４−フェニル酪酸ナトリウムを含む液体剤形の調製方法
高濃度溶液の剤形を含む４−フェニル酪酸ナトリウムの安定な水性剤形を調製する方法。並びに４−フェニル酪酸および４−フェニル酪酸塩を作製する方法、および４−フェニル酪酸を使用する方法。安定な水性剤形は０℃で凍結しない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿素サイクル欠損症、鎌状赤血球貧血、および癌の現存の高投薬量の治療処置に代わるものとして有用な水性媒体中の４−フェニル酪酸ナトリウムの高濃度溶液を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−フェニル酪酸ナトリウムは、現在、小児における尿素サイクル欠損症を治療するために処方されている。これは、米国では商標ＢＵＰＨＥＮＹＬ（Ｕｃｙｃｌｙｄ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｇｌｅｎ Ｂｕｒｎｉｅ，ＭＤ）として、ヨーロッパでは商標ＡＭＭＯＮＡＰＳ（Ｏｒｐｈａｎ Ｅｕｒｏｐｅ）として販売されている。尿素サイクルは、人体が窒素を取り除く代謝プロセスである。このプロセスに関与している酵素は６種類ある。これらのいずれか１つの欠損は、このプロセスを破壊し、アンモニアの形態で過剰の窒素を人体に蓄積させる原因となる。６種の尿素サイクル障害は、カルバミルリン酸合成酵素欠損症；ｎ−アセチルグルタミン酸塩合成酵素欠損症；オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（最も一般的な型）；アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（シトルリン血症とも呼ばれる）；アルギニノスクシナーゼ酸リアーゼ欠損症；およびアルギナーゼ欠損症である。窒素蓄積はまた、腎不全または肝不全の患者にもある。
【０００３】
尿素サイクルにおけるこれらの稀な酵素欠損症のいずれかを持って生まれた小児では、酵素欠損が重症であれば、この状態は昏睡状態となり生後数日で死に至る。このような小児は、尿素として不要な窒素を排出することができない。したがって、不要な窒素が血漿中にアンモニウムイオンとして蓄積され、高アンモニア血症として知られる状態となる。このような遺伝的欠損が治ることは不可能であるが、この状態は、生涯に亘る低タンパク質な食事および適切な薬剤の投与の組み合わせの順守によって治療可能である。現在、フェニル酢酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムの組み合わせが、Ｎ−アセチルグルタミン合成酵素−１欠損症を有する小児に投与され、４−フェニル酪酸ナトリウム（典型的には、３回以上に分割した服用で４５０から６００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量）がオルニチントランスカルバモイラーゼ欠損症を有する小児に投与されている。後者の治療では、４−フェニル酪酸ナトリウムは、２−フェニル酢酸塩に変換され、血漿中に存在するアミノ酸のグルタミンと組み合わさり、得られる組み合わせ（またはコンジュゲート）は、尿中のフェニルアセチルグルタミンとして排出される。このようにして、４−フェニル酪酸ナトリウムの投与は、生体から不要な窒素を排出する手段として、尿素経路に代替物を提供する。
【０００４】
上述した４−フェニル酪酸塩の市販形態は、米国ではＢＵＰＨＮＹＬであり、ヨーロッパではＡＭＭＯＮＡＰＳであり、乳児および幼児に対しては経口投与用の液体を作製するための粒状粉として、成人および体重２０ｋｇを超える小児には５００ｍｇの錠剤として市販されている。粉剤の投薬量は、大きさの異なる３種の計量スプーンの１つで計量され、大抵は不正確な投薬レベルとなる。例えば、オルニチントランスカルバモイラーゼ欠損症を患っている、体重１９ｋｇの６歳児は、毎日３回、粉末にした４−フェニル酪酸ナトリウム３．８ｇを摂取しなければならない。不正確な投薬計量、および投与のためにこの粉剤を流動物と混ぜる必要性は、必要とされる間隔で規定された投薬量を摂取するというコンプライアンスの欠如となる。結論としては、小児が、時には年に２、３回、病院に収容されなくてはならないという事例は常にあって、これは、彼らが吐き気を催すためであり、これは投薬計画を維持しないことを原因とする高アンモニア血症の最初の兆候である。吐き気の症状は、小児患者が粉剤を経口摂取できないことを意味する。したがって、病院では、この患者を４−フェニル酪酸ナトリウム（またはフェニル酢酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウム）の静脈内注射で治療し、アンモニウムイオンのレベルを正常まで下げる。吐き気が治まれば、その後、通常の経口療法が再開される。残念ながら、時として、病院への到着が遅れると、患者は高アンモニア血漿の昏睡状態で収容され、死に至るかもしれないし、または回復したとしても、小児は、一生、脳に障害が残るかもしれない。
【０００５】
４−フェニル酪酸ナトリウムなどの高投薬量の医薬品に対する別の重要な要件は、純度である。４ｇ／日以上などの高投薬量は、全体の不純度を０．０５％ｗ／ｗ未満にするために、最も純度の高い出発物質および良好なプロセス制御を必要する。
【０００６】
ＷＯ８５／０４８０５は、ヒトにおける不要な窒素を除去する方法を開示し、４−フェニル酪酸塩などの式Ｐｈ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは、２である）を有する化合物が投与される。
【０００７】
米国特許出願第２００４／０１８０９６２号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび放出制御賦形剤（放出抑制剤および遊離制御剤）を含む錠剤形態に調合することによって、尿素サイクル欠損症を治療するために、低投薬量の４−フェニル酪酸ナトリウムの用いる遅延放出方法論を開示している。しかしながら、このような遅延放出方法論は、この特定の疾患の治療にとって最善のアプローチではない。これは、十分量の代謝物（フェニル酢酸塩）が血漿中に存在してグルタミンと反応し、その後、フェニルアセチルグルタミンとして排出されなければならないためである。
【０００８】
米国特許出願第２００４／０１５２７８４号は、効果的な芳香族香味剤および少なくとも１つの合成甘味剤を含む４−フェニル酪酸ナトリウムの医薬組成物を開示している。この開示は、投与前に水に溶解可能な乾燥した粒状の医薬組成物を提供する。一例として、１０℃で２５０ｍｇ／ｍＬである再構成溶液中の４−フェニル酪酸ナトリウムの最大濃度を提供する。この再構成溶液は、適切な投薬のために比較的大量の溶液を必要とし、顆粒を水に溶解させるのに大量の液体が必要であるため、乳児に薬物を投与することが困難とされる。また、この特定の医薬製剤は、任意の保存剤を含まないため、生物学的に安定ではない。
【０００９】
‘７８４出願はまた、甘味剤（カリウムアスパルテーム）は、４−フェニル酪酸ナトリウムを含む乾燥粉剤の再構成水溶液中では安定ではなく、これは、数週間を超えて保存されるとこの甘みが失われるためである。薬物４−フェニル酪酸塩は、非常に苦味のある化合物であり、このため甘みが失われると、投薬計画のコンプライアンスが損なわれることになる。したがって、‘７８４出願において製剤を用いる場合には更なる予防策が必要である。
【００１０】
４−フェニル酪酸ナトリウムはまた、良性前立腺過肥厚、特定の癌、嚢胞性線維症、ＨＩＶ、脊髄小脳失調症、腎不全および肝不全、並びにサラセミアなどの種々の他の医学的適応症を治療するために有用である。
【００１１】
フェニル酪酸ナトリウムの別の使用は、鎌状赤血球貧血を患っている患者において、胎児性ヘモグロビン産生を誘導することである。これは、Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ．Ｄｏｖｅｒ（Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．８４，Ｎｏ．１，Ｊｕｌ．１，１９９４：ｐｐ３３９−３４３）によって説明されている。この論文は、粉末形態のフェニル酪酸ナトリウムが、多くの試みにも関わらず、ごまかすことができない苦味があることを言及している。外来患者として治療を受ける４人の被験者のうち２人は、高投薬必要量（３０から４０錠／日）のために、彼らの投薬計画のコンプライアンスを維持することができないことが報告されている。
【００１２】
ＤＥ１９，８１０，３８３は、腫瘍治療のためのアポトーシス誘導薬物として４−フェニル酪酸塩を記載している。
【００１３】
ＷＯ９９３７１５０は、レチノイン酸および／またはヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を用いた癌の転写治療を記載している。この治療のために、４−フェニル酪酸塩は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として分類されている。
【００１４】
ＷＯ９３／０７８６６、ＷＯ９５１０２７１、およびＥＰ７２５６３５は全て、癌、ＡＩＤＳ、貧血、および重篤なβ鎖異常血色素症を含む多数の病状の治療および予防のために、フェニル酢酸（４−フェニル酪酸塩の代謝物）およびこの誘導体を用いる組成物および方法を開示している。多くの米国特許出願は、抗癌剤（例えば、６，０３７，３７６）および抗ウイルス剤（例えば、５，８７７，２１３および５，７１０，１７８）としてフェニル酢酸の使用を記載している。
【００１５】
ＷＯ９８５６３７０およびＵＳ６，２０７，１９５は、ＣＦＴＲ遺伝子治療による嚢胞性線維症の治療のためにナノ粒子を含む治療用４−フェニル酪酸ナトリウムを記載している。
【００１６】
米国特許出願第２００３／０１９５２５５号は、慢性肝性脳症と関連した精神機能の喪失を治療するために４−フェニル酪酸ナトリウムを経口投与する方法を記載し、初期の１から２時間には約２００から３００ｍｇ／ｋｇの高用量、次に、毎日、等しい投薬量で３回に分けることを推奨し、成人では、投薬量は、３から１２ｇ／ｍ２として記載されている。４−フェニル酪酸ナトリウムおよび関連化合物の合成に関しては、一部の方法は、置換されたマロン酸エステルの使用を伴う。
【００１７】
ＷＯ９９０１４２０およびＷＯ９５０３２７１はそれぞれ、置換アミノマロン酸、およびこのエチルエステルからα−アミノ置換プロパン酸を製造する方法を記載している。置換マロン酸エステルから種々の試薬を用いて置換酪酸を調製することは、いくつかの刊行された研究論文に報告されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（１２），３２８２−３２９４，２００４；Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１１（１），１１３−１２１，２００３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（１０），２００８−２０１６，２００３；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，７（１），１−３，２００２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５（２），２６３−２７４，２００２；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２５（６），１６８９−１６９５，１９８８。
【００１８】
さらに、４−フェニル酪酸塩は、脳虚血性傷害に対する保護に有用であることが示されている（Ｘ．Ｑｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６６（４），８９９−９０８（２００４））。
【００１９】
４−フェニル酪酸の商業的な製造は、原料の１つのとして潜在性発癌物質であるベンゼンを含む。米国特許第６，３７２，９３８号，Ｂｕｒｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，１５９１（１９５２）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４，４７２１（１９５２）；Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），ＥＮ，３６，２，３２７−３３０（１９８７）；Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．；ＲＵ，２；３６７−３７１（１９８７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
４−フェニル酪酸ナトリウムは、非常に苦味のある化合物であり、このため、患者、特に大量の薬剤を毎日摂取しなければならない小児は、投薬計画に合わせることが困難である。もし経口投薬が口当たりが良くなり、投与し易くなり、および／または低容量の液体剤形を有し、好ましくはこれら３つ全部が組み合わさっていれば、小児および彼ら／彼女らの親にとって非常に大きな利益となる。治療が施されるものの、現在の投薬計画に従って服用しないことは、不完全な治療となって、場合によっては入院となる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
したがって、本発明の１つの目的は、４−フェニル酪酸ナトリウムを含む改善された医薬組成物を提供することにより、この薬物を高投薬量および高容量の服用量で現在投与されている患者に使用されるためのものである。これを達成するために、本発明の一実施形態は、現在の技術によって提供されるものよりも濃縮された水溶液中の４−フェニル酪酸ナトリウムの液体製剤、好ましくは、香味剤を加えて、少なくとも１つの保存料および甘味剤、好ましくはこの両方を含む該液体製剤を提供し、香料もまた添加することができる。過飽和溶液は、４−フェニル酪酸ナトリウムの最大５００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度であることができ、好ましくは、この濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬの範囲である。安息香酸ナトリウムなどの保存料が存在してもよく、好ましくは約２．５ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態では、投薬量は、甘味剤および／または他の香味剤、例えば、約２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウム、０．０１ｍｇ／ｍＬのスクラロース、および／または約２ｍｇ／ｍＬのラズベリー香味料を含むことができる。この高濃縮した液体製剤は、より濃縮され、より口当たりが良くなり、若年の患者への投与をより安易にし、投薬計画への改善されたコンプライアンスの手助けとなる。この濃縮溶液は、いずれか１回の服用で数ミリリットルしか必要でないため、乳児に効果的であり、投与が非常に簡単である。各服用はいずれか１回で数ミリリットルの溶液であるため、小児への投与も容易である。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、約３０℃から約８０℃の高温で、既知量の４−フェニル酪酸ナトリウムに十分量の水を添加することによって水中の４−フェニル酪酸ナトリウムの過飽和溶液を調製し、約６００ｍｇ／ｍＬの濃度を与える方法を提供する。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態は、０．０５％（重量／重量ベース）未満レベルの不純物を含む４−フェニル酪酸ナトリウムを製造する方法を提供することである。本発明によって提供される一般的な方法は、Ｐｈ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）２（即ち、２−フェニルエチルマロン酸ジエチル）を酢酸および塩酸水溶液で処理して、４−フェニル酪酸（または４−フェニルブタン酸）を製造することである。別のおよび継続的な実施形態では、４−フェニル酪酸をこのナトリウム塩への変換は、無機塩基を含む有機溶媒中で達成される。
【００２４】
本発明は、４−フェニル酪酸をベンゼンなしに合成する新規な方法である。
【００２５】
要約すると、本発明は、一般的には３００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは４００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬの濃度を含む、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で水性媒体中の４−フェニル酪酸ナトリウム水溶液を含む医薬液体組成物を提供する。製剤としては、組成物は、好ましくは、甘味剤、保存料、およびこれらの相溶性のある混合物を含む、少なくとも１以上の香味剤をさらに含む。組成物はまた、無機塩基を含むことができる。
【００２６】
本発明はまた、好ましくは高温で、水に４−フェニル酪酸塩を溶解させることによって、４−フェニル酪酸塩の高濃度溶液を作製する方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、有機媒体中に４−フェニル酪酸を溶解させ、無機アルカリで処理し、加熱し、第２溶媒を添加して生成物を沈殿させ、生成物を分離／精製することによって、４−フェニル酪酸から４−フェニル酪酸塩を作製する方法を提供する。
【００２８】
この発明はまた、式Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＲ）２（式中、Ｒは、最大４個の炭素のアルキル、アリール、またはアラルキルであって、アルキル部分は、最大４個の炭素である）のジエステルを鉱酸で処理し、生成物を沈殿させ、その後、生成物を分離および／または精製することによって、該ジエステルから４−フェニル酪酸を作製する方法を提供する。
【００２９】
この発明はまた、尿素サイクル欠損症、鎌状赤血球貧血、癌、または潜在性脳虚血性障害を患っている患者を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度である４−フェニル酪酸の経口用水溶液を用意し、該溶液を治療を必要とする患者に経口投与することを含む。
【００３０】
（発明の詳細）
本発明は、水性媒体の過飽和溶液中の４−フェニル酪酸ナトリウムの経口用液体医薬複合剤形に関し、好ましくは、少なくとも１つの保存料を含む。製剤中の薬物濃度は、最大約７００ｍｇ／ｍＬまで達し、６００ｍｇ／ｍＬでは、溶液は０℃で凍結しない。
【００３１】
熱力学的には、種の溶解性は、温度に依存し、様々なタイプの分子間および分子内相互作用を通じた種と溶媒との間の相互作用に依存する。溶質−溶媒分子間相互作用は、様々な温度での溶解性の変化の主要原因である。真溶液に関して、相対的に高い温度での溶質−溶媒分子間相互作用は、相対的に低い温度と比べてより顕著であり、したがって、典型的には、所与の溶媒に溶解する化合物の溶解性は、温度が上昇するにつれて増加することが観察される。
【００３２】
本発明では、４−フェニル酪酸ナトリウムの溶解性は、先行技術（例えば、上述したＵＳ出願２００４／０１５２７８４は、１０℃で４−フェニル酪酸ナトリウムについて最大２５０ｍｇ／ｍＬの溶解性を報告している）に報告されているよりも格別に高いことが判明した。この先行技術で報告された溶解性は、水への４−フェニル酪酸ナトリウムの単量体の最大溶解性に関すると考えられる。
【００３３】
より詳細には後述されるように、本発明は、５ｇの４−フェニル酪酸ナトリウムを約３．５ｍＬの水に溶解させ、溶液約１０ｍＬを得ることによって、水に対して５００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの高濃度溶液を製造する方法を記載する。温度は、室温（２５℃）または高温、好ましくは最大約８０℃の範囲であり得る。本出願人は、室温ではこの溶液を作製することがより困難であるが、この溶液を高温で作製し、結果物を沈殿させることなく室温まで冷却できることを見出した。このようにして、この溶液は、ファント・ホッフ式（−ｌｎ Ｋ対１／Ｔのプロットが直線を示し、Ｋは、溶解度定数であり、Ｔは絶対温度である）に従わない過飽和した非理想的な溶液であると考えられた。特定の理論に束縛されることを望んではいないが、これらの結果は、４−フェニル酪酸ナトリウムが水性バルク相のミセルである場合に、このように形成した溶液がミセル動的相であることを本出願人に示唆している。したがって、恐らく４−フェニル酪酸ナトリウムのミセル形成（本出願人は自己会合高分子形態と呼んでいる）のために、高濃度の約５００ｍｇ／ｍＬが溶液中で達成され得る。なおさらに、この高濃度溶液は、２日間０℃でさえも保存により凍結せず、または沈殿せず、−４℃までさらに冷却して初めて沈殿が観察される。したがって、この新規な発明は、高容量の４−フェニル酪酸ナトリウムの投薬量を現に投与されている患者をより良く手助けし得る剤形を提供する。本発明は、このミセル相の検討、または特定の加工条件および／もしくは使用される材料に依存して形成され得る他の濃縮相（例えば、スポンジまたはＬ３、虫のような形のミセル、シートおよび他の薄板相）の有無によって限定されることは意図してはいない。下記では、用語「溶液」は、ミセル相が存在するかどうかに関わらず用いられる。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、有機エステルを溶媒中の酸で処理する場合、下記に示されるスキームによって、場合により生成物を濃縮し、生成物を精製し、場合により生成物をさらに精製することによって、４−フェニル酪酸を調製する方法を提供する。
【００３５】
【化１】
【００３６】
この方法では、式Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＲ）２は、所望の温度で、水混和性有機溶媒中の鉱酸で処理される。各Ｒは、独立して、最大４個の炭素原子を含むアルキル基、またはアリールもしくはアラルキル基であり、ここで、該アルキル部分は、最大４個の炭素原子を有する。得られる生成物は、例えば、蒸発（減圧および／または温度により誘導される）によって濃縮することができる。その後、生成物４−フェニル酪酸は、非極性溶媒の援助により溶液から沈殿される。この粗製４−フェニル酪酸生成物はまた、減圧蒸留によって精製されてもよい。最後に、必要に応じて、粗製４−フェニル酪酸は、非極性溶媒の組み合わせを用いて再結晶により精製される。この方法では、鉱酸は、好ましくは、塩酸または硫酸であり、溶媒は、主鎖の４個未満の炭素原子のカルボン酸を含む。
【００３７】
別の実施態様では、本出願人は、４−フェニル酪酸を有機媒体に溶解させ、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機アルカリで該溶液を処理し、得られる混合物を加熱し、場合により溶媒を蒸留して加熱した混合物を濃縮し、適切な溶媒を混合物に添加して混合物から４−フェニル酪酸ナトリウムを沈殿させ、ろ過によって生成物を分離し、選択した温度で真空乾燥させる工程を含む、４−フェニル酪酸ナトリウムを調製する方法を提供する。有機媒体は、好ましくは、アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）、テトラヒドロフラン、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選ばれる１以上の有機溶媒から選択される。溶液が最初に加熱される好ましい温度は、約３０℃から約９５℃の範囲である。沈殿工程では、有機溶媒は、好ましくは、ジアルキルエーテル（例えば、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル）、ジアルキルアセテート（例えば、酢酸エチル）、ジアルキルアセトン（例えば、アセトンまたはエチルメチルケトン）、１，４−ジオキサンなどの他の溶媒、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選ばれる。
【００３８】
本発明の実施は、本明細書中に非限定的な実施例によって例証される。
【００３９】
（実施例）
５００ｍｇ／ｍＬの強度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの液体経口用医薬組成物の調製
【実施例１】
【００４０】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、混合物を撹拌して、酪酸塩を溶解させて溶液を形成させた。この溶液にサッカリンナトリウム約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇを添加し、溶液を十分に混合した。この溶液を水と調合して、液体経口剤形 ２５ｍＬを得た。
【実施例２】
【００４１】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約１０ｍＬをこのフラスコに添加し、混合物を撹拌して酪酸塩を溶解させた。この溶液にラズベリーフレイバー（例えば、ラズベリーＸＢＦ−７００１９４、ＩＦＦ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹから市販されている）約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇを添加し、次に、十分に混合した。この混合物は、水で２５ｍＬに調合された。水に溶解可能な任意の香味料は、概して本発明に適している。
【実施例３】
【００４２】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、撹拌して溶解させた。混合物に安息香酸ナトリウム約０．０５ｇを添加し、十分に混合した。この混合物は、水で２５ｍＬに調合された。
【実施例４】
【００４３】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇは、２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約１０ｍＬを添加し、撹拌して溶解させた。混合物にラズベリー香味料約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．０５ｇを添加し、十分に撹拌した。この混合物は、水で２５ｍＬに調合された。
【実施例５】
【００４４】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、次に、撹拌して溶解させた。混合物にラズベリーフレイバー約０．１５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．２５ｇを添加し、十分に撹拌した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例６】
【００４５】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移した。ここに水約１０ｍＬを添加し、混合物を撹拌して溶解させた。次に、溶液に炭酸ナトリウム約１００ｍｇ、ラズベリーフレイバー０．１５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．２５ｇを添加し、十分に混合した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例７】
【００４６】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、混合物を撹拌して溶解させた。次に、炭酸ナトリウム約１００ｍｇ、ラズベリーフレイバー０．１５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、スクラロース０．２５ｇを添加し、混和物を十分に混合した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例８】
【００４７】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６ｇは、２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約９ｍＬを添加し、約７０℃の温度に加熱しながら混合物を撹拌し溶解させた。次に、溶液を放置して室温まで冷却させ、ラズベリーフレイバー約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．０５ｇを十分に混ぜ合わせながら添加した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【００４８】
６４０ｍｇ／ｍＬの強度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの液体経口用医薬組成物の調製
【実施例９】
【００４９】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約９ｍＬに添加し、次に、混合物を約７０℃の温度で加熱しながら撹拌し、酪酸塩を溶解させた。その後、溶液を２５℃まで冷却させ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇおよびサッカリンナトリウム０．０５ｇを十分に混ぜ合わせながら添加した。この溶液を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例１０】
【００５０】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、次に、水約９ｍＬを添加した。混合物を約７０℃の高温で撹拌して酪酸を溶解させた。溶液を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．０５ｇを添加し、溶液を十分に混合した。この溶液を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例１１】
【００５１】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６０ｇを２５０ｍＬの容量フラスコに移した。水約９０ｍＬを添加し、混合物を温度７０℃で加熱しながら撹拌し溶解させた。次に、溶液を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．５ｇおよびサッカリンナトリウム０．５ｇを添加し、十分に混合した。この溶液を水で２５０ｍＬに調合した。
【実施例１２】
【００５２】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６０ｇは、２５０ｍＬの容量フラスコに移した。このフラスコに水９０ｍＬを添加し、温度７０℃で加熱しながら撹拌して混合物を溶解させた。混合物を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．５ｇを添加し、十分に混合した。この混合物を水で２５０ｍＬに調合した。
【実施例１３】
【００５３】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６０ｇを２５０ｍＬの容量フラスコに移し、次に、水約９０ｍＬを添加し、温度７０℃で加熱しながら撹拌して溶解させた。混合物を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．５ｇを添加し、十分に混合した。この溶液を水で２５０ｍＬに調合した。次に、この溶液を約４８時間０℃で保持したが、沈殿せず、または溶液の凍結が起こったように見えた。この溶液をさらに約−４℃まで冷却すると沈殿が起こった。
【００５４】
４−フェニル酪酸で開始した５００ｍｇ／ｍＬの強度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの液体経口用医薬組成物の調製
【実施例１４】
【００５５】
４−フェニル酪酸約１０．９ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約１０ｍＬを添加し、次に、水酸化ナトリウム約２．９ｇを添加した。この混合物を温度７０℃で約２０分間加熱しながら、透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．０５ｇおよびサッカリンナトリウム０．０５ｇを添加し、十分に混合した。この溶液を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例１５】
【００５６】
４−フェニル酪酸約１０．９ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、炭酸ナトリウム約３．９ｇを添加した。この混合物を約９０℃の温度で約３０分間加熱しながら、透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を２５℃まで冷却し、次に、安息香酸ナトリウム０．０５ｇおよびサッカリンナトリウム０．０５ｇを添加し、十分に混合した。この混合溶液を水で２５ｍＬに調合して、液体経口用組成物を得た。
【００５７】
４−フェニル酪酸の調製
【実施例１６】
【００５８】
酢酸２０００ｍＬおよび６Ｎ塩酸１５００ｍＬの混合物にジエステル｛ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）２｝５００ｇを添加した。混合物の温度は、約９５℃から１１０℃の範囲まで上昇させ、約２０時間還流した。反応混合物の進行をクロマトグラフィーで監視し、完了時に、酢酸および水を大気圧で蒸留によって除去した。残留物を１０％水酸化ナトリウムを用いて水に溶解させた。次に、水溶液を塩化メチレンで洗浄し、ｐＨを濃塩酸でｐＨ約１に調整した。生成物をヘキサン１７００ｍｌで抽出し、溶出液を−１０℃まで冷却させた。得られた沈殿の粗製４−フェニル酪酸をろ過によって分離し、約３０℃で真空乾燥させた。収量２８０ｇ（９０％）。このように分離された粗製４−フェニル酪酸を約３０℃から５０℃の温度でヘキサン１５００ｍＬに溶解させ、次に、約−１０℃まで冷却し、その後、約１時間撹拌して沈殿させた。次に、純粋な４−フェニル酪酸をろ過によって分離し、加熱せずに真空乾燥させた。（純度＞９９％）。
【実施例１７】
【００５９】
酢酸２０００ｍＬおよび６Ｎ塩酸１５００ｍＬの混合物にジエステル｛ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）２｝５００ｇを添加した。混合物の温度は、約９５℃から１１０℃まで上昇させ、約２０時間還流した。反応混合物の進行をクロマトグラフィーで監視し、完了時に、酢酸および水を大気圧で蒸留によって除去した。残留物を１０％水酸化ナトリウムを用いて水に溶解させた。水溶液を塩化メチレンで洗浄し、ｐＨを濃塩酸で約１に調整した。生成物をヘキサン１７００ｍｌで抽出し、溶液を−１０℃まで冷却させた。沈殿した粗製４−フェニル酪酸をろ過によって分離し、約３０℃で真空乾燥させた。収量２８０ｇ（９０％）。次に、粗製４−フェニル酪酸を約１７０℃で減圧蒸留して分別した。（純度＞９９％）。
【００６０】
４−フェニル酪酸ナトリウムの調製
【実施例１８】
【００６１】
４−フェニル酪酸約２００ｇをメタノール１２００ｍＬに溶解させ、次に、炭酸ナトリウム６５ｇを添加し、混合物を約４５分間約６０℃に加熱した。溶液を最初の溶液の約１０分の１まで濃縮し、アセトン７０００ｍＬを約０℃で約４０分間撹拌しながら添加した。沈殿した４−フェニル酪酸ナトリウムをろ過し、アセトンで洗浄し、３０℃で真空乾燥させた。
【００６２】
前述の説明は、例示的なものであり、限定しないことを意味する。種々の変更、修飾および追加は、本明細書の精読により当業者に明らかとなり得て、これらは特許請求の範囲によって定義される発明の範囲および精神に含まれることを意味する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿素サイクル欠損症、鎌状赤血球貧血、および癌の現存の高投薬量の治療処置に代わるものとして有用な水性媒体中の４−フェニル酪酸ナトリウムの高濃度溶液を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−フェニル酪酸ナトリウムは、現在、小児における尿素サイクル欠損症を治療するために処方されている。これは、米国では商標ＢＵＰＨＥＮＹＬ（Ｕｃｙｃｌｙｄ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｇｌｅｎ Ｂｕｒｎｉｅ，ＭＤ）として、ヨーロッパでは商標ＡＭＭＯＮＡＰＳ（Ｏｒｐｈａｎ Ｅｕｒｏｐｅ）として販売されている。尿素サイクルは、人体が窒素を取り除く代謝プロセスである。このプロセスに関与している酵素は６種類ある。これらのいずれか１つの欠損は、このプロセスを破壊し、アンモニアの形態で過剰の窒素を人体に蓄積させる原因となる。６種の尿素サイクル障害は、カルバミルリン酸合成酵素欠損症；ｎ−アセチルグルタミン酸塩合成酵素欠損症；オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（最も一般的な型）；アルギニノコハク酸合成酵素欠損症（シトルリン血症とも呼ばれる）；アルギニノスクシナーゼ酸リアーゼ欠損症；およびアルギナーゼ欠損症である。窒素蓄積はまた、腎不全または肝不全の患者にもある。
【０００３】
尿素サイクルにおけるこれらの稀な酵素欠損症のいずれかを持って生まれた小児では、酵素欠損が重症であれば、この状態は昏睡状態となり生後数日で死に至る。このような小児は、尿素として不要な窒素を排出することができない。したがって、不要な窒素が血漿中にアンモニウムイオンとして蓄積され、高アンモニア血症として知られる状態となる。このような遺伝的欠損が治ることは不可能であるが、この状態は、生涯に亘る低タンパク質な食事および適切な薬剤の投与の組み合わせの順守によって治療可能である。現在、フェニル酢酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムの組み合わせが、Ｎ−アセチルグルタミン合成酵素−１欠損症を有する小児に投与され、４−フェニル酪酸ナトリウム（典型的には、３回以上に分割した服用で４５０から６００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量）がオルニチントランスカルバモイラーゼ欠損症を有する小児に投与されている。後者の治療では、４−フェニル酪酸ナトリウムは、２−フェニル酢酸塩に変換され、血漿中に存在するアミノ酸のグルタミンと組み合わさり、得られる組み合わせ（またはコンジュゲート）は、尿中のフェニルアセチルグルタミンとして排出される。このようにして、４−フェニル酪酸ナトリウムの投与は、生体から不要な窒素を排出する手段として、尿素経路に代替物を提供する。
【０００４】
上述した４−フェニル酪酸塩の市販形態は、米国ではＢＵＰＨＮＹＬであり、ヨーロッパではＡＭＭＯＮＡＰＳであり、乳児および幼児に対しては経口投与用の液体を作製するための粒状粉として、成人および体重２０ｋｇを超える小児には５００ｍｇの錠剤として市販されている。粉剤の投薬量は、大きさの異なる３種の計量スプーンの１つで計量され、大抵は不正確な投薬レベルとなる。例えば、オルニチントランスカルバモイラーゼ欠損症を患っている、体重１９ｋｇの６歳児は、毎日３回、粉末にした４−フェニル酪酸ナトリウム３．８ｇを摂取しなければならない。不正確な投薬計量、および投与のためにこの粉剤を流動物と混ぜる必要性は、必要とされる間隔で規定された投薬量を摂取するというコンプライアンスの欠如となる。結論としては、小児が、時には年に２、３回、病院に収容されなくてはならないという事例は常にあって、これは、彼らが吐き気を催すためであり、これは投薬計画を維持しないことを原因とする高アンモニア血症の最初の兆候である。吐き気の症状は、小児患者が粉剤を経口摂取できないことを意味する。したがって、病院では、この患者を４−フェニル酪酸ナトリウム（またはフェニル酢酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウム）の静脈内注射で治療し、アンモニウムイオンのレベルを正常まで下げる。吐き気が治まれば、その後、通常の経口療法が再開される。残念ながら、時として、病院への到着が遅れると、患者は高アンモニア血漿の昏睡状態で収容され、死に至るかもしれないし、または回復したとしても、小児は、一生、脳に障害が残るかもしれない。
【０００５】
４−フェニル酪酸ナトリウムなどの高投薬量の医薬品に対する別の重要な要件は、純度である。４ｇ／日以上などの高投薬量は、全体の不純度を０．０５％ｗ／ｗ未満にするために、最も純度の高い出発物質および良好なプロセス制御を必要する。
【０００６】
ＷＯ８５／０４８０５は、ヒトにおける不要な窒素を除去する方法を開示し、４−フェニル酪酸塩などの式Ｐｈ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは、２である）を有する化合物が投与される。
【０００７】
米国特許出願第２００４／０１８０９６２号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび放出制御賦形剤（放出抑制剤および遊離制御剤）を含む錠剤形態に調合することによって、尿素サイクル欠損症を治療するために、低投薬量の４−フェニル酪酸ナトリウムの用いる遅延放出方法論を開示している。しかしながら、このような遅延放出方法論は、この特定の疾患の治療にとって最善のアプローチではない。これは、十分量の代謝物（フェニル酢酸塩）が血漿中に存在してグルタミンと反応し、その後、フェニルアセチルグルタミンとして排出されなければならないためである。
【０００８】
米国特許出願第２００４／０１５２７８４号は、効果的な芳香族香味剤および少なくとも１つの合成甘味剤を含む４−フェニル酪酸ナトリウムの医薬組成物を開示している。この開示は、投与前に水に溶解可能な乾燥した粒状の医薬組成物を提供する。一例として、１０℃で２５０ｍｇ／ｍＬである再構成溶液中の４−フェニル酪酸ナトリウムの最大濃度を提供する。この再構成溶液は、適切な投薬のために比較的大量の溶液を必要とし、顆粒を水に溶解させるのに大量の液体が必要であるため、乳児に薬物を投与することが困難とされる。また、この特定の医薬製剤は、任意の保存剤を含まないため、生物学的に安定ではない。
【０００９】
‘７８４出願はまた、甘味剤（カリウムアスパルテーム）は、４−フェニル酪酸ナトリウムを含む乾燥粉剤の再構成水溶液中では安定ではなく、これは、数週間を超えて保存されるとこの甘みが失われるためである。薬物４−フェニル酪酸塩は、非常に苦味のある化合物であり、このため甘みが失われると、投薬計画のコンプライアンスが損なわれることになる。したがって、‘７８４出願において製剤を用いる場合には更なる予防策が必要である。
【００１０】
４−フェニル酪酸ナトリウムはまた、良性前立腺過肥厚、特定の癌、嚢胞性線維症、ＨＩＶ、脊髄小脳失調症、腎不全および肝不全、並びにサラセミアなどの種々の他の医学的適応症を治療するために有用である。
【００１１】
フェニル酪酸ナトリウムの別の使用は、鎌状赤血球貧血を患っている患者において、胎児性ヘモグロビン産生を誘導することである。これは、Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ．Ｄｏｖｅｒ（Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．８４，Ｎｏ．１，Ｊｕｌ．１，１９９４：ｐｐ３３９−３４３）によって説明されている。この論文は、粉末形態のフェニル酪酸ナトリウムが、多くの試みにも関わらず、ごまかすことができない苦味があることを言及している。外来患者として治療を受ける４人の被験者のうち２人は、高投薬必要量（３０から４０錠／日）のために、彼らの投薬計画のコンプライアンスを維持することができないことが報告されている。
【００１２】
ＤＥ１９，８１０，３８３は、腫瘍治療のためのアポトーシス誘導薬物として４−フェニル酪酸塩を記載している。
【００１３】
ＷＯ９９３７１５０は、レチノイン酸および／またはヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を用いた癌の転写治療を記載している。この治療のために、４−フェニル酪酸塩は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として分類されている。
【００１４】
ＷＯ９３／０７８６６、ＷＯ９５１０２７１、およびＥＰ７２５６３５は全て、癌、ＡＩＤＳ、貧血、および重篤なβ鎖異常血色素症を含む多数の病状の治療および予防のために、フェニル酢酸（４−フェニル酪酸塩の代謝物）およびこの誘導体を用いる組成物および方法を開示している。多くの米国特許出願は、抗癌剤（例えば、６，０３７，３７６）および抗ウイルス剤（例えば、５，８７７，２１３および５，７１０，１７８）としてフェニル酢酸の使用を記載している。
【００１５】
ＷＯ９８５６３７０およびＵＳ６，２０７，１９５は、ＣＦＴＲ遺伝子治療による嚢胞性線維症の治療のためにナノ粒子を含む治療用４−フェニル酪酸ナトリウムを記載している。
【００１６】
米国特許出願第２００３／０１９５２５５号は、慢性肝性脳症と関連した精神機能の喪失を治療するために４−フェニル酪酸ナトリウムを経口投与する方法を記載し、初期の１から２時間には約２００から３００ｍｇ／ｋｇの高用量、次に、毎日、等しい投薬量で３回に分けることを推奨し、成人では、投薬量は、３から１２ｇ／ｍ２として記載されている。４−フェニル酪酸ナトリウムおよび関連化合物の合成に関しては、一部の方法は、置換されたマロン酸エステルの使用を伴う。
【００１７】
ＷＯ９９０１４２０およびＷＯ９５０３２７１はそれぞれ、置換アミノマロン酸、およびこのエチルエステルからα−アミノ置換プロパン酸を製造する方法を記載している。置換マロン酸エステルから種々の試薬を用いて置換酪酸を調製することは、いくつかの刊行された研究論文に報告されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（１２），３２８２−３２９４，２００４；Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１１（１），１１３−１２１，２００３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（１０），２００８−２０１６，２００３；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，７（１），１−３，２００２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５（２），２６３−２７４，２００２；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２５（６），１６８９−１６９５，１９８８。
【００１８】
さらに、４−フェニル酪酸塩は、脳虚血性傷害に対する保護に有用であることが示されている（Ｘ．Ｑｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６６（４），８９９−９０８（２００４））。
【００１９】
４−フェニル酪酸の商業的な製造は、原料の１つのとして潜在性発癌物質であるベンゼンを含む。米国特許第６，３７２，９３８号，Ｂｕｒｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，１５９１（１９５２）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４，４７２１（１９５２）；Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），ＥＮ，３６，２，３２７−３３０（１９８７）；Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．；ＲＵ，２；３６７−３７１（１９８７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
４−フェニル酪酸ナトリウムは、非常に苦味のある化合物であり、このため、患者、特に大量の薬剤を毎日摂取しなければならない小児は、投薬計画に合わせることが困難である。もし経口投薬が口当たりが良くなり、投与し易くなり、および／または低容量の液体剤形を有し、好ましくはこれら３つ全部が組み合わさっていれば、小児および彼ら／彼女らの親にとって非常に大きな利益となる。治療が施されるものの、現在の投薬計画に従って服用しないことは、不完全な治療となって、場合によっては入院となる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
したがって、本発明の１つの目的は、４−フェニル酪酸ナトリウムを含む改善された医薬組成物を提供することにより、この薬物を高投薬量および高容量の服用量で現在投与されている患者に使用されるためのものである。これを達成するために、本発明の一実施形態は、現在の技術によって提供されるものよりも濃縮された水溶液中の４−フェニル酪酸ナトリウムの液体製剤、好ましくは、香味剤を加えて、少なくとも１つの保存料および甘味剤、好ましくはこの両方を含む該液体製剤を提供し、香料もまた添加することができる。過飽和溶液は、４−フェニル酪酸ナトリウムの最大５００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度であることができ、好ましくは、この濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬの範囲である。安息香酸ナトリウムなどの保存料が存在してもよく、好ましくは約２．５ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態では、投薬量は、甘味剤および／または他の香味剤、例えば、約２ｍｇ／ｍＬのサッカリンナトリウム、０．０１ｍｇ／ｍＬのスクラロース、および／または約２ｍｇ／ｍＬのラズベリー香味料を含むことができる。この高濃縮した液体製剤は、より濃縮され、より口当たりが良くなり、若年の患者への投与をより安易にし、投薬計画への改善されたコンプライアンスの手助けとなる。この濃縮溶液は、いずれか１回の服用で数ミリリットルしか必要でないため、乳児に効果的であり、投与が非常に簡単である。各服用はいずれか１回で数ミリリットルの溶液であるため、小児への投与も容易である。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、約３０℃から約８０℃の高温で、既知量の４−フェニル酪酸ナトリウムに十分量の水を添加することによって水中の４−フェニル酪酸ナトリウムの過飽和溶液を調製し、約６００ｍｇ／ｍＬの濃度を与える方法を提供する。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態は、０．０５％（重量／重量ベース）未満レベルの不純物を含む４−フェニル酪酸ナトリウムを製造する方法を提供することである。本発明によって提供される一般的な方法は、Ｐｈ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）２（即ち、２−フェニルエチルマロン酸ジエチル）を酢酸および塩酸水溶液で処理して、４−フェニル酪酸（または４−フェニルブタン酸）を製造することである。別のおよび継続的な実施形態では、４−フェニル酪酸をこのナトリウム塩への変換は、無機塩基を含む有機溶媒中で達成される。
【００２４】
本発明は、４−フェニル酪酸をベンゼンなしに合成する新規な方法である。
【００２５】
要約すると、本発明は、一般的には３００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは４００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬの濃度を含む、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で水性媒体中の４−フェニル酪酸ナトリウム水溶液を含む医薬液体組成物を提供する。製剤としては、組成物は、好ましくは、甘味剤、保存料、およびこれらの相溶性のある混合物を含む、少なくとも１以上の香味剤をさらに含む。組成物はまた、無機塩基を含むことができる。
【００２６】
本発明はまた、好ましくは高温で、水に４−フェニル酪酸塩を溶解させることによって、４−フェニル酪酸塩の高濃度溶液を作製する方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、有機媒体中に４−フェニル酪酸を溶解させ、無機アルカリで処理し、加熱し、第２溶媒を添加して生成物を沈殿させ、生成物を分離／精製することによって、４−フェニル酪酸から４−フェニル酪酸塩を作製する方法を提供する。
【００２８】
この発明はまた、式Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＲ）２（式中、Ｒは、最大４個の炭素のアルキル、アリール、またはアラルキルであって、アルキル部分は、最大４個の炭素である）のジエステルを鉱酸で処理し、生成物を沈殿させ、その後、生成物を分離および／または精製することによって、該ジエステルから４−フェニル酪酸を作製する方法を提供する。
【００２９】
この発明はまた、尿素サイクル欠損症、鎌状赤血球貧血、癌、または潜在性脳虚血性障害を患っている患者を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度である４−フェニル酪酸の経口用水溶液を用意し、該溶液を治療を必要とする患者に経口投与することを含む。
【００３０】
（発明の詳細）
本発明は、水性媒体の過飽和溶液中の４−フェニル酪酸ナトリウムの経口用液体医薬複合剤形に関し、好ましくは、少なくとも１つの保存料を含む。製剤中の薬物濃度は、最大約７００ｍｇ／ｍＬまで達し、６００ｍｇ／ｍＬでは、溶液は０℃で凍結しない。
【００３１】
熱力学的には、種の溶解性は、温度に依存し、様々なタイプの分子間および分子内相互作用を通じた種と溶媒との間の相互作用に依存する。溶質−溶媒分子間相互作用は、様々な温度での溶解性の変化の主要原因である。真溶液に関して、相対的に高い温度での溶質−溶媒分子間相互作用は、相対的に低い温度と比べてより顕著であり、したがって、典型的には、所与の溶媒に溶解する化合物の溶解性は、温度が上昇するにつれて増加することが観察される。
【００３２】
本発明では、４−フェニル酪酸ナトリウムの溶解性は、先行技術（例えば、上述したＵＳ出願２００４／０１５２７８４は、１０℃で４−フェニル酪酸ナトリウムについて最大２５０ｍｇ／ｍＬの溶解性を報告している）に報告されているよりも格別に高いことが判明した。この先行技術で報告された溶解性は、水への４−フェニル酪酸ナトリウムの単量体の最大溶解性に関すると考えられる。
【００３３】
より詳細には後述されるように、本発明は、５ｇの４−フェニル酪酸ナトリウムを約３．５ｍＬの水に溶解させ、溶液約１０ｍＬを得ることによって、水に対して５００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの高濃度溶液を製造する方法を記載する。温度は、室温（２５℃）または高温、好ましくは最大約８０℃の範囲であり得る。本出願人は、室温ではこの溶液を作製することがより困難であるが、この溶液を高温で作製し、結果物を沈殿させることなく室温まで冷却できることを見出した。このようにして、この溶液は、ファント・ホッフ式（−ｌｎ Ｋ対１／Ｔのプロットが直線を示し、Ｋは、溶解度定数であり、Ｔは絶対温度である）に従わない過飽和した非理想的な溶液であると考えられた。特定の理論に束縛されることを望んではいないが、これらの結果は、４−フェニル酪酸ナトリウムが水性バルク相のミセルである場合に、このように形成した溶液がミセル動的相であることを本出願人に示唆している。したがって、恐らく４−フェニル酪酸ナトリウムのミセル形成（本出願人は自己会合高分子形態と呼んでいる）のために、高濃度の約５００ｍｇ／ｍＬが溶液中で達成され得る。なおさらに、この高濃度溶液は、２日間０℃でさえも保存により凍結せず、または沈殿せず、−４℃までさらに冷却して初めて沈殿が観察される。したがって、この新規な発明は、高容量の４−フェニル酪酸ナトリウムの投薬量を現に投与されている患者をより良く手助けし得る剤形を提供する。本発明は、このミセル相の検討、または特定の加工条件および／もしくは使用される材料に依存して形成され得る他の濃縮相（例えば、スポンジまたはＬ３、虫のような形のミセル、シートおよび他の薄板相）の有無によって限定されることは意図してはいない。下記では、用語「溶液」は、ミセル相が存在するかどうかに関わらず用いられる。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、有機エステルを溶媒中の酸で処理する場合、下記に示されるスキームによって、場合により生成物を濃縮し、生成物を精製し、場合により生成物をさらに精製することによって、４−フェニル酪酸を調製する方法を提供する。
【００３５】
【化１】
【００３６】
この方法では、式Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＲ）２は、所望の温度で、水混和性有機溶媒中の鉱酸で処理される。各Ｒは、独立して、最大４個の炭素原子を含むアルキル基、またはアリールもしくはアラルキル基であり、ここで、該アルキル部分は、最大４個の炭素原子を有する。得られる生成物は、例えば、蒸発（減圧および／または温度により誘導される）によって濃縮することができる。その後、生成物４−フェニル酪酸は、非極性溶媒の援助により溶液から沈殿される。この粗製４−フェニル酪酸生成物はまた、減圧蒸留によって精製されてもよい。最後に、必要に応じて、粗製４−フェニル酪酸は、非極性溶媒の組み合わせを用いて再結晶により精製される。この方法では、鉱酸は、好ましくは、塩酸または硫酸であり、溶媒は、主鎖の４個未満の炭素原子のカルボン酸を含む。
【００３７】
別の実施態様では、本出願人は、４−フェニル酪酸を有機媒体に溶解させ、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機アルカリで該溶液を処理し、得られる混合物を加熱し、場合により溶媒を蒸留して加熱した混合物を濃縮し、適切な溶媒を混合物に添加して混合物から４−フェニル酪酸ナトリウムを沈殿させ、ろ過によって生成物を分離し、選択した温度で真空乾燥させる工程を含む、４−フェニル酪酸ナトリウムを調製する方法を提供する。有機媒体は、好ましくは、アルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）、テトラヒドロフラン、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選ばれる１以上の有機溶媒から選択される。溶液が最初に加熱される好ましい温度は、約３０℃から約９５℃の範囲である。沈殿工程では、有機溶媒は、好ましくは、ジアルキルエーテル（例えば、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル）、ジアルキルアセテート（例えば、酢酸エチル）、ジアルキルアセトン（例えば、アセトンまたはエチルメチルケトン）、１，４−ジオキサンなどの他の溶媒、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選ばれる。
【００３８】
本発明の実施は、本明細書中に非限定的な実施例によって例証される。
【００３９】
（実施例）
５００ｍｇ／ｍＬの強度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの液体経口用医薬組成物の調製
【実施例１】
【００４０】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、混合物を撹拌して、酪酸塩を溶解させて溶液を形成させた。この溶液にサッカリンナトリウム約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇを添加し、溶液を十分に混合した。この溶液を水と調合して、液体経口剤形 ２５ｍＬを得た。
【実施例２】
【００４１】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約１０ｍＬをこのフラスコに添加し、混合物を撹拌して酪酸塩を溶解させた。この溶液にラズベリーフレイバー（例えば、ラズベリーＸＢＦ−７００１９４、ＩＦＦ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹから市販されている）約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇを添加し、次に、十分に混合した。この混合物は、水で２５ｍＬに調合された。水に溶解可能な任意の香味料は、概して本発明に適している。
【実施例３】
【００４２】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、撹拌して溶解させた。混合物に安息香酸ナトリウム約０．０５ｇを添加し、十分に混合した。この混合物は、水で２５ｍＬに調合された。
【実施例４】
【００４３】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇは、２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約１０ｍＬを添加し、撹拌して溶解させた。混合物にラズベリー香味料約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．０５ｇを添加し、十分に撹拌した。この混合物は、水で２５ｍＬに調合された。
【実施例５】
【００４４】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、次に、撹拌して溶解させた。混合物にラズベリーフレイバー約０．１５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．２５ｇを添加し、十分に撹拌した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例６】
【００４５】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移した。ここに水約１０ｍＬを添加し、混合物を撹拌して溶解させた。次に、溶液に炭酸ナトリウム約１００ｍｇ、ラズベリーフレイバー０．１５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．２５ｇを添加し、十分に混合した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例７】
【００４６】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１２．５ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、混合物を撹拌して溶解させた。次に、炭酸ナトリウム約１００ｍｇ、ラズベリーフレイバー０．１５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、スクラロース０．２５ｇを添加し、混和物を十分に混合した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例８】
【００４７】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６ｇは、２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約９ｍＬを添加し、約７０℃の温度に加熱しながら混合物を撹拌し溶解させた。次に、溶液を放置して室温まで冷却させ、ラズベリーフレイバー約０．０５ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ、サッカリンナトリウム０．０５ｇを十分に混ぜ合わせながら添加した。この混合物を水で２５ｍＬに調合した。
【００４８】
６４０ｍｇ／ｍＬの強度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの液体経口用医薬組成物の調製
【実施例９】
【００４９】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約９ｍＬに添加し、次に、混合物を約７０℃の温度で加熱しながら撹拌し、酪酸塩を溶解させた。その後、溶液を２５℃まで冷却させ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇおよびサッカリンナトリウム０．０５ｇを十分に混ぜ合わせながら添加した。この溶液を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例１０】
【００５０】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、次に、水約９ｍＬを添加した。混合物を約７０℃の高温で撹拌して酪酸を溶解させた。溶液を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．０５ｇを添加し、溶液を十分に混合した。この溶液を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例１１】
【００５１】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６０ｇを２５０ｍＬの容量フラスコに移した。水約９０ｍＬを添加し、混合物を温度７０℃で加熱しながら撹拌し溶解させた。次に、溶液を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．５ｇおよびサッカリンナトリウム０．５ｇを添加し、十分に混合した。この溶液を水で２５０ｍＬに調合した。
【実施例１２】
【００５２】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６０ｇは、２５０ｍＬの容量フラスコに移した。このフラスコに水９０ｍＬを添加し、温度７０℃で加熱しながら撹拌して混合物を溶解させた。混合物を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．５ｇを添加し、十分に混合した。この混合物を水で２５０ｍＬに調合した。
【実施例１３】
【００５３】
４−フェニル酪酸ナトリウム約１６０ｇを２５０ｍＬの容量フラスコに移し、次に、水約９０ｍＬを添加し、温度７０℃で加熱しながら撹拌して溶解させた。混合物を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．５ｇを添加し、十分に混合した。この溶液を水で２５０ｍＬに調合した。次に、この溶液を約４８時間０℃で保持したが、沈殿せず、または溶液の凍結が起こったように見えた。この溶液をさらに約−４℃まで冷却すると沈殿が起こった。
【００５４】
４−フェニル酪酸で開始した５００ｍｇ／ｍＬの強度を有する４−フェニル酪酸ナトリウムの液体経口用医薬組成物の調製
【実施例１４】
【００５５】
４−フェニル酪酸約１０．９ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移した。水約１０ｍＬを添加し、次に、水酸化ナトリウム約２．９ｇを添加した。この混合物を温度７０℃で約２０分間加熱しながら、透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を２５℃まで冷却し、安息香酸ナトリウム０．０５ｇおよびサッカリンナトリウム０．０５ｇを添加し、十分に混合した。この溶液を水で２５ｍＬに調合した。
【実施例１５】
【００５６】
４−フェニル酪酸約１０．９ｇを２５ｍＬの容量フラスコに移し、水約１０ｍＬを添加し、炭酸ナトリウム約３．９ｇを添加した。この混合物を約９０℃の温度で約３０分間加熱しながら、透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を２５℃まで冷却し、次に、安息香酸ナトリウム０．０５ｇおよびサッカリンナトリウム０．０５ｇを添加し、十分に混合した。この混合溶液を水で２５ｍＬに調合して、液体経口用組成物を得た。
【００５７】
４−フェニル酪酸の調製
【実施例１６】
【００５８】
酢酸２０００ｍＬおよび６Ｎ塩酸１５００ｍＬの混合物にジエステル｛ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）２｝５００ｇを添加した。混合物の温度は、約９５℃から１１０℃の範囲まで上昇させ、約２０時間還流した。反応混合物の進行をクロマトグラフィーで監視し、完了時に、酢酸および水を大気圧で蒸留によって除去した。残留物を１０％水酸化ナトリウムを用いて水に溶解させた。次に、水溶液を塩化メチレンで洗浄し、ｐＨを濃塩酸でｐＨ約１に調整した。生成物をヘキサン１７００ｍｌで抽出し、溶出液を−１０℃まで冷却させた。得られた沈殿の粗製４−フェニル酪酸をろ過によって分離し、約３０℃で真空乾燥させた。収量２８０ｇ（９０％）。このように分離された粗製４−フェニル酪酸を約３０℃から５０℃の温度でヘキサン１５００ｍＬに溶解させ、次に、約−１０℃まで冷却し、その後、約１時間撹拌して沈殿させた。次に、純粋な４−フェニル酪酸をろ過によって分離し、加熱せずに真空乾燥させた。（純度＞９９％）。
【実施例１７】
【００５９】
酢酸２０００ｍＬおよび６Ｎ塩酸１５００ｍＬの混合物にジエステル｛ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）２｝５００ｇを添加した。混合物の温度は、約９５℃から１１０℃まで上昇させ、約２０時間還流した。反応混合物の進行をクロマトグラフィーで監視し、完了時に、酢酸および水を大気圧で蒸留によって除去した。残留物を１０％水酸化ナトリウムを用いて水に溶解させた。水溶液を塩化メチレンで洗浄し、ｐＨを濃塩酸で約１に調整した。生成物をヘキサン１７００ｍｌで抽出し、溶液を−１０℃まで冷却させた。沈殿した粗製４−フェニル酪酸をろ過によって分離し、約３０℃で真空乾燥させた。収量２８０ｇ（９０％）。次に、粗製４−フェニル酪酸を約１７０℃で減圧蒸留して分別した。（純度＞９９％）。
【００６０】
４−フェニル酪酸ナトリウムの調製
【実施例１８】
【００６１】
４−フェニル酪酸約２００ｇをメタノール１２００ｍＬに溶解させ、次に、炭酸ナトリウム６５ｇを添加し、混合物を約４５分間約６０℃に加熱した。溶液を最初の溶液の約１０分の１まで濃縮し、アセトン７０００ｍＬを約０℃で約４０分間撹拌しながら添加した。沈殿した４−フェニル酪酸ナトリウムをろ過し、アセトンで洗浄し、３０℃で真空乾燥させた。
【００６２】
前述の説明は、例示的なものであり、限定しないことを意味する。種々の変更、修飾および追加は、本明細書の精読により当業者に明らかとなり得て、これらは特許請求の範囲によって定義される発明の範囲および精神に含まれることを意味する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で水性媒体中の４−フェニル酪酸ナトリウムの溶液を含む、医薬液体組成物。
【請求項２】
保存料をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
香味剤をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項４】
保存料および香味剤をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項５】
香味剤が甘味剤である、請求項３の組成物。
【請求項６】
香味剤が甘味剤である、請求項４の組成物。
【請求項７】
少なくとも２つの香味剤および保存料をさらに含む請求項１の組成物であって、香味剤の少なくとも１つが甘味剤である、組成物。
【請求項８】
４−フェニル酪酸ナトリウムの濃度が、約３００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項１の組成物。
【請求項９】
４−フェニル酪酸ナトリウムの濃度が、約４００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項８の組成物。
【請求項１０】
濃度が、約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項９の組成物。
【請求項１１】
保存料が、安息香酸ナトリウムである、請求項２、４、６または７の組成物。
【請求項１２】
甘味剤が、サッカリンナトリウムである、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１３】
甘味剤が、スクラロースである、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１４】
甘味剤が、サッカリンナトリウムおよびスクラロースの混合物である、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１５】
香味剤が、ラズベリーフレイバーである、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１６】
塩基をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１７】
塩基が、炭酸ナトリウムである、請求項１４の組成物。
【請求項１８】
塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１４の組成物。
【請求項１９】
４−フェニル酪酸をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項２０】
炭酸ナトリウムをさらに含む、請求項１７の組成物。
【請求項２１】
水の重量分率が、４−フェニル酪酸ナトリウムの重量分率より小さい、請求項１の組成物。
【請求項２２】
４−フェニル酪酸ナトリウム粉末に水を添加する工程；約２５℃から約８０℃の範囲の温度で撹拌によって水に粉末を溶解させ、濃度が少なくとも約３００ｇ／ｍＬである４−フェニル酪酸塩の溶液を得る工程を含む、４−フェニル酪酸塩の水溶液を調製する方法方法。
【請求項２３】
溶液中の水の重量分率が、４−フェニル酪酸塩の重量分率より小さい、請求項２０の方法。
【請求項２４】
（Ａ）第１有機溶媒に４−フェニル酪酸を溶解させる工程；
（Ｂ）工程（Ａ）の溶液を無機アルカリで処理する工程；
（Ｃ）工程（Ｂ）の処理した溶液を所定温度まで加熱する工程；
（Ｄ）４−フェニル酪酸ナトリウムを沈殿させるのに効果的な第２溶媒を加熱した混合物に添加する工程；および
（Ｅ）ろ過によって沈殿物を分離し、所定温度で真空乾燥させる工程
を含む、４−フェニル酪酸ナトリウムを作製する方法。
【請求項２５】
有機溶媒を蒸留することによって、工程（Ｃ）の後に得られる溶液を濃縮させることをさらに含む、請求項２２の方法。
【請求項２６】
無機アルカリが、炭酸ナトリウムである、請求項２２の方法。
【請求項２７】
無機アルカリが、水酸化ナトリウムである、請求項２２の方法。
【請求項２８】
第１溶媒が、２以上の有機溶媒を含む、請求項２２の方法。
【請求項２９】
第１溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選択される、請求項２２または２６の方法。
【請求項３０】
第２溶媒が、２以上の有機溶媒である、請求項２２の方法。
【請求項３１】
第２溶媒が、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エチルメチルケトン、１，４−ジオキサン、アセトン、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選択される、請求項２２または２８の方法。
【請求項３２】
工程（Ｃ）および（Ｅ）のそれぞれにおける所定温度が、独立して、約３０℃から約９５℃の範囲であるように選択される、請求項２２の方法。
【請求項３３】
４−フェニル酪酸を作製する方法であって、
（ｉ）式Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＲ）２（式中、各Ｒは、独立して、最大４個の炭素原子を含むアルキル、アリール基、またはアラルキル基（アルキル部分は、最大４個の炭素原子を有する）である）で表わされる有機エステルを水混和性有機溶媒中の鉱酸を用いて所定温度で処理すること；および
（ｉｉ）非極性溶媒を用いて４−フェニル酪酸を沈殿させること
を含む方法。
【請求項３４】
工程（ｉ）と（ｉｉ）との間で蒸発によって溶液を濃縮させることをさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３５】
減圧蒸留によって工程（ｉｉ）で得られる粗製４−フェニル酪酸を精製する工程をさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３６】
１以上の溶媒を用いた再結晶によって、工程（ｉｉ）で得られる粗製４−フェニル酪酸を精製することをさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３７】
各Ｒが、独立して、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項３１の方法。
【請求項３８】
水混和性有機溶媒が、主鎖に４個未満の炭素を有する１以上のカルボン酸を含む、請求項３４の方法。
【請求項３９】
カルボン酸が、プロパン酸、置換プロパン酸、酢酸、置換酢酸、およびギ酸から選択される、請求項３６の方法。
【請求項４０】
鉱酸が、塩酸である、請求項３６または３７の方法。
【請求項４１】
鉱酸が、硫酸である、請求項３６または３７の方法。
【請求項４２】
少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度である４−フェニル酪酸塩の経口用水溶液を用意し、前記溶液を治療を必要とする患者に経口投与することを含む、尿素サイクル欠損症、鎌状赤血球貧血、癌、または潜在性脳虚血性障害を患っている患者を治療する方法。
【請求項４３】
溶液が、保存料、香味剤、香料、またはこれらの混合物をさらに含む、請求項４０の方法。
【請求項４４】
溶液が、保存料および香味剤をさらに含む、請求項４１の方法。
【請求項４５】
溶液が、香料および香味剤として甘味料をさらに含む、請求項４２の方法。
【請求項４６】
溶液が０℃で凍結しない、請求項１から１０および１４から１９のいずれかの組成物。
【請求項４７】
溶液が０℃で凍結しない、請求項２０または２１の方法。
【請求項１】
少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で水性媒体中の４−フェニル酪酸ナトリウムの溶液を含む、医薬液体組成物。
【請求項２】
保存料をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
香味剤をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項４】
保存料および香味剤をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項５】
香味剤が甘味剤である、請求項３の組成物。
【請求項６】
香味剤が甘味剤である、請求項４の組成物。
【請求項７】
少なくとも２つの香味剤および保存料をさらに含む請求項１の組成物であって、香味剤の少なくとも１つが甘味剤である、組成物。
【請求項８】
４−フェニル酪酸ナトリウムの濃度が、約３００ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項１の組成物。
【請求項９】
４−フェニル酪酸ナトリウムの濃度が、約４００ｍｇ／ｍＬから約６００ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項８の組成物。
【請求項１０】
濃度が、約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項９の組成物。
【請求項１１】
保存料が、安息香酸ナトリウムである、請求項２、４、６または７の組成物。
【請求項１２】
甘味剤が、サッカリンナトリウムである、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１３】
甘味剤が、スクラロースである、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１４】
甘味剤が、サッカリンナトリウムおよびスクラロースの混合物である、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１５】
香味剤が、ラズベリーフレイバーである、請求項３、４、５または７の組成物。
【請求項１６】
塩基をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１７】
塩基が、炭酸ナトリウムである、請求項１４の組成物。
【請求項１８】
塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１４の組成物。
【請求項１９】
４−フェニル酪酸をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項２０】
炭酸ナトリウムをさらに含む、請求項１７の組成物。
【請求項２１】
水の重量分率が、４−フェニル酪酸ナトリウムの重量分率より小さい、請求項１の組成物。
【請求項２２】
４−フェニル酪酸ナトリウム粉末に水を添加する工程；約２５℃から約８０℃の範囲の温度で撹拌によって水に粉末を溶解させ、濃度が少なくとも約３００ｇ／ｍＬである４−フェニル酪酸塩の溶液を得る工程を含む、４−フェニル酪酸塩の水溶液を調製する方法方法。
【請求項２３】
溶液中の水の重量分率が、４−フェニル酪酸塩の重量分率より小さい、請求項２０の方法。
【請求項２４】
（Ａ）第１有機溶媒に４−フェニル酪酸を溶解させる工程；
（Ｂ）工程（Ａ）の溶液を無機アルカリで処理する工程；
（Ｃ）工程（Ｂ）の処理した溶液を所定温度まで加熱する工程；
（Ｄ）４−フェニル酪酸ナトリウムを沈殿させるのに効果的な第２溶媒を加熱した混合物に添加する工程；および
（Ｅ）ろ過によって沈殿物を分離し、所定温度で真空乾燥させる工程
を含む、４−フェニル酪酸ナトリウムを作製する方法。
【請求項２５】
有機溶媒を蒸留することによって、工程（Ｃ）の後に得られる溶液を濃縮させることをさらに含む、請求項２２の方法。
【請求項２６】
無機アルカリが、炭酸ナトリウムである、請求項２２の方法。
【請求項２７】
無機アルカリが、水酸化ナトリウムである、請求項２２の方法。
【請求項２８】
第１溶媒が、２以上の有機溶媒を含む、請求項２２の方法。
【請求項２９】
第１溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選択される、請求項２２または２６の方法。
【請求項３０】
第２溶媒が、２以上の有機溶媒である、請求項２２の方法。
【請求項３１】
第２溶媒が、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エチルメチルケトン、１，４−ジオキサン、アセトン、およびこれらの相溶性のある混合物からなる群より選択される、請求項２２または２８の方法。
【請求項３２】
工程（Ｃ）および（Ｅ）のそれぞれにおける所定温度が、独立して、約３０℃から約９５℃の範囲であるように選択される、請求項２２の方法。
【請求項３３】
４−フェニル酪酸を作製する方法であって、
（ｉ）式Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＲ）２（式中、各Ｒは、独立して、最大４個の炭素原子を含むアルキル、アリール基、またはアラルキル基（アルキル部分は、最大４個の炭素原子を有する）である）で表わされる有機エステルを水混和性有機溶媒中の鉱酸を用いて所定温度で処理すること；および
（ｉｉ）非極性溶媒を用いて４−フェニル酪酸を沈殿させること
を含む方法。
【請求項３４】
工程（ｉ）と（ｉｉ）との間で蒸発によって溶液を濃縮させることをさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３５】
減圧蒸留によって工程（ｉｉ）で得られる粗製４−フェニル酪酸を精製する工程をさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３６】
１以上の溶媒を用いた再結晶によって、工程（ｉｉ）で得られる粗製４−フェニル酪酸を精製することをさらに含む、請求項３１の方法。
【請求項３７】
各Ｒが、独立して、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項３１の方法。
【請求項３８】
水混和性有機溶媒が、主鎖に４個未満の炭素を有する１以上のカルボン酸を含む、請求項３４の方法。
【請求項３９】
カルボン酸が、プロパン酸、置換プロパン酸、酢酸、置換酢酸、およびギ酸から選択される、請求項３６の方法。
【請求項４０】
鉱酸が、塩酸である、請求項３６または３７の方法。
【請求項４１】
鉱酸が、硫酸である、請求項３６または３７の方法。
【請求項４２】
少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬの濃度である４−フェニル酪酸塩の経口用水溶液を用意し、前記溶液を治療を必要とする患者に経口投与することを含む、尿素サイクル欠損症、鎌状赤血球貧血、癌、または潜在性脳虚血性障害を患っている患者を治療する方法。
【請求項４３】
溶液が、保存料、香味剤、香料、またはこれらの混合物をさらに含む、請求項４０の方法。
【請求項４４】
溶液が、保存料および香味剤をさらに含む、請求項４１の方法。
【請求項４５】
溶液が、香料および香味剤として甘味料をさらに含む、請求項４２の方法。
【請求項４６】
溶液が０℃で凍結しない、請求項１から１０および１４から１９のいずれかの組成物。
【請求項４７】
溶液が０℃で凍結しない、請求項２０または２１の方法。
【公表番号】特表２００９−５００３４５（Ｐ２００９−５００３４５Ａ）
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１９６２４（Ｐ２００８−５１９６２４）
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５６３６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００５６３３
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（５０８００２６２３）ナビンタ・エル・エル・シー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５６３６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００５６３３
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（５０８００２６２３）ナビンタ・エル・エル・シー (1)
【Ｆターム（参考）】
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