４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の変態Ｉ
本発明は、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の新しい形態、特に変態Ｉ、それらの製造方法、それらを含む医薬および闘病のためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の新しい形態、特に変態Ｉ、それらの製造方法、それらを含む医薬および闘病のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸は、ＷＯ０１／０１９７８０に記載されており、式（Ｉ）：
【化１】
の化合物に相当する。
【０００３】
例えば心血管障害を処置するための式（Ｉ）の化合物の製造および使用は、ＷＯ０１／０１９７８０から既に知られている。そこに記載の方法を使用して、これ以後変態ＩＶと称する結晶変態の形態で式（Ｉ）の化合物が得られる。変態ＩＶは、１２９℃の融点並びに特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７、図１−７）。
【０００４】
この度、変態ＩＶは準安定であり、従って、例えば固体および半固体の製剤などの医薬製剤における使用に適さないことが見出された。
【０００５】
驚くべきことに、４個のさらなる多形および無定形が見出された。ＷＯ０１／０１９７８０から知られている変態ＩＶと比較して、これらの多形は、１７０℃（変態Ｉ）、１４２℃（変態ＩＩ）、１３５℃（変態ＩＩＩ）および９９℃（変態Ｖ）の顕著に異なる融点を有し、これらの変態の各々は、特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７、図１−７）。加えて、図８は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物の結晶構造を示す。
【０００６】
さらに、驚くべきことに、我々は、式（Ｉ）の化合物の２種の多形の一水和物ＡおよびＢ、半水和物、メタノール溶媒和物およびメタノール／水溶媒和物を見出した。式（Ｉ）の化合物１個につき、一水和物は各々１個の水分子を含み、半水和物は１／２個の水分子を含み、メタノール溶媒和物は１個のメタノール分子を含む。メタノール／水溶媒和物は、同形の半水和物およびメタノール溶媒和物の混合形態である。式（Ｉ）の化合物の２種の多形の一水和物ＡおよびＢの各々、半水和物、メタノール溶媒和物およびメタノール／水溶媒和物は、特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７）。半水和物およびメタノール溶媒和物について、結晶構造が決定された（表８）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を提供する。
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の変態Ｉは、懸濁液への加工後でさえ、熱力学的に安定であり、保存時に安定である。本発明に従って安定な変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を使用することにより、他の変態への望まれない変換および付随する式（Ｉ）の化合物の特性、例えば、溶解性またはバイオアベイラビリティーの変化は、確実に防止される。これは、式（Ｉ）の化合物を含む製剤の安全性と品質を高め、患者のリスクを低減する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
（該当する記載なし）
【発明を実施するための形態】
【０００９】
これらの医薬製剤において、本発明による変態Ｉの式（Ｉ）の化合物は、高純度で用いられる。安定性の理由で、医薬製剤は、主に変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を含み、他の形態の式（Ｉ）の化合物を多量に含まない。好ましくは、医薬は、存在する式（Ｉ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い、特に好ましくは９５重量パーセントより多い、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１０】
本発明は、さらに、疾患の処置用、特に心血管障害の処置用の医薬を製造するための、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１１】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内のｃＧＭＰの増加により媒介される。
【００１２】
従って、それは、心血管障害の処置用、例えば、高血圧症および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および冠血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術の後などの再狭窄の予防用、動脈硬化症、線維性障害、例えば肝臓の線維症または肺線維症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全および失禁の処置用、並びに緑内障の処置用の医薬に用いることができる。
【００１３】
それは、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患と闘うためにも使用できる。それは、認知障害の除去に、学習力および記憶力の改善に、そして、アルツハイマー病の処置に特に適する。それは、また、不安状態、緊張および抑うつ、ＣＮＳに関連する性機能不全および睡眠障害などの中枢神経系の障害の処置に、そして、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病的撹乱の制御に適する。
それは、さらに、脳血流の調節にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。
それは、また、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中、脳虚血および頭蓋大脳外傷の後遺症の予防および制御に適する。同様に、それは疼痛状態の制御に用いることができる。
加えて、それは、抗炎症効果を有し、従って抗炎症剤として用いることができる。
【００１４】
本発明は、さらに、有効量の変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を使用する、障害、特に上記の障害の処置方法を提供する。
【００１５】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物は、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、膣に、ステントとして、またはインプラントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００１６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する腸溶性、低速溶解または不溶の被覆で被覆されたもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードゼラチンカプセル剤またはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、懸濁剤またはエアゾール剤である。
【００１７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、とりわけ、懸濁剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００１８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、舌、舌下または頬側に投与される錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ペースト、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００１９】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行い得る。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄）、並びに、味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００２０】
本発明は、さらに、少なくとも変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤、例えば、結合剤、増量剤と共に含む医薬、および、上記の目的でのそれらの使用を提供する。
【００２１】
一般に、総量で１日に約０.５ないし約５００、好ましくは５ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明による化合物を、必要に応じて複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると見出された。個別用量は、活性化合物を約１ないし約８０、好ましくは３ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００２２】
本発明は、さらに、例えば変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に懸濁し、所望の変換度が達成されるまで、特に好ましくは変態Ｉへの定量的変換まで、１０℃の温度から溶媒の還流温度で、好ましくは１５℃ないし３５℃で、特に好ましくは２０ないし３０℃で撹拌または振盪することによる、変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。得られる変態Ｉの結晶を分離し、存在する溶媒を除去し、室温または高温で、重量が一定になるまで乾燥させる。
【００２３】
例えば、変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、溶媒が蒸発するまで溶液を室温で静置することにより、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を製造することも可能である。
【００２４】
好ましくは、変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物が晶出するまで溶液を室温で静置することにより、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を製造する。
【００２５】
適する不活性溶媒は、低級アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソ−ブタノール、１−ペンタノール、または、ケトン類、例えば、アセトン、または、アルカン類、例えば、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、または、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、１,４−ジオキサンまたは上述の溶媒の混合物である。好ましいのは、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノールまたは上述の溶媒の混合物である。
【００２６】
一般に、これらの製造方法は、大気圧下で実施する。しかしながら、加圧または減圧下、例えば、０.５ないし５ｂａｒで操作することも可能である。
【００２７】
下記の試験および実施例における百分率は、特記しない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積によるものである。
【実施例】
【００２８】
実施例：
Perkin-Elmer の示差走査熱量計ＤＳＣ７または Pyris-1 および熱重量分析計ＴＧＡ７を使用して、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを得た。Ｘ線回折図は、Stoe 透過型回折装置で記録した。ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルは、Bruker のフーリエ−ＩＲ分光計ＩＦＳ６６ｖ（ＩＲ、ＦＩＲ）、ＩＦＳ２８／Ｎ（ＮＩＲ）およびＲＦＳ１００（ラマン）を使用して記録した。１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、Bruker のＤＲＸ４００で記録した。
【００２９】
実施例１
変態Ｉの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例１.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約１００ｍｇを、酢酸エチル１ｍｌに懸濁し、２５℃で振盪する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３０】
実施例１.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、アセトニトリル５ｍｌに懸濁し、還流下、５０℃で撹拌する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３１】
実施例１.３
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約４００ｍｇを、熱いエタノール約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を溶媒が蒸発するまで室温で静置する。残渣をＸ線回折により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３２】
実施例１.４
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.３ｇを、イソプロパノール５ｍｌに懸濁し、還流下、８０℃で撹拌する。４日後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３３】
実施例２
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａの製造
実施例２.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約１ｇを、エタノール：水（１：１）４０ｍｌに懸濁し、室温で撹拌する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３４】
実施例２.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約８０ｍｇを、テトラヒドロフラン：水（１：３）１ｍｌに懸濁し、２５℃で振盪する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３５】
実施例２.３
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、エタノール：水（１：１）５ｍｌに懸濁し、還流下、５０℃で撹拌する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３６】
実施例２.４
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約８０ｍｇを、イソプロパノール：水（２：１）１.５ｍｌに懸濁し、２５℃で振盪する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３７】
実施例２.５
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.３ｇを、エタノール：水（１：１）５ｍｌに懸濁し、還流下、８０℃で撹拌する。４日後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３８】
実施例３
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ｂの製造
実施例３.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いアセトン約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を溶媒が蒸発するまで室温で静置する。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００３９】
実施例３.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いイソプロパノール約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１に、活性化合物が沈殿するまで水を添加する。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。活性化合物を熱分析により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００４０】
実施例３.３
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いアセトン約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を、溶媒が蒸発するまで５ないし８℃で静置する。残渣を熱分析により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００４１】
実施例３.４
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いアセトニトリル約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１に、活性化合物が沈殿するまで水を添加する。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。活性化合物をＸ線回折により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００４２】
実施例４
変態ＩＩの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例４.１
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａ約１００ｍｇを、７０℃で、乾燥キャビネット中で、１０分間加熱する（tempered）。活性化合物をＸ線回折により調べると、変態ＩＩの表題化合物に相当する。
【００４３】
実施例４.２
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａ約１００ｍｇを、１００℃で、乾燥キャビネット中で、５分間加熱する。活性化合物を熱分析により調べると、変態ＩＩの表題化合物に相当する。
【００４４】
実施例４.３
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａ約１００ｍｇを、五酸化リンと、室温で２日間保管する。活性化合物を熱分析により調べると、変態ＩＩの表題化合物に相当する。
【００４５】
実施例５
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の半水和物の製造
実施例５.１
変態ＩＩの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いメタノール約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を約−２０℃で溶媒が蒸発するまで静置する。残渣の結晶構造を決定する。残渣は、半水和物の表題化合物に相当する。
【００４６】
実施例６
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール溶媒和物の製造
実施例６.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸４ｇを、熱いメタノール１.５ｌに溶解し、濾過する。溶液を５つに分け、溶媒が蒸発するまで室温で静置し、１つのサンプルにまとめる。残渣の結晶構造を決定する。残渣は、メタノール溶媒和物の表題化合物に相当する。
【００４７】
実施例７
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物の製造
実施例７.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.６ｇを、熱いメタノール約５００ｍｌに溶解し、濾過する。溶媒が蒸発するまで溶液を室温で静置する。残渣をＸ線回折により調べると、メタノール／水溶媒和物の表題化合物に相当する。
【００４８】
実施例８
変態ＩＩＩの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例８.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸２−３ｍｇを、ＤＳＣ熱量計中で加熱する。変態ＩＶの融解物から、さらなる加熱により変態ＩＩＩが結晶化する。
【００４９】
実施例９
変態Ｖの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例９.１
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物約１００ｍｇを、７０℃で、乾燥キャビネット中で、３時間加熱する。活性化合物を熱分析により調べると、変態Ｖの表題化合物に相当する。
【００５０】
実施例９.２
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物約７０ｍｇを、五酸化リンと、室温で２日間乾燥させる。活性化合物をＸ線回折により調べると、変態Ｖの表題化合物に相当する。
【００５１】
実施例１０
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の無定形の製造
実施例１０.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約８０ｍｇを、コフラー熱板（Kofler hot stage）で融解させ、迅速に室温に冷却する。活性化合物をＸ線回折により調べると、無定形の表題化合物に相当する。
【００５２】
実施例１０.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約１００ｍｇを、１８０℃で、乾燥キャビネット中で、１０分間融解させ、迅速に室温に冷却する。活性化合物をＸ線回折により調べると、無定形の表題化合物に相当する。
【００５３】
表１：示差走査熱量測定および熱重量分析
【表１】
【００５４】
表２：Ｘ線回折法
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
表３：ＩＲ分光法
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
表４：ラマン分光法
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
表５：ＦＩＲ分光法
【表８】
【００６１】
表６：ＮＩＲ分光法
【表９】
【００６２】
表７：１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法
【表１０】
【００６３】
表８：結晶構造のデータ
【表１１】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の新しい形態、特に変態Ｉ、それらの製造方法、それらを含む医薬および闘病のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸は、ＷＯ０１／０１９７８０に記載されており、式（Ｉ）：
【化１】
の化合物に相当する。
【０００３】
例えば心血管障害を処置するための式（Ｉ）の化合物の製造および使用は、ＷＯ０１／０１９７８０から既に知られている。そこに記載の方法を使用して、これ以後変態ＩＶと称する結晶変態の形態で式（Ｉ）の化合物が得られる。変態ＩＶは、１２９℃の融点並びに特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７、図１−７）。
【０００４】
この度、変態ＩＶは準安定であり、従って、例えば固体および半固体の製剤などの医薬製剤における使用に適さないことが見出された。
【０００５】
驚くべきことに、４個のさらなる多形および無定形が見出された。ＷＯ０１／０１９７８０から知られている変態ＩＶと比較して、これらの多形は、１７０℃（変態Ｉ）、１４２℃（変態ＩＩ）、１３５℃（変態ＩＩＩ）および９９℃（変態Ｖ）の顕著に異なる融点を有し、これらの変態の各々は、特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７、図１−７）。加えて、図８は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物の結晶構造を示す。
【０００６】
さらに、驚くべきことに、我々は、式（Ｉ）の化合物の２種の多形の一水和物ＡおよびＢ、半水和物、メタノール溶媒和物およびメタノール／水溶媒和物を見出した。式（Ｉ）の化合物１個につき、一水和物は各々１個の水分子を含み、半水和物は１／２個の水分子を含み、メタノール溶媒和物は１個のメタノール分子を含む。メタノール／水溶媒和物は、同形の半水和物およびメタノール溶媒和物の混合形態である。式（Ｉ）の化合物の２種の多形の一水和物ＡおよびＢの各々、半水和物、メタノール溶媒和物およびメタノール／水溶媒和物は、特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトルおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する（表１−７）。半水和物およびメタノール溶媒和物について、結晶構造が決定された（表８）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を提供する。
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の変態Ｉは、懸濁液への加工後でさえ、熱力学的に安定であり、保存時に安定である。本発明に従って安定な変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を使用することにより、他の変態への望まれない変換および付随する式（Ｉ）の化合物の特性、例えば、溶解性またはバイオアベイラビリティーの変化は、確実に防止される。これは、式（Ｉ）の化合物を含む製剤の安全性と品質を高め、患者のリスクを低減する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
（該当する記載なし）
【発明を実施するための形態】
【０００９】
これらの医薬製剤において、本発明による変態Ｉの式（Ｉ）の化合物は、高純度で用いられる。安定性の理由で、医薬製剤は、主に変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を含み、他の形態の式（Ｉ）の化合物を多量に含まない。好ましくは、医薬は、存在する式（Ｉ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い、特に好ましくは９５重量パーセントより多い、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１０】
本発明は、さらに、疾患の処置用、特に心血管障害の処置用の医薬を製造するための、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１１】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内のｃＧＭＰの増加により媒介される。
【００１２】
従って、それは、心血管障害の処置用、例えば、高血圧症および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および冠血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術の後などの再狭窄の予防用、動脈硬化症、線維性障害、例えば肝臓の線維症または肺線維症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全および失禁の処置用、並びに緑内障の処置用の医薬に用いることができる。
【００１３】
それは、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患と闘うためにも使用できる。それは、認知障害の除去に、学習力および記憶力の改善に、そして、アルツハイマー病の処置に特に適する。それは、また、不安状態、緊張および抑うつ、ＣＮＳに関連する性機能不全および睡眠障害などの中枢神経系の障害の処置に、そして、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病的撹乱の制御に適する。
それは、さらに、脳血流の調節にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。
それは、また、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中、脳虚血および頭蓋大脳外傷の後遺症の予防および制御に適する。同様に、それは疼痛状態の制御に用いることができる。
加えて、それは、抗炎症効果を有し、従って抗炎症剤として用いることができる。
【００１４】
本発明は、さらに、有効量の変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を使用する、障害、特に上記の障害の処置方法を提供する。
【００１５】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物は、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、膣に、ステントとして、またはインプラントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００１６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する腸溶性、低速溶解または不溶の被覆で被覆されたもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードゼラチンカプセル剤またはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、懸濁剤またはエアゾール剤である。
【００１７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、とりわけ、懸濁剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００１８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、舌、舌下または頬側に投与される錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ペースト、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００１９】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行い得る。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄）、並びに、味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００２０】
本発明は、さらに、少なくとも変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤、例えば、結合剤、増量剤と共に含む医薬、および、上記の目的でのそれらの使用を提供する。
【００２１】
一般に、総量で１日に約０.５ないし約５００、好ましくは５ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明による化合物を、必要に応じて複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると見出された。個別用量は、活性化合物を約１ないし約８０、好ましくは３ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００２２】
本発明は、さらに、例えば変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に懸濁し、所望の変換度が達成されるまで、特に好ましくは変態Ｉへの定量的変換まで、１０℃の温度から溶媒の還流温度で、好ましくは１５℃ないし３５℃で、特に好ましくは２０ないし３０℃で撹拌または振盪することによる、変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。得られる変態Ｉの結晶を分離し、存在する溶媒を除去し、室温または高温で、重量が一定になるまで乾燥させる。
【００２３】
例えば、変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、溶媒が蒸発するまで溶液を室温で静置することにより、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を製造することも可能である。
【００２４】
好ましくは、変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物が晶出するまで溶液を室温で静置することにより、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を製造する。
【００２５】
適する不活性溶媒は、低級アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソ−ブタノール、１−ペンタノール、または、ケトン類、例えば、アセトン、または、アルカン類、例えば、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、または、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、１,４−ジオキサンまたは上述の溶媒の混合物である。好ましいのは、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノールまたは上述の溶媒の混合物である。
【００２６】
一般に、これらの製造方法は、大気圧下で実施する。しかしながら、加圧または減圧下、例えば、０.５ないし５ｂａｒで操作することも可能である。
【００２７】
下記の試験および実施例における百分率は、特記しない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積によるものである。
【実施例】
【００２８】
実施例：
Perkin-Elmer の示差走査熱量計ＤＳＣ７または Pyris-1 および熱重量分析計ＴＧＡ７を使用して、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを得た。Ｘ線回折図は、Stoe 透過型回折装置で記録した。ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルは、Bruker のフーリエ−ＩＲ分光計ＩＦＳ６６ｖ（ＩＲ、ＦＩＲ）、ＩＦＳ２８／Ｎ（ＮＩＲ）およびＲＦＳ１００（ラマン）を使用して記録した。１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、Bruker のＤＲＸ４００で記録した。
【００２９】
実施例１
変態Ｉの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例１.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約１００ｍｇを、酢酸エチル１ｍｌに懸濁し、２５℃で振盪する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３０】
実施例１.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、アセトニトリル５ｍｌに懸濁し、還流下、５０℃で撹拌する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３１】
実施例１.３
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約４００ｍｇを、熱いエタノール約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を溶媒が蒸発するまで室温で静置する。残渣をＸ線回折により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３２】
実施例１.４
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.３ｇを、イソプロパノール５ｍｌに懸濁し、還流下、８０℃で撹拌する。４日後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、変態Ｉの表題化合物に相当する。
【００３３】
実施例２
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａの製造
実施例２.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約１ｇを、エタノール：水（１：１）４０ｍｌに懸濁し、室温で撹拌する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３４】
実施例２.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約８０ｍｇを、テトラヒドロフラン：水（１：３）１ｍｌに懸濁し、２５℃で振盪する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３５】
実施例２.３
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、エタノール：水（１：１）５ｍｌに懸濁し、還流下、５０℃で撹拌する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３６】
実施例２.４
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約８０ｍｇを、イソプロパノール：水（２：１）１.５ｍｌに懸濁し、２５℃で振盪する。１週間後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣を熱分析により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３７】
実施例２.５
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.３ｇを、エタノール：水（１：１）５ｍｌに懸濁し、還流下、８０℃で撹拌する。４日後、懸濁液を濾過し、残渣を室温、外界湿度で乾燥させる。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ａの表題化合物に相当する。
【００３８】
実施例３
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ｂの製造
実施例３.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いアセトン約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を溶媒が蒸発するまで室温で静置する。残渣をＸ線回折により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００３９】
実施例３.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いイソプロパノール約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１に、活性化合物が沈殿するまで水を添加する。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。活性化合物を熱分析により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００４０】
実施例３.３
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いアセトン約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を、溶媒が蒸発するまで５ないし８℃で静置する。残渣を熱分析により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００４１】
実施例３.４
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いアセトニトリル約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１に、活性化合物が沈殿するまで水を添加する。沈殿した活性化合物を単離し、室温、外界湿度で乾燥させる。活性化合物をＸ線回折により調べると、一水和物Ｂの表題化合物に相当する。
【００４２】
実施例４
変態ＩＩの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例４.１
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａ約１００ｍｇを、７０℃で、乾燥キャビネット中で、１０分間加熱する（tempered）。活性化合物をＸ線回折により調べると、変態ＩＩの表題化合物に相当する。
【００４３】
実施例４.２
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａ約１００ｍｇを、１００℃で、乾燥キャビネット中で、５分間加熱する。活性化合物を熱分析により調べると、変態ＩＩの表題化合物に相当する。
【００４４】
実施例４.３
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の一水和物Ａ約１００ｍｇを、五酸化リンと、室温で２日間保管する。活性化合物を熱分析により調べると、変態ＩＩの表題化合物に相当する。
【００４５】
実施例５
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の半水和物の製造
実施例５.１
変態ＩＩの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.４ｇを、熱いメタノール約２００ｍｌに溶解し、濾過する。溶液の４分の１を約−２０℃で溶媒が蒸発するまで静置する。残渣の結晶構造を決定する。残渣は、半水和物の表題化合物に相当する。
【００４６】
実施例６
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール溶媒和物の製造
実施例６.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸４ｇを、熱いメタノール１.５ｌに溶解し、濾過する。溶液を５つに分け、溶媒が蒸発するまで室温で静置し、１つのサンプルにまとめる。残渣の結晶構造を決定する。残渣は、メタノール溶媒和物の表題化合物に相当する。
【００４７】
実施例７
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物の製造
実施例７.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約０.６ｇを、熱いメタノール約５００ｍｌに溶解し、濾過する。溶媒が蒸発するまで溶液を室温で静置する。残渣をＸ線回折により調べると、メタノール／水溶媒和物の表題化合物に相当する。
【００４８】
実施例８
変態ＩＩＩの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例８.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸２−３ｍｇを、ＤＳＣ熱量計中で加熱する。変態ＩＶの融解物から、さらなる加熱により変態ＩＩＩが結晶化する。
【００４９】
実施例９
変態Ｖの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸の製造
実施例９.１
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物約１００ｍｇを、７０℃で、乾燥キャビネット中で、３時間加熱する。活性化合物を熱分析により調べると、変態Ｖの表題化合物に相当する。
【００５０】
実施例９.２
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸のメタノール／水溶媒和物約７０ｍｇを、五酸化リンと、室温で２日間乾燥させる。活性化合物をＸ線回折により調べると、変態Ｖの表題化合物に相当する。
【００５１】
実施例１０
４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸の無定形の製造
実施例１０.１
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約８０ｍｇを、コフラー熱板（Kofler hot stage）で融解させ、迅速に室温に冷却する。活性化合物をＸ線回折により調べると、無定形の表題化合物に相当する。
【００５２】
実施例１０.２
変態ＩＶの４−（｛（４−カルボキシブチル）［２−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチル）安息香酸約１００ｍｇを、１８０℃で、乾燥キャビネット中で、１０分間融解させ、迅速に室温に冷却する。活性化合物をＸ線回折により調べると、無定形の表題化合物に相当する。
【００５３】
表１：示差走査熱量測定および熱重量分析
【表１】
【００５４】
表２：Ｘ線回折法
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
表３：ＩＲ分光法
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
表４：ラマン分光法
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
表５：ＦＩＲ分光法
【表８】
【００６１】
表６：ＮＩＲ分光法
【表９】
【００６２】
表７：１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法
【表１０】
【００６３】
表８：結晶構造のデータ
【表１１】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変態Ｉの式（Ｉ）
【化１】
の化合物。
【請求項２】
化合物のＸ線回折図が９.６で２シータ角の最大ピークを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物のＸ線回折図が、９.６、１５.８および２４.７で２シータ角のピークを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物のラマンスペクトルが２９３０ｃｍ−１にバンドを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物のラマンスペクトルが、２９３０、１６１６および１６０２ｃｍ−１にバンドを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物のＮＩＲスペクトルが、５９７４、４６１３および４０５３ｃｍ−１にバンドを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
疾患を処置するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含み、他の形態の式（Ｉ）の化合物を多量に含まない、医薬。
【請求項９】
その中に含まれる式（Ｉ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に懸濁し、１０℃ないし溶媒の還流温度の温度で、変態Ｉへの定量的変換が達成されるまで、撹拌または振盪することによる、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
心血管障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を投与することによる、心血管障害の処置方法。
【請求項１】
変態Ｉの式（Ｉ）
【化１】
の化合物。
【請求項２】
化合物のＸ線回折図が９.６で２シータ角の最大ピークを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物のＸ線回折図が、９.６、１５.８および２４.７で２シータ角のピークを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物のラマンスペクトルが２９３０ｃｍ−１にバンドを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物のラマンスペクトルが、２９３０、１６１６および１６０２ｃｍ−１にバンドを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物のＮＩＲスペクトルが、５９７４、４６１３および４０５３ｃｍ−１にバンドを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
疾患を処置するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含み、他の形態の式（Ｉ）の化合物を多量に含まない、医薬。
【請求項９】
その中に含まれる式（Ｉ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
変態ＩＶの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に懸濁し、１０℃ないし溶媒の還流温度の温度で、変態Ｉへの定量的変換が達成されるまで、撹拌または振盪することによる、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
心血管障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を投与することによる、心血管障害の処置方法。
【公表番号】特表２０１２−５１２２０４（Ｐ２０１２−５１２２０４Ａ）
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１１５５（Ｐ２０１１−５４１１５５）
【出願日】平成２１年１２月４日（２００９．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８６６４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５９３０
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月４日（２００９．１２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８６６４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５９３０
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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