開示されたものは、疼痛を含む、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法である。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる：
【化１】


（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ_a、及びＹは、本明細書に定義される通りである）。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、２００９年１０月３０日出願の米国仮出願第６１／２５６，４１２号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、式（Ｉ）の新規オピオイド受容体調節因子を目的とする。本発明は、更に、かかる化合物を調製するための方法、それを含有する医薬組成物、及びオピオイドにより調節される障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
用語「アヘン剤」は、アヘンに由来する薬理活性アルカロイド類、例えば、モルヒネ、コデイン、及びモルヒネの多くの半合成同族体を指定するために用いられている。モルヒネ様作用を有するペプチド化合物の単離後、モルヒネ様作用を有する全ての薬物を総称するためにオピオイドという用語が導入された。オピオイドの中には、エンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィン等のモルヒネ様活性を呈する様々なペプチドが含まれる。しかし、幾つかの情報源は、「アヘン剤」という用語を一般的な意味で用いており、このような文脈では、アヘン剤及びオピオイドは互換可能である。更に、オピオイドという用語は、モルヒネ様薬物のアンタゴニストに言及するために、並びにかかる剤に結合する受容体又は結合部位を特徴付けるために用いられている。
【０００４】
オピオイドは、一般的に、鎮痛剤として使用されているが、更に多くの他の薬理学的効果を有している場合もある。モルヒネ及び関連するオピオイドは、中枢神経及び消化器系に対して特定の主な効果をもたらす。その効果は多様であり、例えば、鎮痛、傾眠、気分変動、呼吸抑制、目眩、意識混濁、不快、掻痒、胆管の圧力上昇、胃腸運動の低下、悪心、嘔吐、並びに内分泌腺及び自律神経系の変化を含む。
【０００５】
治療用量のモルヒネが疼痛を有する患者に投与されると、患者は、疼痛の強度が低下したり、不快感が減少したり、又は全体的に消滅したりすると報告する。苦痛の軽減を経験することに加えて、一部の患者は強い高揚感を覚える。しかし、選択された疼痛軽減用量のモルヒネを疼痛を有しない個体に投与した場合、常に快感が得られる訳ではなく、悪心は一般的であり、嘔吐が生じる場合もある。傾眠、集中力の低下、精神機能の困難、感情鈍麻、身体活動の減少、視力の低下、及び昏睡が結果として生じる場合もある。
【０００６】
２つの特徴的な分類のオピオイド分子は、オピオイド受容体：オピオイドペプチド（例えば、エンケファリン、ダイノルフィン、及びエンドルフィン）及びアルカロイドアヘン剤（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィン、及びナロキソン）に結合することができる。アヘン剤結合部位の最初に実証（Ｐｅｒｔ，Ｃ．Ｂ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７３）１７９：１０１１〜１０１４）に続いて、オピオイドペプチド類似体及びアルカロイドアヘン剤の両方の様々な薬理学的及び生理学的効果が、複数のオピオイド受容体を描写する役割を果たした。したがって、３つの分子的及び薬理学的に異なるオピオイド受容体の種類：デルタ、カッパ、及びミューが記載されている。更に、各種類は、サブタイプを有すると考えられる（Ｗｏｌｌｅｍａｎｎ，Ｍ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９０）５４：１０９５〜１１０１；Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９７７）２６７：４９５〜４９９）。
【０００７】
これらオピオイド受容体の３つ全ての種類は、細胞レベルでは同じ機能機序を共有していると思われる。例えば、オピオイド受容体は、アデニル酸シクラーゼの阻害、並びにカリウムチャネルの活性化及びＣａ²⁺チャネルの阻害の両方を介した神経伝達物質の放出の阻害を引き起こす（Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｊ．，Ｉｎ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ，Ｓ．Ｇ．Ｋｏｒｅｎｍａｎ ＆ Ｊ．Ｄ．Ｂａｒｃｈａｓ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（ｉｎ ｐｒｅｓｓ）；Ｎｏｒｔｈ，Ａ．Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５〜２９；Ｇｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５〜２９；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９７５）７２：３０９２〜９６）。機能機序は同じであるが、受容体選択的薬物の行動的発現は大きく異なる（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｅ．＆ Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９７６）１９８：６６〜８２）。かかる差は、異なる受容体の解剖学的部位に部分的に起因している可能性がある。
【０００８】
デルタ受容体は、ミュー又はカッパ受容体のいずれかよりも哺乳類のＣＮＳ内により離散して分布しており、扁桃体、線条体、黒質、嗅球、嗅結節、海馬体、及び大脳皮質において高濃度である（Ｍａｎｓｏｕｒ，Ａ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９８８）１１：３０８〜１４）。ラットの小脳は、デルタオピオイド受容体を含むオピオイド受容体を著しく欠いている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
鎮痛剤としての新規デルタオピオイド受容体調節因子が継続して必要とされている。更に、副作用の少ない鎮痛剤としてのデルタオピオイド受容体選択的アゴニストが必要とされている。また、副作用の少ない免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神医学的症状を治療するための剤、泌尿器及び生殖器の症状を治療するための剤、薬物依存症（drug abuse）及びアルコール依存症（alcohol abuse）用の薬剤、胃炎及び下痢を治療するための剤、心臓血管系剤、及び呼吸器疾患を治療するための剤としてのデルタオピオイドアンタゴニストが必要とされている。
【００１０】
鎮痛剤としての新規オピオイド受容体調節因子が継続して必要とされている。更に、副作用の少ない鎮痛剤としてのデルタ及びミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。更に、疼痛、免疫機能、食道逆流、及び咳を治療するための、副作用の少ない鎮痛剤としてのミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。また鎮痛剤、呼吸器疾患を治療するための剤、心臓血管系剤、泌尿器障害を治療するための剤、並びに神経学的及び精神医学的症状を治療するための剤としてのデルタオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。更に、二重デルタオピオイド受容体／ミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルが１つしか存在しないように、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）ナフチル；
ｉｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｖ）ピリミジン−５−イル；
ｖ）フラニル；
ｖｉ）チエニル；
ｖｉｉ）５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル；並びに
ｖｉｉｉ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
ただし、Ｒ₁が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであるとき、Ｙは結合であり；
Ｙは、エチル、ビニル、又は結合である；
あるいは、Ｒ₁が必要により置換されるフェニルであるとき、ＹはＯであり；
Ｒ₂は必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、又はカルボキシ置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｘｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピペリジン−３−イル；
ｉｖ）ピペリジン−４−イル；
ｖ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
ｖｉ）アゼチジン−３イルメチル；
ｖｉｉ）２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；
ｖｉｉｉ）３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル；
ｉｘ）ピペリジン−３−イルメチル；
ｘ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；及び
ｘｉ）８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、必要により４−Ｃ_1〜4アルキルで置換されるピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは、水素、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、又は必要によりアゼチジン−３イルで置換されるＣ_1〜2アルキルである）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする。
【００１３】
また、本発明は、医薬的に許容できる担体と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩とを含む医薬組成物を目的とする。
【００１４】
また、式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造するプロセスを提供する。
【００１５】
本発明は、更に、オピオイド受容体により調節される障害を治療するか又は寛解させる方法を目的とする。具体的には、本発明の方法は、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌／痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、オピオイド受容体により調節される障害を治療するか又は寛解させる方法を目的とする。
【００１６】
また、本発明は、本化合物、並びにその医薬組成物及び薬剤を生産する方法を提供する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の意味を有することを意図する。
【００１８】
「Ｃ_a〜b」（式中、ａ及びｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含むラジカルを指す。例えば、Ｃ_1〜3は、１個、２個又は３個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
【００１９】
置換基に関して、用語「独立して」は、１つ超のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同一でも、又は異なってもよいことを意味する。したがって、炭素原子の指定された数（例えばＣ_1〜8）は、アルキル又はシクロアルキル部分における炭素原子の数、又はアルキルが接頭辞の語根（root）として現れる大きな置換基のアルキル部分を、独立して指すものとする。
【００２０】
本明細書に使用するとき、特に注記がない限り、「アルキル」は、単独で使用されるか置換基の一部であるかを問わず、１〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキル置換基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義されている。同様に、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は２〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指し、ここで、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルキル及びアルコキシ鎖は、炭素原子上に置換され得る。例えば、（Ｃ_1〜6アルキル）₂アミノ−のような複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ_1〜6アルキル基は、同一でも又は異なってもよい。
【００２１】
「ハロゲン化アルキル」は、親アルカンから水素原子を１つ除去することによって誘導される分枝状又は直鎖の飽和アルキルラジカルを指し、その親アルキル鎖は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された１〜８個の炭素原子を含有し、最大で全ての水素原子がハロゲンで置換されているものを含む。好ましいハロゲン化アルキル基としては、トリフルオロメチル置換アルキル、ジフルオロメチル置換アルキル、及びペルフルオロ化アルキルが挙げられ、より好ましいフッ素化アルキルとしては、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルが挙げられる。
【００２２】
「ハロゲン化アルコキシ」はハロゲン化アルキルから誘導されるラジカルを指し、ラジカルが酸素原子に結合しており、その酸素原子には親構造に結合するための空いた価数が１つある。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の、３〜２０個の炭素原子員の（好ましくは３〜１４個の炭素原子員の）単環式又は多環式の炭化水素を指す。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語シクロアルキルとしては、ベンゼン環（ベンゾ縮合シクロアルキル）、又は５若しくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、必要により窒素を更に１つ含む）に縮合して、ヘテロアリール縮合シクロアルキルを形成するシクロアルキル環が挙げられる。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、１〜４員が窒素である５〜１０員の非芳香族単環、又は０、１若しくは２員が窒素であり、最大２員が酸素又は硫黄である５〜１０員の非芳香族単環を指し、必要によりその環は０、１又は２つの不飽和結合を含有する。用語「ヘテロシクリル」としては、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、必要により窒素を更に１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル又はシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義であるが、更に縮合した環の選択肢が存在しないもの）に縮合するか、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル環が結合した炭素と縮合してスピロ部分を形成するヘテロシクリル環が挙げられる。本発明の本化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分的に飽和したヘテロシクリル環を有してよい。更に、ヘテロシクリルには、架橋されて二環式環を形成するヘテロシクリル環が含まれる。部分的に飽和したヘテロシクリル環の好ましいものは、１〜２つの二重結合を有し得る。このような化合物は完全に芳香族であるとは見なされず、ヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環、又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。このようなアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、５又は６員の芳香環であり、その環が炭素原子を含み、少なくとも１つのヘテロ原子員を有するものを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素又は硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素又は硫黄の１員を含み、加えて最高３つの追加の窒素を含んでよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素原子を含有してもよい。６員環が３つの窒素を有する場合、最高２個の窒素原子が隣接する。用語「ヘテロアリール」には、ベンゼン環に縮合したヘテロアリール環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、必要により窒素を更に１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル環、あるいは５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義であるが、更に縮合した環の選択肢が存在しないもの）が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられるが、これらに限定されず、縮合ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル又はキナゾリニルが挙げられる。
【００２７】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えば、ベンジル、フェネチル）。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す（例えば、ベンジルオキシ）。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換される置換基は、安定な化合物を提供する方法で置換される。
【００２９】
用語「ビニル」は、２つの炭素の不飽和リンカーであって、この不飽和が前記２つの炭素原子間で二重結合である不飽和リンカーを指す。２つの置換基がビニルリンカーに存在する場合、この置換は、１，２−構成になるように隣接する炭素原子において結合すると理解される。
【００３０】
単独又は置換基の一部として使用される用語「オキソ」は、炭素又はイオウ原子のどちらかと結合するＯ＝を指す。例えば、フタルイミド及びサッカリンは、オキソ置換基を有する化合物の例である。
【００３１】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根（root）のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。炭素原子（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆）の指定した数は、独立して、アルキル部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、炭素原子の指定した数は、個々に特定の範囲に含まれる独立した員の全て、及び特定の範囲内の組み合わせの全てを含む。例えば、Ｃ_1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ_1〜2、Ｃ_1〜3、Ｃ_1〜4、Ｃ_1〜5、Ｃ_2〜6、Ｃ_3〜6、Ｃ_4〜6、Ｃ_5〜6、Ｃ_2〜5など）を含む。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置される疾患又は障害の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「アシル」はアルキルカルボニル置換基を指す。
【００３６】
本開示全体にわたって、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニル（Ｃ_1〜6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_1〜6）アルキル」置換基は、次の式の基を指す：
【００３７】
【化２】

【００３８】
特に注記がない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、同一分子内の他の位置におけるその定義とは独立していることが意図されている。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により、化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
【００３９】
本発明の目的のために、用語「オピオイド受容体により調節される」は、オピオイド受容体の調節により影響を受ける症状を指すために用いられ、オピオイド受容体により媒介される状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４１】
【化３】

（式中、
ａ）Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルが１つしか存在しないように、必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）ナフチル；
ｉｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｖ）ピリミジン−５−イル；
ｖ）フラニル；
ｖｉ）チエニル；並びに
ｖｉｉ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
ｂ）Ｒ₁は、以下のｉ〜ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｉｖ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
ｃ）Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）必要により１つのメトキシ置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｖｉ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
ｄ）Ｙは、ビニル又は結合である；あるいはＲ₁が必要により置換されるフェニルであるとき、ＹはＯであり；
ｅ）Ｙは、ビニル又は結合であり；
ｆ）Ｒ₂は、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルであり；
ｇ）Ｒ₂は、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルであり；
ｈ）Ｒ₂は、必要によりメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
ｉ）Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｖｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
ｉｖ）２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；
ｖ）ピペリジン−３−イルメチル；及び
ｖｉ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
ｊ）Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；及び
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
ｋ）Ｒ_aは、水素又はＣ_1〜2アルキルであり；
ｌ）Ｒ_aは、水素である；
並びに、上記実施形態ａ）〜ｌ）の任意の組み合わせであるが、ただし、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除外される）；並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を含む。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４３】
【化４】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｖｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルが１つしか存在しないように、必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）ナフチル；
ｉｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｖ）ピリミジン−５−イル；
ｖ）フラニル；
ｖｉ）チエニル；並びに
ｖｉｉ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
Ｙは、ビニル又は結合である；あるいは、Ｒ₁が必要により置換されるフェニルであるとき、ＹはＯであり；
Ｒ₂は、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｖｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
ｖ）２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；
ｖｉ）ピペリジン−３−イルメチル；及び
ｖｉｉ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは、水素又はＣ_1〜2アルキルである）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩を含む。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４５】
【化５】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｉｖ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
Ｙは、ビニル又は結合であり；
Ｒ₂は、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｖｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により炭素原子が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
ｖ）２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；
ｖｉ）ピペリジン−３−イルメチル；及び
ｖｉｉ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは水素である）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩を含む。
【００４６】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４７】
【化６】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）必要により１つのメトキシ置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｉｖ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
Ｙは、ビニル又は結合であり；
Ｒ₂は、必要によりメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により炭素原子が１つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは水素である）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩を含む。
【００４８】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４９】
【化７】

であって、Ｒ₁が２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）であり、Ｙが（Ｅ）−ビニルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（４−メトキシ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（３−メトキシ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−フェニル、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（４−フルオロ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（３−フルオロ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂がフェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が２−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−シアノ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−シアノ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂がフェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が２，６−ジクロロ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−メトキシカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が２，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−フルオロ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−メチルチオ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−メチル−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−アミノカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−アミノカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−カルボキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−カルボキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がナフタレン−２−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がナフタレン−１−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−４−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフラン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がチオフェン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−フルオロ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がこれら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がこれら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、４−メチル−ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ₁が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−フルオロ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；ラセミ化合物
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−アミノ−プロピルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；エンド／エキソ異性体の混合物
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がアゼチジン−３−イル−メチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がアゼチジン−３−イル−メチルであり、Ｒ_aがアゼチジン−３−イル−メチルである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；エンド／エキソ異性体の混合物
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；ラセミ化合物
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が３−アミノ−シクロヘキシルであり、Ｒ_aがＨである化合物；４つの異性体の混合物
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；並びに
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルであり、Ｒ_aが２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルである化合物からなる群より選択される、化合物；
並びに、その医薬的に許容され得る塩。
【００５０】
薬剤における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容され得る塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容され得る酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。
【００５１】
更に式（Ｉ）の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。このように代表的な医薬的に許容され得る塩としては以下が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００５２】
医薬的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸及び塩基としては以下が挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、
並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。
【００５３】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の実施形態の治療の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後に、インビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な障害の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００５４】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個のキラル中心を有し、したがってそれらはエナンチオマーとして存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されることが理解されるべきである。更に、その化合物に関する結晶形態の一部は、多形体として存在でき、したがってこのようなものも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式Ｉの化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００５５】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００５６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）− −エナンチオマーを含む組成物を目的とし、この組成物は、前記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満、及び更により好ましくは１％未満であることを意味する。
【００５７】
【数１】

【００５８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む組成物であり、この組成物は前記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（+）−異性体が２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満、及び更により好ましくは１％未満であることを意味する。
【００５９】
【数２】

【００６０】
本発明の実施形態の化合物の調製のいずれのプロセスの間、関係するいずれかの分子の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるような、従来の保護基による手法で実施することができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【００６１】
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る溶媒和物を含む）は、単独で投与することができるにもかかわらず、それらは、一般には、目的とする投与経路及び標準的な薬務に関連して選択される、医薬担体、賦形剤又は希釈剤との混合物で投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の医薬的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物を目的とする。
【００６２】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物及び獣医学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤と混合することができる。
【００６３】
化合物の錠剤又はカプセルを、必要に応じて、１つずつ、又は同時に２つ若しくはそれ以上投与してもよい。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。
【００６４】
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、あるいは座薬若しくはペッサリーの形態で、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は液体パラフィンから構成されるクリームに組み込むことができる。それらはまた、１重量％〜１０重量％の濃度で、白ろう又は白色ワセリンベースを含む軟膏に、必要とされているとき、このような安定剤及び防腐剤と共に組み込むことができる。経皮投与の代替手段は、皮膚貼付剤の使用によるものである。
【００６５】
一部の用途では、好ましくは、組成物は、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、又は単独若しくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセル若しくは卵形剤（ovule）で、又は着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液若しくは懸濁液の形態で、経口的に投与される。
【００６６】
組成物（及び化合物単独）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物は、好適な担体又は希釈剤を含む。
【００６７】
非経口投与では、組成物は、血液と等張な溶液を製造するために、例えば十分な塩又は単糖などの他の物質を含有してもよい、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００６８】
口腔投与又は舌下投与では、組成物は、従来の方式で配合できる、錠剤又はロゼンジ剤の形態で投与されてもよい。
【００６９】
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物及び獣医学的組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、１種又は複数種の化合物を医薬担体と密に混合することにより調製できる。担体は、望ましい投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。主要な吸収部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に糖類などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、そして他の成分は溶解性を上げ、又は防腐のために加えることができる。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製してもよい。
【００７０】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物は、平均的なヒト（７０ｋｇ）に対する１日当たり約１〜４回の投与レジメンにおいて、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、具体的には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より具体的には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの薬量範囲の活性成分を含み；当業者には自明であるが、本発明の活性化合物の治療上有効な量は、処置されるべき病的状態が変化することにより変化する。
【００７１】
経口投与では、医薬組成物は、好ましくは、処置されるべき被験体への投与量の症状調節のために、０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００７２】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２回、３回、又は４回に分けて１日に投与することができる。更に、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の好適な鼻孔内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚貼付剤を介して鼻孔投与形態で投与することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の活性化合物又はその医薬組成物の治療上有効な量が、望ましい効果によって変化することは、当業者にも明らかである。それ故、最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する具体的な化合物、投与様式、製剤の強度、及び病状の進行度合によって変わるであろう。更に、処置される特定の被験体に付随する、被験体の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む因子は、好適な処置水準を達成するために薬量を調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも本発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている被験体のために鎮痛剤として使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当該技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【００７５】
本発明の範囲内であることが意図される疼痛の例としては、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造又は軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷、外傷、又は手術等によって引き起こされる急性疼痛、並びに頭痛、及び神経学的症状、卒中後の症状、癌、及び偏頭痛によって引き起こされる慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
また、本発明の化合物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神医学的症状、例えば、抑鬱及びパーキンソン病を治療及び予防するための剤、泌尿器及び生殖器の症状、例えば、尿失禁及び早漏を治療するための剤、薬物及びアルコール依存症用の薬剤、胃炎及び下痢を治療するための剤、心臓血管系剤、心臓保護剤、及び呼吸器疾患を治療するための剤としても有用である。
【００７７】
また、本発明の化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷（特に毒ヘビ咬傷）、クモ咬傷、虫刺症（insect sting）、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎（migrating neuritis）、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛（red neuralgia）、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛（sinus headache）、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌によって引き起こされる疼痛の治療にも有用である。
【００７８】
上記したもの等の疾患又は病的状態の治療における本発明の化合物の使用に関して、治療上有効な量は、確立された動物モデルの使用によって当業者が決定することができる。このような治療において例示される式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。具体的には、範囲は、１日あたり約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／体重であり、より具体的には、１日あたり約１．０〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／体重である。化合物は、１日あたり１〜４回のレジメンで投与されてもよい。
【００７９】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００８０】
本明細書、特にスキ−ム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００８１】
【表１−１】

【００８２】
【表１−２】

【００８３】
スキームＡは、Ｙがそれぞれビニル又はエチルであり、Ｒ₁がジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル、であり、Ｒ₃が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）−Ａ及び式（Ｉ）−Ａ１の化合物の調製について図示する。化合物Ａ５のＲ_3aは、（Ｎ−メチルアミノ）メチル、ピロリジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、又はピペリジン−３−イルと定義される。化合物Ａ５−１の環Ａは、３−又は４−アミノ−シクロヘキシル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルと定義される。
【００８４】
【化８】

【００８５】
化合物Ａ１は、市販されているか、又は科学文献に記載されている公知の方法によって作製することができる。必要により塩基の存在下で、式Ａ２の適切に置換されたアルコールと反応させることにより、式Ａ３の化合物が得られる。式Ａ３の化合物のニトロ基は、メタノール等の有機溶媒中で、酢酸の存在下で、金属亜鉛等の還元剤の作用により、又は塩化ニッケルの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムの作用により、又は接触水素化により対応するアミノ基に還元することができる。得られた式Ａ４のアニリンは、酢酸中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で、Ｒ_3a−置換アルデヒド（Ａ５）又は式Ａ５−１のケトンでアルキル化して、式Ａ６の化合物を得ることができる。ｄｐｐｆ又はトリ−ｏ−トリホスフィン等のパラジウムのリガンドを添加して又は添加せずに、ＲがＣ_1〜4アルキルである式Ａ７の化合物とパラジウム触媒カップリングさせることにより、式Ａ８のアルケンが得られる。水酸化物イオンの存在下で、式Ａ８の化合物のアルコキシカルボニル基を鹸化して、その対応するカルボン酸を形成し、次いで、これをＥＤＣＩ等の適切なカップリング剤及びＨＯＢｔ等の活性化剤の存在下でジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミンとカップリングさせて、式（Ｉ）−Ａのアミドを形成することができる。式（Ｉ）−Ａの化合物のアルケニル基を接触水素化等の還元剤で還元させることにより、式（Ｉ）−Ａ１の化合物が得られる。当業者は、式Ａ５及びＡ５−１の特定の化合物が、アミノ保護基（Ｐ）を必要とする場合があり、これは、合成スキームの後続の化学工程を通して導入できることを認識するであろう。後の段階でアミノ脱保護するために従来の化学法を用いることができる。例えば、Ｂｏｃ基は、鉱酸の作用により、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸により除去することができる。
【００８６】
スキームＢは、Ｙがエチルであり、Ｒ_1aが必要により置換されるフェニル、ナフチル、必要により置換されるピリジニル、ピリミジン−５−イル、フラニル、又はチエニルである式（Ｉ）−Ｂの化合物の調製について図示する。
【００８７】
【化９】

【００８８】
式Ａ６の化合物は、パラジウム触媒の存在下で、パラジウムのリガンドを添加して又は添加せずに、ＴＥＡ等の有機塩基の存在下で、Ｒ_1aが本明細書に定義される通りである式Ｂ１の化合物とカップリングさせて、式Ｂ２のアルケンを得ることができる。遷移金属触媒水素化によりアルケニル官能基の還元を行い、任意でアミノ保護して、式（Ｉ）−Ｂの化合物を得ることができる。
【００８９】
スキームＣは、Ｙが結合であり、Ｒ₁がジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニルである式（Ｉ）−Ｃの化合物の調製について図示する。
【００９０】
【化１０】

【００９１】
化合物Ｃ１は、市販されているか、又は科学文献に記載されている公知の方法によって作製することができる。化合物Ｃ１は、ＥＤＣＩ等の適切なカップリング剤、及びＨＯＢｔ等の活性化剤の存在下で、式Ｃ２のアミンとカップリングさせて、式Ｃ３のアミドを得ることができる。塩基の存在下で、式Ａ２の化合物で芳香族求核置換することにより、式Ｃ４の化合物が得られる。式Ｃ４の化合物のニトロ基は、メタノール等の有機溶媒中で、酢酸の存在下で、金属亜鉛等の還元剤の作用により、又は塩化ニッケルの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムの作用により、又は接触水素化により対応するアミノ基に還元することができる。得られた式Ｃ５のアニリンは、酢酸中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で、Ｒ_3a−置換アルデヒド（Ａ５）又は式Ａ５−１のケトンでアルキル化し、任意でアミノ脱保護して、式（Ｉ）−Ｃの化合物を得ることができる。
【００９２】
スキームＤは、Ｙが結合であり、Ｒ₁が必要により置換されるフェニル、ナフチル、必要により置換されるピリジニル、ピリミジン−５−イル、フラニル、又はチエニルである（Ｒ_1aと表される）式（Ｉ）−Ｄの化合物の調製について図示する。
【００９３】
【化１１】

【００９４】
Ｒ_1a基は、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、適切に置換されたボロン酸又はボロン酸エステル（Ｄ１）とのパラジウム触媒クロスカップリング反応を通して式Ａ６の化合物に導入することができる。また、この反応は、添加されたパラジウムのリガンドの存在下又は非存在下で実施してもよく、このリガンドとしては、用いられる場合、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス［２−（ジフェニル−ホスフィノ）フェニル］エーテル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’６’−ジメトキシビフェニル、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート等のうちの１つ以上が挙げられる。有用な溶媒としては、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＥ、ジオキサン、又はベンゼンが挙げられる。任意でアミノ脱保護する際、式（Ｉ）−Ｄの化合物を調製してもよい。
【００９５】
スキームＥは、Ｙが結合であり、Ｙが結合であり、Ｒ₁が必要により置換されるフェニル、ナフチル、必要により置換されるピリジニル、ピリミジン−５−イル、フラニル、又はチエニルであり（Ｒ_1aと表される）；Ｒ₃が−Ｎ−Ｒ_aと共にピペラジン−１−イルを形成する式（Ｉ）−Ｅの化合物の調製について図示する。
【００９６】
【化１２】

【００９７】
Ｒ_1a基は、本明細書に更に記載する通り、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、適切に置換されたボロン酸又はボロン酸エステル（Ｄ１）とのパラジウム触媒クロスカップリング反応を通して式Ａ１の化合物に導入することができる。式Ｅ１の化合物は、好適な塩基の存在下で式Ａ２の化合物と反応して、式Ｅ２の化合物を形成することができる。式Ｅ２の化合物のニトロ基は、本明細書に既に記載した通り対応するアニリンに還元させて、式Ｅ３の化合物を形成することができる。炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ｅ４の保護アミンで処理して、式Ｅ５の化合物が得られる。アミノ保護基（Ｐ）を除去して、式（Ｉ）−Ｅの化合物が得られる。
【００９８】
スキームＦは、ＹがＯであり、Ｒ₁が必要により置換されるフェニルであり（Ｒ_1fと表される）、Ｒ₃が本発明により定義される通りである式（Ｉ）−Ｆの化合物の調製について図示する。
【００９９】
【化１３】

【０１００】
式Ｆ１のジフルオロ化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載されている方法に従って容易に合成される。必要により塩基の存在下で、式Ａ２の化合物で求核芳香族置換して、式Ｆ２の化合物を調製することができる。必要により塩基の存在下で、式Ｆ３のＲ_1f−置換フェノールと後続反応させて、式Ｆ４の化合物が得られる。既に記載した通りニトロ基を還元させて、式Ｆ５の化合物が得られる。ヒドリド源の存在下で、式Ａ５のアルデヒド又は式Ａ５−１のケトンで処理し、次いで、Ｒ₃がアミノ保護基を含有する場合、従来のアミノ脱保護を行って、式（Ｉ）−Ｆの化合物を提供する。
【０１０１】
スキームＧは、Ｒ₃が３又は４位において１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物の合成に有用な、本発明の特定の有用なＲ₃中間体の調製について図示する。
【０１０２】
【化１４】

【０１０３】
式Ｇ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる。式Ｇ１の化合物（式中、Ｇ¹、Ｇ^1a、Ｇ²、及びＧ^2aは、前記Ｇ¹、Ｇ^1a、Ｇ²、及びＧ^2aのうちの２以下がフルオロであってもよいように、それぞれ水素又はフルオロである）を、ＨＢＴＵ等のペプチドカップリング剤及びＤＩＥＡ等の有機塩基の存在下で、ＤＭＦ等の有機溶媒中で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩で処理して、式Ｇ２の化合物を得ることができる。式Ｇ２の化合物は、リチウムアルミニウムヒドリドの作用により式Ｇ３の対応するアルデヒドに変換することができる。式Ｇ３の化合物は、式Ａ５の化合物と同様の方法で用いて、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【０１０４】
スキームＨは、Ｒ₁が必要により置換されるフェニル、ナフチル、必要により置換されるピリジニル、ピリミジン−５−イル、フラニル、又はチエニルであり（Ｒ_1aと表される）；Ｙが結合であり、Ｒ₃が−Ｎ−Ｒ_aと共に、４−Ｃ_1〜4アルキルで置換されるピペラジン−１−イルを形成する式（Ｉ）−Ｈの化合物の調製について記載する。
【０１０５】
【化１５】

【０１０６】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で、式（Ｉ）−Ｅの化合物を式Ｈ１の化合物（式中、Ｒ_Hが水素又はＣ_1〜3アルキルである）と反応させて、式（Ｉ）−Ｈのアルキル化生成物を形成することができる。
【０１０７】
スキームＩは、Ｙが結合であり、Ｒ¹が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ³が本明細書に定義される通りである式（Ｉ）−Ｉの化合物の調製について図示する。
【０１０８】
【化１６】

【０１０９】
式Ａ６の化合物は、本明細書に提供されるスキームに記載されている合成方法によって調製することができる。式Ａ６の化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄等のパラジウム触媒の存在下で、シアン化亜鉛で処理して、式Ｉ１のシアン化物を得ることができる。塩基の存在下で、シアノ基をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式Ｉ３の化合物が得られる。ＤＢＵ等の塩基の存在下で、式Ｉ２の化合物をＣＤＩと縮合させて、式（Ｉ）−Ｉの化合物を得る。Ｒ₃がアミノ保護基を含有する式（Ｉ）−Ｉの化合物は、従来の基の除去を必要とする場合がある。
【０１１０】
スキームＪは、それぞれＲ₃が２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル又はアゼチジン−３−イルメチルであり、Ｒ_aが水素又は２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルである式（Ｉ）−Ｊ及び（Ｉ）−Ｊ１の化合物の調製について図示する。Ｒ_3Jは、Ｎ−保護メチルアミノメチル又はＮ−保護アゼチジン−３−イルと定義される。
【０１１１】
【化１７】

【０１１２】
式Ｃ５、Ｅ３、又はＦ５の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で、式Ｊ１のアルデヒドを用いる還元アルキル化に供して、次いで、従来のアミノ脱保護を行って、式（Ｉ）−Ｊ及び式（Ｉ）−Ｊ１の化合物の混合物を得ることができる。式（Ｉ）−Ｊ及び式（Ｉ）−Ｊ１の生成物は、当業者に公知の従来の分離方法を用いて分離することができる。
【０１１３】
スキームＫは、Ｒ₁、Ｙ、及びＲ₃が本明細書定義される通りであり、Ｒ_aが本明細書に定義される通り必要により置換されるＣ_1〜2アルキルである式（Ｉ）−Ｋ、式（Ｉ）−Ｋ１、及び式（Ｉ）−Ｋ２の化合物の調製について図示する。
【０１１４】
【化１８】

【０１１５】
式Ａ６の化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で、式Ｋ１のアルデヒドを用いる還元的アルキル化に供して、本発明の式Ｋ２の化合物を得ることができる。式Ｋ２の化合物は、式Ｄ１の化合物とカップリングさせ、これは、任意の化学的に必要な保護基を除去し、任意でアミノ脱保護して、Ｙが結合である式（Ｉ）−Ｋの化合物を得ることができる。同様に、式Ｋ１の化合物を式Ｂ１の化合物とカップリングさせて、Ｙがビニルである式（Ｉ）−Ｋ１の化合物を得ることができる。スキームＢに記載の通りビニル基を従来通り還元させ、任意でアミノ脱保護して、Ｙがエチルである式（Ｉ）−Ｋ２の化合物を得ることができる。
【０１１６】
スキームＬは、Ｒ_1Lがジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル又は−ＯＲ_1fであり、Ｒ₃が本明細書に定義される通りであり、Ｒ_aが本明細書に定義される通り必要により置換されるＣ_1〜2アルキルである式（Ｉ）−Ｌの化合物の調製について図示する。
【０１１７】
【化１９】

【０１１８】
式（Ｉ）−Ｃ又は式（Ｉ）−Ｆの化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で、式Ｋ１のアルデヒドを用いる還元アルキル化に供して、任意でアミノ脱保護して、式（Ｉ）−Ｌの化合物の混合物を得ることができる。
【０１１９】
スキームＭは、Ｙ及びＲ₁が本明細書に定義される通りであり、Ｒ₃が−Ｎ−Ｒ_aと共にピペラジン−１−イルである式（Ｉ）−Ｍの化合物の調製について図示する。
【０１２０】
【化２０】

【０１２１】
式Ａ４の化合物を、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ｅ４の保護アミンで処理して、式Ｍ１の化合物を得ることができる。本発明の好適なＹ及びＲ₁基は、例えば、本明細書に提供されるスキームに教示されるように、式Ａ７、Ｂ１、又はＦ３の化合物と反応させることにより導入されて、式Ｍ２の化合物を得ることができる。従来の化学反応を用いてアミノ脱保護して、式（Ｉ）−Ｍの化合物が得られる。
【０１２２】
具体的実施例
試薬は、商業的な供給源から購入した。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ又はＶａｒｉａｎ（３００又は４００ＭＨｚ）分光計で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて指定の溶媒中で測定した。測定値は、ＴＭＳから低磁場に向かう百万分率（ｐｐｍ）により示される。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー技術を用いて、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ⁺）としてＰｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣＭＳ分光計において求めた。ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ又はＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置を使用してマイクロ波加速反応が実施され、特に注記がない限り、密閉された圧力容器内に収容された。立体異性化合物は、Ｘ線結晶解析、及び当業者に既知の他の方法を用いて、ラセミ混合物又は別個のジアステレオマー及びエナンチオマーとして特性付けることができる。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な商業的な供給源から入手するか、あるいは当業者に周知の化学的合成の標準的な方法を用いて合成した。実施例間で変化する置換基は、特に注記がない限り水素である。
【実施例】
【０１２３】
（実施例１）
【０１２４】
【化２１】

【０１２５】
Ａ．４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼン（１ｃ）。化合物１ａ（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（化合物１ｂ、１．３２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及び６ｍＬのＤＭＦの混合物を７５℃で３時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分液した。有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、茶色のゲル状物として化合物１ｃ（２．９５ｇ、９１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１１〜７．８４（ｄ，１Ｈ），７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９３〜６．９７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
Ｂ．４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−アニリン（１ｄ）。化合物１ｃ（１．６４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．９８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＨＯＡｃ、及び５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、２０℃で２０時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃと３ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分液した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物として化合物１ｄ（１．５４ｇ、収率１０３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１２７】
Ｃ．２−（Ｓ）−｛［４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｆ）。ＮａＢＨ₃ＣＮ（０．６７ｍｍｏｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ及び２．５ｍＬのＨＯＡｃ中の化合物１ｄ（１．４５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌ−プロリナル（化合物１ｅ、１．０４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液、１ＮのＨＣｌ水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）用いて精製し、ヘキサン−エーテル勾配で溶出して、黄色の油状物として化合物１ｆ（２．３６ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．９，４７８．８（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１２８】
Ｄ．（Ｅ）−２−（Ｓ）−｛［４−（２−エトキシカルボニル−エテニル）−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｈ）。化合物１ｆ（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１ｇ，０．４３ｇ，０．０４５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０００９ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．００４９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及び０．４ｍＬのＤＭＦの混合物を、１０分間１６０℃でマイクロ波反応器内で照射した。分取ＴＬによって精製し、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、黄色の固体として化合物１ｈ（０．１５ｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１２９】
Ｅ．（Ｅ）−２−（Ｓ）−｛［４−（２−カルボキシ−エテニル）−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｉ）。化合物１ｈ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３ＮのＮａＯＨ水溶液１ｍＬ（３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ１ｍＬの混合物を、２０℃で２０時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、水相を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、化合物１ｉ（０．１８ｇ、収率１２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１３０】
Ｆ．２−（Ｓ）−｛［４−（２−ジエチルカルバモイル−エテニル）−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｋ）。化合物１ｉ（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（化合物１ｊ、０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド一塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ、０．０９５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２０時間３ｍＬのＤＭＦ中で攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取ＴＬによって精製し、１：１エーテル：ヘキサンで溶出して、化合物１ｋ（０．１００ｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１３１】
Ｇ．化合物１：（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−（４−メトキシフェノキシ）−４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝フェニル］プロプ−２−エンアミド。化合物１ｋ（０．０２６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で４時間攪拌した。濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物１（０．００６３ｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１３２】
（実施例２）
【０１３３】
【化２２】

【０１３４】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［４−（２−ジエチルカルバモイル−エチル）−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ａ）。ＭｅＯＨ中の化合物１ｋ（０．０５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素の混合物を、２０℃で４時間水素雰囲気（２３４．４ｋＰａ（３４ｐｓｉ））下にて振盪した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発によって除去して、化合物２ａを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１３５】
Ｂ．化合物２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−（４−メトキシフェノキシ）−４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝フェニル］プロパンアミド化合物２ａ（０．０５０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で４時間攪拌した。濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物２（０．０２２ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８７〜６．９１（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４２〜３．４８（ｍ，２Ｈ）３．２４〜３．３４（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．１８〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０３〜１．０８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例３）
【０１３７】
【化２３】

【０１３８】
Ａ．４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼン（３ｂ）。４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（化合物３ａ、１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（１．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、７５℃で３時間６ｍＬのＤＭＦ中で加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分液した。有機層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を用いて精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、黄色の固体として化合物３ｂ（２．７５ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．９，（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１３９】
Ｂ．４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−アニリン（３ｃ）。化合物３ｂ（２．４７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．４６ｇ、５３ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのＨＯＡｃ、５ｍＬのＴＨＦ、及び３６ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、２０℃で２０時間攪拌した。固体物質を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分液した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、黒色のゲル状物として化合物３ｃ（１．８０ｇ、収率８２％）を得て、これを精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１４０】
Ｃ．２−（Ｓ）−｛［４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｄ）。ＮａＢＨ₃ＣＮ（０．９５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、２８ｍＬのＭｅＯＨ及び３．５ｍＬのＨＯＡｃ中の化合物３ｃ（１．８０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び化合物１ｅ（１．４８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を用いて精製し、３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、茶色の油状物として化合物（２．８４ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１４１】
Ｄ．（Ｅ）−２−（Ｓ）−（｛２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エテニル］−フェニルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｆ）。化合物３ｄ（０．１１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、４−ビニルアニソール（化合物３ｅ、０．０４２ｇ、０．０４２ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０３５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ^-Ｂｕ）₃（０．０３２ｇ、０．０４ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．０９１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、及び０．２ｍＬのジオキサンの混合物を、３０分間１８０℃でマイクロ波反応器内で照射した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、化合物３ｆ（０．０５ｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１，４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１４２】
Ｅ．（Ｅ）−２−（Ｓ）−（｛２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）。ＭｅＯＨ中の化合物３ｆ（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素の混合物を、２０℃で水素雰囲気（２６２．０ｋＰａ（３８ｐｓｉ））下にて振盪した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発によって除去して、化合物３ｇ（０．０５ｇ、収率１００％）を得た。
【０１４３】
Ｆ．化合物３：（Ｓ）−｛２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−ピロリジン−２−イルメチル−アミン化合物３ｇ（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物３（０．０１８ｇ、収率２９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ６．７２〜６．９４（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２１〜３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６９〜２．７１（ｍ，４Ｈ），１．９８〜２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７１〜１．８２（ｍ，１Ｈ），；ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１４４】
上記の実施例３の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１４５】
【表２】

【０１４６】
（実施例４）
【０１４７】
【化２４】

【０１４８】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［４−［２−（３−カルボキシ−フェニル）−エチル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ）。化合物３ｅを３−エテニル安息香酸に置換して、上記の実施例３の化合物３ｇを調製するために用いた方法に従って化合物４ａを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１４９】
Ｂ．２−（Ｓ）−｛［４−［２−（３−ジエチルカルバモイル−フェニル）−エチル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｂ）。化合物４ｂ（０．０１６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、化合物１ｊ（０．００２１ｇ、０．００３ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．０３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００５９ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．００７５ｇ、０．０１０ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬのＤＭＦの混合物を、２０℃で３時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取ＴＬによって精製し、３：７ＥｔＯＡ：ヘキサンで溶出して、化合物４ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１５０】
Ｃ．化合物８：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−｛３−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド。化合物４ｂ、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で１．５時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物８（０．００２ｇ、収率９％、工程Ｂ及びＣ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．２５〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７４〜６．８６（ｍ，５Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１３〜３．３１（ｍ，４Ｈ），２．７６〜２．８６（ｍ，４Ｈ），２．００〜２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７５〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２１〜１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９８〜１．０４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１５１】
（実施例５）
【０１５２】
【化２５】

【０１５３】
Ａ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロ−３−フルオロ−ベンズアミド（５ｂ）。化合物５ａ（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、化合物１ｊ（０．２０ｇ、０．２８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．８１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７０ｇ、０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、及び８ｍＬのＤＭＦの混合物を、２０℃で３時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取ＴＬＣによって精製し、４：６ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、化合物５ｂ（０．６７ｇ、収率１０３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１５４】
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロ−３−フェノキシ−ベンズアミド（５ｄ）。化合物５ｂ（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、フェノール（化合物５ｃ、０．１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．９０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び４ｍＬのＤＭＦを、１２０℃で３時間攪拌しながら加熱した。水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、３ＮのＮａＯＨ水溶液、２ＮのＨＣｌ水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、茶色の油状物として化合物５ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１５５】
Ｃ．４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシ−ベンズアミド（５ｅ）。ＭｅＯＨ中の、工程Ｂで調製した化合物５ｄ及び１０％のパラジウム炭素の混合物を、２０℃で３時間水素雰囲気（２０６．８ｋＰａ（３０ｐｓｉ））下にて振盪した。触媒を濾過によって回収し、溶媒を蒸発によって除去して、化合物５ｅ（０．１９ｇ、収率７３％、工程Ｂ及びＣ）を得た。
【０１５６】
Ｄ．２−［（４−ジエチルカルバモイル−２−フェノキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｆ）。ＮａＢＨ₃ＣＮ（０．０２５ｍｍｏｌ、０．４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．４ｍＬのＨＯＡｃ中の化合物５ｅ（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び化合物１ｅ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、化合物５ｆ（０．０７ｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１５７】
Ｅ．化合物９：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシ−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド。化合物５ｆ（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で１．５時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物９（０．０４４ｇ、収率４９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．３３〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９〜６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），３．８８〜３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．５５（ｍ，８Ｈ），１．９９〜２．２５（ｍ，３Ｈ），１．７４〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．０３〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１５８】
上記の実施例５の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１５９】
【表３】

【０１６０】
（実施例６）
【０１６１】
【化２６】

【０１６２】
Ａ．３−フルオロ−４−ニトロビフェニル（６ｂ）。４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（化合物３ａ、３．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（化合物６ａ、３．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３．４９ｇ、６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、乾燥した、窒素でスイープしたフラスコに添加した。フラスコを空にし、窒素を３回流して、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、周囲温度にて２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を用いて精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、純化合物６ｂ（１．２７ｇ、収率３０％）及び更なる量の純度の低い化合物６ｂ（３．６６ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ８．１２〜８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．６２（ｍ，７Ｈ）。
【０１６３】
Ｂ．４−（４−ニトロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル（６ｄ）。化合物６ｂ（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物６ｃ、０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及び４ｍＬのＤＭＦを、１２０℃で３．５時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、３ＮのＮａＯＨ水溶液、２ＮのＨＣｌ水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗化合物６ｄ（０．２６３ｇ、収率８３％）を単離し、精製することなく用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ８．１２〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．６６（ｍ，９Ｈ），７．０６〜７．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
Ｃ．４−（４−アミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル（６ｅ）。１０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物６ｄ（１．０ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）を、２．５時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発によって除去し、残留物を水と混合した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いて水溶液をｐＨ ９に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて、茶色の固体として化合物６ｅを得て、これを精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１６５】
Ｄ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−シアノ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｆ）。ＮａＢＨ₃ＣＮ（０．０６６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＭｅＯＨ及び０．３ｍＬのＨＯＡｃ中の化合物６ｅ（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び化合物１ｅ（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、茶色の油状物として化合物６ｆ（０．１６７ｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１６６】
Ｅ．化合物１２．（Ｓ）−４−｛４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−ベンゾニトリル。化合物６ｆ（０．１６７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物１２（０．０２９ｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１６７】
上記の実施例６の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１６８】
【表４】

【０１６９】
（実施例７）
【０１７０】
【化２７】

【０１７１】
Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｂ）。ＨＢＴＵ（１２．３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、０℃の化合物７ａ（６．２６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５．６２ｍＬ、４．１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。１５分後、冷却浴を除去し、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液を添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶液を濃縮して７．７ｇのオフホワイトの油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を用いて精製し、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して、化合物７ｂ（５．４７ｇ、収率７４％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ ５．２９（１Ｈ，ｄｔ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
Ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｃ）。１ＭのＥｔ₂Ｏ中ＬｉＡｌＨ４（１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）溶液を、０℃の化合物７ｂ（３．５４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）溶液に少しずつ滴下した。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。１０ｍＬの０．５Ｎ飽和ＫＨＳＯ₄溶液を添加し、次いで、２５ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加した。有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄して、アルミニウム複合体を破壊した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、油状物として化合物７ｃ（１．３３ｇ、収率４８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ ９．４５（１Ｈ，ｓ）５．１０（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０１７３】
（実施例８）
【０１７４】
【化２８】

【０１７５】
Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ａ）。１０ｍＬのＤＣＥ中の化合物１ｄ（１．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、化合物７ｃ（１．３３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及び５滴のＨＯＡｃの混合物を、２０℃で５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少しずつ添加し、混合物を２０時間２０℃で攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２５ｍＬ）水溶液を攪拌混合物に添加し、次いで、１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂及び１０ｍＬの水に添加した。有機層を分離し、水層を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、２ｇの粗生成物を得た。物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物８ａ（０．４９６ｇ、収率２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．０／４９７．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１７６】
Ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［４−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｃ）。化合物８ａ（０．１２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、化合物８ｂ（０．０９６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．０５５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．２４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、０．２５ｍＬのＥｔＯＨ、及び１ｍＬのジオキサンの混合物を、１４０℃で１５分間マイクロ波反応器内で照射した。反応混合物を濾過し、固体を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄及び炭上で乾燥させ、濃縮して、化合物８ｃを含有する０．３２ｇの粗残留物得た。
【０１７７】
Ｃ．化合物２４：（２Ｓ，４Ｒ）−５−［４−［（４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ニコチノニトリル。上記工程Ｂから得られた残留物のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を少しずつ滴下した。混合物を２０℃で４時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物２４（０．０５８ｇ、２段階の収率３６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．７６（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），６．９８−６．８２（６Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．４０（５Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１７８】
上記の実施例８の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１７９】
【表５】

【０１８０】
（実施例９）
【０１８１】
【化２９】

【０１８２】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ）。２０％のＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及び３０％のＨ₂Ｏ₂水溶液（０．４ｍＬ）を、化合物６ｆ（０．０４０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのＥｔＯＨ及び１．５ｍＬジオキサン溶液に添加した。混合物を６０℃で２日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、化合物９ａを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１８３】
Ｂ．化合物２９：（Ｓ）−４−｛４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−ベンズアミド。化合物９ａ、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を２０℃で２時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物２９（０．０１５ｇ、２段階の収率２９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．８７〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１８〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０６（ｍ，３Ｈ），３．８４〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１８４】
上記の実施例９の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１８５】
【表６】

【０１８６】
（実施例１０）
【０１８７】
【化３０】

【０１８８】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ａ）。化合物６ｃをメチル４−ヒドロキシ安息香酸塩に置換して、上記の実施例６の化合物６ｆを調製するために用いた方法に従って化合物１０ａを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１８９】
Ｂ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｂ）。化合物１０ａ（０．０３４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２０％のＮａＯＨ水溶液、及びＭｅＯＨの混合物を、２０℃で２０時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、化合物１０ｂ（０．０３２ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１９０】
Ｃ．化合物３１：（Ｓ）−４−｛４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−安息香酸。化合物１０ｂ（０．０３２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物３１（０．０１９ｇ、収率４７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．９８〜８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０５（ｍ，３Ｈ），３．８３〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２５〜３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）：ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１９１】
上記の実施例１０の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１９２】
【表７】

【０１９３】
（実施例１１）
【０１９４】
【化３１】

【０１９５】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−ジエチルカルバモイル−フェノキシ）−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ａ）。化合物１０ｂ（０．０２１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、化合物１ｊ（０．００９４ｇ、０．００１３ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．０４５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００８７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１１ｇ、０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬのＤＭＦの混合物を、２０℃で３時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１ａを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１９６】
Ｂ．化合物３３：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−ベンズアミド。化合物１１ａ、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物３３（０．０１６ｇ、２段階の収率５５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．３２〜７．５０（ｍ，７Ｈ），７．２３〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８〜７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２６〜３．３５（ｍ，４Ｈ），２．０２〜２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７４〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．０９〜１．２８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１９７】
上記の実施例１１の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１９８】
【表８】

【０１９９】
（実施例１２）
【０２００】
【化３２】

【０２０１】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｂ）。化合物３ｄ（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、化合物６ａ（０．０３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．００３４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、化合物１２ａ（０．０１６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びＫ₃ＰＯ₄（０．０６４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を含有するマイクロ波反応容器を空にし、窒素を３回流した。トルエン（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）を添加し、混合物を１６０℃で３０分間マイクロ波反応器内で照射した。反応混合物を濾過し、濃縮した濾液を分取ＴＬＣによって精製して、化合物１２ｂ（０．０５０ｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２０２】
Ｂ．化合物３５：（Ｓ）−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−２−イルメチル−アミン。化合物１２ｂ（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で１時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物３５（０．００６３ｇ、収率９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ６．６８〜７．５０（ｍ，１２Ｈ），４．０８〜４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７８〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５６〜３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．４１（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．２７（ｍ，３Ｈ），１．７７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２０３】
（実施例１３）
【０２０４】
【化３３】

【０２０５】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ナフタレン−２−イル−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｂ）。化合物１ｆ（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、化合物１３ａ（０．０７７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．００１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、化合物１２ａ（０．０１０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び０．６ｍＬのトルエンの混合物を、１６０℃で３０分間マイクロ波反応器内で照射した。反応混合物を濾過し、濃縮した濾液を分取ＴＬＣによって精製して、化合物１３ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ−Ｂｏｃ）⁺。
【０２０６】
Ｂ．化合物３６：（Ｓ）−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ナフタレン−２−イル−フェニル］−ピロリジン−２−イルメチル−アミン。化合物１３ｂ、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で１．５時間攪拌した。濃縮後、残留物をＣＨ₃ＣＮに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物３６（０．００８４ｇ、２段階の収率３％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．７８〜７．８１（ｍ，４Ｈ），７．３２〜７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３〜６．９９（ｍ，５Ｈ），３．８４〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．５０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７３〜１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２０７】
上記の実施例１３の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２０８】
【表９】

【０２０９】
（実施例１４）
【０２１０】
【化３４】

【０２１１】
Ａ．２−｛［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ａ）。化合物１３ａをピリジン−３−ボロン酸に置換して、実施例１３に記載した方法に従って化合物１４ａを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６，３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２１２】
Ｂ．化合物４５：（Ｓ）−４−｛５−ピリジン−３−イル−２−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−フェノール。化合物１４ａ（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２ｍＬの濃（１２Ｎ）ＨＣｌ、及び２ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、２０℃で３時間攪拌した。濃縮後、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出した。生成物をＭｅＯＨに取り、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。この物質を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を水で洗浄し、少量に濃縮し、０．４μｍのフィルタディスクを通して濾過し、２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残留物を水に溶解させ、濾過し、凍結乾燥させた。得られた物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物３９を含有する画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮し；残留物を希ＨＣｌ水溶液に溶解させ、濾過し、凍結乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物３９（０．１９５ｇ）を得た。化合物４５を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として化合物４５（０．０１３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２１３】
（実施例１５）
【０２１４】
【化３５】

【０２１５】
Ａ．３−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ニトロビフェニル（１５ａ）。化合物６ｂ（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及び４ｍＬのＤＭＦを、１２０℃で３時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾過によって回収した。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を除去した後、茶色の油状物として化合物１５ａ（０．４５ｇ、収率〜１４０％）を単離し、これを精製することなく用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．４７（ｍ，６Ｈ），７．０６〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１〜６．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１６】
Ｂ．３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビフェニル−４−イルアミン（１５ｂ）。ＭｅＯＨ中の化合物１５ａ（〜１．０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素の混合物を、２０℃で３時間水素雰囲気（２３４．４ｋＰａ（３４ｐｓｉ））下にて振盪した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発によって除去して、茶色の油状物として化合物１５ｂ（０．３３ｇ、収率１１３％）を得て、これを精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２１７】
Ｃ．化合物４６：１−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）ビフェニル−４−イル］ピペラジン。化合物１５ｂ（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）塩化アンモニウム（化合物１５ｃ、０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０３８ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのｎ−ブタノールの混合物を、４２時間還流させながら加熱した。室温に冷却した後、ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、粗残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物４６を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．４７〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２８〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９２〜６．９４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．２２（ｍ，４Ｈ），；ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２１８】
（実施例１６）
【０２１９】
【化３６】

【０２２０】
化合物４７：１−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）ビフェニル−４−イル］−４−メチル−ピペラジン。化合物４６（０．０９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの酢酸を添加した。得られた混合物を２０℃で３時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加することによってクエンチした。溶媒を蒸発によって除去し、水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液、１ＮのＨＣｌ水溶液、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物４７を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．１６〜７．４８（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５２〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０７〜３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），；ＭＳ：ｍ／ｚ ３７４．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２２１】
（実施例１７）
【０２２２】
【化３７】

【０２２３】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［４−シアノ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ａ）。１．２ｍＬのＤＭＦ中の化合物１ｆ（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．０３６ｍｍｏｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）混合物を、１６０℃で６分間マイクロ波反応器内で照射した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、化合物１７ａ（０．０８０ｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２２４】
Ｂ．２−（Ｓ）−｛［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｂ）。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ₃（０．０４０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び０．２ｍＬの水を、ＣＯ₂の発生が停止するまで攪拌した。化合物１７ａ（０．０６９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）懸濁液を添加した。混合物を、１６０℃で１６分間マイクロ波反応器内で照射した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、分取ＴＬＣによって精製し、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して、化合物１７ｂ（０．０３８ｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２２５】
Ｃ．２−（Ｓ）−｛［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｃ）。ＤＢＵ（０．０７１ｇ、０．０６９ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、化合物１７ｂ（０．０５３ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１ｍＬ）攪拌溶液に添加した。混合物を２日間Ｎ₂下で攪拌し、次いで、固相抽出（ＳＰＥ）カラムを通して濾過することによって精製した。溶媒を蒸発させて、化合物１７ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２２６】
Ｄ．化合物４８：（Ｓ）−３−｛３−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン。化合物１７ｃ（０．０４８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ、及びＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を、２０℃で４時間攪拌した。濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物４８（０．０１８ｇ、収率３０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．３９（ｄ，１Ｈ），６．９２〜７．０７（ｍ，６Ｈ），３．８８〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．３０〜３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２２７】
（実施例１８）
【０２２８】
【化３８】

【０２２９】
Ａ．２−（Ｓ）−（｛［４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ａ）。５ｍＬのＨＯＡｃ及び６０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の化合物１ｄ（１１．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び化合物１ｅの混合物を、２０℃で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃を１５分間にわたって少しずつ添加し、混合物を２０℃で２ １／２日間攪拌した。飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、炭で処理し、セライトで濾過し、蒸発させて、２６．９ｇの濃茶色の油状物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を介して精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物１ｆ（６．９３ｇ、収率３６％）及び化合物１８ａ（６．６３ｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．１／５０７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２３０】
Ｂ．２−（Ｓ）−（｛エチル−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリジン−３−イル−フェニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｃ）。化合物１８ａ（０．５１ｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物１８ｂ（０．３０７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．１８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．９７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬのＥｔＯＨ，及び２．５ｍＬのジオキサンの混合物を、１４０℃で１５分間マイクロ波反応器内で照射した。反応混合物を濾過し、固体を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を３０ｍＬの飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄及び炭上で乾燥させ、濃縮して、化合物１８ｃを含有する０．３６ｇの粗残留物を得た。
【０２３１】
Ｃ．化合物４９：（Ｓ）−エチル−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリジン−３−イル−フェニル］−ピロリジン−２−イルメチル−アミン。上記工程Ｂから得られた残留物のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を少しずつ滴下した。混合物を２０℃で４時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残留物を１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液２０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。望ましい生成物を含有する画分を濃縮させ、１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解させ、Ｅｔ₂Ｏ中１ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）で処理し、蒸発させて、ＨＣｌ塩として淡黄色の固体である化合物４９（０．１３０ｇ、２段階の収率２７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．６４（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），９．２０（１Ｈ，ｄ），８．９３，１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ），８．８４（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．００（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７−３．１（７Ｈ，ｍ），２．０−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２３２】
上記の実施例１８の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２３３】
【表１０】

【０２３４】
（実施例１９）
【０２３５】
【化３９】

【０２３６】
Ａ．２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ニトロベンゼン（１９ｂ）。２，４−ジフルオロニトロベンゼン（化合物１９ａ、０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液を、５ｍＬのアセトン中の化合物１ｂ（０．８６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び６．９ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液の混合物に添加した。混合物を５５℃で３日間加熱し、次いで、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮して、アセトンを除去し、残留物を１０ｍＬの固相抽出（ＳＰＥ）カラムにロードした。ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し、溶出液を濃縮して、化合物１９ｃと化合物１９ｂとの１：４混合物を１．５ｇ得て、これを精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２３７】
Ｂ．２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−アニリン（１９ｄ）。工程Ａで調製した化合物１９ｂ及び１９ｃを含有する混合物を、５０ｍＬのＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１０％のＰｄ−Ｃ（５０ｍｇ）と合わせ、１７時間水素雰囲気（１０１．４ｋＰａ（１４．７ｐｓｉ））下にて２０℃で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに取り、０．４μｍのフィルタディスクを通して濾過し、濃縮して、化合物１９ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２３８】
Ｃ．（Ｓ）−２−｛［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｅ）。化合物１９ｄ（０．０５１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（０．０３３ｇ、０．３１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、及び０．４ｍＬのＤＣＥの混合物を、２０℃で２．５時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．０８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を１ｍＬのＳＰＥカラムを用いて精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して、化合物１９ｅを得た。
【０２３９】
Ｄ．化合物５３：（Ｓ）−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−イルメチル−アミン。化合物１９ｅを５０％ ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、２０℃で４５分間攪拌した。濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物５３（０．０８２ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２４０】
上記の実施例１９の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２４１】
【表１１】

【０２４２】
（実施例２０）
【０２４３】
【化４０】

【０２４４】
Ａ．｛２−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｂ）；及び（２−｛［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｃ）。ＨＯＡｃ（０．０３４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．１７５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、化合物１９ｄ（０．１０２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び化合物２０ａ（０．１１２ｇ、０．３２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に添加し、混合物を２０℃で１８時間攪拌した。水（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を３ｍＬのＳＰＥカラムを用いて精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して、化合物２０ｂ及び化合物２０ｃの混合物を得た。
【０２４５】
Ｂ．化合物６３：Ｎ−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン；及び化合物６４：Ｎ−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−エタン−１，２−ジアミン。
【０２４６】
工程Ａで調製した化合物２０ｂ及び化合物２０ｃの混合物をＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、２０℃で攪拌した。濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、それぞれＴＦＡ塩として化合物６３（０．１３９ｇ、収率６２％）及び化合物６４（０．０１３ｇ、収率５．６％）を得た。化合物６３：ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。化合物６４：ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２４７】
上記の実施例２０の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２４８】
【表１２】

【０２４９】
以下の表における式（Ｉ）の化合物１〜６４は、下記手順を用いて合成した。
【０２５０】
【化４１】

【０２５１】
【表１３−１】

【０２５２】
【表１３−２】

【０２５３】
【表１３−３】

【０２５４】
生物学的実施例
インビトロアッセイ
（実施例１）
ＮＧ１０８−１５、２４−ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイ
方法：ＮＧ１０８−１５細胞膜は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ ７．２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させた。Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、５０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ ７．４）５ｍＬにて各バイアル瓶をホモジナイズした。最終濃度を１３３μｇ／ウェルにするために、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓバッファで、ホモジネートを標準希釈溶液中３３０μｇ／ｍＬに希釈した。この粒子状調製物を、２４ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイに用いた。
【０２５５】
デルタ選択的ペプチドリガンド、〜０．２ｎＭ［³Ｈ］ナルトリンドールとの、全容積１ｍＬでの２４ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をＵｎｉＦｉｌｔｅｒ２４，ＧＦ／Ｂを通して濾過した。このプレートを０．３％ ＰＥＩに前浸漬し、２４ウェルのハーベスターを通して濾過した。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ２４を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）２ｍＬで３回すすぎ、３７℃のオーブンで１．５時間乾燥させた。各ウェルに、１５０μＬのＳｃｉｎｔ０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１３６１１）を添加した。次いで、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取った。
【０２５６】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫ_i値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。非特異的結合（Ｎ．Ｓ．−１ｍＭナロキソン）をネガティブコントロールとして用い、一方、全結合（Ｔ．Ｂ．−膜及びリガンドのみ）をポジティブコントロールとして用いた。１つの濃度がスクリーニングされた場合、阻害率（％）は（全結合のｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（Ｔ．Ｂ．のｃｐｍ−Ｎ．Ｓ．）として計算した。トリプリケートの阻害率（％）を平均し、報告した。複数の濃度が生じた場合、Ｐｒｉｓｍにおける１部位結合非線形回帰プログラムを用いて値を分析して、Ｋ_i値を求めた。最低値及び最高値を世界的に共有する。次いで、トリプリケートのＫ_i値を平均し、報告する。
【０２５７】
得られたデータを以下の表２に示す。
【０２５８】
（実施例２）
ラット脳デルタオピオイド受容体結合アッセイ
手順：オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ₂を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にてＴｒｉｓバッファ中でホモジナイズした。８０ｍＬのＴｒｉｓ当たり１ｇの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、１０分間３９，０００×ｇで遠心分離した。Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを５ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する同体積のＴｒｉｓバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。デルタ選択的ペプチドリガンド、〜４ｎＭ［³Ｈ］ＤＰＤＰＥ又は０．２５ｎＭの［³Ｈ］ナルトリンドールとの、全容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をＴｏｍｔｅｃ ９６−ウェルハーベスター上で、ＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）で３回濯ぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間にわたって２回乾燥した。各サンプル領域に、２×５０μＬのベータプレートシントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。
【０２５９】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫ_i値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。阻害率（％）は、以下のように計算した：［（全ｄｐｍ−試験化合物のｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的なｄｐｍ）］×１００。Ｋｄ及びＫｉ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。得られたデータを以下の表２に示す。
【０２６０】
（実施例３）
ラット脳ミューオピオイド受容体結合アッセイ
手順：オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ₂を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にてＴｒｉｓバッファ中でホモジナイズした。８０ｍＬのＴｒｉｓ当たり１ｇの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、１０分間３９，０００×ｇで遠心分離した。Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを５ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する同体積のＴｒｉｓバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をミューオピオイド結合アッセイに使用した。ミュー選択的ペプチドリガンド、〜０．８ｎＭ［³Ｈ］ＤＡＭＧＯとの、全アッセイ容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をトムテック９６−ウェルハーベスター上で、ＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）で３回濯ぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間にわたって２回乾燥した。各サンプル領域に、２×４０μＬのベータプレートシントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。
【０２６１】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫ_i値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。阻害率（％）は、以下のように計算した：［（全ｄｐｍ−試験化合物のｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的なｄｐｍ）］×１００。Ｋｄ及びＫｉ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。得られたデータを以下の表２に示す。
【０２６２】
【表１４−１】

【０２６３】
【表１４−２】

【０２６４】
（実施例４）
ＮＧ１０８−１５細胞膜における［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（デルオピオイド機能アッセイ）−２００ｎＭのスクリーン
方法：ＮＧ１０８−１５細胞膜は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を、１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ ７．２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させた。膜を４〜８℃で維持した。１ｍＬの体積の膜を１０ｍＬの冷結合アッセイバッファに添加した。アッセイバッファは、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ ７．６）、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＧＴＡを含有していた。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｏｎで２回ホモジナイズし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、上清を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。ペレットを含有する管に１０ｍＬのアッセイバッファを添加した。ペレット及びバッファをＰｏｌｙｔｏｎと混合した。
【０２６５】
インキュベーション手順：ペレット膜（７５μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファ中にて、２５℃で４５分間ＳＰＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）と共にプレインキュベートした。次いで、膜（３７．５μｇ／ｍＬ）とカップリングしたＳＰＡ（５ｍｇ／ｍＬ）を、総体積が２００μＬである、１００μＭのＧＤＰを含有する同じＴｒｉｓバッファ中にて、０．１ｎＭ［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳと共にインキュベートした。２００ｎＭの受容体アゴニストを用いて、［³⁵Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合を刺激した。アゴニストの不在下で基本の結合を試験し、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳの存在下で非特異的結合を試験した。Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔでデータを解析し、以下の表３に示す。
【０２６６】
データ
基本（％）＝（刺激−非特異的）×１００／（基本−非特異的）
２００ｎＭにおける化合物の相対的有効性
＝（２００ｎＭにおける試験化合物の基本（％））／（ＳＮＣ８０用量反応の計算最大値、ｐｒｉｓｍにおける曲線）
【０２６７】
（実施例５）
ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜における［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（ミューオピオイド機能アッセイ）
方法：ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から購入することができる。約１０ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質は、１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．２）、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させ、その懸濁液を氷上で保持した。１ｍＬの体積の膜を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．６）、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する冷結合アッセイバッファ１５ｍＬに添加した。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｏｎでホモジナイズし、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、上清を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することができる。Ｐｏｌｙｔｏｎを含むアッセイバッファ１０ｍＬにペレットを再懸濁させた。アッセイバッファ中にて２５℃で４５分間、小麦胚凝集素でコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に膜をプレインキュベートした。次いで、膜（１０μｇ／ｍＬ）とカップリングしたＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍＬ）をアッセイバッファ中にて０．５ｎＭ［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳと共にインキュベートした添加される試験化合物の不在下で基本結合が生じ；この未調節結合は１００％であるとみなされ、アゴニストによって刺激される結合は、著しく上記値を超えるレベルに上昇した。様々な濃度の受容体アゴニストを用いて、［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を刺激した。アゴニストの不在下で基本及び非特異的な結合の両方を試験し；非特異的な結合の測定は、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳを含んでいた。
【０２６８】
アゴニストによって刺激されるＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を評価することによって、アンタゴニストとしての機能について化合物を試験した。放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで定量した。以下のパラメータを計算した：
【０２６９】
【数３】

【０２７０】
ＥＣ₅₀値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて計算し、以下の表３に示す。
【０２７１】
【表１５−１】

【０２７２】
【表１５−２】

【０２７３】
インビボアッセイ
（実施例６）
腹部の刺激試験によって等級付けされたマウス（ＧｒＡＩＴ）
試験化合物又はビヒクルをマウスにｓ．ｃ．又はｐ．ｏ．投与した。前処理時間後、０．６％酢酸０．５ｍＬをｉ．ｐ．注射によって投与した。酢酸投与の５分後、マウスを透明なチャンバに入れ、５分間連続して観察した。体をねじる及び後肢まで体を伸ばす等の行動反応を計数し、観察期間にわたって動物群毎に平均した。結果を以下の表４に示す。
【０２７４】
【表１６】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルが１つしか存在しないように、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）ナフチル；
ｉｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｖ）ピリミジン−５−イル；
ｖ）フラニル；
ｖｉ）チエニル；
ｖｉｉ）５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル；並びに
ｖｉｉｉ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
ただし、Ｒ₁が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであるとき、Ｙは結合であり；
Ｙは、エチル、ビニル、又は結合である；
あるいは、Ｒ₁が必要により置換されるフェニルであるとき、ＹはＯであり；
Ｒ₂は、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、又はカルボキシ置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｘｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピペリジン−３−イル；
ｉｖ）ピペリジン−４−イル；
ｖ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
ｖｉ）アゼチジン−３イルメチル；
ｖｉｉ）２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；
ｖｉｉｉ）３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル；
ｉｘ）ピペリジン−３−イルメチル；
ｘ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；及び
ｘｉ）８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、必要により４−Ｃ_1〜4アルキルで置換されるピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは、水素、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、又は必要によりアゼチジン−３イルで置換されるＣ_1〜2アルキルである）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする。
【請求項２】
Ｒ₁が、
ｉ）ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルが１つしか存在しないように、必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）ナフチル；
ｉｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｖ）ピリミジン−５−イル；
ｖ）フラニル；
ｖｉ）チエニル；並びに
ｖｉｉ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ₁が、
ｉ）必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｉｖ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル、からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ₁が、
ｉ）必要により１つのメトキシ置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｉｖ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル、からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、ビニル又は結合である；あるいは、Ｒ₁が必要により置換されるフェニルであるとき、ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ビニル又は結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ₂が、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ₂が、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ₂が、必要によりメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、及びＣ_1〜4アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されるフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ₃が、以下のｉ）〜ｖｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
ｉｖ）２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；
ｖ）ピペリジン−３−イルメチル；及び
ｖｉ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ₃が、以下のｉ）〜ｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；及び
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ_aが、水素又はＣ_1〜2アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ_aが水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｖｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルが１つしか存在しないように、必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）ナフチル；
ｉｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｖ）ピリミジン−５−イル；
ｖ）フラニル；
ｖｉ）チエニル；並びに
ｖｉｉ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
Ｙは、ビニル又は結合である；あるいは、Ｒ₁が必要により置換されるフェニルであるとき、ＹはＯであり；
Ｒ₂は、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により３又は４位が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；ピペリジン−３−イルメチル；及び
ｉｖ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは、水素又はＣ_1〜2アルキルである）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）必要によりＣ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、及びフルオロからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｉｖ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
Ｙは、ビニル又は結合であり；
Ｒ₂は、必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ₂は、１つのアミノカルボニル又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｖｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により炭素原子が１〜２つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
ｉｖ）２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル；
ｖ）ピペリジン−３−イルメチル；及び
ｖｉ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは水素である）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】

（式中、
Ｒ₁は、以下のｉ）〜ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）必要により１つのメトキシ置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）必要によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；並びに
ｉｖ）ジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミノカルボニル；
Ｙは、ビニル又は結合であり；
Ｒ₂は、必要によりメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、及びＣ_1〜4アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｒ₃は、以下のｉ）〜ｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）３−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉ）４−アミノ−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）ピロリジン−２−イルが、必要により炭素原子が１つのフルオロ置換基で置換されるピロリジン−２−イルメチル；
あるいは、Ｒ₃は、これら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジニルを形成し；
Ｒ_aは水素である）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】

であって、
Ｒ₁が２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）であり、Ｙが（Ｅ）−ビニルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（４−メトキシ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（３−メトキシ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−フェニル、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（４−フルオロ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−（３−フルオロ−フェニル）であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］であり、Ｙがエチルであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂がフェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が２−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−シアノ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−シアノ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂がフェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が２，６−ジクロロ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−メトキシカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が２，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−フルオロ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−メチルチオ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁が５−メチル−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ，４Ｒ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−アミノカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−アミノカルボニル−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−カルボキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−カルボキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がナフタレン−２−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がナフタレン−１−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−４−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフラン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がチオフェン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−フルオロ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がこれら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ₁がフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がこれら両方が結合しているＲ_a及び窒素原子と一緒になって、４−メチル−ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ₁が５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−フルオロ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがエチルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；ラセミ化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−アミノ−プロピルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；エンド／エキソ異性体の混合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がアゼチジン−３−イル−メチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がアゼチジン−３−イル−メチルであり、Ｒ_aがアゼチジン−３−イル−メチルである化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルであり、Ｒ_aがＨである化合物；エンド／エキソ異性体の混合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルメチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；ラセミ化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が３−アミノ−シクロヘキシルであり、Ｒ_aがＨである化合物；４つの異性体の混合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルであり、Ｒ_aがＨである化合物；並びに
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ₃が２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルであり、Ｒ_aが２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルである化合物
からなる群より選択される、化合物；
並びに、その医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容できる担体、医薬的に許容できる賦形剤、及び医薬的に許容できる希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が固体の経口投与形態である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の中程度〜重篤な疼痛の処置方法。
【請求項２２】
前記中程度〜重篤な疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺症、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌からなる群から選択される疾患又は症状に起因する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疼痛が、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌性疼痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
抑鬱、パーキンソン病、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患又は症状を治療又は予防する方法であって、前記方法が、このような治療を必要としている哺乳類に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与する工程を含む、方法。

【公表番号】特表２０１３−５０９４２８（Ｐ２０１３−５０９４２８Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７０６４（Ｐ２０１２−５３７０６４）
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４４９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３７０６
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（３９７０６０１７５）ヤンセン　ファーマシューティカ　エヌ．ベー． (28)
【Ｆターム（参考）】