharmacology,20:201)。NMDA−受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を忠実に模倣し、病院で両者を識別するのが難しいほどである。更に、NMDA−受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を悪化させたり、安定な患者の症状再発の引き金となったりする。最後に、グリシン、D−シクロセリン及びD−セリンのようなNMDA受容体コアゴニストが統合失調症患者に効果があるという知見は、NMDA受容体の機能低下がこの障害に関与することを示し、NMDA受容体の活性化を強化すれば治療効果が与えられることを示唆する(Leiderman Eら,1996,Biol.Psychiatry 39:213,Javitt DCら,1994,Am.J.Psychiatry 151:1234,Heresco−Levy U,2000,Int.J.Neuropsychopharmacol.3:243,Tsai Gら,1998,Biol.Psychiatry 44:1081)。動物モデルによる多数の研究が統合失調症のNMDA機能低下という仮説を支持している。NMDA NR1サブユニットを正常レベルの5%しか発現しない突然変異マウスの最新世代は、機能性NMDA受容体のこのような減少が統合失調症の別の動物モデルで観察される状態に極めて類似した状態を誘発することを示した(Mohn ARら,1999,Cell 98:427)。統合失調症以外に、グルタメート作動性経路の機能不全は、認識欠如、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、双極性障害を非限定例とするヒト中枢神経系(CNS)の多くの疾患状態に関与していた。
【0004】
NMDA受容体機能はコアゴニストであるグリシンの利用効率を変更することによって変調できる。この方法は、シナプスのグリシン濃度が増加してもグルタメートの非存在下ではNMDA受容体の活性化が生じないのでNMDA受容体の活性依存性活性化を維持するという重要な利点がある。シナプスのグルタメートレベルは高親和性輸送メカニズムによって厳密に維持されているので、グリシン部位の活性化の増加は活性化シナプスのNMDA成分を強化するだけであろう。標準的神経遮断療法で高用量のグリシンをアドオンとして経口投与した臨床試験は、統合失調症患者の症状の改善を示した(Javittら,Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4:385−391)。外因性グリシンを投与しないでシナプスのグリシンレベルを増加させる1つの方法は、シナプスからのグリシンの除去を阻害することである。この方法が統合失調症の治療に有効であるという証拠は、抗精神病薬に反応のよくない統合失調症患者にサルコシンを投与した二重ブラインドプラシーボ管理試験で得られる。陽性症状、陰性症状及び認識症状について有益な効果が観察され、これはグリシン再吸収(reuptake)の阻害が統合失調症の合理的な治療方法であることを示唆する。
【0005】
2つの特異的グリシン輸送体GlyT1及びGlyT2が同定され、これらは、タウリン、γ−アミノ酪酸(GABA)、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体を含む神経伝達物質輸送体のNa+/Cl−ファミリーに属することが判明した(Smith KEら,1992,Neuron 8:927;Borowsky Bら,1993,Neuron 10:851;Liu QRら,1993,J.Biol.Chem.268:22802;Kim KMら,1994,Mol.Pharmacol.45:608;Morrow JAら,1998,FEBS Lett.439:334;Nelson N,1998,J.Neurochem.71:1785)。GlyT1及びGlyT2は様々な種から単離され、アミノ酸のレベル一致は50%でしかないことが判明した。これらはまた、哺乳動物の中枢神経系で異なる発現パターンを有しており、GlyT2は脊髄、脳幹及び小脳で発現され、GlyT1はこれらの領域と、皮質、海馬、中隔、視床のような前脳に存在している(Smith KEら,1992,Neuron 8:927;Borowsky Bら,1993,Neuron 10:851;Liu QRら,1993,J.Biol.Chem.268:22802)。細胞レベルでは、GlyT2はラット脊髄のグリシン作動性神経終末によって発現されると報告されたが、GlyT1はグリア細胞によって優先的に発現されると考えられる(Zafra Fら,1995,J.Neurosci.15:3952)。これらの発現試験は、GlyT2がグリシン作動性シナプスでのグリシン取込みを主として担当し、GlyT1はNMDA受容体発現シナプスの近傍のグリシン濃度のモニターに関与するという示唆に導いた。ラットにおける最近の機能性試験は、強力なインヒビターである(N−[3−(4’−フルオロフェニル)−3−(4’−フェニルフェノキシ)プロピル])サルコシン(NFPS)によるGlyT1の遮断がラットのNMDA受容体活性、及び、NMDA受容体依存性長期電位を増強することを示した(Bergeron Rら,1998,PNAS USA 95:15730;Kinney Gら,2003,J.Neurosci.23;7586)。更に、NFPSはマウスのプレパルス阻害を増強すると報告されているが、これは統合失調症患者に欠けていることが知られた感覚性ゲーティング手段である(Kinney Gら,2003,J.Neurosci.23;7586)。前脳領域におけるGlyT1のこれらの生理学的作用は、統合失調症患者の症状改善にGlyT1インヒビターサルコシンが有益な効果を示すという臨床報告(Tsai & Coyle WO99/52519)と相俟って、選択的GlyT1取込みインヒビターが新しいクラスの抗精神病薬を表すことを示唆する。
【発明の開示】
【0006】
本発明は、グリシン輸送体GlyT1を阻害し、グリシン輸送体GlyT1が関与するグルタメート作動性神経伝達の機能不全及び疾患に関連する神経科及び精神科の障害の治療に有用な化合物を目的とする。
【0007】
本発明は、式I:
【0008】
【化7】
[式中、
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のC1−6アルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、または、
(4)ハロゲン
から成るグループから選択され、
R2は、
(1)ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のC1−6アルキル、
(2)ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のC3−7シクロアルキル、
(3)1つもしくは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニル、
(4)複素環、
から成るグループから選択され、
前記(3)の置換基は独立に以下の(a)−(l):
(a)(i)ハロゲン、
(ii)フェニル、
(iii)−NR10R11
で置換されるかまたは未置換のC1−6アルキル、
(b)1−6フルオロで置換されるかまたは未置換の−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)−SCF3、
(f)−SCHF2、
(g)−SCH3、
(h)−CO2R9、ここにR9は独立に、
(i)水素、
(ii)1−6フルオロで置換されるかまたは未置換の−C1−6アルキル、
(iii)ベンジル、及び、
(iv)フェニル、
から選択される、
(i)−CN、
(j)−NR10R11、ここにR10及びR11は独立に、
(i)水素、
(ii)ヒドロキシ、1−6フルオロもしくはNR12R13で置換されるかまたは未置換の−C1−6アルキル、ここにR12及びR13は独立に水素及び−C1−6アルキルから選択される、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)−NR10aR11aで置換されるかまたは未置換の−ピロリジニル、
(v)ベンジル、及び、
(vi)フェニル
から選択される、
(k)−CONR10R11、及び、
(l)−NO2、
から選択され、
前記(4)の複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及び、テトラヒドロチエニル、及び、それらのN−オキシドから選択され、これらは未置換であるか、または、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)フェニル、
(f)トリフルオロメチル、
(g)−OCF3、
(h)−SCF3、
(i)−SCHF2、
(j)−SCH3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR10R11、及び、
(m)−CONR10R11
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されており、
R3はハロゲンで置換されるかまたは未置換のC1−6アルキルであり、
R4及びR5は独立に、
水素、及び、
C1−6アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
R4とR5とが一緒にシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成してもよい]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩とそれらの個々のジアステレオマーを提供する。
【0009】
本発明の1つの実施態様は、式Ia:
【0010】
【化8】
[式中、R2及びR3は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0011】
本発明の別の実施態様は、式Ib:
【0012】
【化9】
[式中、R2及びR3は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0013】
本発明の1つの実施態様は、式Ic:
【0014】
【化10】
[式中、R2は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0015】
本発明の別の実施態様は、式Id:
【0016】
【化11】
[式中、R2は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0017】
本発明の1つの実施態様は、R1、R4及びR5が水素であり、R3が未置換のC1−6アルキルであるときは、R2が2−メトキシ−フェニル以外の基である化合物を含む。
【0018】
本発明の特定実施態様はR1が水素である化合物を含む。
【0019】
本発明の別の特定実施態様はR1がフルオロである化合物を含む。
【0020】
本発明の1つの実施態様は、R2が、
(a)−C1−6アルキル、
(b)ハロゲン、
(c)ヒドロキシ、
(d)トリフルオロメチル、
(e)−OCF3、
(f)−OCHF2、
(g)−SCF3、
(h)−SCF2、及び、
(i)−NH2
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物を含む。
この実施態様に含まれる本発明の目的化合物は、R2が、
(a)ハロゲン、
(b)トリフルオロメチル、及び、
(c)−OCF3
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物である。
【0021】
この実施態様に含まれる本発明の目的化合物は、R2がハロゲンで置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物である。
【0022】
本発明の1つの実施態様はR2が1つまたは複数のハロゲンで置換されるかまたは未置換のピリジルを表す化合物を含む。
【0023】
本発明の1つの実施態様はR3がC1−6アルキルを表す化合物を含む。
【0024】
本発明の特定実施態様はR3が−(CH2)2CH3である請求項12に記載の化合物を含む。
【0025】
本発明の特定実施態様はR4が水素、R5が水素である化合物を含む。
【0026】
本発明の特定実施態様はR4がC1−3アルキル、R5が水素である化合物を含む。
【0027】
本発明の特定実施態様はR4が−CH3、R5が水素である化合物を含む。
【0028】
本発明の特定実施態様は、本明細書の実施例の表題化合物、医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択される化合物を包含する。
【0029】
本発明の化合物は、1つまたは複数の非対称中心を有していてもよく、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生成できる。分子の種々の置換基次第では追加の非対称中心が存在してもよい。このような非対称中心の各々は独立に2つの光学異性体を生成するであろうが、混合物の形態及び純粋化合物または部分的に純粋な化合物の形態で生成することが可能なすべての光学異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に包含される。本発明はこれらの化合物のすべてのこのような異性形態を含意する。式Iは好ましい立体化学を考慮しない化合物クラスの構造を示す。
【0030】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当業者に公知のごとく本文中に開示した方法を適宜修正することによって行うことができる。必要ならばそれらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の非対称中心を含む試薬によって誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のx線結晶解析によって決定し得る。
【0031】
所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離して個別の鏡像異性体を単離する。分離は当業者に公知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で分離することによって行う。結合反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。また、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接的に分離することもできる。この方法は当業界で公知である。
【0032】
あるいは、既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発材料または試薬を当業界で公知の方法で使用する立体選択的合成によって化合物のいずれか一方の鏡像異性体を得ることも可能である。
【0033】
当業者には理解されるであろうが、本文中で使用したハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含意する。また、C1−6アルキルに見られるようなC1−6は、線状または分枝状配置の炭素を1、2、3、4、5または6個有している基を表すと定義される。具体的には、例えばC1−8アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。独立に置換基で置換されていると指示された基は、複数のこのような置換基で独立に置換され得る。
【0034】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩を包含する。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は2種以上の結晶構造で存在してもよく、また水和物の形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンのような置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などを包含する。本発明の化合物が塩基性であるときは、無機及び有機の酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から塩を製造するとよい。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、などを包含する。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本文中で使用した本発明の化合物という用語は医薬的に許容されるその塩も含意することは理解されよう。
【0035】
本発明を例示するために実施例及び本文中に開示した化合物を使用する。本発明の範囲内の特定化合物は、以下の実施例に開示された化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を包含する。
【0036】
主発明化合物は、哺乳動物のような患者がグリシン輸送体GlyT1活性の阻害を必要とするとき、このような患者のこのようなグリシン輸送体GlyT1活性を阻害するために有効量の化合物の投与を含む方法に有用である。本発明の目的は、本文中に開示した化合物をグリシン輸送体GlyT1活性のインヒビターとして使用することである。霊長類、特に人類以外にも、多様な他の哺乳類を本発明の方法によって治療できる。
【0037】
本発明の目的は更に、本発明の化合物と医薬的に許容される担体または希釈剤とを組合せることによって、ヒト及び動物のグリシン輸送体GlyT1活性を阻害する医薬を製造する方法である。
【0038】
本発明方法で治療される患者は一般に哺乳動物であり、好ましくは、グリシン輸送体GlyT1活性の阻害が望まれるヒトの男性または女性である。“治療有効量”という用語は、研究者、獣医師、内科医または他の医師が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す主発明化合物の量を意味する。有効量の本発明の化合物で現在障害に罹患している患者を治療することによってまたはこのような障害に罹患した患者を予防的に処置することによって神経科及び精神科の障害に効果があることは当業者の認める処である。本文中に使用した“治療”及び“治療する”という用語は、本文中に記載した神経科及び精神科の障害の進行の減速、遮断、静止、抑制または停止が生じ得るすべてのプロセスを表すが、必ずしも障害の全症状の完全排除は意味せず、特にこのような疾患または障害の素因を有している患者の顕著な状態の進行を遅らせたりまたは危険性を減らしたりするための予防治療を表す。
【0039】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、及び、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関して使用したとき、この用語は、(1種または複数の)有効成分と担体を構成する(1種または複数の)不活性成分とを含む生成物、及び、2種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集によって、または、1種以上の成分の解離によって、または、1種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用によって直接または間接に得られる生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造された組成物を包含する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0040】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを要治療個体に与えることを意味すると理解されたい。
【0041】
グリシン輸送体活性、特にGlyT1活性を阻害する本発明の化合物の有効性は当業界で公知の方法によって証明され得る。GlyT1を内在的に発現しているヒト胎盤上皮の絨毛癌細胞(JAR細胞(ATCC No.HTB−144))を、ペニシリン(100マイクログラム/ミリリットル)とストレプトマイシン(100マイクログラム/ミリリットル)との存在下、10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地に入れた96−ウェルのCytostarシンチレーション発生マイクロプレート(Amersham Biosciences)で培養した。アッセイ前に5%CO2の湿潤雰囲気中、37℃で細胞を40−48時間増殖させた。Cytostarプレートから培養培地を除去し、本発明の化合物を添加または不添加の30マイクロリットルのTB1Aバッファ(120mMのNaCl、2mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、5mMのL−アラニン、トリス塩基でpH7.5に調整)でJAR細胞を1分間インキュベートした。次いで、TB1Aで希釈した30マイクロリットルの[14C]−グリシンを各ウェルに最終濃度10マイクロモルまで添加した。室温で3時間インキュベーション後、Cytostarシンチレーション発生マイクロプレートを密封し、Top Countシンチレーションカウンター(Packard)でカウントした。[14C]−グリシンの非特異的取込みを10mMの非標識グリシンの存在下で定量した。非特異的取込みを測定するために10mMのタウリンを使用した以外は同じプロトコルで[14C]タウリン取込み実験を行った。力価を決定するために、一範囲の濃度の本発明の化合物を細胞に添加し、次いで一定濃度の[14C]グリシンを添加した。[14C]グリシンの特異的取込みを半量に阻害した本発明化合物の濃度(IC50値)をアッセイデータから非線形曲線適合によって決定した。
【0042】
特に、後出の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて[14C]グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有しており、概して約10マイクロモル未満のIC50値を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイで[14C]グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有しており、約1マイクロモル未満のIC50値を有していた。これらの化合物は、(JAR細胞中のタウリン輸送体TauTによる)[14C]タウリン取込みに比較して(JAR細胞中のGlyT1による)[14C]グリシン取込み選択的であった。このような結果は、使用している化合物が本質的にGlyT1輸送体活性を阻害する活性をもつことを表す。
【0043】
NMDA受容体は広範囲のCNSプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種の様々な疾患状態に果たすその役割が示唆されている。選択的GlyT1インヒビターはシナプスからのグリシン除去を減速させるので、シナプスのグリシンレベルが上昇する。このためNMDA受容体のグリシン結合部位の占拠率が増加し、前シナプス終末からグルタメートが放出された後のNMDA受容体の活性化が増進される。
【0044】
本発明の化合物は、グルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する様々な神経科及び精神科の障害の治療に有用である。このような障害は以下の状態または疾患の1つまたは複数を含む:統合失調症または精神病、例えば、統合失調症(偏執型、解体型、緊張型または分類不能型)、精神分裂病型異常症、分裂情緒型異常症、妄想性異常症、短期間精神異常症、共有精神異常症、全般的健康状態が原因の精神異常症、及び、統合失調症の陽性症状及び陰性症状の双方を含む物質誘導型精神異常症、その他の精神病;認識障害、例えば、痴呆(アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、血管的問題または卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、その他の全般的健康状態または物質濫用に関連);譫妄、健忘症または加齢関連認識減退;不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘導不安障害、全身健康状態が原因の不安;物質関連障害及び耽溺挙動(例えば、物質誘導譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病または不安障害;アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入麻酔剤、ニコチン、阿片、フェンシクリジン、鎮静剤、精神機能減退剤、不安寛解剤のような物質に対する耐性、依存または禁断);肥満、神経性過食症、強迫的摂食障害;双極性異常、抑鬱障害例えば気分障害;抑鬱症、例えば、単極性うつ病、季節性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群(PMS)及び月経前不快障害(PDD)、全身健康状態が原因の気分障害、物質誘導気分障害;学習障害、広汎性発達障害例えば自閉症、注意障害例えば注意不足活動亢進症(ADHD)及び行状異常症;運動障害、例えば、無動症、無動−硬直症候群(パーキンソン病、薬物誘導パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症−ALS痴呆合併症及び基底核石灰化)、医薬誘導パーキンソン症(例えば、神経遮断薬誘導パーキンソン症、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬誘導急性ジストニー、神経遮断薬誘導急性アカシジア、神経遮断薬誘導遅発性異常運動症及び医薬誘導姿勢振戦)、ジル・ドゥ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、筋肉の痙直または振戦のような弱体化に伴う障害;異常運動症[振戦(安静時振戦、姿勢性振戦及び企図時振戦)、舞踏病(シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有刺赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘導舞踏病、片側バリスム)、ミオクローヌス(例えば、全身ミオクローヌス、病巣ミオクローヌス)、チック(例えば、単純チック、複合チック、症候性チック)、ジストニー(ヨウ素原因ジストニー、薬物誘導ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニーのような全身ジストニー、眼瞼ケイレン、口顎筋ジストニー、痙攣性ジストニー、痙攣性斜頚、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニーのような病巣ジストニー)を含む];尿失禁;ニューロン損傷、例えば眼球損傷、網膜症、眼の黄斑損傷、耳鳴り、聴力の低下及び喪失、脳浮腫;嘔吐;睡眠障害、例えば不眠症及びナルコレプシー。
【0045】
上記障害のうちでも、統合失調症、双極性障害、抑鬱症、例えば、単極性うつ病、季節性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群(PMS)及び月経前不快障害(PDD)、学習障害、自閉症のようなひねくれ発育異常症、注意不足/活動亢進症のような注意障害、トゥレット障害のようなチック障害、恐怖症や外傷後ストレス症候群のような不安障害、痴呆、AIDS痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病に伴う認識障害、痙直、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴り、聴力の低下及び喪失の治療が特に重要である。
【0046】
特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退などを含む認識障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“認識障害”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“認識障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0047】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む不安障害の治療方法を提供する。具体的な不安障害は、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作などのような不安障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“不安障害”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“不安障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0048】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。統合失調症または精神病の具体的な病態は、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型の統合失調症、及び、物質誘導型精神異常症である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が妄想型、解体型、緊張型または分類不能型の統合失調症、及び、物質誘導型精神異常症を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“統合失調症または精神病”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“統合失調症または精神病”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0049】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む物質関連障害及び耽溺挙動の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び耽溺挙動は、持続性痴呆、持続性健忘症、物質濫用によって誘導される精神異常症または不安障害;濫用物質に対する耐性、依存または禁断である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が持続性痴呆、持続性健忘症、物質濫用によって誘導される精神異常症または不安障害;濫用物質に対する耐性、依存または禁断を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“物質関連障害及び耽溺挙動”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“物質関連障害及び耽溺挙動”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0050】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む疼痛の治療方法を提供する。疼痛の特定具体例は、骨及び関節の疼痛(骨関節炎)、反復運動痛、歯痛、癌の痛み、筋膜痛(筋肉損傷、線維筋肉痛)、手術関連疼痛(外科手術全般、婦人科)、慢性疼痛及びニューロパシーである。
【0051】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、過食に付随する肥満または摂食障害及びそれらに付随する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、International Classification of Diseases and Related Health Problems(ICD−10)(1992 World Health Organizaion)の第10版に医療的全身状態として含まれている。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版は医療的状態に影響を及ぼす心理的要因が存在する肥満を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、ICD−10及びDSM−IV−TRに記載されているような医療的状態及び障害の治療を含む。医療的全身状態の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の状態及び障害を含意する。
【0052】
主発明化合物は更に、本文中に示した疾患、障害及び状態を予防、治療、抑制、改善、または、その危険性を減らす方法に有用である。
【0053】
主発明化合物は更に、グリシン輸送体GlyT1活性のインヒビターのような別の薬剤と組合せて、上記の疾患、障害及び状態を予防、治療、抑制、改善、または、その危険性を減らす方法に有用である。
【0054】
薬物の併用が薬物の単独使用よりも安全で有効である場合には、本発明の化合物または他の薬物が有効であるような疾患または状態を治療、予防、改善、または、その危険性を減らすために、本発明の化合物を、1種類または複数の別の薬物と併用し得る。このような(1種類または複数の)別の薬物はそれらに常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を1種類または複数の別の薬物と同時に使用するときは、このような別の薬物と本発明の化合物とを含有する単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら併用療法はまた、本発明の化合物と1種類または複数の別の薬物とをオーバーラップする異なるスケジュールで投与する療法も包含する。1種類または複数の別の有効成分を併用するとき、本発明の化合物及び別の有効成分は各々を単独に使用する場合よりも低い薬用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種類または複数の別の有効成分を含有する組成物を包含する。
【0055】
上記の併用は、1種類の別の化合物だけでなく2種類またはそれ以上の別の有効成分と本発明の化合物との併用を含む。同様に、本発明の複数の化合物を、該化合物が有効であるような疾患または状態の予防、治療、抑制、改善またはその危険性を減らすために複数の別の薬物と併用してもよい。このような別の薬物は、それぞれの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を1種類または複数の別の薬剤と同時に投与するときは、本発明の化合物に加えてこのような別の薬物を含有している医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種類または複数の別の有効成分を含有する組成物を包含する。
【0056】
本発明の化合物と第二有効成分との重量比は一定でなく、各成分の有効用量に依存する。一般には各々の有効用量が使用されるであろう。即ち、例えば本発明の化合物を1種類の別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物と該別の薬剤との重量比は一般には約1000:1−約1:1000、好ましくは約200:1−約1:200の範囲であろう。本発明の化合物と複数の別の有効成分との併用も一般には上記範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を使用するべきである。
【0057】
このような併用では本発明の化合物と別の有効物質とを個別に投与してもよくまたは集合形態で投与してもよい。更に、一方の要素の投与が(1種または複数の)別の薬剤の前でも、同時でも、後でもよい。
【0058】
従って、主発明化合物は、単独使用してもよく、あるいは、患者の症状に有効であることがわかっている別の薬剤、または、受容体もしくは酵素に作用する別の薬物と併用し、これによって有効性、安全性、利便性を強化するかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低減するようにしてもよい。主発明化合物及び別の薬剤は並行治療としてまたは一定の配合(fixed combination)で併用投与し得る。
【0059】
1つの実施態様では、主発明化合物を、抗アルツハイマー薬、ベータ−セクレターゼインヒビター、ガンマ−セクレターゼインヒビター、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、イブプロフェンのようなNSAID類、ビタミンE、及び、抗−アミロイド抗体と併用し得る。
【0060】
別の実施態様では、主発明化合物を、鎮静剤、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンのアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸誘導体、5HT−2アンタゴニスト、など、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アロプラゾラム、アミスルピリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチクソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクァロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及び、それらの塩、及び、それらの組合せ、などと併用し得る。あるいは、主発明化合物を光治療または電気刺激などを用いる物理療法と組合せて投与してもよい。
【0061】
別の実施態様では、主発明化合物を、レボドパ(カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビター添加または不添加)、ビペリデン(場合によってはその塩酸塩または乳酸塩の形態)及びトリヘキシフェニジル(ベンズヘキソール)塩酸塩のような抗コリン作用薬、エンタカポーネのようなCOMTインヒビター、MOA−Bインヒビター、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、並びに、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリッド、ペルゴリッド及びプラミペキソールのようなドパミン受容体アンタゴニストと併用し得る。ドパミンアゴニストが、医薬的に許容される塩、例えば、アレンテモールヒドロブロミド、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリッド塩酸塩及びペルゴリッドメシレートの形態でもよいことは理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは通常は非塩形態で使用される。
【0062】
別の実施態様で、主発明化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環系ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンのクラスの神経遮断薬から選択された化合物と併用し得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェンジン及びトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。その他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンがある。主発明化合物と併用されるとき、神経遮断薬は医薬的に許容される塩の形態でよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルロフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンである。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常は非塩形態で使用される。このように、主発明化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルピリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンゼラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリッド、オランザピン、ペルゴリッド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペクソール、クェンチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用し得る。
【0063】
別の実施態様で、主発明化合物は、食欲減退剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、及び、シブトラミン;選択的セロトニン再吸収インヒビター(SSRI);ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン;及び、医薬的に許容されるそれらの塩と併用し得る。
【0064】
別の実施態様で、主発明化合物は、抗抑鬱剤または抗不安剤、例えば、ノルエピネフリン再吸収インヒビター(第三級アミン三環系、第二級アミン三環系など)、選択的セロトニン再吸収インヒビター(SSRI)類、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター(RIMA)類、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収インヒビター(SNRI)類、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−1レセプターアンタゴニスト、異型抗抑鬱剤、ベンゾジアゼピン、5−HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1A部分的アゴニスト、及び、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストと併用し得る。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリン;モクロベミド;ベンラファキシン;デュロキセチン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサピロン;及び、医薬的に許容されるそれらの塩がある。
【0065】
別の実施態様で、主発明化合物は、アヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター例えば5−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター例えばシクロオキシゲナーゼ−2のインヒビター、インターロイキンインヒビター例えばインターロイキン−1のインヒビター、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド抗炎症剤、または、サイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、などと併用し得る。同様に、主発明化合物は、疼痛緩和剤;カフェインのような相乗因子、H2−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウム;充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、または、レボ−デスオキシ−エフェドリン;鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、または、デキストラメトルファン;利尿薬;及び鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンと共に投与し得る。
【0066】
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内への注射または注入、皮下注射、または、インプラント)、吸入スプレー、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在性投与経路によって投与でき、また、単独または組合せの形態で、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、希釈剤、アジュバント剤及びビヒクルを含有する適当な剤形の配合物として配合できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒト用として有効である。
【0067】
本文中で使用した“組成物”という用語は、特定した成分を所定の量または割合で含む生成物を含意し、また、特定した成分を特定した量で組合せることによって直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関連するとき、この用語は、1種類または複数の有効成分と不活性成分のような任意の担体とを含む生成物を含意し、また、2種以上の成分の組合せ、複合化または凝集、1種類または複数の成分の解離、または、1種類または複数の成分の別のタイプの反応または相互作用、などから直接または間接に得られる生成物を含意する。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体またはその両者に均一及び均質に会合させ、次いで、必要ならば生成物を所望の配合物に造形することによって調製する。有効目的化合物は、疾患の進行や容態に対して所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物中に含有されている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造されたいかなる組成物をも包含する。
【0068】
経口で使用される予定の医薬組成物は、当業者に公知の任意の医薬組成物調製法によって製造でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を与えるために、甘味料、着香料、着色料及び保存料から成るグループから選択された1種類または複数の補佐物質を含有し得る。錠剤は、錠剤製造に適した医薬的に許容される無毒の賦形剤と混合された有効成分を含有している。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。また、経口使用される組成物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と有効成分とを混合した硬質ゼラチンカプセルの形態、または、水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と有効成分とを混合した軟質ゼラチンカプセルの形態で提供されてもよい。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョン、及び、水性または油性の注射用滅菌懸濁液は当業界で公知の標準方法によって調製し得る。
【0069】
グリシン輸送体GlyT1の活性阻害が必要な状態を治療する場合、適正な薬用量レベルは、一般に1日に患者体重1kgあたり約0.01−500mgを一回または複数回に分けて投与する。好ましくは、薬用量レベルが、1日に約0.1−約250mg/kg、より好ましくは1日に約0.5−約100mg/kgである。適当な薬用量レベルは1日に約0.01−250mg/kg、より好ましくは1日に約0.05−100mg/kg、または、1日に約0.1−50mg/kgであろう。この範囲内の投薬量は、1日に0.05−0.5、0.5−5または5−50mg/kgであろう。特に経口投与の場合には被治療患者への投薬量を症状に応じて調整できるように、1.0−1000ミリグラムの有効成分、例えば1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及び1000ミリグラムの有効成分を含有している錠剤の形態で組成物を提供するのが好ましい。化合物は1日に1−4回、好ましくは1日に1回または2回の用法で投与し得る。この用法は、最適の治療レスポンスを生じるように調整し得る。しかしながら、個々の患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更でき、それらは使用される特定化合物の活性、代謝安定性、化合物の作用持続性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、併用薬剤、個々の状態の重篤度、治療を受ける宿主などの多様な要因に左右されることは理解されよう。
【実施例】
【0070】
化学的記述及び後出の実施例では以下の略号を使用した:
CH2C12 ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
PS−DIEA ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
PS−DMAP ポリスチレン4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DCC ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ra−Ni ラネーニッケル
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
MeOH メタノール。
【0071】
本発明の化合物を製造するいくつかの方法を以下の反応スキーム及び実施例に示す。出発材料及び必要な中間体はいくつかの場合には市販品であるが、これらはまた、文献に記載されている手順または本文中に示した手順によって製造できる。
【0072】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに示すような反応を文献から公知のまたは実験手順に例示した他の標準操作と共に使用して製造し得る。反応スキームに示した置換基の番号は、特許請求の範囲で使用した番号に必ずしも相関しない。また、分かり易くするために、本文中の上記の定義で多数の置換基が結合し得る場合にも1個の置換基が結合した化合物を示す。本発明の化合物を生成するために使用した反応は、本文中の反応スキーム及び実施例に示した反応を文献から公知のまたは実験手順で例示したエステル加水分解、保護基の開裂などのような他の標準操作と共に使用することによって準備される。
【0073】
いくつかの場合には、例えば置換基の操作によって最終生成物を更に修飾し得る。これらの操作の非限定例は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応である。いくつかの場合には、反応を促進するためまたは不要な副反応を回避するために上記反応スキームの実行順序を変更するとよい。以下の実施例は、本発明をより十分に理解するために提示した。これらの実施例は単なる代表例であって、本発明がこれらの実施例に限定されると解釈してはならない。
【0074】
反応スキームI
【0075】
【化12】
【0076】
反応スキームI(ここにRaはR1、RbはR3及びRcはR2)に示したように、適宜置換した4−フェニル−4−シアノピペリジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホンアミドとする。水素雰囲気下、Ra−Niを使用する水素化によって対応するアミンとし、このアミンを標準反応条件下にアシル化して最終物質を得る。この場合、使用したスルホニルクロリド、酸塩化物及びカルボン酸はいずれも市販品であり、出発材料4−フェニル−4−シアノピペリジンも同様に市販品である。
【0077】
反応スキームII
【0078】
【化13】
【0079】
反応スキームII(ここにRaはR1、RbはR3及びRcはR2)に示したように、適宜置換した4−フェニル−4−ケトピペリジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホンアミドとする。次にこの材料を標準条件下でヒドロキシルアミンと反応させて対応するオキシムとする。標準Ra−Ni水素化条件下でオキシムをアミノメチル誘導体に還元する。キラル分取HPLCによってα−アミノメチル誘導体の純粋な鏡像異性体が得られる。酸塩化物またはカルボン酸との標準結合反応によって最終生成物が得られる。この場合、使用した酸塩化物、カルボン酸及びスルホニルクロリドはいずれも市販品である。
【0080】
スキーム1
【0081】
【化14】
【0082】
4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−カルボニトリル
1−プロパンスルホニルクロリド(23.6g,165mmole)をDCM(300mL)中の4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(I−1)(33.3g,150mmol)及びDIEA(51.6g,400mmol)の溶液に0℃で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。1NのNaOH(200mL)を添加した。反応混合物を更に1時間撹拌して0℃から室温にした。次に、DCM相を分離し、水相をDCMで抽出した(2x200mL)。集めたDCM溶液をブライン(200mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な所望生成物(I−2)(43.8g,100%)が得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.092min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.33−7.52(m,5H),4.00(d,J=13.8Hz,2H),3.19−3.31(m,2H),2.92−3.10(m,4H),1.83−1.96(m,2H),3.47(t,J=7.4 Hz,3H)。
【0083】
1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン
アンモニア−MeOH中の4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−カルボニトリル(I−2)(8.76G,30mmole)とラネー−Ni(2.5g)との混合物をH2(55psi)下、室温で48時間水素化した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。触媒を濾過してMeOHで洗浄した。MeOH溶液を回転蒸発器で濃縮すると、純粋なアミン(I−3)(8.88g,100%)がろう状固体として得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),1.959min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28−7.44(m,5H),3.60(d,J=12.2Hz,2H),2.95(t,J=11.5 Hz,2H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),2.38(d,J=13.9Hz,2H),1.88(t,J=12.0Hz,2H),1.74−1.83(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
【0084】
2−クロロ−N−{[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
DIEA(26mg,0.2mmol)を含有しているDCM(1mL)中の1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メタナミン(I−3)(30mg,0.10mmol)と2−クロロベンゾイルクロリド(21mg,0.12mmol)との混合物を室温で2時間振盪した。この時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をLCMSによって精製すると、所望の生成物(I−4A)が白色固体として得られた(41mg,95%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.136min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.26−7.43(m,8H),5.85(t,J=5.6Hz,1H),3.73(d,J=6.2Hz,2H),3.48−3.55(m,2H),3.23−3.31(m,2H),2.83−2.88(m,2H),2.24−2.32(m,2H),2.03−2.11(m,2H),1.79−1.87(m,2H),1.04(t,J=7.5Hz,3H);HRMS,C22H28ClN203S(M+1)の計算値435.1504;測定値435.1504。
【0085】
2−フルオロ−6−ヨード−N−{[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
DCM(6mL)中の2−フルオロ−6−ヨード安息香酸(54mg,0.20mmol)、HOBt(27mg,0.20)、PS−カルボジイミド(200 mg,0.24mmol)、DIEA(52mg,0.4mmol)及び1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(I−3)(30mg,0.10mmol)の溶液を室温で一夜振盪した。翌朝、LCMSはアミンが消耗したことを示した。樹脂を濾過し、DCMで洗浄した(4x5mL)。集めたDCM溶液を濃縮し、残渣をLCMSによって精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた(51mg,94%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),2.248min.1H NMR(500MHz,CDC13):δ7.58−7.60(m,1H),7.33−7.43(m,4H),7.25−7.30(m,1H),7.03−7.08(m,2H),5.36(t,J=7.0Hz,1H),3.73(d,J=6.6 Hz,2H),3.48−3.55(m,2H),3.27−3.33(m,2H),2.84−2.89 (m, 2H),2.24−2.31(m,2H),2.09−2.17(m,2H),1.79−1.88(m,2H),1.04(t,7=7.5Hz,3H);HRMS, C22H27FIN203S(M+1)の計算値545.0766;測定値545.077。
【0086】
スキーム2
【0087】
【化15】
【0088】
4−アセチル−4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン
1−プロパンスルホニルクロリド(6.42g,45.9mmole)をDCM(200mL)中の4−アセチル−4−フェニルピペリジン塩酸塩(II−1)(10.0g,41.7mmol)及びDIEA(12.9g,100mmole)の溶液に氷冷浴で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。1NのNaOH(120mL)を添加した。反応混合物を更に1時間撹拌して0℃から室温にした。次にDCM相を分離し、水相をDCM(2x200mL)で抽出した。集めたDCM溶液をブライン(200mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な所望生成物(II−2)(12.3g,95%)が得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.062min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.25−7.33(m,3H),3.56−3.66(m,2H),3.08(t,J=11.5 Hz,2H),2.81−2.87(m,2H),2.50(d,J=15.0Hz,2H),2.07−2.16(m,2H),1.92(s,3H),1.78−1.87(m,2H),1.04(t,J=7.4Hz,3H)。
【0089】
(lE)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エタノンオキシム
ピリジン中のヒドロキシアミン塩酸塩(11.3g,162.5mmole)及び4−アセチル−4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン(II−2)(10.1g,32.5mmole)の溶液を90℃で一夜加熱した。翌朝、LCMSは反応が完了したことを示した。ピリジンを蒸発させた。残渣を水−EtOAc(1:2、300mL)と共に撹拌した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc(2x100mL)で抽出した。集めた有機溶液を飽和NaHCO3(2x150mL)、ブライン(2x100mL)で洗浄し、MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な生成物(II−3)が白色固体として得られた(10.2g,97%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),2.929min.1H NMR(500MHz,CDC13):δ7.23−7.38(m,5H),3.51−3.60(m,2H),3.22(t,J=11.6Hz,2H),2.84−2.89(m,2H),2.38(d,J=15.0Hz,2H),2.07−2.15(m,2H),1.80−1.89(m,2H),1.58(s,3H), 1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
【0090】
{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}アミン
アンモニア−MeOH(2M,100mL)中の(1E)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エタノンオキシム(10.0g,30.8mmole)とラネー−Ni(3.0g)との混合物をH2(55psi)下、室温で48時間水素化した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、MeOHで洗浄した。MeOH溶液を回転蒸発器で濃縮すると、所望生成物が1:1の(R)と(S)との混合物(9.36,98%)として得られた。キラルHPLCによって混合物を分離すると純粋な(R)(4.57g)及び(S)(4.62g)鏡像異性体が得られた。アミンを(R)−(−)−MTPA−Cl(Mosherの酸塩化物)に結合させてアミドを形成した後、X−線によって絶対的立体配置を決定した。(S)アミン(II−4B)の分析データを以下に示す。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),2.012 min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(t,J=7.8Hz,2H)7.25−7.30(m,3H),3.67(d,J=6.6Hz,2H),2.66−2.86(m,5H),2.53(d,J=14.2Hz,1H),2.41(d,J=3.9Hz,1H),1.20−1. 40(s,broad,2H),0.98(t,J=7.3 Hz,3H),0.88(t,J=6.2 Hz,3H)。
【0091】
N−{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
DIEA(26mg,0.2mmol)を含有しているDCM(1mL)中の{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}アミン(II−4B)(31mg,0.10mmol)と2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(21mg,0.12mmol)との混合物を室温で2時間振盪した。この時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をLCMSで精製すると純粋な所望生成物(II−SA)が黄色を帯びた固体(41mg,95%)として得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.136min.1H NMR(500MHz,CDC13):δ7.94(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.50(dt,J=7.8,1.8Hz,1H),7.38−7.44(m,3H),7.27−7.33(m,4H),6.06(d, J=9.8Hz,1H),4.34−4.51(m,1H),3.55−3.68(m,2H),2.80−2.96(m,2H),2.74−2.80(m,2H), 2.40−2.51(m,2H),1.92−2.03(m,2H),1.77−1.85(m,2H),1.00(t,J=7.4 Hz,3H),0.98(dJ=6.8Hz,3H;HRMS,C24H30F3N204S(M+1)の計算値499.1873;測定値499.1886。
【0092】
2−アミノ−6−クロロ−N−{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}ベンズアミド
DCM中の2−アミノ−6−クロロ安息香酸(34mg,0.20mmole)、 HOBt(27mg,0.20)、PS−カルボジイミド(200mg,0.24mmol)、DIEA(52mg,0.4mmol)及び{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}アミン (II−4B)(31mg,0.10mmol)の混合物を室温で一夜振盪した。翌朝、LCMSはアミンが消耗したことを示した。樹脂を濾過し、DCM(4x5mL)で洗浄した。集めたDCM溶液を濃縮し、残渣をLCMSによって精製した。LCMS精製収集物を濃縮した。濃縮した残渣をDCM(20mL)に溶解し、INのNaOH(10mL)、ブライン(2x10mL)で洗浄し、MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な生成物(II−5B)が白色固体として得られた(51mg,94%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm), 2.248min.lH NMR(500MHz,CDC13):δ7.40(t, J=7.7,1H),7.28−7.34(m,3H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),6.59(td,J=7.9Hz,1H),5.58(d,J=9.9Hz,1H),4.41−4.50(m,1H),3.57−3.70(m,2H),2.81−2.93(m,2H),2.74−2.80(m,2H),2.57(d,J=14.0 Hz,1H),2.57(d,J=14.0Hz,1H),1.96−2.07(m,2H), 1.73−1.83(m,2H),0.98−1.02(m,6H);HRMS, C23H31ClN3O3S(M+1)の計算値464.1696;測定値464.1766。
【0093】
表1の化合物は反応スキーム1に示した手順で合成したが、スキーム2と3及び上記実施例に記載したような適宜置換されたスルホニルクロリド及び/または酸塩化物/カルボン酸を使用した。必要な出発材料は市販商品、または、文献に記載されているかもしくは有機合成業界の当業者によって容易に合成できるものであった。
【0094】
【表1】
【0095】
本発明をそのいくつかの特定実施態様に基づいて説明及び例示したが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルについて様々な応用、変更、修正、置換、削除または付加が可能であることを当業者は理解されるであろう。例えば、上記に示した本発明の化合物を含む処方のいずれかに対する治療中の哺乳動物の反応性の違いに対処して本文中に上記した特定投薬量以外の有効薬用量を使用してもよい。
【背景技術】
【0001】
統合失調症は、陰性症状(鈍感情動、自閉、無快感症)と陽性症状(偏執、幻覚、妄想)とが共存しまた顕著な認識欠如を示すことを特徴とする消耗性精神医学的障害である。統合失調症の病因は現在まだ解明されていないが、疾患は、生物学的要因、環境要因及び遺伝的要因の複合的な相互作用によって発症すると考えられる。40年以上も前に、フェンシクリジン(PCP)が統合失調症の患者に観察される状態に極めて類似した精神病的状態を人体に誘発させることが知見された。PCPの主要作用モードがイオン向性グルタメート受容体のN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)サブタイプの非競合性アンタゴニストの作用モードであるという知見が一連の研究に弾みをつけ、統合失調症のNMDA受容体機能減弱モデルの開発に導いた(Jentsch JD & Roth RH,1999 Neuropsychopharmacology,20:201)。
【0002】
哺乳動物の中枢神経系の迅速なグルタメート作動性伝達は主として、イオン向性グルタメート受容体(iGluRs)に作用する興奮性アミノ酸グルタメートによって媒介される。iGluRsは3つの主要なサブクラス、即ち、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)、カイニン酸塩及びNMDA受容体というサブタイプから構成されている(Hollmann M & Heinemann S,1994,Annu.Rev.Neurosci.17:31)。これらの3つのサブクラスはマルチマーリガンド依存性カチオンチャンネルであり、グルタメート結合に応答して開き、興奮性後シナプスの分極電流を誘導する。分子クローニングは、NMDA受容体ファミリーが2つの主要サブユニットNR1及びNR2から成ることを明らかにした。更に、発達的に調整されるNR3と名付けられた新規な阻害性サブユニットが最近になって明らかにされた。サブユニットの各セットには高度の分子多様性が存在する。ここまで、NR1サブユニットについては1つの遺伝子がクローニングされただけである。しかしながら、NR1遺伝子のオルタナティブスプライシングによって8つの異なるサブユニットを産生し得る。対照的にNR2サブユニットについては4つの遺伝子がクローニングされた(NR2A、NR2B、NR2C及びNR2D)。これらのあるものはオルタナティブスプライシングを示す(Hollmann M & Heinemann S,1994,Annu.Rev.Neurosci.17:31)。これらの多数サブユニットはヘテロマーグルタメート依存性イオンチャンネルを形成する。天然産生受容体の正確なサブユニット化学量論はいまだ解っていないが、哺乳動物の発現系で機能的に活性の受容体−チャンネル複合体が発現するためにはNR1及びNR2サブユニットの双方ともが必要である。NMDA受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの両者の結合が必要である(Johnson JW & Ascher P,1987,Nature325:529)。興味深いことに、部位特異的突然変異誘発試験によって判断すると、これらの2つのコアゴニストの結合部位が別々のサブユニットに存在する(Laube B,Hirai H,Sturgess M,Betz H & Kuhse J,1997,Neuron18:493)。受容体のN−末端と細胞外ループとの相互作用によってNR2A及びNR2Bサブユニットにグルタメート用結合ポケットが形成される。類似実験で、グリシン結合部位はNR1サブユニットの対応する領域に存在した(Kuryatov A,Laube B,Betz H & Kuhse J,1994,Neuron12:1291)。実際のサブユニット組成次第で、グルタメート及びグリシンは高ナノモルから低マイクロモルの範囲のEC50値でNMDA受容体を活性化する。更に、NMDA受容体の細孔はマグネシウム不透過である。正常静止状態では、細胞外マグネシウムが細孔内部の1つの部位に結合し、チャンネルのマグネシウムブロックを生じさせる。このマグネシウムブロックがチャンネルに強い電圧依存性を与え、チャンネルはNMDA受容体を、電流導通前にグルタメートとグリシンとの結合及び後シナプス分極の発生を必要とするコインシデンスデテクタとして作用させる。特に重要な知見は、精神異常作用発動薬MK−801、PCP及びケタミンがいずれもマグネシウム結合部位とオーバーラップする部位に結合することによってNMDA受容体−チャンネルのオープンチャンネルブロッカーとして作用するという知見である。NMDA受容体サブユニット及び調節部位の豊かな多様性が生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体の複雑な組合せを提供できるので、NMDA受容体が新規な治療用化合物設計の理想的なターゲットとなることは明らかである。
【0003】
NMDA受容体は、シナプス形成性(可塑性)、認識、注意及び記憶などを非限定例とする多様な神経生理学的現象で極めて重要な役割を果たす(Bliss T & Collingridge W,1993,Nature 361:31:Morris RGMら,1986,Nature 319:774)。精神異常作用発動薬は、精神運動興奮薬(コカイン、アンフェタミン)、幻覚剤(LSD)及びNMDA受容体アンタゴニスト(PCP,ケタミン)のような広い薬物クラスを構成する。これらのうちでは、NMDA受容体アンタゴニストだけが統合失調症の陽性、陰性及び認識症状のロバストな誘導を惹起すると考えられる。ヒト患者のケタミン誘導精神病の管理試験及びPCTを疲労回復薬として濫用する患者の症状の観察から、NMDA受容体アンタゴニスト誘導精神病と統合失調症との相似点を示す確信的なあるリストが作成された(Jentsch JD & Roth RH,1999 Neuropsychopharmacology,20:201)。NMDA−受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を忠実に模倣し、病院で両者を識別するのが難しいほどである。更に、NMDA−受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を悪化させたり、安定な患者の症状再発の引き金となったりする。最後に、グリシン、D−シクロセリン及びD−セリンのようなNMDA受容体コアゴニストが統合失調症患者に効果があるという知見は、NMDA受容体の機能低下がこの障害に関与することを示し、NMDA受容体の活性化を強化すれば治療効果が与えられることを示唆する(Leiderman Eら,1996,Biol.Psychiatry 39:213,Javitt DCら,1994,Am.J.Psychiatry 151:1234,Heresco−Levy U,2000,Int.J.Neuropsychopharmacol.3:243,Tsai Gら,1998,Biol.Psychiatry 44:1081)。動物モデルによる多数の研究が統合失調症のNMDA機能低下という仮説を支持している。NMDA NR1サブユニットを正常レベルの5%しか発現しない突然変異マウスの最新世代は、機能性NMDA受容体のこのような減少が統合失調症の別の動物モデルで観察される状態に極めて類似した状態を誘発することを示した(Mohn ARら,1999,Cell 98:427)。統合失調症以外に、グルタメート作動性経路の機能不全は、認識欠如、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、双極性障害を非限定例とするヒト中枢神経系(CNS)の多くの疾患状態に関与していた。
【0004】
NMDA受容体機能はコアゴニストであるグリシンの利用効率を変更することによって変調できる。この方法は、シナプスのグリシン濃度が増加してもグルタメートの非存在下ではNMDA受容体の活性化が生じないのでNMDA受容体の活性依存性活性化を維持するという重要な利点がある。シナプスのグルタメートレベルは高親和性輸送メカニズムによって厳密に維持されているので、グリシン部位の活性化の増加は活性化シナプスのNMDA成分を強化するだけであろう。標準的神経遮断療法で高用量のグリシンをアドオンとして経口投与した臨床試験は、統合失調症患者の症状の改善を示した(Javittら,Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4:385−391)。外因性グリシンを投与しないでシナプスのグリシンレベルを増加させる1つの方法は、シナプスからのグリシンの除去を阻害することである。この方法が統合失調症の治療に有効であるという証拠は、抗精神病薬に反応のよくない統合失調症患者にサルコシンを投与した二重ブラインドプラシーボ管理試験で得られる。陽性症状、陰性症状及び認識症状について有益な効果が観察され、これはグリシン再吸収(reuptake)の阻害が統合失調症の合理的な治療方法であることを示唆する。
【0005】
2つの特異的グリシン輸送体GlyT1及びGlyT2が同定され、これらは、タウリン、γ−アミノ酪酸(GABA)、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体を含む神経伝達物質輸送体のNa+/Cl−ファミリーに属することが判明した(Smith KEら,1992,Neuron 8:927;Borowsky Bら,1993,Neuron 10:851;Liu QRら,1993,J.Biol.Chem.268:22802;Kim KMら,1994,Mol.Pharmacol.45:608;Morrow JAら,1998,FEBS Lett.439:334;Nelson N,1998,J.Neurochem.71:1785)。GlyT1及びGlyT2は様々な種から単離され、アミノ酸のレベル一致は50%でしかないことが判明した。これらはまた、哺乳動物の中枢神経系で異なる発現パターンを有しており、GlyT2は脊髄、脳幹及び小脳で発現され、GlyT1はこれらの領域と、皮質、海馬、中隔、視床のような前脳に存在している(Smith KEら,1992,Neuron 8:927;Borowsky Bら,1993,Neuron 10:851;Liu QRら,1993,J.Biol.Chem.268:22802)。細胞レベルでは、GlyT2はラット脊髄のグリシン作動性神経終末によって発現されると報告されたが、GlyT1はグリア細胞によって優先的に発現されると考えられる(Zafra Fら,1995,J.Neurosci.15:3952)。これらの発現試験は、GlyT2がグリシン作動性シナプスでのグリシン取込みを主として担当し、GlyT1はNMDA受容体発現シナプスの近傍のグリシン濃度のモニターに関与するという示唆に導いた。ラットにおける最近の機能性試験は、強力なインヒビターである(N−[3−(4’−フルオロフェニル)−3−(4’−フェニルフェノキシ)プロピル])サルコシン(NFPS)によるGlyT1の遮断がラットのNMDA受容体活性、及び、NMDA受容体依存性長期電位を増強することを示した(Bergeron Rら,1998,PNAS USA 95:15730;Kinney Gら,2003,J.Neurosci.23;7586)。更に、NFPSはマウスのプレパルス阻害を増強すると報告されているが、これは統合失調症患者に欠けていることが知られた感覚性ゲーティング手段である(Kinney Gら,2003,J.Neurosci.23;7586)。前脳領域におけるGlyT1のこれらの生理学的作用は、統合失調症患者の症状改善にGlyT1インヒビターサルコシンが有益な効果を示すという臨床報告(Tsai & Coyle WO99/52519)と相俟って、選択的GlyT1取込みインヒビターが新しいクラスの抗精神病薬を表すことを示唆する。
【発明の開示】
【0006】
本発明は、グリシン輸送体GlyT1を阻害し、グリシン輸送体GlyT1が関与するグルタメート作動性神経伝達の機能不全及び疾患に関連する神経科及び精神科の障害の治療に有用な化合物を目的とする。
【0007】
本発明は、式I:
【0008】
【化7】
[式中、
R1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のC1−6アルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、または、
(4)ハロゲン
から成るグループから選択され、
R2は、
(1)ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のC1−6アルキル、
(2)ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるかまたは未置換のC3−7シクロアルキル、
(3)1つもしくは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニル、
(4)複素環、
から成るグループから選択され、
前記(3)の置換基は独立に以下の(a)−(l):
(a)(i)ハロゲン、
(ii)フェニル、
(iii)−NR10R11
で置換されるかまたは未置換のC1−6アルキル、
(b)1−6フルオロで置換されるかまたは未置換の−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)−SCF3、
(f)−SCHF2、
(g)−SCH3、
(h)−CO2R9、ここにR9は独立に、
(i)水素、
(ii)1−6フルオロで置換されるかまたは未置換の−C1−6アルキル、
(iii)ベンジル、及び、
(iv)フェニル、
から選択される、
(i)−CN、
(j)−NR10R11、ここにR10及びR11は独立に、
(i)水素、
(ii)ヒドロキシ、1−6フルオロもしくはNR12R13で置換されるかまたは未置換の−C1−6アルキル、ここにR12及びR13は独立に水素及び−C1−6アルキルから選択される、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)−NR10aR11aで置換されるかまたは未置換の−ピロリジニル、
(v)ベンジル、及び、
(vi)フェニル
から選択される、
(k)−CONR10R11、及び、
(l)−NO2、
から選択され、
前記(4)の複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及び、テトラヒドロチエニル、及び、それらのN−オキシドから選択され、これらは未置換であるか、または、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)フェニル、
(f)トリフルオロメチル、
(g)−OCF3、
(h)−SCF3、
(i)−SCHF2、
(j)−SCH3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR10R11、及び、
(m)−CONR10R11
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されており、
R3はハロゲンで置換されるかまたは未置換のC1−6アルキルであり、
R4及びR5は独立に、
水素、及び、
C1−6アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
R4とR5とが一緒にシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成してもよい]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩とそれらの個々のジアステレオマーを提供する。
【0009】
本発明の1つの実施態様は、式Ia:
【0010】
【化8】
[式中、R2及びR3は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0011】
本発明の別の実施態様は、式Ib:
【0012】
【化9】
[式中、R2及びR3は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0013】
本発明の1つの実施態様は、式Ic:
【0014】
【化10】
[式中、R2は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0015】
本発明の別の実施態様は、式Id:
【0016】
【化11】
[式中、R2は前記と同義である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する。
【0017】
本発明の1つの実施態様は、R1、R4及びR5が水素であり、R3が未置換のC1−6アルキルであるときは、R2が2−メトキシ−フェニル以外の基である化合物を含む。
【0018】
本発明の特定実施態様はR1が水素である化合物を含む。
【0019】
本発明の別の特定実施態様はR1がフルオロである化合物を含む。
【0020】
本発明の1つの実施態様は、R2が、
(a)−C1−6アルキル、
(b)ハロゲン、
(c)ヒドロキシ、
(d)トリフルオロメチル、
(e)−OCF3、
(f)−OCHF2、
(g)−SCF3、
(h)−SCF2、及び、
(i)−NH2
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物を含む。
この実施態様に含まれる本発明の目的化合物は、R2が、
(a)ハロゲン、
(b)トリフルオロメチル、及び、
(c)−OCF3
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物である。
【0021】
この実施態様に含まれる本発明の目的化合物は、R2がハロゲンで置換されるかまたは未置換のフェニルを表す化合物である。
【0022】
本発明の1つの実施態様はR2が1つまたは複数のハロゲンで置換されるかまたは未置換のピリジルを表す化合物を含む。
【0023】
本発明の1つの実施態様はR3がC1−6アルキルを表す化合物を含む。
【0024】
本発明の特定実施態様はR3が−(CH2)2CH3である請求項12に記載の化合物を含む。
【0025】
本発明の特定実施態様はR4が水素、R5が水素である化合物を含む。
【0026】
本発明の特定実施態様はR4がC1−3アルキル、R5が水素である化合物を含む。
【0027】
本発明の特定実施態様はR4が−CH3、R5が水素である化合物を含む。
【0028】
本発明の特定実施態様は、本明細書の実施例の表題化合物、医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択される化合物を包含する。
【0029】
本発明の化合物は、1つまたは複数の非対称中心を有していてもよく、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生成できる。分子の種々の置換基次第では追加の非対称中心が存在してもよい。このような非対称中心の各々は独立に2つの光学異性体を生成するであろうが、混合物の形態及び純粋化合物または部分的に純粋な化合物の形態で生成することが可能なすべての光学異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に包含される。本発明はこれらの化合物のすべてのこのような異性形態を含意する。式Iは好ましい立体化学を考慮しない化合物クラスの構造を示す。
【0030】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当業者に公知のごとく本文中に開示した方法を適宜修正することによって行うことができる。必要ならばそれらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の非対称中心を含む試薬によって誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のx線結晶解析によって決定し得る。
【0031】
所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離して個別の鏡像異性体を単離する。分離は当業者に公知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で分離することによって行う。結合反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。また、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接的に分離することもできる。この方法は当業界で公知である。
【0032】
あるいは、既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発材料または試薬を当業界で公知の方法で使用する立体選択的合成によって化合物のいずれか一方の鏡像異性体を得ることも可能である。
【0033】
当業者には理解されるであろうが、本文中で使用したハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含意する。また、C1−6アルキルに見られるようなC1−6は、線状または分枝状配置の炭素を1、2、3、4、5または6個有している基を表すと定義される。具体的には、例えばC1−8アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。独立に置換基で置換されていると指示された基は、複数のこのような置換基で独立に置換され得る。
【0034】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩を包含する。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は2種以上の結晶構造で存在してもよく、また水和物の形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンのような置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などを包含する。本発明の化合物が塩基性であるときは、無機及び有機の酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から塩を製造するとよい。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、などを包含する。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本文中で使用した本発明の化合物という用語は医薬的に許容されるその塩も含意することは理解されよう。
【0035】
本発明を例示するために実施例及び本文中に開示した化合物を使用する。本発明の範囲内の特定化合物は、以下の実施例に開示された化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を包含する。
【0036】
主発明化合物は、哺乳動物のような患者がグリシン輸送体GlyT1活性の阻害を必要とするとき、このような患者のこのようなグリシン輸送体GlyT1活性を阻害するために有効量の化合物の投与を含む方法に有用である。本発明の目的は、本文中に開示した化合物をグリシン輸送体GlyT1活性のインヒビターとして使用することである。霊長類、特に人類以外にも、多様な他の哺乳類を本発明の方法によって治療できる。
【0037】
本発明の目的は更に、本発明の化合物と医薬的に許容される担体または希釈剤とを組合せることによって、ヒト及び動物のグリシン輸送体GlyT1活性を阻害する医薬を製造する方法である。
【0038】
本発明方法で治療される患者は一般に哺乳動物であり、好ましくは、グリシン輸送体GlyT1活性の阻害が望まれるヒトの男性または女性である。“治療有効量”という用語は、研究者、獣医師、内科医または他の医師が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す主発明化合物の量を意味する。有効量の本発明の化合物で現在障害に罹患している患者を治療することによってまたはこのような障害に罹患した患者を予防的に処置することによって神経科及び精神科の障害に効果があることは当業者の認める処である。本文中に使用した“治療”及び“治療する”という用語は、本文中に記載した神経科及び精神科の障害の進行の減速、遮断、静止、抑制または停止が生じ得るすべてのプロセスを表すが、必ずしも障害の全症状の完全排除は意味せず、特にこのような疾患または障害の素因を有している患者の顕著な状態の進行を遅らせたりまたは危険性を減らしたりするための予防治療を表す。
【0039】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、及び、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関して使用したとき、この用語は、(1種または複数の)有効成分と担体を構成する(1種または複数の)不活性成分とを含む生成物、及び、2種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集によって、または、1種以上の成分の解離によって、または、1種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用によって直接または間接に得られる生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造された組成物を包含する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0040】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを要治療個体に与えることを意味すると理解されたい。
【0041】
グリシン輸送体活性、特にGlyT1活性を阻害する本発明の化合物の有効性は当業界で公知の方法によって証明され得る。GlyT1を内在的に発現しているヒト胎盤上皮の絨毛癌細胞(JAR細胞(ATCC No.HTB−144))を、ペニシリン(100マイクログラム/ミリリットル)とストレプトマイシン(100マイクログラム/ミリリットル)との存在下、10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地に入れた96−ウェルのCytostarシンチレーション発生マイクロプレート(Amersham Biosciences)で培養した。アッセイ前に5%CO2の湿潤雰囲気中、37℃で細胞を40−48時間増殖させた。Cytostarプレートから培養培地を除去し、本発明の化合物を添加または不添加の30マイクロリットルのTB1Aバッファ(120mMのNaCl、2mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、5mMのL−アラニン、トリス塩基でpH7.5に調整)でJAR細胞を1分間インキュベートした。次いで、TB1Aで希釈した30マイクロリットルの[14C]−グリシンを各ウェルに最終濃度10マイクロモルまで添加した。室温で3時間インキュベーション後、Cytostarシンチレーション発生マイクロプレートを密封し、Top Countシンチレーションカウンター(Packard)でカウントした。[14C]−グリシンの非特異的取込みを10mMの非標識グリシンの存在下で定量した。非特異的取込みを測定するために10mMのタウリンを使用した以外は同じプロトコルで[14C]タウリン取込み実験を行った。力価を決定するために、一範囲の濃度の本発明の化合物を細胞に添加し、次いで一定濃度の[14C]グリシンを添加した。[14C]グリシンの特異的取込みを半量に阻害した本発明化合物の濃度(IC50値)をアッセイデータから非線形曲線適合によって決定した。
【0042】
特に、後出の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて[14C]グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有しており、概して約10マイクロモル未満のIC50値を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイで[14C]グリシンの特異的取込みを阻害する活性を有しており、約1マイクロモル未満のIC50値を有していた。これらの化合物は、(JAR細胞中のタウリン輸送体TauTによる)[14C]タウリン取込みに比較して(JAR細胞中のGlyT1による)[14C]グリシン取込み選択的であった。このような結果は、使用している化合物が本質的にGlyT1輸送体活性を阻害する活性をもつことを表す。
【0043】
NMDA受容体は広範囲のCNSプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種の様々な疾患状態に果たすその役割が示唆されている。選択的GlyT1インヒビターはシナプスからのグリシン除去を減速させるので、シナプスのグリシンレベルが上昇する。このためNMDA受容体のグリシン結合部位の占拠率が増加し、前シナプス終末からグルタメートが放出された後のNMDA受容体の活性化が増進される。
【0044】
本発明の化合物は、グルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する様々な神経科及び精神科の障害の治療に有用である。このような障害は以下の状態または疾患の1つまたは複数を含む:統合失調症または精神病、例えば、統合失調症(偏執型、解体型、緊張型または分類不能型)、精神分裂病型異常症、分裂情緒型異常症、妄想性異常症、短期間精神異常症、共有精神異常症、全般的健康状態が原因の精神異常症、及び、統合失調症の陽性症状及び陰性症状の双方を含む物質誘導型精神異常症、その他の精神病;認識障害、例えば、痴呆(アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、血管的問題または卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、その他の全般的健康状態または物質濫用に関連);譫妄、健忘症または加齢関連認識減退;不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘導不安障害、全身健康状態が原因の不安;物質関連障害及び耽溺挙動(例えば、物質誘導譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病または不安障害;アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入麻酔剤、ニコチン、阿片、フェンシクリジン、鎮静剤、精神機能減退剤、不安寛解剤のような物質に対する耐性、依存または禁断);肥満、神経性過食症、強迫的摂食障害;双極性異常、抑鬱障害例えば気分障害;抑鬱症、例えば、単極性うつ病、季節性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群(PMS)及び月経前不快障害(PDD)、全身健康状態が原因の気分障害、物質誘導気分障害;学習障害、広汎性発達障害例えば自閉症、注意障害例えば注意不足活動亢進症(ADHD)及び行状異常症;運動障害、例えば、無動症、無動−硬直症候群(パーキンソン病、薬物誘導パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症−ALS痴呆合併症及び基底核石灰化)、医薬誘導パーキンソン症(例えば、神経遮断薬誘導パーキンソン症、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬誘導急性ジストニー、神経遮断薬誘導急性アカシジア、神経遮断薬誘導遅発性異常運動症及び医薬誘導姿勢振戦)、ジル・ドゥ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、筋肉の痙直または振戦のような弱体化に伴う障害;異常運動症[振戦(安静時振戦、姿勢性振戦及び企図時振戦)、舞踏病(シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有刺赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘導舞踏病、片側バリスム)、ミオクローヌス(例えば、全身ミオクローヌス、病巣ミオクローヌス)、チック(例えば、単純チック、複合チック、症候性チック)、ジストニー(ヨウ素原因ジストニー、薬物誘導ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニーのような全身ジストニー、眼瞼ケイレン、口顎筋ジストニー、痙攣性ジストニー、痙攣性斜頚、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニーのような病巣ジストニー)を含む];尿失禁;ニューロン損傷、例えば眼球損傷、網膜症、眼の黄斑損傷、耳鳴り、聴力の低下及び喪失、脳浮腫;嘔吐;睡眠障害、例えば不眠症及びナルコレプシー。
【0045】
上記障害のうちでも、統合失調症、双極性障害、抑鬱症、例えば、単極性うつ病、季節性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群(PMS)及び月経前不快障害(PDD)、学習障害、自閉症のようなひねくれ発育異常症、注意不足/活動亢進症のような注意障害、トゥレット障害のようなチック障害、恐怖症や外傷後ストレス症候群のような不安障害、痴呆、AIDS痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病に伴う認識障害、痙直、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴り、聴力の低下及び喪失の治療が特に重要である。
【0046】
特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退などを含む認識障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“認識障害”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“認識障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0047】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む不安障害の治療方法を提供する。具体的な不安障害は、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が、全身化不安障害、強迫観念的障害、パニック発作などのような不安障害の診断ツールを提供している。本文中に使用した“不安障害”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“不安障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0048】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む統合失調症または精神病の治療方法を提供する。統合失調症または精神病の具体的な病態は、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型の統合失調症、及び、物質誘導型精神異常症である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が妄想型、解体型、緊張型または分類不能型の統合失調症、及び、物質誘導型精神異常症を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“統合失調症または精神病”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“統合失調症または精神病”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0049】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む物質関連障害及び耽溺挙動の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び耽溺挙動は、持続性痴呆、持続性健忘症、物質濫用によって誘導される精神異常症または不安障害;濫用物質に対する耐性、依存または禁断である。現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版が持続性痴呆、持続性健忘症、物質濫用によって誘導される精神異常症または不安障害;濫用物質に対する耐性、依存または禁断を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“物質関連障害及び耽溺挙動”という用語は、DSM−IV−TRに記載されているような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“物質関連障害及び耽溺挙動”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【0050】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む疼痛の治療方法を提供する。疼痛の特定具体例は、骨及び関節の疼痛(骨関節炎)、反復運動痛、歯痛、癌の痛み、筋膜痛(筋肉損傷、線維筋肉痛)、手術関連疼痛(外科手術全般、婦人科)、慢性疼痛及びニューロパシーである。
【0051】
別の特定実施態様において、本発明は、治療の必要な患者に有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、過食に付随する肥満または摂食障害及びそれらに付随する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、International Classification of Diseases and Related Health Problems(ICD−10)(1992 World Health Organizaion)の第10版に医療的全身状態として含まれている。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association,Washington DC)の第四版の改訂版は医療的状態に影響を及ぼす心理的要因が存在する肥満を含む診断ツールを提供している。本文中に使用した“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、ICD−10及びDSM−IV−TRに記載されているような医療的状態及び障害の治療を含む。医療的全身状態の代替的な命名法、疾病分類法及び分類系が存在すること、及び、これらの系は医学及び科学の進歩に伴って発展することが当業者には理解されよう。従って、“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、別の診断ソースに記載されている同様の状態及び障害を含意する。
【0052】
主発明化合物は更に、本文中に示した疾患、障害及び状態を予防、治療、抑制、改善、または、その危険性を減らす方法に有用である。
【0053】
主発明化合物は更に、グリシン輸送体GlyT1活性のインヒビターのような別の薬剤と組合せて、上記の疾患、障害及び状態を予防、治療、抑制、改善、または、その危険性を減らす方法に有用である。
【0054】
薬物の併用が薬物の単独使用よりも安全で有効である場合には、本発明の化合物または他の薬物が有効であるような疾患または状態を治療、予防、改善、または、その危険性を減らすために、本発明の化合物を、1種類または複数の別の薬物と併用し得る。このような(1種類または複数の)別の薬物はそれらに常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を1種類または複数の別の薬物と同時に使用するときは、このような別の薬物と本発明の化合物とを含有する単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら併用療法はまた、本発明の化合物と1種類または複数の別の薬物とをオーバーラップする異なるスケジュールで投与する療法も包含する。1種類または複数の別の有効成分を併用するとき、本発明の化合物及び別の有効成分は各々を単独に使用する場合よりも低い薬用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種類または複数の別の有効成分を含有する組成物を包含する。
【0055】
上記の併用は、1種類の別の化合物だけでなく2種類またはそれ以上の別の有効成分と本発明の化合物との併用を含む。同様に、本発明の複数の化合物を、該化合物が有効であるような疾患または状態の予防、治療、抑制、改善またはその危険性を減らすために複数の別の薬物と併用してもよい。このような別の薬物は、それぞれの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を1種類または複数の別の薬剤と同時に投与するときは、本発明の化合物に加えてこのような別の薬物を含有している医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種類または複数の別の有効成分を含有する組成物を包含する。
【0056】
本発明の化合物と第二有効成分との重量比は一定でなく、各成分の有効用量に依存する。一般には各々の有効用量が使用されるであろう。即ち、例えば本発明の化合物を1種類の別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物と該別の薬剤との重量比は一般には約1000:1−約1:1000、好ましくは約200:1−約1:200の範囲であろう。本発明の化合物と複数の別の有効成分との併用も一般には上記範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を使用するべきである。
【0057】
このような併用では本発明の化合物と別の有効物質とを個別に投与してもよくまたは集合形態で投与してもよい。更に、一方の要素の投与が(1種または複数の)別の薬剤の前でも、同時でも、後でもよい。
【0058】
従って、主発明化合物は、単独使用してもよく、あるいは、患者の症状に有効であることがわかっている別の薬剤、または、受容体もしくは酵素に作用する別の薬物と併用し、これによって有効性、安全性、利便性を強化するかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低減するようにしてもよい。主発明化合物及び別の薬剤は並行治療としてまたは一定の配合(fixed combination)で併用投与し得る。
【0059】
1つの実施態様では、主発明化合物を、抗アルツハイマー薬、ベータ−セクレターゼインヒビター、ガンマ−セクレターゼインヒビター、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、イブプロフェンのようなNSAID類、ビタミンE、及び、抗−アミロイド抗体と併用し得る。
【0060】
別の実施態様では、主発明化合物を、鎮静剤、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンのアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸誘導体、5HT−2アンタゴニスト、など、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アロプラゾラム、アミスルピリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチクソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクァロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及び、それらの塩、及び、それらの組合せ、などと併用し得る。あるいは、主発明化合物を光治療または電気刺激などを用いる物理療法と組合せて投与してもよい。
【0061】
別の実施態様では、主発明化合物を、レボドパ(カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビター添加または不添加)、ビペリデン(場合によってはその塩酸塩または乳酸塩の形態)及びトリヘキシフェニジル(ベンズヘキソール)塩酸塩のような抗コリン作用薬、エンタカポーネのようなCOMTインヒビター、MOA−Bインヒビター、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、並びに、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリッド、ペルゴリッド及びプラミペキソールのようなドパミン受容体アンタゴニストと併用し得る。ドパミンアゴニストが、医薬的に許容される塩、例えば、アレンテモールヒドロブロミド、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリッド塩酸塩及びペルゴリッドメシレートの形態でもよいことは理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは通常は非塩形態で使用される。
【0062】
別の実施態様で、主発明化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環系ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンのクラスの神経遮断薬から選択された化合物と併用し得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェンジン及びトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンを含む。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。その他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンがある。主発明化合物と併用されるとき、神経遮断薬は医薬的に許容される塩の形態でよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルロフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンである。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常は非塩形態で使用される。このように、主発明化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルピリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンゼラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリッド、オランザピン、ペルゴリッド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペクソール、クェンチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用し得る。
【0063】
別の実施態様で、主発明化合物は、食欲減退剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、及び、シブトラミン;選択的セロトニン再吸収インヒビター(SSRI);ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン;及び、医薬的に許容されるそれらの塩と併用し得る。
【0064】
別の実施態様で、主発明化合物は、抗抑鬱剤または抗不安剤、例えば、ノルエピネフリン再吸収インヒビター(第三級アミン三環系、第二級アミン三環系など)、選択的セロトニン再吸収インヒビター(SSRI)類、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター(RIMA)類、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収インヒビター(SNRI)類、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−1レセプターアンタゴニスト、異型抗抑鬱剤、ベンゾジアゼピン、5−HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1A部分的アゴニスト、及び、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストと併用し得る。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリン;モクロベミド;ベンラファキシン;デュロキセチン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサピロン;及び、医薬的に許容されるそれらの塩がある。
【0065】
別の実施態様で、主発明化合物は、アヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター例えば5−リポキシゲナーゼのインヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター例えばシクロオキシゲナーゼ−2のインヒビター、インターロイキンインヒビター例えばインターロイキン−1のインヒビター、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド抗炎症剤、または、サイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、などと併用し得る。同様に、主発明化合物は、疼痛緩和剤;カフェインのような相乗因子、H2−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウム;充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、または、レボ−デスオキシ−エフェドリン;鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、または、デキストラメトルファン;利尿薬;及び鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンと共に投与し得る。
【0066】
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内への注射または注入、皮下注射、または、インプラント)、吸入スプレー、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在性投与経路によって投与でき、また、単独または組合せの形態で、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、希釈剤、アジュバント剤及びビヒクルを含有する適当な剤形の配合物として配合できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒト用として有効である。
【0067】
本文中で使用した“組成物”という用語は、特定した成分を所定の量または割合で含む生成物を含意し、また、特定した成分を特定した量で組合せることによって直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関連するとき、この用語は、1種類または複数の有効成分と不活性成分のような任意の担体とを含む生成物を含意し、また、2種以上の成分の組合せ、複合化または凝集、1種類または複数の成分の解離、または、1種類または複数の成分の別のタイプの反応または相互作用、などから直接または間接に得られる生成物を含意する。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体またはその両者に均一及び均質に会合させ、次いで、必要ならば生成物を所望の配合物に造形することによって調製する。有効目的化合物は、疾患の進行や容態に対して所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物中に含有されている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造されたいかなる組成物をも包含する。
【0068】
経口で使用される予定の医薬組成物は、当業者に公知の任意の医薬組成物調製法によって製造でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を与えるために、甘味料、着香料、着色料及び保存料から成るグループから選択された1種類または複数の補佐物質を含有し得る。錠剤は、錠剤製造に適した医薬的に許容される無毒の賦形剤と混合された有効成分を含有している。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。また、経口使用される組成物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と有効成分とを混合した硬質ゼラチンカプセルの形態、または、水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と有効成分とを混合した軟質ゼラチンカプセルの形態で提供されてもよい。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョン、及び、水性または油性の注射用滅菌懸濁液は当業界で公知の標準方法によって調製し得る。
【0069】
グリシン輸送体GlyT1の活性阻害が必要な状態を治療する場合、適正な薬用量レベルは、一般に1日に患者体重1kgあたり約0.01−500mgを一回または複数回に分けて投与する。好ましくは、薬用量レベルが、1日に約0.1−約250mg/kg、より好ましくは1日に約0.5−約100mg/kgである。適当な薬用量レベルは1日に約0.01−250mg/kg、より好ましくは1日に約0.05−100mg/kg、または、1日に約0.1−50mg/kgであろう。この範囲内の投薬量は、1日に0.05−0.5、0.5−5または5−50mg/kgであろう。特に経口投与の場合には被治療患者への投薬量を症状に応じて調整できるように、1.0−1000ミリグラムの有効成分、例えば1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及び1000ミリグラムの有効成分を含有している錠剤の形態で組成物を提供するのが好ましい。化合物は1日に1−4回、好ましくは1日に1回または2回の用法で投与し得る。この用法は、最適の治療レスポンスを生じるように調整し得る。しかしながら、個々の患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更でき、それらは使用される特定化合物の活性、代謝安定性、化合物の作用持続性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、併用薬剤、個々の状態の重篤度、治療を受ける宿主などの多様な要因に左右されることは理解されよう。
【実施例】
【0070】
化学的記述及び後出の実施例では以下の略号を使用した:
CH2C12 ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
PS−DIEA ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
PS−DMAP ポリスチレン4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DCC ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ra−Ni ラネーニッケル
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
MeOH メタノール。
【0071】
本発明の化合物を製造するいくつかの方法を以下の反応スキーム及び実施例に示す。出発材料及び必要な中間体はいくつかの場合には市販品であるが、これらはまた、文献に記載されている手順または本文中に示した手順によって製造できる。
【0072】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに示すような反応を文献から公知のまたは実験手順に例示した他の標準操作と共に使用して製造し得る。反応スキームに示した置換基の番号は、特許請求の範囲で使用した番号に必ずしも相関しない。また、分かり易くするために、本文中の上記の定義で多数の置換基が結合し得る場合にも1個の置換基が結合した化合物を示す。本発明の化合物を生成するために使用した反応は、本文中の反応スキーム及び実施例に示した反応を文献から公知のまたは実験手順で例示したエステル加水分解、保護基の開裂などのような他の標準操作と共に使用することによって準備される。
【0073】
いくつかの場合には、例えば置換基の操作によって最終生成物を更に修飾し得る。これらの操作の非限定例は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応である。いくつかの場合には、反応を促進するためまたは不要な副反応を回避するために上記反応スキームの実行順序を変更するとよい。以下の実施例は、本発明をより十分に理解するために提示した。これらの実施例は単なる代表例であって、本発明がこれらの実施例に限定されると解釈してはならない。
【0074】
反応スキームI
【0075】
【化12】
【0076】
反応スキームI(ここにRaはR1、RbはR3及びRcはR2)に示したように、適宜置換した4−フェニル−4−シアノピペリジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホンアミドとする。水素雰囲気下、Ra−Niを使用する水素化によって対応するアミンとし、このアミンを標準反応条件下にアシル化して最終物質を得る。この場合、使用したスルホニルクロリド、酸塩化物及びカルボン酸はいずれも市販品であり、出発材料4−フェニル−4−シアノピペリジンも同様に市販品である。
【0077】
反応スキームII
【0078】
【化13】
【0079】
反応スキームII(ここにRaはR1、RbはR3及びRcはR2)に示したように、適宜置換した4−フェニル−4−ケトピペリジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホンアミドとする。次にこの材料を標準条件下でヒドロキシルアミンと反応させて対応するオキシムとする。標準Ra−Ni水素化条件下でオキシムをアミノメチル誘導体に還元する。キラル分取HPLCによってα−アミノメチル誘導体の純粋な鏡像異性体が得られる。酸塩化物またはカルボン酸との標準結合反応によって最終生成物が得られる。この場合、使用した酸塩化物、カルボン酸及びスルホニルクロリドはいずれも市販品である。
【0080】
スキーム1
【0081】
【化14】
【0082】
4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−カルボニトリル
1−プロパンスルホニルクロリド(23.6g,165mmole)をDCM(300mL)中の4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(I−1)(33.3g,150mmol)及びDIEA(51.6g,400mmol)の溶液に0℃で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。1NのNaOH(200mL)を添加した。反応混合物を更に1時間撹拌して0℃から室温にした。次に、DCM相を分離し、水相をDCMで抽出した(2x200mL)。集めたDCM溶液をブライン(200mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な所望生成物(I−2)(43.8g,100%)が得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.092min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.33−7.52(m,5H),4.00(d,J=13.8Hz,2H),3.19−3.31(m,2H),2.92−3.10(m,4H),1.83−1.96(m,2H),3.47(t,J=7.4 Hz,3H)。
【0083】
1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチルアミン
アンモニア−MeOH中の4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−カルボニトリル(I−2)(8.76G,30mmole)とラネー−Ni(2.5g)との混合物をH2(55psi)下、室温で48時間水素化した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。触媒を濾過してMeOHで洗浄した。MeOH溶液を回転蒸発器で濃縮すると、純粋なアミン(I−3)(8.88g,100%)がろう状固体として得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),1.959min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28−7.44(m,5H),3.60(d,J=12.2Hz,2H),2.95(t,J=11.5 Hz,2H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),2.38(d,J=13.9Hz,2H),1.88(t,J=12.0Hz,2H),1.74−1.83(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
【0084】
2−クロロ−N−{[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
DIEA(26mg,0.2mmol)を含有しているDCM(1mL)中の1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メタナミン(I−3)(30mg,0.10mmol)と2−クロロベンゾイルクロリド(21mg,0.12mmol)との混合物を室温で2時間振盪した。この時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をLCMSによって精製すると、所望の生成物(I−4A)が白色固体として得られた(41mg,95%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.136min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.26−7.43(m,8H),5.85(t,J=5.6Hz,1H),3.73(d,J=6.2Hz,2H),3.48−3.55(m,2H),3.23−3.31(m,2H),2.83−2.88(m,2H),2.24−2.32(m,2H),2.03−2.11(m,2H),1.79−1.87(m,2H),1.04(t,J=7.5Hz,3H);HRMS,C22H28ClN203S(M+1)の計算値435.1504;測定値435.1504。
【0085】
2−フルオロ−6−ヨード−N−{[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド
DCM(6mL)中の2−フルオロ−6−ヨード安息香酸(54mg,0.20mmol)、HOBt(27mg,0.20)、PS−カルボジイミド(200 mg,0.24mmol)、DIEA(52mg,0.4mmol)及び1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(I−3)(30mg,0.10mmol)の溶液を室温で一夜振盪した。翌朝、LCMSはアミンが消耗したことを示した。樹脂を濾過し、DCMで洗浄した(4x5mL)。集めたDCM溶液を濃縮し、残渣をLCMSによって精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた(51mg,94%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),2.248min.1H NMR(500MHz,CDC13):δ7.58−7.60(m,1H),7.33−7.43(m,4H),7.25−7.30(m,1H),7.03−7.08(m,2H),5.36(t,J=7.0Hz,1H),3.73(d,J=6.6 Hz,2H),3.48−3.55(m,2H),3.27−3.33(m,2H),2.84−2.89 (m, 2H),2.24−2.31(m,2H),2.09−2.17(m,2H),1.79−1.88(m,2H),1.04(t,7=7.5Hz,3H);HRMS, C22H27FIN203S(M+1)の計算値545.0766;測定値545.077。
【0086】
スキーム2
【0087】
【化15】
【0088】
4−アセチル−4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン
1−プロパンスルホニルクロリド(6.42g,45.9mmole)をDCM(200mL)中の4−アセチル−4−フェニルピペリジン塩酸塩(II−1)(10.0g,41.7mmol)及びDIEA(12.9g,100mmole)の溶液に氷冷浴で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。1NのNaOH(120mL)を添加した。反応混合物を更に1時間撹拌して0℃から室温にした。次にDCM相を分離し、水相をDCM(2x200mL)で抽出した。集めたDCM溶液をブライン(200mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な所望生成物(II−2)(12.3g,95%)が得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.062min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.25−7.33(m,3H),3.56−3.66(m,2H),3.08(t,J=11.5 Hz,2H),2.81−2.87(m,2H),2.50(d,J=15.0Hz,2H),2.07−2.16(m,2H),1.92(s,3H),1.78−1.87(m,2H),1.04(t,J=7.4Hz,3H)。
【0089】
(lE)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エタノンオキシム
ピリジン中のヒドロキシアミン塩酸塩(11.3g,162.5mmole)及び4−アセチル−4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン(II−2)(10.1g,32.5mmole)の溶液を90℃で一夜加熱した。翌朝、LCMSは反応が完了したことを示した。ピリジンを蒸発させた。残渣を水−EtOAc(1:2、300mL)と共に撹拌した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc(2x100mL)で抽出した。集めた有機溶液を飽和NaHCO3(2x150mL)、ブライン(2x100mL)で洗浄し、MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な生成物(II−3)が白色固体として得られた(10.2g,97%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),2.929min.1H NMR(500MHz,CDC13):δ7.23−7.38(m,5H),3.51−3.60(m,2H),3.22(t,J=11.6Hz,2H),2.84−2.89(m,2H),2.38(d,J=15.0Hz,2H),2.07−2.15(m,2H),1.80−1.89(m,2H),1.58(s,3H), 1.06(t,J=7.5Hz,3H)。
【0090】
{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}アミン
アンモニア−MeOH(2M,100mL)中の(1E)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エタノンオキシム(10.0g,30.8mmole)とラネー−Ni(3.0g)との混合物をH2(55psi)下、室温で48時間水素化した。この時間後、LCMSは反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、MeOHで洗浄した。MeOH溶液を回転蒸発器で濃縮すると、所望生成物が1:1の(R)と(S)との混合物(9.36,98%)として得られた。キラルHPLCによって混合物を分離すると純粋な(R)(4.57g)及び(S)(4.62g)鏡像異性体が得られた。アミンを(R)−(−)−MTPA−Cl(Mosherの酸塩化物)に結合させてアミドを形成した後、X−線によって絶対的立体配置を決定した。(S)アミン(II−4B)の分析データを以下に示す。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),2.012 min.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(t,J=7.8Hz,2H)7.25−7.30(m,3H),3.67(d,J=6.6Hz,2H),2.66−2.86(m,5H),2.53(d,J=14.2Hz,1H),2.41(d,J=3.9Hz,1H),1.20−1. 40(s,broad,2H),0.98(t,J=7.3 Hz,3H),0.88(t,J=6.2 Hz,3H)。
【0091】
N−{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
DIEA(26mg,0.2mmol)を含有しているDCM(1mL)中の{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}アミン(II−4B)(31mg,0.10mmol)と2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(21mg,0.12mmol)との混合物を室温で2時間振盪した。この時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をLCMSで精製すると純粋な所望生成物(II−SA)が黄色を帯びた固体(41mg,95%)として得られた。分析用LCMS:単一ピーク(214nm),3.136min.1H NMR(500MHz,CDC13):δ7.94(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.50(dt,J=7.8,1.8Hz,1H),7.38−7.44(m,3H),7.27−7.33(m,4H),6.06(d, J=9.8Hz,1H),4.34−4.51(m,1H),3.55−3.68(m,2H),2.80−2.96(m,2H),2.74−2.80(m,2H), 2.40−2.51(m,2H),1.92−2.03(m,2H),1.77−1.85(m,2H),1.00(t,J=7.4 Hz,3H),0.98(dJ=6.8Hz,3H;HRMS,C24H30F3N204S(M+1)の計算値499.1873;測定値499.1886。
【0092】
2−アミノ−6−クロロ−N−{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}ベンズアミド
DCM中の2−アミノ−6−クロロ安息香酸(34mg,0.20mmole)、 HOBt(27mg,0.20)、PS−カルボジイミド(200mg,0.24mmol)、DIEA(52mg,0.4mmol)及び{(1S)−1−[4−フェニル−1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}アミン (II−4B)(31mg,0.10mmol)の混合物を室温で一夜振盪した。翌朝、LCMSはアミンが消耗したことを示した。樹脂を濾過し、DCM(4x5mL)で洗浄した。集めたDCM溶液を濃縮し、残渣をLCMSによって精製した。LCMS精製収集物を濃縮した。濃縮した残渣をDCM(20mL)に溶解し、INのNaOH(10mL)、ブライン(2x10mL)で洗浄し、MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮すると、純粋な生成物(II−5B)が白色固体として得られた(51mg,94%)。分析用LCMS:単一ピーク(214nm), 2.248min.lH NMR(500MHz,CDC13):δ7.40(t, J=7.7,1H),7.28−7.34(m,3H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),6.59(td,J=7.9Hz,1H),5.58(d,J=9.9Hz,1H),4.41−4.50(m,1H),3.57−3.70(m,2H),2.81−2.93(m,2H),2.74−2.80(m,2H),2.57(d,J=14.0 Hz,1H),2.57(d,J=14.0Hz,1H),1.96−2.07(m,2H), 1.73−1.83(m,2H),0.98−1.02(m,6H);HRMS, C23H31ClN3O3S(M+1)の計算値464.1696;測定値464.1766。
【0093】
表1の化合物は反応スキーム1に示した手順で合成したが、スキーム2と3及び上記実施例に記載したような適宜置換されたスルホニルクロリド及び/または酸塩化物/カルボン酸を使用した。必要な出発材料は市販商品、または、文献に記載されているかもしくは有機合成業界の当業者によって容易に合成できるものであった。
【0094】
【表1】
【0095】
本発明をそのいくつかの特定実施態様に基づいて説明及び例示したが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルについて様々な応用、変更、修正、置換、削除または付加が可能であることを当業者は理解されるであろう。例えば、上記に示した本発明の化合物を含む処方のいずれかに対する治療中の哺乳動物の反応性の違いに対処して本文中に上記した特定投薬量以外の有効薬用量を使用してもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、
R1は、
(1)水素、
(2)未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるC1−6アルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、または、
(4)ハロゲン
から成るグループから選択され、
R2は、
(1)未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるC1−6アルキル、
(2)未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるC3−7シクロアルキル、
(3)未置換または、
(a)未置換または、
(i)ハロゲン、
(ii)フェニル、
(iii)−NR10R11
で置換されるC1−6アルキル、
(b)未置換または、1−6フルオロで置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)−SCF3、
(f)−SCHF2、
(g)−SCH3、
(h)−CO2R9、
ここにR9は独立に、
(i)水素、
(ii)1−6フルオロで置換されるかまたは未置換の−C1−6アルキル、
(iii)ベンジル、及び、
(iv)フェニル、
から選択される、
(i)−CN、
(j)−NR10R11、
ここにR10及びR11は独立に、
(i)水素、
(ii)未置換または、ヒドロキシ、1−6フルオロもしくはNR12R13で置換
される−C1−6アルキル、ここにR12及びR13は独立に水素及び−C1−6ア
ルキルから選択される、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)未置換または−NR10aR11aで置換される−ピロリジニル、
(v)ベンジル、及び、
(vi)フェニル
から選択される、
(k)−CONR10R11、及び、
(l)−NO2、
から選択される、1つもしくは複数の置換基で置換されるフェニル、および、
(4)複素環(前記複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及び、テトラヒドロチエニル、及び、それらのN−オキシドから選択され、これらは未置換であるか、または、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)フェニル、
(f)トリフルオロメチル、
(g)−OCF3、
(h)−SCF3、
(i)−SCHF2、
(j)−SCH3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR10R11、及び、
(m)−CONR10R11
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されている。)
から成るグループから選択され、
R3は未置換またはハロゲンで置換されるC1−6アルキルであり、
R4及びR5は独立に、
(1)水素、及び、
(2)C1−6アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
R4とR5とが一緒にシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成してもよく、
但し、R1、R4及びR5が水素であり、R3が未置換のC1−6アルキルであるときは、R2が2−メトキシ−フェニル以外の基である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項2】
式Ia:
【化2】
を有している請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項3】
式Ic:
【化3】
を有している請求項2に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項4】
式Ib:
【化4】
を有している請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項5】
式Id:
【化5】
を有している請求項4に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項6】
R1が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R1がフルオロである請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
R2が、未置換または、
(a)−C1−6アルキル、
(b)ハロゲン、
(c)ヒドロキシ、
(d)トリフルオロメチル、
(e)−OCF3、
(f)−OCHF2、
(g)−SCF3、
(h)−SCHF2、及び、
(i)−NH2
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
R2が、未置換または、
(a)ハロゲン、
(b)トリフルオロメチル、及び、
(c)−OCF3
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるフェニルである請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
R2が、未置換または、ハロゲンで置換されるフェニルである請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R2が、未置換または、1つまたは複数のハロゲンで置換されるピリジルである請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R3がC1−6アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
R3が−(CH2)2CH3である請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R4が水素であり、R5が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
R4がC1−3アルキルであり、R5が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
R4が−CH3であり、R5が水素である請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
【化6】
から成るグループから選択される化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項18】
不活性担体と請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項19】
有効量の請求項1の化合物を投与する段階を含む、阻害の必要がある哺乳動物のグリシン輸送体GlyT1を阻害する方法。
【請求項20】
請求項1の化合物と医薬的に許容される担体または希釈剤とを合せる段階を含む、阻害の必要がある哺乳動物のグリシン輸送体GlyT1を阻害する医薬の製造方法。
【請求項21】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者のグリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経科及び精神科の障害の治療方法。
【請求項22】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の統合失調症の治療方法。
【請求項23】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の不安の治療方法。
【請求項24】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の認識障害または認知症の治療方法。
【請求項25】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の双極性障害の治療方法。
【請求項26】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の抑鬱症の治療方法。
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、
R1は、
(1)水素、
(2)未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるC1−6アルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、または、
(4)ハロゲン
から成るグループから選択され、
R2は、
(1)未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるC1−6アルキル、
(2)未置換または、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換されるC3−7シクロアルキル、
(3)未置換または、
(a)未置換または、
(i)ハロゲン、
(ii)フェニル、
(iii)−NR10R11
で置換されるC1−6アルキル、
(b)未置換または、1−6フルオロで置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)−SCF3、
(f)−SCHF2、
(g)−SCH3、
(h)−CO2R9、
ここにR9は独立に、
(i)水素、
(ii)1−6フルオロで置換されるかまたは未置換の−C1−6アルキル、
(iii)ベンジル、及び、
(iv)フェニル、
から選択される、
(i)−CN、
(j)−NR10R11、
ここにR10及びR11は独立に、
(i)水素、
(ii)未置換または、ヒドロキシ、1−6フルオロもしくはNR12R13で置換
される−C1−6アルキル、ここにR12及びR13は独立に水素及び−C1−6ア
ルキルから選択される、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)未置換または−NR10aR11aで置換される−ピロリジニル、
(v)ベンジル、及び、
(vi)フェニル
から選択される、
(k)−CONR10R11、及び、
(l)−NO2、
から選択される、1つもしくは複数の置換基で置換されるフェニル、および、
(4)複素環(前記複素環は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及び、テトラヒドロチエニル、及び、それらのN−オキシドから選択され、これらは未置換であるか、または、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ヒドロキシ、
(e)フェニル、
(f)トリフルオロメチル、
(g)−OCF3、
(h)−SCF3、
(i)−SCHF2、
(j)−SCH3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR10R11、及び、
(m)−CONR10R11
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されている。)
から成るグループから選択され、
R3は未置換またはハロゲンで置換されるC1−6アルキルであり、
R4及びR5は独立に、
(1)水素、及び、
(2)C1−6アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
R4とR5とが一緒にシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成してもよく、
但し、R1、R4及びR5が水素であり、R3が未置換のC1−6アルキルであるときは、R2が2−メトキシ−フェニル以外の基である]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項2】
式Ia:
【化2】
を有している請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項3】
式Ic:
【化3】
を有している請求項2に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項4】
式Ib:
【化4】
を有している請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項5】
式Id:
【化5】
を有している請求項4に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項6】
R1が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R1がフルオロである請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
R2が、未置換または、
(a)−C1−6アルキル、
(b)ハロゲン、
(c)ヒドロキシ、
(d)トリフルオロメチル、
(e)−OCF3、
(f)−OCHF2、
(g)−SCF3、
(h)−SCHF2、及び、
(i)−NH2
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
R2が、未置換または、
(a)ハロゲン、
(b)トリフルオロメチル、及び、
(c)−OCF3
から独立に選択された1つまたは複数の置換基で置換されるフェニルである請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
R2が、未置換または、ハロゲンで置換されるフェニルである請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R2が、未置換または、1つまたは複数のハロゲンで置換されるピリジルである請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R3がC1−6アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
R3が−(CH2)2CH3である請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R4が水素であり、R5が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
R4がC1−3アルキルであり、R5が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
R4が−CH3であり、R5が水素である請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
【化6】
から成るグループから選択される化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項18】
不活性担体と請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項19】
有効量の請求項1の化合物を投与する段階を含む、阻害の必要がある哺乳動物のグリシン輸送体GlyT1を阻害する方法。
【請求項20】
請求項1の化合物と医薬的に許容される担体または希釈剤とを合せる段階を含む、阻害の必要がある哺乳動物のグリシン輸送体GlyT1を阻害する医薬の製造方法。
【請求項21】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者のグリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経科及び精神科の障害の治療方法。
【請求項22】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の統合失調症の治療方法。
【請求項23】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の不安の治療方法。
【請求項24】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の認識障害または認知症の治療方法。
【請求項25】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の双極性障害の治療方法。
【請求項26】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与する段階を含む、治療の必要がある哺乳類患者の抑鬱症の治療方法。
【公表番号】特表2007−512251(P2007−512251A)
【公表日】平成19年5月17日(2007.5.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−539749(P2006−539749)
【出願日】平成16年11月10日(2004.11.10)
【国際出願番号】PCT/US2004/037359
【国際公開番号】WO2005/046601
【国際公開日】平成17年5月26日(2005.5.26)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年5月17日(2007.5.17)
【国際特許分類】
【出願日】平成16年11月10日(2004.11.10)
【国際出願番号】PCT/US2004/037359
【国際公開番号】WO2005/046601
【国際公開日】平成17年5月26日(2005.5.26)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
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