４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物
本発明は式Ｉの化合物（ａ、Ｒ１、およびＲ３〜６は明細書で定義する通りである）または薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターである。本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物の使用方法ならびにそうした化合物を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。本発明はまた、神経因性疼痛および他の病気等の疼痛性障害を治療するためのそうした化合物の使用方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取込みインヒビターとして活性を有する４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物に関する。本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物を調製するためのプロセスおよび中間体ならびに神経因性疼痛および他の病気等の疼痛性障害を治療するためのそうした化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実際的または潜在的な組織損傷に伴うか、あるいはそうした損傷に関して表現される不愉快な感覚的および感情的体験である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ （ＩＡＳＰ）、Ｐａｉｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）。慢性疼痛は、急性疼痛を超えて、または損傷が治癒する期待時間を超えて持続する（非特許文献１）。神経因性疼痛は、神経系における一次病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる疼痛である。末梢神経因性疼痛は、その病変または機能不全が末梢神経系に影響を及ぼす際に起こり、中枢神経因性疼痛は、その病変または機能不全が中枢神経系（ＩＡＳＰ）に影響を及ぼす際に起こる。
【０００３】
神経因性疼痛を治療するために、例えば、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、カルシウムチャネルリガンド（例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン）、局所用リドカインならびにオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、レボルファノールおよびトラマドール）を含むいくつかの種類の治療薬が現在用いられている。しかし、神経因性疼痛は治療するのが非常に困難であり得、よくても、患者のせいぜい４０〜６０％しかその疼痛の部分的軽減を達成できない（非特許文献２）。さらに、神経因性疼痛を治療するのに現在使用されている治療薬はすべて副作用（例えば、吐き気、鎮静作用、目まいおよび眠気）を有しており、これは患者によってはその有効性が限定される恐れがある（非特許文献２）。
【０００４】
デュロキセチンおよびベンラファクシン等のＳＮＲＩは、神経因性疼痛を治療するための一次治療としてしばしば用いられる。これらの薬剤は、セロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーター（それぞれＳＥＲＴとＮＥＴ）に結合することによって、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐａｍｉｎｅ）、５−ＨＴ）とノルエピネフリン（ＮＥ）の両方の再取込みを阻害する。しかし、デュロキセチンとベンラファクシンはどちらも、ＮＥＴと比較してＳＥＲＴに対して高い親和性を有している（非特許文献３）。
【０００５】
前臨床研究によれば、神経因性および他の慢性の疼痛状態の最大限有効な治療のためには、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方の阻害が必要であり得ることが提案されている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７）。しかし、臨床研究によれば、ＳＥＲＴの阻害は、吐き気や他の副作用と関係していることが報告されている（非特許文献８）。したがって、よりバランスのとれたＳＥＲＴとＮＥＴの親和性を有する治療薬、または若干高いＮＥＴの親和性を有する治療薬は慢性疼痛を、吐き気等の副作用もそれほどもたらさずに治療するのに特に有用であると期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ．「Ｐａｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇ．」２００６年：１５
【非特許文献２】Ｄｗｏｒｋｉｎら（２００７年）「Ｐａｉｎ」１３２巻：２３７〜２５１頁
【非特許文献３】Ｖａｉｓｈｎａｖｉら（２００４年）「Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」５５巻（３号）：３２０〜３２２頁
【非特許文献４】Ｊｏｎｅｓら（２００６年）「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」５１巻（７〜８号）：１１７２〜１１８０頁
【非特許文献５】Ｖｉｃｋｅｒｓら（２００８年）「Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．」１８巻：３２３０〜３２３５頁
【非特許文献６】Ｆｉｓｈｂａｉｎら（２０００年）「Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．」１巻（４号）：３１０〜３１６頁
【非特許文献７】Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ（２００４年）「Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」１９巻：Ｓ１５〜Ｓ１９頁
【非特許文献８】Ｇｒｅｉｓｔら（２００４年）「Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ．」２６巻（９号）：１４４６〜１４５５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、神経因性疼痛等の慢性疼痛を治療するのに有用な新規化合物が依然として必要である。特に、慢性疼痛を治療するのに有用であり、吐き気等の副作用の少ない新規化合物が依然として必要である。高い親和力（例えば、ｐＫｉ≧８．０またはＫｉ≦１０ｎＭ）でＳＥＲＴとＮＥＴの両方を阻害し、かつその阻害のバランスがとれている（例えば、ＳＥＲＴ／ＮＥＴ結合Ｋｉ比で０．１〜１００）新規な二重作用化合物も依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かった新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、神経因性疼痛等のセロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療できる疾患および障害のための治療薬として有用であり、かつ有利であると期待される。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】
（式中、ａは０、１、２、３または４であり；各Ｒ１は独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロである）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
本発明の他の態様は、式ＩＩの化合物
【００１２】
【化２】
（式中：
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であり；あるいは、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０であるか；
（ｉｉ）ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであり；あるいは、
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３はクロロもしくはメチルであり、ａは０であり；あるいは、
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、ａは０である）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
本発明のさらに他の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そうした組成物は任意選択で、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せ等の他の活性薬剤を含むことができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と一緒にまたはそれとは別個に、処方に従って作製することができる。別個に処方に従って作製する場合、薬学的に許容される担体は他の薬剤と共に含まれ得る。したがって、本発明のさらに他の態様は、複数の医薬組成物を合わせたものであって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、第１の薬学的に許容される担体とを含む第１の医薬組成物、ならびに、第２の活性薬剤と、第２の薬学的に許容される担体とを含む第２の医薬組成物を含むものに関する。本発明は、例えば第１の医薬組成物と第２の医薬組成物が別個の医薬組成物である、そうした医薬組成物を含むキットにも関する。
【００１４】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有しており、したがって、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療するための治療薬として有用であると期待される。したがって、本発明の一態様は、神経因性疼痛または線維筋痛等の疼痛性障害；大うつ病等の抑うつ障害；不安障害等の情動障害；注意欠陥過活動性障害；認知症等の認知障害；腹圧性尿失禁；慢性疲労症候群；肥満；または閉経に伴う血管運動症状を治療する方法に関しており、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する。
【００１５】
本発明のさらに他の態様は、セロトニントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害する方法に関する。本発明のさらに他の態様は、ノルエピネフリントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害する方法に関する。本発明の他の態様は、セロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターとを阻害する量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みおよびノルエピネフリン再取込みを阻害する方法を対象とする。
【００１６】
式Ｉの化合物の中で特定の目的の化合物は、ＳＥＲＴで約７．９以上の阻害定数（ｐＫｉ）、ＮＥＴで約８．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を有するものである。他の態様では、目的の化合物は、ＳＥＲＴとＮＥＴがバランスのとれた活性を有する、すなわち、ＳＥＲＴのｐＫｉ値と、ＮＥＴのｐＫｉ値±０．５の範囲とで同じｐＫｉ値を有する。特定の目的の他の化合物は、約７．０以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約７．０以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有するものである。
【００１７】
本発明の化合物はセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有するので、そうした化合物は研究手段としても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を用いてバイオアッセイを実施するステップを包含する、研究手段として本発明の化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、新規化合物を評価するためにも用いることができる。したがって、本発明の他の態様は：（ａ）試験化合物でバイオアッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；（ｂ）本発明の化合物でバイオアッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後かまたはそれと同時に実施するステップと；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを包含する、バイオアッセイで試験化合物を評価する方法に関する。バイオアッセイの例には、セロトニン再取込みアッセイおよびノルエピネフリン再取込みアッセイが含まれる。本発明のさらに他の態様は、（ａ）生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと；（ｂ）その化合物によって引き起こされた生物学的系または試料に対する効果を判定するステップを包含する、セロトニントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、またはその両方を含む生物学的系または試料を試験する方法に関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、そのプロセスが式ＩＩＩの化合物：
【００１９】
【化３】
（式中、Ｐは式ＩまたはＩＩの化合物を提供するためのアミノ保護基であり、ａ、Ｒ１およびＲ３〜６はそれぞれ式ＩまたはＩＩについて定義する通りである）
またはその塩を脱保護するステップを包含するプロセスに関する。他の態様では、本発明はそうしたプロセスで使用する新規中間体に関する。
【００２０】
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害するか、または哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害するための医薬品の製造、特に、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁を治療するのに有用な医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究手段としての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書で開示する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。
【００２２】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状であってもよい一価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキル基は一般には１〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜８アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が含まれる。
【００２３】
本明細書で用いる具体的な用語について特定の炭素原子数を表そうとする場合、その炭素原子の数はその用語の前に添字として示されている。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ１〜４アルキレン」という用語は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を意味し、その炭素原子は許容される任意の形態である。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい二価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキレン基は一般に０〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ０〜１アルキレン、−Ｃ０〜２アルキレン、−Ｃ０〜３アルキレン、−Ｃ０〜６アルキレン、−Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ２〜４アルキレンおよび−Ｃ１〜６アルキレンが含まれる。代表的なアルキレン基の例には、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル等が含まれる。アルキレンという用語が−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−または−Ｃ０〜６アルキレン−等の０個の炭素を含む場合、そうした用語は、炭素原子が存在しないことを含むものとする、すなわち、そのアルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基と結合している共有結合を除いて存在しないことを理解されたい。
【００２５】
「アルキニル」という用語は直鎖状であっても分岐状であってもよく、少なくとも１個、一般に１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価不飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキニル基は一般に２〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｃ３〜１０アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基の例には、例えばエチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニル等が含まれる。
【００２６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２７】
本明細書で用いる「式の」、「式を有する」または「構造を有する」という語句は限定しようとするものではなく、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が通常用いられるのと同様に用いられる。
【００２８】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的またはその他で受け入れ難くはない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用を引き起こすことも、許容されない様式で組成物の他の成分と相互作用することもなく、組成物中に混ぜ込み、患者に投与することができる物質を指す。そうした薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的および製造的な試験の必要な基準に適合したものであり、それらには、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると確認されている物資が含まれる。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物等の患者に投与するのに許容される塩基または酸から調製された塩（例えば、所与の投薬形態について許容される、哺乳動物への安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者への投与を目的としたものではない中間体の塩等のように、薬学的に許容される塩である必要がないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が、アミン等の塩基性部分とカルボン酸等の酸性部分の両方を含む場合、両性イオンを形成することができ、それらは本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミンを含む第一、第二および第三アミン、環状アミン、天然由来のアミン等（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キナホ酸等の塩が含まれる。
【００３０】
「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩）の１つもしくは複数の分子と、溶媒の１つもしくは複数の分子によって形成される錯体または凝集体を意味する。そうした溶媒和物は、実質的に一定の溶質と溶媒のモル比を有する一般に結晶性の固体である。代表的な溶媒の例には、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００３１】
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与した場合に治療を実現するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、神経因性疼痛のための治療有効量は、例えば神経因性疼痛の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、神経因性疼痛の根本にある原因を治療するのに必要な化合物の量である。他方、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ノルエピネフリントランスポーターを含む系を試験する場合、「有効量」は、ノルエピネフリン再取込みを阻害するのに十分な量であってよい。
【００３２】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」という用語は、哺乳動物等の患者（特にヒト）において疾患または医学的状態（神経因性疼痛等）を治療することまたはその治療を意味する。その治療は以下のもののうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が発生するのを防止する、すなわち患者の予防的治療；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち患者の疾患または医学的状態を排除するまたはその退縮を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、患者の疾患もしくは医学的状態の進行を遅延させる、または停止させること；あるいは（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「神経因性疼痛を治療する」という用語は、神経因性疼痛の発生を予防し、神経因性疼痛を改善し、神経因性疼痛を抑制し、神経因性疼痛の症状を緩和することを含む。「患者」という用語は、治療または疾患予防を必要としており、疾患予防または特定の疾患もしくは医学的状態の治療のための処置を現在受けているヒト等の哺乳動物、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されるかまたは使用される試験対象（例えば動物モデル）を含むものとする。
【００３３】
本明細書で使用する他のすべての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されているその通常の意味を有するものとする。
【００３４】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【００３５】
【化４】
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３６】
本明細書で用いる「本発明の化合物」または「本発明の化合物（複数）」という用語は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄで表される部類等の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに包含されるすべての化合物ならびにそうした式の他のすべての下位部類を含む。さらに、本発明の化合物が塩基性または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）を含む場合、その化合物は、遊離塩基、遊離酸、両性イオンとしてまたは様々な塩の形態で存在することができる。そうしたすべての塩形態は本発明の範囲に含まれる。したがって、当業者は、本明細書での化合物への言及、例えば「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、別段の表示のない限り、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩を含むことを理解する。さらに、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
本発明の化合物ならびにその合成において使用する化合物は、同位体標識した化合物（すなわち、１つまたは複数の原子が、自然界で支配的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で富化された化合物）も含むことができる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、例えばこれらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが含まれる。特定の目的のものは、例えば組織分布試験で使用できる三重水素または炭素１４で富化された式Ｉの化合物；例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす代謝部位で特に、重水素で富化された式Ｉの化合物；および、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験で使用できる１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等のポジトロン放出同位体で富化された式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かっている。特性の中でとりわけ、そうした化合物は、神経因性疼痛等の慢性疼痛を治療するための治療薬として有用であると期待される。二重の活性を単一の化合物に一緒にすることによって、単一の活性成分を用いて、二重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を達成することができる。１つの活性成分を含む医薬組成物は、２つの活性成分を含む組成物より一般に処方に従って作製するのに容易であるので、そうした単一成分組成物は、２つの活性成分を含む組成物より優れた利点を提供する。
【００３９】
多くの複合型（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）は、ＮＥＴよりＳＥＲＴに対してより選択的である。例えば、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファクシンはそれぞれ、ＮＥＴに対して２．５倍、１０倍および１００倍のＳＥＲＴへの選択性（ｐＫｉで測定して）を示す。しかし、ＳＥＲＴで７．０のｐＫｉおよびＮＥＴで６．７のｐＫｉを有するビシファジン等のいくつかのものは選択性がより小さい。選択的な化合物は避けるのが望ましいので、本発明の１つの実施形態では、化合物はよりバランスのとれたＳＥＲＴとＮＥＴの活性を有する、すなわち、ＳＥＲＴのｐＫｉ値と、ＮＥＴのｐＫｉ値±０．５の範囲とで同じｐＫｉ値を有する。
【００４０】
本明細書で説明する化合物は概ね、市販のＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＡｕｔｏＮｏｍフィーチャを用いて命名した。一般に、本発明の化合物は４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンと称される。本明細書で説明する化合物の部分的な番号付けは以下に示す通りである：
【００４１】
【化５】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。
【００４２】
一態様では、本発明は式Ｉの化合物：
【００４３】
【化６】
に関する。式Ｉの化合物では、整数は０、１、２、３または４であってよい。各Ｒ１は独立にハロまたはトリフルオロメチルである。Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロである。ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。一実施形態では、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。一実施形態では、Ｒ４は水素、フルオロ、クロロまたはブロモである。一実施形態では、Ｒ５は水素またはフルオロである。一実施形態では、Ｒ６は水素、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４４】
式Ｉの化合物の１つの実施形態では、ａは０である。これは式Ｉａ：
【００４５】
【化７】
で表すことができる。式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ４は水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ５は水素またはフルオロであり；Ｒ６は水素、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４６】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、ａは１である。これは式Ｉｂ：
【００４７】
【化８】
で表すことができる。式Ｉｂの化合物の１つの実施形態では、Ｒ１は３−フルオロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである。式Ｉｂの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素またはフルオロであり；Ｒ５は水素またはフルオロであり；Ｒ６は水素、フルオロまたはクロロである。
【００４８】
式Ｉの化合物のさらに他の実施形態では、ａは２である。これは式Ｉｃ：
【００４９】
【化９】
で表すことができる。式Ｉｃの化合物の１つの実施形態では、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである。式Ｉｂの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素またはフルオロであり；Ｒ５は水素またはフルオロであり；Ｒ６は水素、フルオロまたはクロロである。
【００５０】
本発明の特定の１つの態様では、式Ｉの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５１】
他の態様では、本発明の式ＩＩの化合物：
【００５２】
【化１０】
（式中：
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であり；あるいは、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０であるか；
（ｉｉ）ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであり；あるいは、
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３はクロロもしくはメチルであり、ａは０であり；あるいは、
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、ａは０である）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５３】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ５は水素である。これは式ＩＩａ：
【００５４】
【化１１】
で表すことができる。式ＩＩａの化合物の１つの実施形態では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０である。他の態様では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである。他の態様では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである。一実施形態では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、式ＩＩａのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５５】
式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロである。これは式ＩＩｂ：
【００５６】
【化１２】
で表すことができる。式ＩＩｂの１つの実施形態では、ａは０である。他の実施形態では、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロまたは６−フルオロである。他の実施形態では、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロである。さらに他の実施形態では、式ＩＩｂのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５７】
式ＩＩの化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロである。これは式ＩＩｃ：
【００５８】
【化１３】
で表すことができる。式ＩＩｃの１つの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである。他の実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロである。他の実施形態では、Ｒ３はクロロまたはメチルであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、式ＩＩｃのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５９】
式ＩＩの化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。これは式ＩＩｄ：
【００６０】
【化１４】
で表すことができる。式ＩＩｄの１つの実施形態では、Ｒ６はＨであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロまたは６−フルオロである。他の実施形態では、Ｒ６はフルオロまたはクロロであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、または６−フルオロである。さらに他の実施形態では、Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロまたは５−トリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロまたは４，６−ジフルオロである。一実施形態では、Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロである。他の態様では、Ｒ６はブロモであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、式ＩＩｄのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００６１】
一実施形態では、本発明の化合物はＮＥＴに対する高い親和性を有し、ＮＥＴと比較してＳＥＲＴに対する比較的バランスのとれた親和性を有し、一実施形態では、ＳＥＲＴと比較してＮＥＴに対する高い親和性を有する。特定の１つの実施形態では、本発明の化合物はＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。驚くべきことに、このＳＥＲＴとＮＥＴの活性のバランスは、いくつかの構造的に類似した化合物においては見られない。例えば、本発明の以下の化合物：
【００６２】
【化１５】
は、アッセイ１で測定して７．９のＳＥＲＴ ｐＫｉおよび８．３のＮＥＴ ｐＫｉを示す。同アッセイで評価する場合、以下の化合物は、両方の標的（非置換）において低い結合を示すか、あるいは、ＳＥＲＴにおいて、ＮＥＴにおいて（２−クロロおよび２−メチル）よりも、大きな結合を示す：
【００６３】
【化１６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
【００６４】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となるかまたはそれが望ましいことがある。特定の官能基に対する適切な保護基ならびにそうした官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当該分野で周知である。所望される場合、本明細書に記載する手順で示すもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および除去については、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年およびその引用文献に記載されている。
【００６５】
より具体的には、以下のスキームにおいて、Ｐは「アミノ保護基」を表し、これは、アミノ基において望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、ベンジル等が含まれる。存在する場合、標準的な脱保護手法およびＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のＨＣｌ等の試薬を用いて保護基を除去する。例えば、Ｂｏｃ基は塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性試薬を用いて除去し；Ｃｂｚ基はアルコール系溶媒中でのＨ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ等の接触水素化条件を用いて除去することができる。スキームでは、保護基としてＢｏｃを用いて示されている。
【００６６】
以下のスキームにおいて、Ｌは「脱離基」を表し、これは本明細書では、求核置換反応等の置換反応で他の官能基または原子に置き換えることができる官能基または原子を意味するのに用いられる用語である。例としては、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラート等のスルホン酸エステル基；ならびにアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基が含まれる。
【００６７】
これらのスキームにおいて使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）等が含まれる。
【００６８】
すべての反応は通常、約−７８℃〜約１１０℃の範囲の温度、例えば室温で実施される。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＬＣＭＳを用いてそれが完了するまでモニターすることができる。反応は、数分で完了することもあれば、数時間、一般に１〜２時間〜最大で４８時間、あるいは最大で３〜４日間かかることもある。完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の手順：希釈（例えば、飽和ＮａＨＣＯ３で）；抽出（例えば、酢酸エチル、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌ水溶液で）；洗浄（例えば、ＤＣＭ、ＮａＣｌ飽和水溶液またはＮａＨＣＯ３飽和水溶液で）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４または真空下で）；ろ過；濃縮（例えば、真空下で）；再溶解（例えば、酢酸：Ｈ２Ｏ（１：１）水溶液中に）；および／または精製（例えば、分取用ＨＰＬＣ、逆相分取用ＨＰＬＣもしくは結晶化により）のうちの１つまたは複数の手順に供することができる。
【００６９】
例示すると、本発明の化合物は、以下のスキームの１つまたは複数により調製することができる。これらを以下の実施例において詳述する。
【００７０】
【化１７】
出発原料１、例えば４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｐ＝Ｂｏｃ）は市場から入手することができ、これにボラン還元を施して化合物２を生成させる。適切な還元試薬には、ボランジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ボラン１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボランｔ−ブチルアミン錯体、ボランジ（ｔ−ブチル）ホスフィン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が含まれる。次のステップで、化合物２のヒドロキシル基を脱離基に転換させる。例えば、化合物２を、トリエチレンジアミン等の適切な塩基中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）等の適切な試薬でトシル化してトシラートエステルである化合物３を生成させることができる。例えば、Ｈａｒｔｕｎｇら（１９９７年）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １２巻：１４３３〜１４３８頁を参照されたい。あるいは、化合物２を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中でメタンスルホン酸無水物と混合することができる。
【００７１】
２−フルオロフェノール化合物４を、求核置換により化合物３とカップリングする。次いで保護されたアミンを脱保護して本発明の化合物を得る。化合物４は市場から入手することができ、また当該分野で周知の手法で容易に合成される。
【００７２】
【化１８】
本発明の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応（ＭｉｔｓｕｎｏｂｕおよびＹａｍａｄａ（１９６７年）Ｍ． Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ＪＰＮ． ４０巻：２３８０〜２３８２頁）を用い、続いてアミンを脱保護して調製することもできる。この反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）等のホスフィン触媒を含む酸化還元系を用いて、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング条件により実施する。
【００７３】
出発原料である化合物５は以下のようにして合成することができる：
【００７４】
【化１９】
化合物６と化合物７を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件を用いてカップリングして化合物８を生成させる。代表的な触媒には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）等のパラジウム触媒およびニッケル触媒が含まれる。任意選択で、この反応において炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基を使用する。化合物８を、一般にＰｅａｒｌｍａｎ触媒（湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を用いて水素化して化合物９を生成させ、次いでボラン還元を施し化合物５を生成させる。
【００７５】
出発原料６および７は市場から入手することができ、また当該分野で周知の手法で容易に合成される。好ましい脱離基（Ｌ）にはハロゲンおよびトリフラートが含まれ、化合物６の例にはメチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエートが含まれる。化合物７の例には４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。
【００７６】
所望される場合、遊離酸または遊離塩基の形態の式ＩまたはＩＩの化合物をそれぞれ薬学的に許容される塩基または酸と接触させることによって、式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００７７】
本明細書で説明する中間体のいくつかは新規化合物と考えられ、したがって、そうした化合物を、例えば式ＩＩＩの化合物：
【００７８】
【化２０】
（式中、Ｐはアミノ保護基、特にｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表し、ａ、Ｒ１およびＲ３〜６は式ＩまたはＩＩについて定義した通りである）
またはその塩を含む本発明の他の態様として提供する。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物を脱保護して式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することによって調製することができる。
【００７９】
代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製のための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、以下に示す実施例において説明する。
【００８０】
有用性
本発明の化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、複合型セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）として治療的有用性を有すると期待される。一実施形態では、本発明の化合物は、同等またはほぼ同等のセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。
【００８１】
化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、放射性リガンドが存在しない場合にトランスポーターの５０％を占める、競合アッセイにおける競合リガンドの濃度である。アッセイ１で説明するように、Ｋｉ値は３Ｈ−ニソキセチン（ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）について）および３Ｈ−シタロプラム（セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）について）を用いて、放射性リガンド競合結合試験により測定することができる。これらのＫｉ値は、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いた結合アッセイにおけるＩＣ５０値、および放射性リガンドのＫｄから誘導される（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）。機能的ＩＣ５０値は、アッセイ２で説明する取込みアッセイの機能的阻害で測定することができる。これらのＩＣ５０値は、チェン−プラソフ式とトランスポーターに対する伝達物質のＫｍとを用いてＫｉ値に変換することができる。しかし、アッセイ２で説明する取込みアッセイ条件は、そのアッセイで使用する神経伝達物質濃度（５−ＨＴまたはＮＥ）が各トランスポーターに対する神経伝達物質のＫｍよりずっと小さいので、数学的に変換されることが望ましく、その結果、ＩＣ５０値はＫｉ値に非常に近いことに留意されたい。
【００８２】
ＳＥＲＴまたはＮＥＴに対する化合物の親和力の１つの尺度は、トランスポーターへの結合についての阻害定数（ｐＫｉ）である。ｐＫｉ値はＫｉの１０を底にした負の対数である。特定の目的の本発明の化合物は、ＳＥＲＴで約７．５以上、特定の１つの実施形態では、約７．９以上のｐＫｉを有するものである。特定の目的の本発明の化合物は、ＮＥＴで約７．５以上のｐＫｉ、特定の１つの実施形態では約８．０以上のｐＫｉを有するものも含む。他の実施形態では、目的の化合物は、ＮＥＴで８．０〜９．０の範囲のｐＫｉを有する。他の実施形態では、目的の化合物はＳＥＲＴで約７．９以上のｐＫｉを有し、ＮＥＴで約８．０以上のｐＫｉを有する。他の実施形態では、目的の化合物はＳＥＲＴおよびＮＥＴで約８．０以上のｐＫｉを有する。そうした値は、当該分野で周知の手法ならびに本明細書で説明するアッセイで測定することができる。
【００８３】
一実施形態では、本発明の化合物はＮＥＴ ｐＫｉ≧８、および０．１〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；または０．１〜３０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉを示す。他の実施形態では、本発明の化合物はＮＥＴ ｐＫｉ≧９、および０．１〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；または０．１〜３０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉを示す。
【００８４】
セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害の別の尺度はｐＩＣ５０値である。一実施形態では、目的の化合物は、約７．０以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約７．０以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有し；他の実施形態では、目的の化合物は、約７．５以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約７．５以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有する。特定の１つの実施形態では、これらの化合物は、約８．０以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約８．０以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有する。特定の１つの実施形態では、本発明の化合物は、バランスのとれたｐＩＣ５０値を有する、すなわち、ＳＥＲＴのｐＩＣ５０値と、ＮＥＴのｐＩＣ５０値±０．６の範囲とで同じｐＩＣ５０値を有する。
【００８５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）より、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの阻害に対して選択的である。例えば、この実施形態では、特定の目的の化合物は、ＤＡＴに対する結合親和力より少なくとも５倍高いか、ＤＡＴに対する結合親和力より少なくとも１０倍高いか、またはＤＡＴに対する結合親和力より少なくとも２０倍または３０倍高いＳＥＲＴおよびＮＥＴに対する結合親和力を示すものである。他の実施形態では、これらの化合物はそれほどのＤＡＴ阻害率を示さない。さらに他の実施形態では、これらの化合物は、７９４ｎＭの濃度で測定した場合に５０％未満のＤＡＴ活性の阻害率を示す。用いるアッセイ条件のもとでは、≦５０％の阻害率を示す化合物はＤＡＴで≦６．１のｐＫｉ値を示すと推定される。
【００８６】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物はドーパミン再取込み阻害活性ならびにＳＥＲＴおよびＮＥＴ活性を有する。例えば、この実施形態では、特定の目的の化合物は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴで約７．５以上のｐＫｉ、ならびにＤＡＴで約７．０以上のｐＫｉを示すものである。
【００８７】
いくつかの場合、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込み阻害活性かまたは弱いノルエピネフリン再取込み阻害活性のいずれかを有し得ることに留意されたい。これらの場合、当業者は、そうした化合物がそれぞれ主にＮＥＴインヒビターまたはＳＥＲＴインヒビターとしてなおも有用であるか、あるいは研究手段として有用であることを認識する。
【００８８】
本発明の化合物のセロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取込み活性阻害を判定するためのアッセイの例には、例示に過ぎず限定しようとするものではないが、例えばアッセイ１で説明するようなＳＥＲＴおよびＮＥＴの結合を測定するアッセイが含まれる。さらに、それは、アッセイ１で説明するようなアッセイにおける、ＤＡＴ結合および取込みのレベルを理解するのに有用である。有用な第２のアッセイには、アッセイ２で説明するような、各ヒトまたはラット組換えトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞中へのセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの競合的阻害を測定する神経伝達物質取込みアッセイ、およびアッセイ３で説明するような、組織中のＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴのインビボでの占有率を測定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイおよび神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、アッセイ４で挙げたものが含まれる。インビボでのアッセイの例には、アッセイ５で説明するような神経因性疼痛の治療に対する臨床効果の信頼できる予測因子であるホルマリン足試験（ｆｏｒｍａｌｉｎ ｐａｗ ｔｅｓｔ）、およびアッセイ６で説明する脊髄神経結紮モデルが含まれる。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性（例えば、神経因性疼痛軽減活性）を判定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の制御が関係する医学的状態、特に、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害によって媒介されるまたはそれに応答する状態の治療および／または予防に有用であると期待される。したがって、治療有効量の本発明のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターを投与することによって、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害により治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療できると期待される。そうした医学的状態の例には：神経因性疼痛、線維筋痛および慢性疼痛等の疼痛性障害；大うつ病等の抑うつ障害；不安障害等の情動障害；注意欠陥過活動性障害；認知症等の認知障害；腹圧性尿失禁；慢性の腰痛；ならびに変形性関節症が含まれる。
【００９０】
用量当たりに投与される活性薬剤の量または１日当たりに投与される合計量は予め決定するか、あるいは、患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮（投与される活性薬剤および任意の二次的薬剤の活性、効能、薬物動態、ならびに毒物学的プロファイル）等を含む、多くの因子を考慮して、個々の患者ベースでそれを決定することができる。疾患または医学的状態（神経因性疼痛等）に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量または担当医師が決めた投薬量で開始することができ、これを、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するのに必要な期間継続する。そうした治療を受ける患者は通常、治療の有効性を判断するためにルーチンを基本としてモニターされる。例えば、神経因性疼痛の治療において、治療の有効性の尺度は、患者の生活の質、例えば患者の睡眠パターン、勤務状況（ｗｏｒｋ ａｔｔｅｎｄａｎｃｅ）、運動および歩行する能力における改善等の評価を含むことができる。点数に基づいて操作する疼痛スケールを用いて、患者の痛みの程度を評価する助けとすることもできる。本明細書で説明する他の疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医師は容易にそれを利用することができる。医師による連続的なモニタリングによって、確実に活性薬剤の最適量が任意の所与の時間に投与され、また、治療期間の判断が容易になる。二次的薬剤も投与しようとする場合、その選択、投薬量および治療期間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。このようにして、所望の有効性を示す最も少ない量の活性薬剤を投与し、さらに投与を、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な間だけ続けるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調整することができる。
【００９１】
疼痛性障害
ＳＮＲＩは、有痛性の糖尿病性神経障害（デュロキセチン、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（２００５年）Ｐａｉｎ １１６巻：１０９〜１１８頁；ベンラファクシン、Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら（２００４年）Ｐａｉｎ １１０巻：６９７〜７０６頁）、線維筋痛（デュロキセチン、Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ １３６巻（３号）：４３２〜４４４頁；ミルナシプラン、Ｖｉｔｔｏｎら（２００４年）Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９巻：Ｓ２７〜Ｓ３５）および片頭痛（ベンラファクシン、Ｏｚｙａｌｃｉｎら（２００５年）Ｈｅａｄａｃｈｅ４５巻（２号）：１４４〜１５２頁）等の疼痛に対して有益な効果を有することが示されている。したがって、本発明の一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、疼痛性障害を治療するための方法に関する。一般に、治療有効量は疼痛を軽減するのに十分な量である。疼痛性障害には、例として、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛が含まれる。より具体的には、これらには：関節炎；慢性の腰痛を含む背痛；腫瘍を含む癌関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）および癌治療に伴う疼痛（例えば、化学治療後症候群、慢性術後疼痛症候群および放射線照射後症候群）；手根管症候群；線維筋痛；慢性の緊張性頭痛を含む頭痛；多発筋痛、リウマチ性関節炎および変形性関節症に伴う炎症；片頭痛；複合性局所疼痛症候群を含む神経因性疼痛；全身疼痛（ｏｖｅｒａｌｌ ｐａｉｎ）；術後疼痛；肩部痛；脳卒中後疼痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含む中枢性疼痛症候群；幻肢痛；パーキンソン病に伴う疼痛；ならびに内臓痛（例えば、過敏性腸症候群）に伴うかまたはそれによって引き起こされる疼痛が含まれる。特に興味のあるものは神経因性疼痛の治療であり、この疼痛には、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）および化学治療誘発性末梢神経障害が含まれる。神経因性疼痛等の疼痛性障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗けいれん剤、抗うつ剤、筋肉弛緩剤、ＮＳＡＩＤ、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬および交感神経遮断薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９２】
抑うつ障害
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、抑うつ障害を治療する方法に関する。一般に、その治療有効量は、抑うつを緩和し、一般的な意味での健康を提供するのに十分な量である。抑うつ障害には、例として、これらに限定されないが：アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後および精神病に伴ううつ病；気分変調；気難しいまたはイライラ老人症候群（ｇｒｕｍｐｙ ｏｒ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｏｌｄ ｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；惹起性うつ病；大うつ病；小児性うつ病；閉経後うつ病；分娩後うつ病；再発性うつ病；単一エピソードうつ病；および亜症候群性の症候性うつ病が含まれる。特に興味のあるものは大うつ病の治療である。抑うつ障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤およびデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビターを含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９３】
情動障害
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、情動障害を治療する方法に関する。情動障害には、例として、これらに限定されないが：全般性不安障害等の不安障害；回避性人格障害；神経性無食欲症、神経性大食症および肥満等の摂食障害；強迫性障害；パニック障害；回避性人格障害および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）等の人格障害；心的外傷後ストレス症候群；広場恐怖症ならびに簡単な他の特定の恐怖症および社会恐怖症等の恐怖症；月経前症候群；統合失調症および躁病等の精神障害；季節性情動障害；早漏、男性のインポテンス、および女性の性的機能不全（例えば、女性の性的興奮障害）を含む性的機能不全；社会不安障害；および、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの依存症等の薬物依存、ならびにこれらの依存症から生じ得る禁断症候群を含む薬物乱用障害が含まれる。情動障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９４】
１０倍のＮＥＴ選択性があるアトモキセチンは、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）治療用としてとして認可されており、臨床研究によれば、ＳＮＲＩ、ベンラファクシンも、ＡＤＨＤを治療するのに有益な効果を有し得ることが示されている（Ｍｕｋａｄｄｅｓら（２００２年）Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． １２巻（Ｓｕｐｐ ３）：４２１頁）。したがって、本発明の化合物は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、注意欠陥過活動性障害を治療する方法に有用であることも期待される。うつ病を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９５】
認知障害
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、認知障害を治療する方法に関する。認知障害には、例として、これらに限定されないが：変性認知症（例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ ｃｈｏｒｅａ）、パーキンソン病、ピック病および老年性認知症）、血管性認知症（例えば、多発脳梗塞性認知症）、ならびに頭蓋内占拠性病変、心的外傷、感染症およびそれに関連する状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、酸素欠乏、およびビタミン欠乏に伴う認知症を含む認知症；ならびに加齢に伴う記憶障害、記憶喪失障害および加齢関連認識衰退等の加齢に伴う軽度認識障害が含まれる。認知障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗アルツハイマー病薬および抗パーキンソン病薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９６】
他の障害
ＳＮＲＩは、腹圧性尿失禁の治療に有効であることも分かっている（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉ（２００３年）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １７０巻（４号）：１２５９〜１２６３頁）。したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、腹圧性尿失禁を治療する方法に関する。腹圧性尿失禁を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗けいれん剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９７】
ＳＮＲＩであるデュロキセチンは、慢性疲労症候群の治療におけるその効能を評価するための臨床試験を受けており、これは、線維筋痛を治療するに有効であることが最近示されている（Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ １３６巻（３号）：４３２〜４４４頁）。本発明の化合物には、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、慢性疲労症候群を治療する方法に関する。
【００９８】
ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込みインヒビターであるシブトラミンは、肥満を治療するのに有効であることが示されている（Ｗｉｒｔｈら（２００１年）ＪＡＭＡ ２８６巻（１１号）：１３３１〜１３３９頁）。本発明の化合物には、ＮＥＴを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、肥満を治療する方法に関する。
【００９９】
ＳＮＲＩであるデスベンラファクシンは、閉経に伴う血管運動症状を軽減することが示されている（Ｄｅｅｃｈｅｒら（２００７年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４８巻（３号）：１３７６〜１３８３頁）。本発明の化合物には、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、閉経に伴う血管運動症状を治療する方法に関する。
【０１００】
研究手段
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性よびノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有しているので、そうした化合物は、セロトニントランスポーターまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等）等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の１つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みは、ノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いてバイオアッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。
【０１０１】
研究手段として使用する場合、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを含む生物学的系または試料を通常、セロトニン再取込み阻害またはノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物学的系または試料をその化合物に曝露した後、セロトニン再取込みおよび／またはノルエピネフリン再取込みを阻害する効果を、慣用的な手順および装置を用いて測定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させるステップ、および、例えば腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）による投与でその化合物を哺乳動物に投与するステップなどを包含する。この測定ステップは、応答を測定すること、すなわち定量分析を含むか、または、観察、すなわち定性分析を含むことができる。応答を測定することは、例えば、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイ等の慣用的な手順および装置を用いて、生物学的系または試料に対する化合物の効果を測定することを含む。アッセイ結果は、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわちセロトニン再取込み阻害およびノルエピネフリン再取込み阻害量を測定するために用いることができる。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この方法では、本発明の化合物を、試験化合物で得られた結果と本発明の化合物で得られた結果を比較できるようにするためのアッセイにおける標準品として使用して、あるとしたら、同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物群についての再取込みデータを、本発明の化合物についての再取込みデータと比較して所望の特性を有する試験化合物、例えば、あるとしたら、本発明の化合物と同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別個の実施形態として、対象の試験化合物を特定するための比較データ（適切なアッセイを用いて）の作成と試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、（ａ）試験化合物でバイオアッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物でバイオアッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後か、またはステップ（ｂ）と同時に実施するステップと、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを包含する方法による、バイオアッセイで評価することができる。例示的なバイオアッセイは、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイを含む。
【０１０３】
医薬組成物および処方物
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で１日当たり複数回の用量（例えば、日に２回、３回または４回）の用量、１日に１回の用量、１日に２回の用量、週に１回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等）を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。
【０１０４】
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。その組成物は、所望される場合、他の治療薬および／または処方剤を含むことができる。組成物を論じる場合、担体等のその処方物の他の成分と区別するために、「本発明の化合物」を本明細書では「活性薬剤」とも称する。したがって、「活性薬剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩および溶媒和物を含むことを理解されたい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、医薬組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物を含むことができ、あるいは、治療有効量より少ない量、すなわち複数回投与に対して治療有効量を達成するように設計された個別単位用量を含むことができることを理解されたい。一般に、その組成物は、約０．０１〜９５重量％（これは、約０．０１〜３０重量％（例えば、約０．０１〜１０重量％）を包含する）の活性薬剤を含む。その実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度等に依存する。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。例示的な１つの実施形態では、医薬組成物は、約１〜２０ｍｇの活性薬剤（これは、約１〜１５ｍｇの活性薬剤、および約１〜１０ｍｇの活性薬剤を包含する）を含む。他の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇの活性薬剤（これは、約７．５〜１５ｍｇの活性薬剤を包含する）を含む。例えば、活性薬剤は、１ｍｇおよび１０ｍｇの単位用量で配合することができる。
【０１０６】
慣用的な任意の担体または添加剤を本発明の医薬組成物で使用することができる。具体的な担体もしくは添加剤または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために用いられる投与方法、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この関連では、特定の投与方法に適した組成物の調製は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そうした組成物で使用する担体または添加剤は市場で入手することができる。他の例としては、慣用的な処方技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０１０７】
薬学的に許容される担体として働く材料の代表的な例には、これらに限定されないが、以下のもの：ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックス等の添加剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン等の圧縮噴射ガス；ならびに医薬組成物に使用される非毒性の他の適合物質が含まれる。
【０１０８】
医薬組成物は、通常、活性薬剤を、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意選択の成分と完全かつ密に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、得られた均一なブレンド混合物を、慣用的な手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサー等に成形または充填することができる。
【０１０９】
一実施形態では、これらの医薬組成物は経口投与に適している。１つの投薬レジメンの例は、日に１回または２回投与される経口剤形である。経口投与用に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型の液状乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤等の形態（これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含む）であってよい。
【０１１０】
固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤等）で経口投与しようとする場合、組成物は通常、活性薬剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等）とを含む。固体剤形は、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸等の充填剤すなわち増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤；グリセロール等の保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイト粘土等の吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物等の滑沢剤；着色剤；ならびに緩衝剤も含むことができる。
【０１１１】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在していてよい。錠剤、カプセル剤、丸剤等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等の腸溶コーティングのために使用されるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤；および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０１１２】
組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の持続放出または制御放出を提供するように処方に従って作製することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、その医薬組成物が胃腸管の特定の部分で（必要に応じて、遅延様式にて）活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように処方に従って作製することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記添加剤の１つまたは複数でマイクロカプセル化した形態であってもよい、
経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。
【０１１３】
経口で投与しようとする場合、本発明の医薬組成物をパッケージ化して単位剤形にすることができる。「単位剤形」という用語は、患者に投与するのに適している物理的に分離した単位、すなわち、各単位が、単独で、または、１つもしくは複数の追加の単位と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む物理的に分離した単位を指す。例えば、そうした単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤等であってよい。
【０１１４】
他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、これは一般にエアゾールまたは粉末の形態である。そうした組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定用量吸入器等の周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして組成物を噴霧する。例示的な噴霧器用処方は、活性薬剤を担体中に溶解させて溶液を生成させるか、または微粉化し、担体と一緒にして吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を生成させることを含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、吸気の際の患者の気流中で分散する自由流動性粉末として投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびこれらの組合せ等の添加剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定用量吸入器は、圧縮噴射ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定用量処方物は、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン等の液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そうした処方物の任意選択の成分としては、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）、および界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。そうした組成物は一般に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器に加えて調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と一緒にする。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製することができる。次いでその処方物を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填する。
【０１１５】
本発明の化合物は、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で）投与することもできる。そうした投与のためには、活性薬剤は、滅菌した溶液、懸濁液または乳液で提供される。このような処方物を調製するための例示的な溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリエチレングリコール、オイル、ゼラチン、および脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）などが含まれる。典型的な非経口処方物は活性薬剤のｐＨ４〜７の滅菌水溶液である。非経口処方物は、１つまたは複数の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤を用いるか、ろ過、照射または加熱して滅菌した状態にすることができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、公知の経皮送達系および添加剤を用いて経皮投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オン等の透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。所望される場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の添加剤を、そうした経皮組成物で用いることができる。
【０１１７】
所望される場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療薬と併用して投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を任意選択で含むことができる。例えば、組成物は、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤（抗てんかん薬）、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛剤）、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の薬物（「二次的薬剤」とも称される）をさらに含むことができる。そうした治療薬の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書で記載する。本発明の化合物を二次的薬剤と一緒にすることによって、２つの活性成分だけを用いて、三重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、ノルエピネフリン再取込み阻害活性および二次的薬剤に伴う活性（例えば、抗うつ剤活性）を実現することができる。２つの活性成分を含む医薬組成物は一般に、３つの活性成分を含む組成物より処方に従って作製するのが容易なので、そうした２成分組成物は、３つの活性成分を含む組成物より著しく優れた利点を提供する。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４等の活性薬剤も組成物中に含むことができる。併用治療では、投与される本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤治療で通常投与される量より少なくてよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、第２の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させるか；あるいは、各薬剤は、患者に同時かまたは逐次的に投与される別個の異なった組成物で存在してよい。例えば、本発明の化合物は、慣用的な手順および装置を用いて、第２の活性薬剤と一緒にして、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、組成物の成分を通常混合またはブレンドして物理的混合物を生成させる。次いで物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかにより治療有効量で投与する。
【０１１９】
あるいは、活性薬剤は、患者に投与する前に、別個の異なった形に保持することができる。この実施形態では、これらの薬剤は、投与の前に互いに物理的に混合されず、同時かまたは別個の組成物として別々の時に投与される。そうした組成物はキットの中に別個にパッケージ化するか、または一緒にパッケージ化することができる。別個の時間に投与する場合、二次的薬剤を、本発明の化合物を投与した後、本発明の化合物の投与と同時の時点〜投与後約２４時間の範囲のどこかで２４時間以内に投与する。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物を、２つの錠剤（各活性薬剤に対して１つの錠剤を用いる）を用いて、別の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口投与することができる。ここで、逐次的投与とは、本発明の化合物の投与後直ちにか、またはある所定時間の後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味することができる。あるいは、上記の組み合わせたものは、異なる投与経路、すなわち、一方は経口で他方は吸入で投与することができる。
【０１２０】
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書で示す二次的薬剤の１つまたは複数を含む少なくとも１つの追加の剤形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第１の剤形と第２の（または第３等の）剤形は一緒に、患者の疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を含む。
【０１２１】
含まれる場合、二次的薬剤は、治療有効量で存在する、すなわち、一般に本発明の化合物と同時投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与される。二次的薬剤は薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体等の形態であってよい、したがって、以下に示す二次的薬剤はそうしたすべての形態を包含しようとするものであり、これらは市販されており、または慣用的な手順および試薬を用いて調製することができる。
【０１２２】
代表的な抗アルツハイマー病薬には、これらに限定されないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスティグミン、セレギリン、タクリンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２３】
代表的な抗けいれん剤（抗てんかん薬）には、これらに限定されないが、アセタゾールアミド、アルブトイン、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、ベクラミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバーブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、パラメタジオン、フェナセミド、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミドおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、抗けいれん剤は、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１２４】
代表的な抗うつ剤には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（例えば、塩酸ドチエピン）、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファクシン、ジメリジンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２５】
代表的な抗パーキンソン病薬には、これらに限定されないが、アマンタジン、アポモルヒネ、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジルおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２６】
代表的なデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）には、これらに限定されないが、ビシファジン、デスベンラファクシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファクシンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２７】
代表的な非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）には、これらに限定されないが、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せから選択される。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン（例えば、ナプロキセンナトリウム）およびこれらの組合せから選択される。
【０１２８】
代表的な筋肉弛緩剤には、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサール、メタキサロン、メトカルバモールおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２９】
代表的なノルエピネフリン再取込みインヒビターには、これらに限定されないが、アトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオン代謝産物であるヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン（例えば、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）、ビロキサジンおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ノルエピネフリン再取込みインヒビターは、アトモキセチン、レボキセチンおよびこれらの組合せから選択される。
【０１３０】
代表的なオピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛剤）およびアンタゴニストには、これらに限定されないが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドールおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびこれらの組合せから選択される。
【０１３１】
代表的な選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）には、これらに限定されないが、シタロプラムおよびシタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチル代謝産物であるノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝産物であるデスメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびこれらの組合せから選択される。
【０１３２】
代表的なナトリウムチャネル遮断薬には、これらに限定されないが、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン、フェニトインおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１３３】
代表的な交感神経遮断薬には、これらに限定されないが、アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン（例えば、塩酸トラゾリン）、タムスロシンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１３４】
以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【０１３５】
経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤の例
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり５００ｍｇの組成物）。
【０１３６】
あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を４５番メッシュ米国標準篩（Ｎｏ．４５ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ． ｓｉｅｖｅ）に通し、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１３７】
経口投与用のゼラチンカプセル処方物の例
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり４００ｍｇの組成物）。
【０１３８】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（サイズ＃１、白色、不透明）（カプセル当たり３００ｍｇの組成物）。
【０１３９】
経口投与用の錠剤処方物の例
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を２０番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液（４ｍｇを滅菌水の１０％溶液として）をカルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を１６番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１４０】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤（錠剤当たり６６５ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１４１】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して一本割線入錠剤（錠剤当たり６００ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１４２】
経口投与用の懸濁処方物の例
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁液を得る：
【０１４３】
【化２１】
注射投与用の注射可能な処方物の例
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて２０ｍＬの合計容積にする。次いで混合液を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）でろ過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。
【０１４４】
吸入投与用組成物の例
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
【０１４５】
あるいは、微粉化した本発明の化合物（１０ｇ）を、脱塩水（２００ｍＬ）にレシチン（０．２ｇ）を溶解させることにより調製した溶液中に、分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成させる。次いでこの微粉化組成物を、吸入器で投与したとき用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定用量吸入器カートリッジに充填する。
【０１４６】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要なら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調節する。用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いてその溶液を投与する。
【実施例】
【０１４７】
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を示す。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に示されない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１４８】
別段の表示のない限り、以下の略語は以下の意味を有し、本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な意味を有するものとする：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ｈＤＡＴ ヒトドーパミントランスポーター
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＮＥＴ ヒトノルエピネフリントランスポーター
ｈＳＥＲＴ ヒトセロトニントランスポーター
５−ＨＴ ５−ヒドロキシトリプタミン
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＣＮ アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＡ ノルアドレナリン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎ等）から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４９】
（調製例１）
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５０】
【化２２】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で混合した。ボランジメチルスルフィド錯体（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、混合物を５分間攪拌し、次いで還流下で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチし、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（２×４０ｍＬ）と共沸させた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を透明な淡黄色油状物として得た。これは静置すると固化した。
【０１５１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．３４−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ７．２， １Ｈ）； ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３２−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １２．０， １Ｈ）； ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； １．７８−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）； １．４７ （ｍ， ９Ｈ）。
【０１５２】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチレンジアミン（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＤＣＭ（１１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、０℃で冷却し、ＴｓＣｌ（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃でさらに６０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションで濃縮して表題化合物（５００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．３７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ７．２１−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３４−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８１−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）； １．７０−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）； １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５４】
（調製例２）
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５５】
【化２３】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で混合した。ＴＨＦ中の１．０Ｍボラン−ＴＨＦ錯体（３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下して加えた（５℃発熱、ガス発生）。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、反応物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で徐々にクエンチし（軽い発熱、相当なガスの発生）、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）と共沸させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を透明な淡黄色油状物として得た。これは静置すると固化した。
【０１５６】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５００ｍＬ、８０００ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、０℃で冷却し、メタンスルホン酸無水物（４４．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一括して加えた。ＤＩＰＥＡ（４７．８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下して加え、混合物を０℃で９０分間攪拌した。水（４００ｍＬ、２０ｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。相を分離させ、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して表題化合物（７０ｇ）を濃厚な油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１５７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．３７−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５８】
（実施例１）
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【０１５９】
【化２４】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（４６ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で終夜振とうさせ、次いで室温に冷却した。上澄み液をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。ＴＦＡ（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、２０．０当量）をその上澄み液に加え、混合物を室温で終夜振とうさせた。次いで溶液を濃縮して粗製残留物を得た。残留物を５．０ｍＬの１：１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、さらには追加の２．０ｍＬ ＡｃＯＨに溶解させ、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１．３ｇ、９７．５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯとして計算して、３２２．１３；実測値３２２．２。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．８３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ９．３２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．４６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６−６．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６９−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．２０−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１９ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．１２−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６１】
結晶性ＨＣｌ塩としての４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンの合成
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５４０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１３．５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で６時間強力に攪拌し、加熱をやめ（ｒｅｍｏｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｅａｔ）、終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、有機層を水中の１．０Ｍ ＮａＯＨ（２×４００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１×４００ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して粗製４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ）を得た。小スケールで合成した粗生成物を一緒にして合計３０ｇにし、クロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ）を得た。
【０１６２】
ｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ、１０．０当量）中の１．２５Ｍ ＨＣｌと混合した。混合物を室温で８時間攪拌し、次いで−１０℃で約４８時間超保存した。大部分の溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。得られた濃厚スラリーにＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、続いて室温で２時間攪拌した。第１収量分をろ過により単離し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を塩酸塩の白色固体（８．５ｇ、＞９９％純度）として得た。ろ液のＨＰＬＣは約２５％の生成物面積％を示す。第２収量分のために、溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、得られた固体（約１０ｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中でスラリー化させ、最初は室温で、次いで６０℃で、再度室温にして表題化合物を塩酸塩（１．７ｇ、＞９９％純度）として得た。
【０１６３】
塩酸塩（１８．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の２つのロットをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、７７０ｍｍｏｌ）と混合した。得られた濃厚ではあるが自由流動性のあるスラリーを６５℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、ろ過した。フラスコとろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、固体を高真空下、室温で終夜乾燥して結晶性塩酸塩（１８．２ｇ、９９．３％純度）を得た。
【０１６４】
ＸＲＰＤにより良好な結晶性が観察された。ＬＣ−ＭＳ（２ｍＬのＭｅＣＮ：１Ｍ ＨＣｌ（１：１）水溶液中に２ｍｇ；ＡＰＩ１５０ＥＸ ＬＣ／ＭＳシステム）によりその構造と一致していることが判明した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｖａｒｉａｎ ＶｎｍｒＪ４００）によりその構造およびその塩の形態と一致していることが判明した。
【０１６５】
結晶性ＨＣｌ塩としての４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンの代替合成
塩化アセチル（８３．５ｍＬ、１１７０ｍｍｏｌ）を徐々にＥｔＯＨ（１４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）に加えた。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、２．０ｍｏｌ）中に溶解した４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。大部分の溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。得られた濃厚スラリーにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、続いて溶媒を一部除去して約１００ｍＬにした。新鮮なＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを１時間攪拌し、ろ過し、乾燥して塩酸塩（２８．０ｇ、約９９％純度）を得た。ろ液を濃縮して濃厚ペーストにし、ＩＰＡｃ（１００ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、ろ過し、乾燥してさらに５．０ｇの塩酸塩（約９９％純度）を得た。
【０１６６】
塩酸塩（８３．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、約９９％純度）の２つのロットをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）と混合した。得られたスラリーを７０℃で加熱し、次いで徐々に室温に冷却し、続いて終夜攪拌した。得られた自由流動性スラリーをろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で約４８時間乾燥して結晶性塩酸塩（８１．０ｇ、＞９９％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｈｚ）により実施例１の構造およびその塩の形態と一致していることが判明した。
【０１６７】
結晶性塩酸塩（５０．０ｇ、１．４０ｍｏｌ、＞９９％純度）をＩＰＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｏｌ）に溶解し、得られたスラリーを７５℃に加熱した。水（２５ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を加えた。５分間で完全に溶解したことが認められ、溶液の内温は６５℃であった。溶液を徐々に室温に冷却し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた固体をろ過し、空気雰囲気下で２時間乾燥して半乾きの生成物を得た。次いで固体を高真空下、室温で約４８時間乾燥して表題の結晶性塩酸塩（４４．１ｇ、９９．５％純度）を得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣによりこの物質は良好な結晶性を示した。
【０１６８】
表題結晶性塩酸塩（１５１．１ｇ、９９．５％純度）を、１７５．０ｇの塩酸塩と、５％水のＩＰＡ（１０倍容積）（全体で９０ｍＬの水と１．８ＬのＩＰＡ）を用いた同様の方法でも調製した。
【０１６９】
（実施例２）
４−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【０１７０】
【化２５】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、５０５μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，６−ジフルオロフェノール（９８ｍｇ、７６０μｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で終夜振とうさせ、次いで室温に冷却した。上澄み液をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。
【０１７１】
ＴＦＡ（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ、２０．０当量）をその上澄み液に加え、混合物を室温で終夜振とうさせた。次いでその溶液を濃縮して粗製残留物を得た。残留物を１．５ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）、さらには追加の０．３ｍＬのＡｃＯＨに溶解させてろ過し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、９５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯとして計算して、３０４．１４；実測値３０４．２。
【０１７２】
以下のＮＭＲデータを、上記したのと同様の方法で調製した別のロットの物質について得た。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．６０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ９．２５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．４２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．２６−７．２０ （ｍ， １Ｈ）； ７．０３−６．８６ （ｍ， ３Ｈ）； ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６４−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．１６−３．００ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．１０−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１７４】
（実施例３）
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ｉａを有する化合物３−１〜３−１０も調製した。
【０１７５】
【化２６】
（調製例３）
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７６】
【化２７】
Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に溶解させ、−２０℃で冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を−３０℃〜−２０℃で３０分間攪拌した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に加えた。得られた混合物を−２０℃〜−１０℃で６０分間攪拌し、次いで水中の１．０Ｍ ＮａＯＨ（９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温した。ＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）およびヘプタン（３０ｍＬ）を混合物に加え、５分間攪拌した。層を分離させ、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（５×２５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．１ｇ）を黄色みがかった油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）； １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１７８】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に溶解させ、酢酸カリウム（８８３．３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７８８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５２ｍｇ、６３μｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３８ｍｇ、６８μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素（４×）でパージし、続いて８０℃で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、生成物を洗浄して表題化合物（２９６ｍｇ）を半ワックス状白色固体として得た。
【０１７９】
（調製例４）
４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８０】
【化２８】
メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６９ｍＬ、８５０ｍｍｏｌ）および水中の２Ｍの炭酸ナトリウム（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を脱ガスし、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５８ｍｇ、２２５μｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱ガスし、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）した。混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで混合物を冷却し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭｅＯＨ（６０．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の粗製物質およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０．１：０．４、水酸化パラジウム：カーボンブラック、１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、１気圧で終夜水素化した。次いで混合物を排出し、窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮して無色油状物を得た。この油状物をＴＨＦ（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に溶解させ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。混合物を５時間加熱還流させた。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を徐々に加え、ロータリーエバポレーションで除去した。さらに２０ｍＬのＭｅＯＨを加え、ロータリーエバポレーションで除去した。次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでこの物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（９２４ｍｇ）を無色粘性固体として得た。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．１６ （ｍ， １Ｈ）； ６．９８ （ｍ， １Ｈ）； ４．７６ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）； ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８９ （ｍ， １Ｈ）； ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）； １．７２ （ｍ， ２Ｈ）； １．６０ （ｍ， ２Ｈ）； １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８２】
（実施例４）
４−［４−フルオロ−２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【０１８３】
【化２９】
ＤＩＡＤ（２３．６μＬ、１２０μｍｏｌ）をトルエン（５３３μＬ、５ｍｍｏｌ）中のＰＰｈ３（２８．９ｍｇ、１１０μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を短時間攪拌し、４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０．９ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加えた。この混合物を２，４，６−トリフルオロフェノール（１４．８ｍｇ）と合わせて、８０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。粗製物質を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌを用いて室温で終夜かけて脱保護した。次いでこの物質を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩（７．８ｍｇ、１００％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４ＮＯとして計算して、３４０．１２；実測値３４０．０。
【０１８４】
（実施例５）
上記実施例で説明した手順にしたがい、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ｉｂを有する化合物５−１〜５−１７も調製した。
【０１８５】
【化３０】
（実施例６）
上記実施例で説明した手順にしたがい、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式ＩＩ−３を有する化合物６−１〜６−７も調製した。
【０１８６】
【化３１】
（アッセイ１）
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴ結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＫｉ値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのヒト組換えトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド（３Ｈ−シタロプラム、３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）結合の競合的阻害を測定した。
【０１８７】
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴを発現する細胞からの膜調製
ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴでそれぞれ安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で１０％透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴについて）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴについて）、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド系抗生物質Ｇ４１８を補われたＤＭＥＭ培地で成長させた。培養が８０％コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋なし）中で十分に洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む）に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５および１０％スクロースに４℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを用いて測定した。膜を瞬間凍結し、−８０℃で保存した。ｈＤＡＴ（ＣＨＯ−ＤＡＴ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、−８０℃で保存した。
【０１８８】
結合アッセイ
結合アッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、２００μｌの全容積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４）中で、それぞれＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴについて０．５、１および３μｇの膜タンパク質で実施した。３Ｈ−シタロプラム、３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８についての放射性リガンドＫｄ値を測定するための飽和結合試験をそれぞれ、０．００５〜１０ｎＭ（３Ｈ−シタロプラム）；０．０１〜２０ｎＭ（３Ｈ−ニソキセチン）および０．２〜５０ｎＭ（３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の範囲の１２の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のｐＫｉ値を測定するための置換アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度の試験化合物を用いて、１．０ｎＭ ３Ｈ−シタロプラム、１．０ｎＭ ３Ｈ−ニソキセチンまたは３．０ｎＭ ３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８で実施した。
【０１８９】
試験化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を調製し、希釈緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸）を用いて連続希釈液を作製した。ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴアッセイのために、非特異的放射性リガンド結合をそれぞれ１μＭデュロキセチン、１μＭデシプラミンまたは１０μＭ ＧＢＲ１２９０９（それぞれ希釈緩衝液中に）の存在下で測定した。
【０１９０】
２２℃で６０分間（または平衡に達するのに十分な時間）インキュベーションした後、膜を、０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過により収穫し、３００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．５、４℃で）で６回洗浄した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。競合的阻害曲線および飽和等温線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。放射性リガンドについてのＫｄおよびＢｍａｘ値を、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄの飽和結合Ｇｌｏｂａｌ Ｆｉｔアルゴリズムを用いて飽和等温線から得た。試験化合物についてのｐＫｉ（Ｋｉの１０を底とした負の対数）値を、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］＝放射性リガンドの濃度）を用いて最適ＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から計算した。
【０１９１】
すべての上記化合物をこのアッセイで試験して、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８．０を示すことが分かった。
【０１９２】
（アッセイ２）
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴ神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するために、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞中への３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ＨＴ）、３Ｈ−ノルエピネフリン（３Ｈ−ＮＥ）および３Ｈ−ドーパミン（３Ｈ−ＤＡ）取込みの競合的阻害を測定した。
【０１９３】
３Ｈ−５−ＨＴ、３Ｈ−ＮＥおよび３Ｈ−ＤＡ取込みアッセイ
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴでそれぞれ安定的に形質移入されたＨＥＫ−２９３誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で、１０％透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴについて）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴについて）、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド系抗生物質Ｇ４１８（ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴについて）または８００μｇ／ｍｌ（ｈＤＡＴについて）を補われたＤＭＥＭ培地で成長させた。培養が８０％コンフルエンスに達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋なし）中で十分に洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡでリフトした。１１００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけて細胞を収穫し、ＰＢＳに再懸濁して１回洗浄し、次いで遠心分離にかけた。上澄み液を廃棄し、細胞ペレットを、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパーギリン（２００μＭ）ｐＨ７．４を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液中、室温で緩やかに摩砕して再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、ＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ細胞系についてそれぞれ、７．５×１０４細胞／ｍｌ、１．２５×１０５細胞／ｍｌおよび５．０×１０４細胞／ｍｌであった。
【０１９４】
神経伝達物質取込みアッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、４００μＬの全容積のアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパーギリン（２００μＭ）、ｐＨ７．４を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液）中、ＳＥＲＴおよびＮＥＴについてそれぞれ１．５×１０４および２．５×１０４細胞で実施した。試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するための競合アッセイを１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度で実施した。試験化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を調製し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸を用いて連続希釈液を調製した。試験化合物をそれぞれの細胞で、３７℃で３０分間インキュベートし、続いて放射性標識化神経伝達物質、３Ｈ−５−ＨＴ（最終濃度２０ｎＭ）、３Ｈ−ＮＥ（最終濃度５０ｎＭ）または３Ｈ−ＤＡ（最終濃度１００ｎＭ）を加えた。非特異的神経伝達物質取込みを、それぞれｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴアッセイについて、２．５μＭデュロキセチンまたは２．５μＭデシプラミン（それぞれ希釈緩衝液中に）の存在下で測定した。
【０１９５】
３７℃で１０分間、放射性リガンドでインキュベーションした後、細胞を、１％ＢＳＡで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過により収穫し、６５０μｌ洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄した。プレートを３７℃で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量した。競合的阻害曲線をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて、濃度応答曲線から得た。
【０１９６】
（アッセイ３）
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーターの占有率試験
エクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを用いて、試験化合物のインビボでの投与（急性または慢性）に続く、選ばれた脳領域におけるインビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴの占有率を測定した。適切な用量（０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ）での試験化合物の投与（静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で）に続いて、ラット（グループ当たり≧ｎ＝４）を、特定の時点（１０分間〜４８時間）で骨頭切除により安楽死させ、氷上で脳を切り裂いた。関係する脳の領域を切り裂き、凍結させ、使用時まで−８０℃で保存した。
【０１９７】
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴ放射性リガンド結合アッセイ
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、ＳＥＲＴ（３Ｈ−シタロプラム）およびＮＥＴ−（３Ｈ−ニソキセチン）選択性放射性リガンドと、媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラットの脳粗製ホモジネートとの会合の初速度をモニターした（Ｈｅｓｓら（２００４年）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３１０巻（２号）：４８８〜４９７頁を参照されたい）。粗製脳組織ホモジネートを、０．１５ｍＬ（ｍｇ湿重量当たり）の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中で、凍結組織片をホモジナイズして調製した。放射性リガンド会合アッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、２００μｌの全容積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．０２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、６５０μｇの湿重量組織（２５μｇタンパク質に相当）で実施した。ホモジネートを、それぞれ３Ｈ−シタロプラム（３ｎＭ）および３Ｈ−ニソキセチン（５ｎＭ）で最大で５分間インキュベートし、続いて０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させた。次いでフィルターを３００μｌ洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、４℃で）で６回洗浄した。非特異的放射性リガンド結合を、３Ｈ−シタロプラムまたは３Ｈ−ニソキセチンについてそれぞれ１μＭデュロキセチンまたは１μＭデシプラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）の存在下で測定した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。３Ｈ−シタロプラムおよび３Ｈ−ニソキセチンの会合の初速度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて線形回帰により測定した。媒体処理した動物からの脳組織ホモジネートへの放射性リガンド会合の平均速度を決定した。次いで試験化合物の占有率％を以下の式：
占有率％＝１００×（１−（試験化合物処理した組織についての会合初速度／媒体処理した組織についての会合平均速度））
を用いて決定した。ＥＤ５０値を、試験化合物の用量のｌｏｇ１０対占有率％でプロットして決定した。ＥＤ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。
【０１９８】
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴ取込みアッセイ
媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラット脳粗製ホモジネートへの３Ｈ−５−ＨＴまたは３Ｈ−ＮＥの取込みによるエクスビボでの神経伝達物質取込みアッセイを用いて、インビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーター占有率を測定した（Ｗｏｎｇら（１９９３年）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８巻（１号）：２３〜３３頁を参照されたい）。粗製脳組織ホモジネートを、０．３２Ｍスクロース、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパーギリンを含む０．５ｍＬ（ｍｇ湿重量当たり）の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４中、２２℃で凍結組織片をホモジナイズして調製した。神経伝達物質取込みアッセイを、９６ウェルＡｘｙｇｅｎプレートにおいて、３５０μｌの全容積のアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパーギリン、ｐＨ７．４、を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液）中で、５０μｇタンパク質で実施した。ホモジネートを、それぞれ３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）および３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）で、３７℃で５分間インキュベートし、続いて１％ＢＳＡで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させた。プレートを６５０μｌ洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄し、３７℃で終夜乾燥し、次いで約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加えた。取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量した。非特異的神経伝達物質取込みを、組織ホモジネートを３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）または３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）で４℃で５分間インキュベートする並行したアッセイで測定した。
【０１９９】
（アッセイ４）
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的特性を評価するために用いた他のアッセイには、これらに限定されないが、ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイ（ＭｏｔｕｌｓｋｙおよびＭａｈａｎ（１９８４年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５巻（１号）：１〜９頁）；放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ；例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ；ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ；齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
【０２００】
（アッセイ５）
ホルマリン足試験
化合物を、５０μｌのホルマリン（５％）注射によって誘発される行動反応を阻止する能力について評価する。金属バンドを、複数のオスのＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜２５０ｇ）の左後足に貼り、各ラットを、プラスチック円筒（直径１５ｃｍ）の中で６０分間そのバンドに馴じませる。薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、ホルマリンチャレンジの前の予め指定された時間に全身的に（腔内（ｉ．ｐ．）、経口（ｐ．ｏ．））投与する。注射された（バンドをした）後足のフリンチングからなる無意識の侵害受容行動を、自動侵害受容分析器（ＵＣＳＤ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて６０分間連続的にカウントする。被験体の抗侵害受容特性を、媒体で処置したラットと化合物で処置したラットにおけるフリンチの数を比較して判定する（Ｙａｋｓｈら、「Ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｆｌｉｎｃｈ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｌｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｂｉｏａｓｓａｙ」（２００１年）Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ９０巻（６号）：２３８６〜２４０２頁）。
【０２０１】
（アッセイ６）
脊髄神経結紮モデル
化合物を、神経損傷によって誘発される接触性アロディニア（非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性）を逆転させるその能力について評価する。オスのＳＤラットを、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、「Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」（１９９２年）Ｐａｉｎ ５０巻（３号）：３５５〜３６３頁に記載されているようにして外科的に用意した。機械的感受性を、神経損傷の前後で、非侵害性機械的刺激に反応した５０％引っ込め率（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）で判定する（Ｃｈａｐｌａｎら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｐａｗ」（１９９４年）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３巻（１号）：５５〜６３頁）。外科処置後１〜４週間、薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、全身的に（腔内、経口）投与する。処置前後での、神経損傷により誘発された機械的感受性の度合いは、化合物の抗侵害受容特性の指標として役に立つ。
【０２０２】
本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、変更を加えるかまたは等価物で置き換えることができることを理解する。さらに、適用される特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書で引用したすべての出版物、特許および特許出願を、各文献が個別に参照により本明細書に組み込まれているのと同程度に、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取込みインヒビターとして活性を有する４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物に関する。本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物、そうした化合物を調製するためのプロセスおよび中間体ならびに神経因性疼痛および他の病気等の疼痛性障害を治療するためのそうした化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実際的または潜在的な組織損傷に伴うか、あるいはそうした損傷に関して表現される不愉快な感覚的および感情的体験である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ （ＩＡＳＰ）、Ｐａｉｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）。慢性疼痛は、急性疼痛を超えて、または損傷が治癒する期待時間を超えて持続する（非特許文献１）。神経因性疼痛は、神経系における一次病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる疼痛である。末梢神経因性疼痛は、その病変または機能不全が末梢神経系に影響を及ぼす際に起こり、中枢神経因性疼痛は、その病変または機能不全が中枢神経系（ＩＡＳＰ）に影響を及ぼす際に起こる。
【０００３】
神経因性疼痛を治療するために、例えば、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、カルシウムチャネルリガンド（例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン）、局所用リドカインならびにオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、レボルファノールおよびトラマドール）を含むいくつかの種類の治療薬が現在用いられている。しかし、神経因性疼痛は治療するのが非常に困難であり得、よくても、患者のせいぜい４０〜６０％しかその疼痛の部分的軽減を達成できない（非特許文献２）。さらに、神経因性疼痛を治療するのに現在使用されている治療薬はすべて副作用（例えば、吐き気、鎮静作用、目まいおよび眠気）を有しており、これは患者によってはその有効性が限定される恐れがある（非特許文献２）。
【０００４】
デュロキセチンおよびベンラファクシン等のＳＮＲＩは、神経因性疼痛を治療するための一次治療としてしばしば用いられる。これらの薬剤は、セロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーター（それぞれＳＥＲＴとＮＥＴ）に結合することによって、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐａｍｉｎｅ）、５−ＨＴ）とノルエピネフリン（ＮＥ）の両方の再取込みを阻害する。しかし、デュロキセチンとベンラファクシンはどちらも、ＮＥＴと比較してＳＥＲＴに対して高い親和性を有している（非特許文献３）。
【０００５】
前臨床研究によれば、神経因性および他の慢性の疼痛状態の最大限有効な治療のためには、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方の阻害が必要であり得ることが提案されている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７）。しかし、臨床研究によれば、ＳＥＲＴの阻害は、吐き気や他の副作用と関係していることが報告されている（非特許文献８）。したがって、よりバランスのとれたＳＥＲＴとＮＥＴの親和性を有する治療薬、または若干高いＮＥＴの親和性を有する治療薬は慢性疼痛を、吐き気等の副作用もそれほどもたらさずに治療するのに特に有用であると期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ．「Ｐａｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇ．」２００６年：１５
【非特許文献２】Ｄｗｏｒｋｉｎら（２００７年）「Ｐａｉｎ」１３２巻：２３７〜２５１頁
【非特許文献３】Ｖａｉｓｈｎａｖｉら（２００４年）「Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」５５巻（３号）：３２０〜３２２頁
【非特許文献４】Ｊｏｎｅｓら（２００６年）「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」５１巻（７〜８号）：１１７２〜１１８０頁
【非特許文献５】Ｖｉｃｋｅｒｓら（２００８年）「Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．」１８巻：３２３０〜３２３５頁
【非特許文献６】Ｆｉｓｈｂａｉｎら（２０００年）「Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．」１巻（４号）：３１０〜３１６頁
【非特許文献７】Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ（２００４年）「Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」１９巻：Ｓ１５〜Ｓ１９頁
【非特許文献８】Ｇｒｅｉｓｔら（２００４年）「Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ．」２６巻（９号）：１４４６〜１４５５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、神経因性疼痛等の慢性疼痛を治療するのに有用な新規化合物が依然として必要である。特に、慢性疼痛を治療するのに有用であり、吐き気等の副作用の少ない新規化合物が依然として必要である。高い親和力（例えば、ｐＫｉ≧８．０またはＫｉ≦１０ｎＭ）でＳＥＲＴとＮＥＴの両方を阻害し、かつその阻害のバランスがとれている（例えば、ＳＥＲＴ／ＮＥＴ結合Ｋｉ比で０．１〜１００）新規な二重作用化合物も依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かった新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、神経因性疼痛等のセロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療できる疾患および障害のための治療薬として有用であり、かつ有利であると期待される。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】
（式中、ａは０、１、２、３または４であり；各Ｒ１は独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロである）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
本発明の他の態様は、式ＩＩの化合物
【００１２】
【化２】
（式中：
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であり；あるいは、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０であるか；
（ｉｉ）ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであり；あるいは、
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３はクロロもしくはメチルであり、ａは０であり；あるいは、
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、ａは０である）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
本発明のさらに他の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そうした組成物は任意選択で、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せ等の他の活性薬剤を含むことができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と一緒にまたはそれとは別個に、処方に従って作製することができる。別個に処方に従って作製する場合、薬学的に許容される担体は他の薬剤と共に含まれ得る。したがって、本発明のさらに他の態様は、複数の医薬組成物を合わせたものであって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、第１の薬学的に許容される担体とを含む第１の医薬組成物、ならびに、第２の活性薬剤と、第２の薬学的に許容される担体とを含む第２の医薬組成物を含むものに関する。本発明は、例えば第１の医薬組成物と第２の医薬組成物が別個の医薬組成物である、そうした医薬組成物を含むキットにも関する。
【００１４】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有しており、したがって、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療するための治療薬として有用であると期待される。したがって、本発明の一態様は、神経因性疼痛または線維筋痛等の疼痛性障害；大うつ病等の抑うつ障害；不安障害等の情動障害；注意欠陥過活動性障害；認知症等の認知障害；腹圧性尿失禁；慢性疲労症候群；肥満；または閉経に伴う血管運動症状を治療する方法に関しており、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する。
【００１５】
本発明のさらに他の態様は、セロトニントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害する方法に関する。本発明のさらに他の態様は、ノルエピネフリントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害する方法に関する。本発明の他の態様は、セロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターとを阻害する量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを包含する、哺乳動物におけるセロトニン再取込みおよびノルエピネフリン再取込みを阻害する方法を対象とする。
【００１６】
式Ｉの化合物の中で特定の目的の化合物は、ＳＥＲＴで約７．９以上の阻害定数（ｐＫｉ）、ＮＥＴで約８．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を有するものである。他の態様では、目的の化合物は、ＳＥＲＴとＮＥＴがバランスのとれた活性を有する、すなわち、ＳＥＲＴのｐＫｉ値と、ＮＥＴのｐＫｉ値±０．５の範囲とで同じｐＫｉ値を有する。特定の目的の他の化合物は、約７．０以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約７．０以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有するものである。
【００１７】
本発明の化合物はセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有するので、そうした化合物は研究手段としても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を用いてバイオアッセイを実施するステップを包含する、研究手段として本発明の化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、新規化合物を評価するためにも用いることができる。したがって、本発明の他の態様は：（ａ）試験化合物でバイオアッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；（ｂ）本発明の化合物でバイオアッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後かまたはそれと同時に実施するステップと；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを包含する、バイオアッセイで試験化合物を評価する方法に関する。バイオアッセイの例には、セロトニン再取込みアッセイおよびノルエピネフリン再取込みアッセイが含まれる。本発明のさらに他の態様は、（ａ）生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと；（ｂ）その化合物によって引き起こされた生物学的系または試料に対する効果を判定するステップを包含する、セロトニントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、またはその両方を含む生物学的系または試料を試験する方法に関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、そのプロセスが式ＩＩＩの化合物：
【００１９】
【化３】
（式中、Ｐは式ＩまたはＩＩの化合物を提供するためのアミノ保護基であり、ａ、Ｒ１およびＲ３〜６はそれぞれ式ＩまたはＩＩについて定義する通りである）
またはその塩を脱保護するステップを包含するプロセスに関する。他の態様では、本発明はそうしたプロセスで使用する新規中間体に関する。
【００２０】
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物におけるセロトニン再取込みを阻害するか、または哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みを阻害するための医薬品の製造、特に、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁を治療するのに有用な医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究手段としての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書で開示する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。
【００２２】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状であってもよい一価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキル基は一般には１〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜８アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が含まれる。
【００２３】
本明細書で用いる具体的な用語について特定の炭素原子数を表そうとする場合、その炭素原子の数はその用語の前に添字として示されている。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ１〜４アルキレン」という用語は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を意味し、その炭素原子は許容される任意の形態である。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい二価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキレン基は一般に０〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ０〜１アルキレン、−Ｃ０〜２アルキレン、−Ｃ０〜３アルキレン、−Ｃ０〜６アルキレン、−Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ２〜４アルキレンおよび−Ｃ１〜６アルキレンが含まれる。代表的なアルキレン基の例には、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル等が含まれる。アルキレンという用語が−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−または−Ｃ０〜６アルキレン−等の０個の炭素を含む場合、そうした用語は、炭素原子が存在しないことを含むものとする、すなわち、そのアルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基と結合している共有結合を除いて存在しないことを理解されたい。
【００２５】
「アルキニル」という用語は直鎖状であっても分岐状であってもよく、少なくとも１個、一般に１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価不飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そうしたアルキニル基は一般に２〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｃ３〜１０アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基の例には、例えばエチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニル等が含まれる。
【００２６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２７】
本明細書で用いる「式の」、「式を有する」または「構造を有する」という語句は限定しようとするものではなく、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が通常用いられるのと同様に用いられる。
【００２８】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的またはその他で受け入れ難くはない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用を引き起こすことも、許容されない様式で組成物の他の成分と相互作用することもなく、組成物中に混ぜ込み、患者に投与することができる物質を指す。そうした薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的および製造的な試験の必要な基準に適合したものであり、それらには、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると確認されている物資が含まれる。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物等の患者に投与するのに許容される塩基または酸から調製された塩（例えば、所与の投薬形態について許容される、哺乳動物への安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者への投与を目的としたものではない中間体の塩等のように、薬学的に許容される塩である必要がないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が、アミン等の塩基性部分とカルボン酸等の酸性部分の両方を含む場合、両性イオンを形成することができ、それらは本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミンを含む第一、第二および第三アミン、環状アミン、天然由来のアミン等（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キナホ酸等の塩が含まれる。
【００３０】
「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩）の１つもしくは複数の分子と、溶媒の１つもしくは複数の分子によって形成される錯体または凝集体を意味する。そうした溶媒和物は、実質的に一定の溶質と溶媒のモル比を有する一般に結晶性の固体である。代表的な溶媒の例には、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００３１】
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与した場合に治療を実現するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、神経因性疼痛のための治療有効量は、例えば神経因性疼痛の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、神経因性疼痛の根本にある原因を治療するのに必要な化合物の量である。他方、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ノルエピネフリントランスポーターを含む系を試験する場合、「有効量」は、ノルエピネフリン再取込みを阻害するのに十分な量であってよい。
【００３２】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」という用語は、哺乳動物等の患者（特にヒト）において疾患または医学的状態（神経因性疼痛等）を治療することまたはその治療を意味する。その治療は以下のもののうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が発生するのを防止する、すなわち患者の予防的治療；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち患者の疾患または医学的状態を排除するまたはその退縮を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、患者の疾患もしくは医学的状態の進行を遅延させる、または停止させること；あるいは（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「神経因性疼痛を治療する」という用語は、神経因性疼痛の発生を予防し、神経因性疼痛を改善し、神経因性疼痛を抑制し、神経因性疼痛の症状を緩和することを含む。「患者」という用語は、治療または疾患予防を必要としており、疾患予防または特定の疾患もしくは医学的状態の治療のための処置を現在受けているヒト等の哺乳動物、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されるかまたは使用される試験対象（例えば動物モデル）を含むものとする。
【００３３】
本明細書で使用する他のすべての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されているその通常の意味を有するものとする。
【００３４】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【００３５】
【化４】
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３６】
本明細書で用いる「本発明の化合物」または「本発明の化合物（複数）」という用語は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄで表される部類等の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに包含されるすべての化合物ならびにそうした式の他のすべての下位部類を含む。さらに、本発明の化合物が塩基性または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）を含む場合、その化合物は、遊離塩基、遊離酸、両性イオンとしてまたは様々な塩の形態で存在することができる。そうしたすべての塩形態は本発明の範囲に含まれる。したがって、当業者は、本明細書での化合物への言及、例えば「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、別段の表示のない限り、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩を含むことを理解する。さらに、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
本発明の化合物ならびにその合成において使用する化合物は、同位体標識した化合物（すなわち、１つまたは複数の原子が、自然界で支配的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で富化された化合物）も含むことができる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、例えばこれらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが含まれる。特定の目的のものは、例えば組織分布試験で使用できる三重水素または炭素１４で富化された式Ｉの化合物；例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす代謝部位で特に、重水素で富化された式Ｉの化合物；および、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験で使用できる１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等のポジトロン放出同位体で富化された式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有することが分かっている。特性の中でとりわけ、そうした化合物は、神経因性疼痛等の慢性疼痛を治療するための治療薬として有用であると期待される。二重の活性を単一の化合物に一緒にすることによって、単一の活性成分を用いて、二重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を達成することができる。１つの活性成分を含む医薬組成物は、２つの活性成分を含む組成物より一般に処方に従って作製するのに容易であるので、そうした単一成分組成物は、２つの活性成分を含む組成物より優れた利点を提供する。
【００３９】
多くの複合型（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）は、ＮＥＴよりＳＥＲＴに対してより選択的である。例えば、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファクシンはそれぞれ、ＮＥＴに対して２．５倍、１０倍および１００倍のＳＥＲＴへの選択性（ｐＫｉで測定して）を示す。しかし、ＳＥＲＴで７．０のｐＫｉおよびＮＥＴで６．７のｐＫｉを有するビシファジン等のいくつかのものは選択性がより小さい。選択的な化合物は避けるのが望ましいので、本発明の１つの実施形態では、化合物はよりバランスのとれたＳＥＲＴとＮＥＴの活性を有する、すなわち、ＳＥＲＴのｐＫｉ値と、ＮＥＴのｐＫｉ値±０．５の範囲とで同じｐＫｉ値を有する。
【００４０】
本明細書で説明する化合物は概ね、市販のＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＡｕｔｏＮｏｍフィーチャを用いて命名した。一般に、本発明の化合物は４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンと称される。本明細書で説明する化合物の部分的な番号付けは以下に示す通りである：
【００４１】
【化５】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。
【００４２】
一態様では、本発明は式Ｉの化合物：
【００４３】
【化６】
に関する。式Ｉの化合物では、整数は０、１、２、３または４であってよい。各Ｒ１は独立にハロまたはトリフルオロメチルである。Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロである。ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。一実施形態では、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。一実施形態では、Ｒ４は水素、フルオロ、クロロまたはブロモである。一実施形態では、Ｒ５は水素またはフルオロである。一実施形態では、Ｒ６は水素、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４４】
式Ｉの化合物の１つの実施形態では、ａは０である。これは式Ｉａ：
【００４５】
【化７】
で表すことができる。式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ４は水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ５は水素またはフルオロであり；Ｒ６は水素、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４６】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、ａは１である。これは式Ｉｂ：
【００４７】
【化８】
で表すことができる。式Ｉｂの化合物の１つの実施形態では、Ｒ１は３−フルオロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである。式Ｉｂの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素またはフルオロであり；Ｒ５は水素またはフルオロであり；Ｒ６は水素、フルオロまたはクロロである。
【００４８】
式Ｉの化合物のさらに他の実施形態では、ａは２である。これは式Ｉｃ：
【００４９】
【化９】
で表すことができる。式Ｉｃの化合物の１つの実施形態では、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである。式Ｉｂの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素またはフルオロであり；Ｒ５は水素またはフルオロであり；Ｒ６は水素、フルオロまたはクロロである。
【００５０】
本発明の特定の１つの態様では、式Ｉの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５１】
他の態様では、本発明の式ＩＩの化合物：
【００５２】
【化１０】
（式中：
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であり；あるいは、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０であるか；
（ｉｉ）ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであり；あるいは、
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３はクロロもしくはメチルであり、ａは０であり；あるいは、
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、ａは０である）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５３】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ５は水素である。これは式ＩＩａ：
【００５４】
【化１１】
で表すことができる。式ＩＩａの化合物の１つの実施形態では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０である。他の態様では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである。他の態様では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである。一実施形態では、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、式ＩＩａのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５５】
式ＩＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロである。これは式ＩＩｂ：
【００５６】
【化１２】
で表すことができる。式ＩＩｂの１つの実施形態では、ａは０である。他の実施形態では、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロまたは６−フルオロである。他の実施形態では、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロである。さらに他の実施形態では、式ＩＩｂのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５７】
式ＩＩの化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロである。これは式ＩＩｃ：
【００５８】
【化１３】
で表すことができる。式ＩＩｃの１つの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである。他の実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロである。他の実施形態では、Ｒ３はクロロまたはメチルであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、式ＩＩｃのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００５９】
式ＩＩの化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。これは式ＩＩｄ：
【００６０】
【化１４】
で表すことができる。式ＩＩｄの１つの実施形態では、Ｒ６はＨであり、ａは０である。他の実施形態では、Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロまたは６−フルオロである。他の実施形態では、Ｒ６はフルオロまたはクロロであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、または６−フルオロである。さらに他の実施形態では、Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロまたは５−トリフルオロメチルである。一実施形態では、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロまたは４，６−ジフルオロである。一実施形態では、Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロである。他の態様では、Ｒ６はブロモであり、ａは０である。さらに他の実施形態では、式ＩＩｄのこれらの化合物は、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。
【００６１】
一実施形態では、本発明の化合物はＮＥＴに対する高い親和性を有し、ＮＥＴと比較してＳＥＲＴに対する比較的バランスのとれた親和性を有し、一実施形態では、ＳＥＲＴと比較してＮＥＴに対する高い親和性を有する。特定の１つの実施形態では、本発明の化合物はＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す。驚くべきことに、このＳＥＲＴとＮＥＴの活性のバランスは、いくつかの構造的に類似した化合物においては見られない。例えば、本発明の以下の化合物：
【００６２】
【化１５】
は、アッセイ１で測定して７．９のＳＥＲＴ ｐＫｉおよび８．３のＮＥＴ ｐＫｉを示す。同アッセイで評価する場合、以下の化合物は、両方の標的（非置換）において低い結合を示すか、あるいは、ＳＥＲＴにおいて、ＮＥＴにおいて（２−クロロおよび２−メチル）よりも、大きな結合を示す：
【００６３】
【化１６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
【００６４】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となるかまたはそれが望ましいことがある。特定の官能基に対する適切な保護基ならびにそうした官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当該分野で周知である。所望される場合、本明細書に記載する手順で示すもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および除去については、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年およびその引用文献に記載されている。
【００６５】
より具体的には、以下のスキームにおいて、Ｐは「アミノ保護基」を表し、これは、アミノ基において望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、ベンジル等が含まれる。存在する場合、標準的な脱保護手法およびＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のＨＣｌ等の試薬を用いて保護基を除去する。例えば、Ｂｏｃ基は塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性試薬を用いて除去し；Ｃｂｚ基はアルコール系溶媒中でのＨ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ等の接触水素化条件を用いて除去することができる。スキームでは、保護基としてＢｏｃを用いて示されている。
【００６６】
以下のスキームにおいて、Ｌは「脱離基」を表し、これは本明細書では、求核置換反応等の置換反応で他の官能基または原子に置き換えることができる官能基または原子を意味するのに用いられる用語である。例としては、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラート等のスルホン酸エステル基；ならびにアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基が含まれる。
【００６７】
これらのスキームにおいて使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）等が含まれる。
【００６８】
すべての反応は通常、約−７８℃〜約１１０℃の範囲の温度、例えば室温で実施される。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＬＣＭＳを用いてそれが完了するまでモニターすることができる。反応は、数分で完了することもあれば、数時間、一般に１〜２時間〜最大で４８時間、あるいは最大で３〜４日間かかることもある。完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の手順：希釈（例えば、飽和ＮａＨＣＯ３で）；抽出（例えば、酢酸エチル、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌ水溶液で）；洗浄（例えば、ＤＣＭ、ＮａＣｌ飽和水溶液またはＮａＨＣＯ３飽和水溶液で）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４または真空下で）；ろ過；濃縮（例えば、真空下で）；再溶解（例えば、酢酸：Ｈ２Ｏ（１：１）水溶液中に）；および／または精製（例えば、分取用ＨＰＬＣ、逆相分取用ＨＰＬＣもしくは結晶化により）のうちの１つまたは複数の手順に供することができる。
【００６９】
例示すると、本発明の化合物は、以下のスキームの１つまたは複数により調製することができる。これらを以下の実施例において詳述する。
【００７０】
【化１７】
出発原料１、例えば４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｐ＝Ｂｏｃ）は市場から入手することができ、これにボラン還元を施して化合物２を生成させる。適切な還元試薬には、ボランジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ボラン１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボランｔ−ブチルアミン錯体、ボランジ（ｔ−ブチル）ホスフィン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が含まれる。次のステップで、化合物２のヒドロキシル基を脱離基に転換させる。例えば、化合物２を、トリエチレンジアミン等の適切な塩基中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）等の適切な試薬でトシル化してトシラートエステルである化合物３を生成させることができる。例えば、Ｈａｒｔｕｎｇら（１９９７年）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １２巻：１４３３〜１４３８頁を参照されたい。あるいは、化合物２を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中でメタンスルホン酸無水物と混合することができる。
【００７１】
２−フルオロフェノール化合物４を、求核置換により化合物３とカップリングする。次いで保護されたアミンを脱保護して本発明の化合物を得る。化合物４は市場から入手することができ、また当該分野で周知の手法で容易に合成される。
【００７２】
【化１８】
本発明の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応（ＭｉｔｓｕｎｏｂｕおよびＹａｍａｄａ（１９６７年）Ｍ． Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ＪＰＮ． ４０巻：２３８０〜２３８２頁）を用い、続いてアミンを脱保護して調製することもできる。この反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）等のホスフィン触媒を含む酸化還元系を用いて、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング条件により実施する。
【００７３】
出発原料である化合物５は以下のようにして合成することができる：
【００７４】
【化１９】
化合物６と化合物７を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件を用いてカップリングして化合物８を生成させる。代表的な触媒には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）等のパラジウム触媒およびニッケル触媒が含まれる。任意選択で、この反応において炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基を使用する。化合物８を、一般にＰｅａｒｌｍａｎ触媒（湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を用いて水素化して化合物９を生成させ、次いでボラン還元を施し化合物５を生成させる。
【００７５】
出発原料６および７は市場から入手することができ、また当該分野で周知の手法で容易に合成される。好ましい脱離基（Ｌ）にはハロゲンおよびトリフラートが含まれ、化合物６の例にはメチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエートが含まれる。化合物７の例には４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。
【００７６】
所望される場合、遊離酸または遊離塩基の形態の式ＩまたはＩＩの化合物をそれぞれ薬学的に許容される塩基または酸と接触させることによって、式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００７７】
本明細書で説明する中間体のいくつかは新規化合物と考えられ、したがって、そうした化合物を、例えば式ＩＩＩの化合物：
【００７８】
【化２０】
（式中、Ｐはアミノ保護基、特にｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表し、ａ、Ｒ１およびＲ３〜６は式ＩまたはＩＩについて定義した通りである）
またはその塩を含む本発明の他の態様として提供する。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物を脱保護して式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することによって調製することができる。
【００７９】
代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製のための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、以下に示す実施例において説明する。
【００８０】
有用性
本発明の化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、複合型セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）として治療的有用性を有すると期待される。一実施形態では、本発明の化合物は、同等またはほぼ同等のセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。
【００８１】
化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、放射性リガンドが存在しない場合にトランスポーターの５０％を占める、競合アッセイにおける競合リガンドの濃度である。アッセイ１で説明するように、Ｋｉ値は３Ｈ−ニソキセチン（ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）について）および３Ｈ−シタロプラム（セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）について）を用いて、放射性リガンド競合結合試験により測定することができる。これらのＫｉ値は、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いた結合アッセイにおけるＩＣ５０値、および放射性リガンドのＫｄから誘導される（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）。機能的ＩＣ５０値は、アッセイ２で説明する取込みアッセイの機能的阻害で測定することができる。これらのＩＣ５０値は、チェン−プラソフ式とトランスポーターに対する伝達物質のＫｍとを用いてＫｉ値に変換することができる。しかし、アッセイ２で説明する取込みアッセイ条件は、そのアッセイで使用する神経伝達物質濃度（５−ＨＴまたはＮＥ）が各トランスポーターに対する神経伝達物質のＫｍよりずっと小さいので、数学的に変換されることが望ましく、その結果、ＩＣ５０値はＫｉ値に非常に近いことに留意されたい。
【００８２】
ＳＥＲＴまたはＮＥＴに対する化合物の親和力の１つの尺度は、トランスポーターへの結合についての阻害定数（ｐＫｉ）である。ｐＫｉ値はＫｉの１０を底にした負の対数である。特定の目的の本発明の化合物は、ＳＥＲＴで約７．５以上、特定の１つの実施形態では、約７．９以上のｐＫｉを有するものである。特定の目的の本発明の化合物は、ＮＥＴで約７．５以上のｐＫｉ、特定の１つの実施形態では約８．０以上のｐＫｉを有するものも含む。他の実施形態では、目的の化合物は、ＮＥＴで８．０〜９．０の範囲のｐＫｉを有する。他の実施形態では、目的の化合物はＳＥＲＴで約７．９以上のｐＫｉを有し、ＮＥＴで約８．０以上のｐＫｉを有する。他の実施形態では、目的の化合物はＳＥＲＴおよびＮＥＴで約８．０以上のｐＫｉを有する。そうした値は、当該分野で周知の手法ならびに本明細書で説明するアッセイで測定することができる。
【００８３】
一実施形態では、本発明の化合物はＮＥＴ ｐＫｉ≧８、および０．１〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；または０．１〜３０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉを示す。他の実施形態では、本発明の化合物はＮＥＴ ｐＫｉ≧９、および０．１〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１００の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；０．３〜１０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；または０．１〜３０の範囲のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉを示す。
【００８４】
セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害の別の尺度はｐＩＣ５０値である。一実施形態では、目的の化合物は、約７．０以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約７．０以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有し；他の実施形態では、目的の化合物は、約７．５以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約７．５以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有する。特定の１つの実施形態では、これらの化合物は、約８．０以上のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値および約８．０以上のノルエピネフリン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有する。特定の１つの実施形態では、本発明の化合物は、バランスのとれたｐＩＣ５０値を有する、すなわち、ＳＥＲＴのｐＩＣ５０値と、ＮＥＴのｐＩＣ５０値±０．６の範囲とで同じｐＩＣ５０値を有する。
【００８５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）より、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの阻害に対して選択的である。例えば、この実施形態では、特定の目的の化合物は、ＤＡＴに対する結合親和力より少なくとも５倍高いか、ＤＡＴに対する結合親和力より少なくとも１０倍高いか、またはＤＡＴに対する結合親和力より少なくとも２０倍または３０倍高いＳＥＲＴおよびＮＥＴに対する結合親和力を示すものである。他の実施形態では、これらの化合物はそれほどのＤＡＴ阻害率を示さない。さらに他の実施形態では、これらの化合物は、７９４ｎＭの濃度で測定した場合に５０％未満のＤＡＴ活性の阻害率を示す。用いるアッセイ条件のもとでは、≦５０％の阻害率を示す化合物はＤＡＴで≦６．１のｐＫｉ値を示すと推定される。
【００８６】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物はドーパミン再取込み阻害活性ならびにＳＥＲＴおよびＮＥＴ活性を有する。例えば、この実施形態では、特定の目的の化合物は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴで約７．５以上のｐＫｉ、ならびにＤＡＴで約７．０以上のｐＫｉを示すものである。
【００８７】
いくつかの場合、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込み阻害活性かまたは弱いノルエピネフリン再取込み阻害活性のいずれかを有し得ることに留意されたい。これらの場合、当業者は、そうした化合物がそれぞれ主にＮＥＴインヒビターまたはＳＥＲＴインヒビターとしてなおも有用であるか、あるいは研究手段として有用であることを認識する。
【００８８】
本発明の化合物のセロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取込み活性阻害を判定するためのアッセイの例には、例示に過ぎず限定しようとするものではないが、例えばアッセイ１で説明するようなＳＥＲＴおよびＮＥＴの結合を測定するアッセイが含まれる。さらに、それは、アッセイ１で説明するようなアッセイにおける、ＤＡＴ結合および取込みのレベルを理解するのに有用である。有用な第２のアッセイには、アッセイ２で説明するような、各ヒトまたはラット組換えトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞中へのセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの競合的阻害を測定する神経伝達物質取込みアッセイ、およびアッセイ３で説明するような、組織中のＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴのインビボでの占有率を測定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイおよび神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、アッセイ４で挙げたものが含まれる。インビボでのアッセイの例には、アッセイ５で説明するような神経因性疼痛の治療に対する臨床効果の信頼できる予測因子であるホルマリン足試験（ｆｏｒｍａｌｉｎ ｐａｗ ｔｅｓｔ）、およびアッセイ６で説明する脊髄神経結紮モデルが含まれる。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性（例えば、神経因性疼痛軽減活性）を判定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の制御が関係する医学的状態、特に、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害によって媒介されるまたはそれに応答する状態の治療および／または予防に有用であると期待される。したがって、治療有効量の本発明のセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターを投与することによって、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害により治療される疾患または障害に苦しむ患者を治療できると期待される。そうした医学的状態の例には：神経因性疼痛、線維筋痛および慢性疼痛等の疼痛性障害；大うつ病等の抑うつ障害；不安障害等の情動障害；注意欠陥過活動性障害；認知症等の認知障害；腹圧性尿失禁；慢性の腰痛；ならびに変形性関節症が含まれる。
【００９０】
用量当たりに投与される活性薬剤の量または１日当たりに投与される合計量は予め決定するか、あるいは、患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮（投与される活性薬剤および任意の二次的薬剤の活性、効能、薬物動態、ならびに毒物学的プロファイル）等を含む、多くの因子を考慮して、個々の患者ベースでそれを決定することができる。疾患または医学的状態（神経因性疼痛等）に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量または担当医師が決めた投薬量で開始することができ、これを、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するのに必要な期間継続する。そうした治療を受ける患者は通常、治療の有効性を判断するためにルーチンを基本としてモニターされる。例えば、神経因性疼痛の治療において、治療の有効性の尺度は、患者の生活の質、例えば患者の睡眠パターン、勤務状況（ｗｏｒｋ ａｔｔｅｎｄａｎｃｅ）、運動および歩行する能力における改善等の評価を含むことができる。点数に基づいて操作する疼痛スケールを用いて、患者の痛みの程度を評価する助けとすることもできる。本明細書で説明する他の疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医師は容易にそれを利用することができる。医師による連続的なモニタリングによって、確実に活性薬剤の最適量が任意の所与の時間に投与され、また、治療期間の判断が容易になる。二次的薬剤も投与しようとする場合、その選択、投薬量および治療期間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。このようにして、所望の有効性を示す最も少ない量の活性薬剤を投与し、さらに投与を、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な間だけ続けるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調整することができる。
【００９１】
疼痛性障害
ＳＮＲＩは、有痛性の糖尿病性神経障害（デュロキセチン、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（２００５年）Ｐａｉｎ １１６巻：１０９〜１１８頁；ベンラファクシン、Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら（２００４年）Ｐａｉｎ １１０巻：６９７〜７０６頁）、線維筋痛（デュロキセチン、Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ １３６巻（３号）：４３２〜４４４頁；ミルナシプラン、Ｖｉｔｔｏｎら（２００４年）Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９巻：Ｓ２７〜Ｓ３５）および片頭痛（ベンラファクシン、Ｏｚｙａｌｃｉｎら（２００５年）Ｈｅａｄａｃｈｅ４５巻（２号）：１４４〜１５２頁）等の疼痛に対して有益な効果を有することが示されている。したがって、本発明の一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、疼痛性障害を治療するための方法に関する。一般に、治療有効量は疼痛を軽減するのに十分な量である。疼痛性障害には、例として、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛が含まれる。より具体的には、これらには：関節炎；慢性の腰痛を含む背痛；腫瘍を含む癌関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）および癌治療に伴う疼痛（例えば、化学治療後症候群、慢性術後疼痛症候群および放射線照射後症候群）；手根管症候群；線維筋痛；慢性の緊張性頭痛を含む頭痛；多発筋痛、リウマチ性関節炎および変形性関節症に伴う炎症；片頭痛；複合性局所疼痛症候群を含む神経因性疼痛；全身疼痛（ｏｖｅｒａｌｌ ｐａｉｎ）；術後疼痛；肩部痛；脳卒中後疼痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含む中枢性疼痛症候群；幻肢痛；パーキンソン病に伴う疼痛；ならびに内臓痛（例えば、過敏性腸症候群）に伴うかまたはそれによって引き起こされる疼痛が含まれる。特に興味のあるものは神経因性疼痛の治療であり、この疼痛には、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）および化学治療誘発性末梢神経障害が含まれる。神経因性疼痛等の疼痛性障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗けいれん剤、抗うつ剤、筋肉弛緩剤、ＮＳＡＩＤ、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬および交感神経遮断薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９２】
抑うつ障害
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、抑うつ障害を治療する方法に関する。一般に、その治療有効量は、抑うつを緩和し、一般的な意味での健康を提供するのに十分な量である。抑うつ障害には、例として、これらに限定されないが：アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後および精神病に伴ううつ病；気分変調；気難しいまたはイライラ老人症候群（ｇｒｕｍｐｙ ｏｒ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｏｌｄ ｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；惹起性うつ病；大うつ病；小児性うつ病；閉経後うつ病；分娩後うつ病；再発性うつ病；単一エピソードうつ病；および亜症候群性の症候性うつ病が含まれる。特に興味のあるものは大うつ病の治療である。抑うつ障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤およびデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビターを含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９３】
情動障害
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、情動障害を治療する方法に関する。情動障害には、例として、これらに限定されないが：全般性不安障害等の不安障害；回避性人格障害；神経性無食欲症、神経性大食症および肥満等の摂食障害；強迫性障害；パニック障害；回避性人格障害および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）等の人格障害；心的外傷後ストレス症候群；広場恐怖症ならびに簡単な他の特定の恐怖症および社会恐怖症等の恐怖症；月経前症候群；統合失調症および躁病等の精神障害；季節性情動障害；早漏、男性のインポテンス、および女性の性的機能不全（例えば、女性の性的興奮障害）を含む性的機能不全；社会不安障害；および、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの依存症等の薬物依存、ならびにこれらの依存症から生じ得る禁断症候群を含む薬物乱用障害が含まれる。情動障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９４】
１０倍のＮＥＴ選択性があるアトモキセチンは、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）治療用としてとして認可されており、臨床研究によれば、ＳＮＲＩ、ベンラファクシンも、ＡＤＨＤを治療するのに有益な効果を有し得ることが示されている（Ｍｕｋａｄｄｅｓら（２００２年）Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． １２巻（Ｓｕｐｐ ３）：４２１頁）。したがって、本発明の化合物は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、注意欠陥過活動性障害を治療する方法に有用であることも期待される。うつ病を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９５】
認知障害
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、認知障害を治療する方法に関する。認知障害には、例として、これらに限定されないが：変性認知症（例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ ｃｈｏｒｅａ）、パーキンソン病、ピック病および老年性認知症）、血管性認知症（例えば、多発脳梗塞性認知症）、ならびに頭蓋内占拠性病変、心的外傷、感染症およびそれに関連する状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、毒素、酸素欠乏、およびビタミン欠乏に伴う認知症を含む認知症；ならびに加齢に伴う記憶障害、記憶喪失障害および加齢関連認識衰退等の加齢に伴う軽度認識障害が含まれる。認知障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗アルツハイマー病薬および抗パーキンソン病薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９６】
他の障害
ＳＮＲＩは、腹圧性尿失禁の治療に有効であることも分かっている（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉ（２００３年）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １７０巻（４号）：１２５９〜１２６３頁）。したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、腹圧性尿失禁を治療する方法に関する。腹圧性尿失禁を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗けいれん剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
【００９７】
ＳＮＲＩであるデュロキセチンは、慢性疲労症候群の治療におけるその効能を評価するための臨床試験を受けており、これは、線維筋痛を治療するに有効であることが最近示されている（Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８年）Ｐａｉｎ １３６巻（３号）：４３２〜４４４頁）。本発明の化合物には、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、慢性疲労症候群を治療する方法に関する。
【００９８】
ノルエピネフリンおよびドーパミン再取込みインヒビターであるシブトラミンは、肥満を治療するのに有効であることが示されている（Ｗｉｒｔｈら（２００１年）ＪＡＭＡ ２８６巻（１１号）：１３３１〜１３３９頁）。本発明の化合物には、ＮＥＴを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、肥満を治療する方法に関する。
【００９９】
ＳＮＲＩであるデスベンラファクシンは、閉経に伴う血管運動症状を軽減することが示されている（Ｄｅｅｃｈｅｒら（２００７年）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４８巻（３号）：１３７６〜１３８３頁）。本発明の化合物には、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害するその能力に起因して、この有用性も期待されており、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、閉経に伴う血管運動症状を治療する方法に関する。
【０１００】
研究手段
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性よびノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有しているので、そうした化合物は、セロトニントランスポーターまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等）等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の１つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みは、ノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いてバイオアッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。
【０１０１】
研究手段として使用する場合、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを含む生物学的系または試料を通常、セロトニン再取込み阻害またはノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物学的系または試料をその化合物に曝露した後、セロトニン再取込みおよび／またはノルエピネフリン再取込みを阻害する効果を、慣用的な手順および装置を用いて測定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させるステップ、および、例えば腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）による投与でその化合物を哺乳動物に投与するステップなどを包含する。この測定ステップは、応答を測定すること、すなわち定量分析を含むか、または、観察、すなわち定性分析を含むことができる。応答を測定することは、例えば、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイ等の慣用的な手順および装置を用いて、生物学的系または試料に対する化合物の効果を測定することを含む。アッセイ結果は、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわちセロトニン再取込み阻害およびノルエピネフリン再取込み阻害量を測定するために用いることができる。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性とノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この方法では、本発明の化合物を、試験化合物で得られた結果と本発明の化合物で得られた結果を比較できるようにするためのアッセイにおける標準品として使用して、あるとしたら、同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物群についての再取込みデータを、本発明の化合物についての再取込みデータと比較して所望の特性を有する試験化合物、例えば、あるとしたら、本発明の化合物と同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別個の実施形態として、対象の試験化合物を特定するための比較データ（適切なアッセイを用いて）の作成と試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、（ａ）試験化合物でバイオアッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物でバイオアッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後か、またはステップ（ｂ）と同時に実施するステップと、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを包含する方法による、バイオアッセイで評価することができる。例示的なバイオアッセイは、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みアッセイを含む。
【０１０３】
医薬組成物および処方物
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で１日当たり複数回の用量（例えば、日に２回、３回または４回）の用量、１日に１回の用量、１日に２回の用量、週に１回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等）を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。
【０１０４】
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。その組成物は、所望される場合、他の治療薬および／または処方剤を含むことができる。組成物を論じる場合、担体等のその処方物の他の成分と区別するために、「本発明の化合物」を本明細書では「活性薬剤」とも称する。したがって、「活性薬剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩および溶媒和物を含むことを理解されたい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、医薬組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物を含むことができ、あるいは、治療有効量より少ない量、すなわち複数回投与に対して治療有効量を達成するように設計された個別単位用量を含むことができることを理解されたい。一般に、その組成物は、約０．０１〜９５重量％（これは、約０．０１〜３０重量％（例えば、約０．０１〜１０重量％）を包含する）の活性薬剤を含む。その実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度等に依存する。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。例示的な１つの実施形態では、医薬組成物は、約１〜２０ｍｇの活性薬剤（これは、約１〜１５ｍｇの活性薬剤、および約１〜１０ｍｇの活性薬剤を包含する）を含む。他の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇの活性薬剤（これは、約７．５〜１５ｍｇの活性薬剤を包含する）を含む。例えば、活性薬剤は、１ｍｇおよび１０ｍｇの単位用量で配合することができる。
【０１０６】
慣用的な任意の担体または添加剤を本発明の医薬組成物で使用することができる。具体的な担体もしくは添加剤または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために用いられる投与方法、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この関連では、特定の投与方法に適した組成物の調製は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そうした組成物で使用する担体または添加剤は市場で入手することができる。他の例としては、慣用的な処方技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０１０７】
薬学的に許容される担体として働く材料の代表的な例には、これらに限定されないが、以下のもの：ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックス等の添加剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン等の圧縮噴射ガス；ならびに医薬組成物に使用される非毒性の他の適合物質が含まれる。
【０１０８】
医薬組成物は、通常、活性薬剤を、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意選択の成分と完全かつ密に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、得られた均一なブレンド混合物を、慣用的な手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサー等に成形または充填することができる。
【０１０９】
一実施形態では、これらの医薬組成物は経口投与に適している。１つの投薬レジメンの例は、日に１回または２回投与される経口剤形である。経口投与用に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型の液状乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤等の形態（これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含む）であってよい。
【０１１０】
固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤等）で経口投与しようとする場合、組成物は通常、活性薬剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等）とを含む。固体剤形は、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸等の充填剤すなわち増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤；グリセロール等の保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイト粘土等の吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物等の滑沢剤；着色剤；ならびに緩衝剤も含むことができる。
【０１１１】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在していてよい。錠剤、カプセル剤、丸剤等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等の腸溶コーティングのために使用されるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤；および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０１１２】
組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の持続放出または制御放出を提供するように処方に従って作製することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、その医薬組成物が胃腸管の特定の部分で（必要に応じて、遅延様式にて）活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように処方に従って作製することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記添加剤の１つまたは複数でマイクロカプセル化した形態であってもよい、
経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。
【０１１３】
経口で投与しようとする場合、本発明の医薬組成物をパッケージ化して単位剤形にすることができる。「単位剤形」という用語は、患者に投与するのに適している物理的に分離した単位、すなわち、各単位が、単独で、または、１つもしくは複数の追加の単位と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む物理的に分離した単位を指す。例えば、そうした単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤等であってよい。
【０１１４】
他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、これは一般にエアゾールまたは粉末の形態である。そうした組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定用量吸入器等の周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして組成物を噴霧する。例示的な噴霧器用処方は、活性薬剤を担体中に溶解させて溶液を生成させるか、または微粉化し、担体と一緒にして吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を生成させることを含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、吸気の際の患者の気流中で分散する自由流動性粉末として投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびこれらの組合せ等の添加剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定用量吸入器は、圧縮噴射ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定用量処方物は、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン等の液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そうした処方物の任意選択の成分としては、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）、および界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。そうした組成物は一般に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器に加えて調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と一緒にする。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製することができる。次いでその処方物を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填する。
【０１１５】
本発明の化合物は、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で）投与することもできる。そうした投与のためには、活性薬剤は、滅菌した溶液、懸濁液または乳液で提供される。このような処方物を調製するための例示的な溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリエチレングリコール、オイル、ゼラチン、および脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）などが含まれる。典型的な非経口処方物は活性薬剤のｐＨ４〜７の滅菌水溶液である。非経口処方物は、１つまたは複数の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤を用いるか、ろ過、照射または加熱して滅菌した状態にすることができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、公知の経皮送達系および添加剤を用いて経皮投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オン等の透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。所望される場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の添加剤を、そうした経皮組成物で用いることができる。
【０１１７】
所望される場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療薬と併用して投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を任意選択で含むことができる。例えば、組成物は、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤（抗てんかん薬）、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛剤）、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の薬物（「二次的薬剤」とも称される）をさらに含むことができる。そうした治療薬の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書で記載する。本発明の化合物を二次的薬剤と一緒にすることによって、２つの活性成分だけを用いて、三重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、ノルエピネフリン再取込み阻害活性および二次的薬剤に伴う活性（例えば、抗うつ剤活性）を実現することができる。２つの活性成分を含む医薬組成物は一般に、３つの活性成分を含む組成物より処方に従って作製するのが容易なので、そうした２成分組成物は、３つの活性成分を含む組成物より著しく優れた利点を提供する。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４等の活性薬剤も組成物中に含むことができる。併用治療では、投与される本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤治療で通常投与される量より少なくてよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、第２の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させるか；あるいは、各薬剤は、患者に同時かまたは逐次的に投与される別個の異なった組成物で存在してよい。例えば、本発明の化合物は、慣用的な手順および装置を用いて、第２の活性薬剤と一緒にして、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、組成物の成分を通常混合またはブレンドして物理的混合物を生成させる。次いで物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかにより治療有効量で投与する。
【０１１９】
あるいは、活性薬剤は、患者に投与する前に、別個の異なった形に保持することができる。この実施形態では、これらの薬剤は、投与の前に互いに物理的に混合されず、同時かまたは別個の組成物として別々の時に投与される。そうした組成物はキットの中に別個にパッケージ化するか、または一緒にパッケージ化することができる。別個の時間に投与する場合、二次的薬剤を、本発明の化合物を投与した後、本発明の化合物の投与と同時の時点〜投与後約２４時間の範囲のどこかで２４時間以内に投与する。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物を、２つの錠剤（各活性薬剤に対して１つの錠剤を用いる）を用いて、別の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口投与することができる。ここで、逐次的投与とは、本発明の化合物の投与後直ちにか、またはある所定時間の後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味することができる。あるいは、上記の組み合わせたものは、異なる投与経路、すなわち、一方は経口で他方は吸入で投与することができる。
【０１２０】
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書で示す二次的薬剤の１つまたは複数を含む少なくとも１つの追加の剤形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第１の剤形と第２の（または第３等の）剤形は一緒に、患者の疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を含む。
【０１２１】
含まれる場合、二次的薬剤は、治療有効量で存在する、すなわち、一般に本発明の化合物と同時投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与される。二次的薬剤は薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体等の形態であってよい、したがって、以下に示す二次的薬剤はそうしたすべての形態を包含しようとするものであり、これらは市販されており、または慣用的な手順および試薬を用いて調製することができる。
【０１２２】
代表的な抗アルツハイマー病薬には、これらに限定されないが、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスティグミン、セレギリン、タクリンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２３】
代表的な抗けいれん剤（抗てんかん薬）には、これらに限定されないが、アセタゾールアミド、アルブトイン、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、ベクラミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバーブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、パラメタジオン、フェナセミド、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミドおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、抗けいれん剤は、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１２４】
代表的な抗うつ剤には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（例えば、塩酸ドチエピン）、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファクシン、ジメリジンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２５】
代表的な抗パーキンソン病薬には、これらに限定されないが、アマンタジン、アポモルヒネ、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジルおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２６】
代表的なデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）には、これらに限定されないが、ビシファジン、デスベンラファクシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファクシンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２７】
代表的な非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）には、これらに限定されないが、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せから選択される。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン（例えば、ナプロキセンナトリウム）およびこれらの組合せから選択される。
【０１２８】
代表的な筋肉弛緩剤には、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサール、メタキサロン、メトカルバモールおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１２９】
代表的なノルエピネフリン再取込みインヒビターには、これらに限定されないが、アトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオン代謝産物であるヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン（例えば、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）、ビロキサジンおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ノルエピネフリン再取込みインヒビターは、アトモキセチン、レボキセチンおよびこれらの組合せから選択される。
【０１３０】
代表的なオピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛剤）およびアンタゴニストには、これらに限定されないが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドールおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびこれらの組合せから選択される。
【０１３１】
代表的な選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）には、これらに限定されないが、シタロプラムおよびシタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチル代謝産物であるノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝産物であるデスメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびこれらの組合せから選択される。
【０１３２】
代表的なナトリウムチャネル遮断薬には、これらに限定されないが、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン、フェニトインおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１３３】
代表的な交感神経遮断薬には、これらに限定されないが、アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン（例えば、塩酸トラゾリン）、タムスロシンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１３４】
以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【０１３５】
経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤の例
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり５００ｍｇの組成物）。
【０１３６】
あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を４５番メッシュ米国標準篩（Ｎｏ．４５ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ． ｓｉｅｖｅ）に通し、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１３７】
経口投与用のゼラチンカプセル処方物の例
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり４００ｍｇの組成物）。
【０１３８】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（サイズ＃１、白色、不透明）（カプセル当たり３００ｍｇの組成物）。
【０１３９】
経口投与用の錠剤処方物の例
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を２０番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液（４ｍｇを滅菌水の１０％溶液として）をカルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を１６番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１４０】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤（錠剤当たり６６５ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１４１】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して一本割線入錠剤（錠剤当たり６００ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１４２】
経口投与用の懸濁処方物の例
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁液を得る：
【０１４３】
【化２１】
注射投与用の注射可能な処方物の例
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて２０ｍＬの合計容積にする。次いで混合液を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）でろ過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。
【０１４４】
吸入投与用組成物の例
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
【０１４５】
あるいは、微粉化した本発明の化合物（１０ｇ）を、脱塩水（２００ｍＬ）にレシチン（０．２ｇ）を溶解させることにより調製した溶液中に、分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成させる。次いでこの微粉化組成物を、吸入器で投与したとき用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定用量吸入器カートリッジに充填する。
【０１４６】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要なら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調節する。用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いてその溶液を投与する。
【実施例】
【０１４７】
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を示す。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に示されない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１４８】
別段の表示のない限り、以下の略語は以下の意味を有し、本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な意味を有するものとする：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ｈＤＡＴ ヒトドーパミントランスポーター
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＮＥＴ ヒトノルエピネフリントランスポーター
ｈＳＥＲＴ ヒトセロトニントランスポーター
５−ＨＴ ５−ヒドロキシトリプタミン
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＣＮ アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＡ ノルアドレナリン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎ等）から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４９】
（調製例１）
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５０】
【化２２】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で混合した。ボランジメチルスルフィド錯体（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、混合物を５分間攪拌し、次いで還流下で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を滴下して反応物をクエンチし、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（２×４０ｍＬ）と共沸させた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を透明な淡黄色油状物として得た。これは静置すると固化した。
【０１５１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．３４−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ７．２， １Ｈ）； ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３２−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １２．０， １Ｈ）； ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； １．７８−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）； １．４７ （ｍ， ９Ｈ）。
【０１５２】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチレンジアミン（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＤＣＭ（１１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、０℃で冷却し、ＴｓＣｌ（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃でさらに６０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションで濃縮して表題化合物（５００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．３７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ７．２１−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３４−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８１−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）； １．７０−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）； １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５４】
（調製例２）
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５５】
【化２３】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で混合した。ＴＨＦ中の１．０Ｍボラン−ＴＨＦ錯体（３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下して加えた（５℃発熱、ガス発生）。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、反応物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で徐々にクエンチし（軽い発熱、相当なガスの発生）、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）と共沸させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を透明な淡黄色油状物として得た。これは静置すると固化した。
【０１５６】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５００ｍＬ、８０００ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、０℃で冷却し、メタンスルホン酸無水物（４４．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一括して加えた。ＤＩＰＥＡ（４７．８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下して加え、混合物を０℃で９０分間攪拌した。水（４００ｍＬ、２０ｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。相を分離させ、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して表題化合物（７０ｇ）を濃厚な油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１５７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．３７−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５８】
（実施例１）
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【０１５９】
【化２４】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（４６ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で終夜振とうさせ、次いで室温に冷却した。上澄み液をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。ＴＦＡ（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、２０．０当量）をその上澄み液に加え、混合物を室温で終夜振とうさせた。次いで溶液を濃縮して粗製残留物を得た。残留物を５．０ｍＬの１：１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、さらには追加の２．０ｍＬ ＡｃＯＨに溶解させ、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１．３ｇ、９７．５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯとして計算して、３２２．１３；実測値３２２．２。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．８３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ９．３２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．４６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６−６．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６９−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．２０−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１９ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．１２−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６１】
結晶性ＨＣｌ塩としての４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンの合成
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５４０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１３．５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で６時間強力に攪拌し、加熱をやめ（ｒｅｍｏｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｅａｔ）、終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、有機層を水中の１．０Ｍ ＮａＯＨ（２×４００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１×４００ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して粗製４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ）を得た。小スケールで合成した粗生成物を一緒にして合計３０ｇにし、クロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ）を得た。
【０１６２】
ｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ、１０．０当量）中の１．２５Ｍ ＨＣｌと混合した。混合物を室温で８時間攪拌し、次いで−１０℃で約４８時間超保存した。大部分の溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。得られた濃厚スラリーにＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、続いて室温で２時間攪拌した。第１収量分をろ過により単離し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を塩酸塩の白色固体（８．５ｇ、＞９９％純度）として得た。ろ液のＨＰＬＣは約２５％の生成物面積％を示す。第２収量分のために、溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、得られた固体（約１０ｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中でスラリー化させ、最初は室温で、次いで６０℃で、再度室温にして表題化合物を塩酸塩（１．７ｇ、＞９９％純度）として得た。
【０１６３】
塩酸塩（１８．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の２つのロットをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、７７０ｍｍｏｌ）と混合した。得られた濃厚ではあるが自由流動性のあるスラリーを６５℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、ろ過した。フラスコとろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、固体を高真空下、室温で終夜乾燥して結晶性塩酸塩（１８．２ｇ、９９．３％純度）を得た。
【０１６４】
ＸＲＰＤにより良好な結晶性が観察された。ＬＣ−ＭＳ（２ｍＬのＭｅＣＮ：１Ｍ ＨＣｌ（１：１）水溶液中に２ｍｇ；ＡＰＩ１５０ＥＸ ＬＣ／ＭＳシステム）によりその構造と一致していることが判明した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｖａｒｉａｎ ＶｎｍｒＪ４００）によりその構造およびその塩の形態と一致していることが判明した。
【０１６５】
結晶性ＨＣｌ塩としての４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンの代替合成
塩化アセチル（８３．５ｍＬ、１１７０ｍｍｏｌ）を徐々にＥｔＯＨ（１４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）に加えた。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、２．０ｍｏｌ）中に溶解した４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。大部分の溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。得られた濃厚スラリーにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、続いて溶媒を一部除去して約１００ｍＬにした。新鮮なＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを１時間攪拌し、ろ過し、乾燥して塩酸塩（２８．０ｇ、約９９％純度）を得た。ろ液を濃縮して濃厚ペーストにし、ＩＰＡｃ（１００ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、ろ過し、乾燥してさらに５．０ｇの塩酸塩（約９９％純度）を得た。
【０１６６】
塩酸塩（８３．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、約９９％純度）の２つのロットをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）と混合した。得られたスラリーを７０℃で加熱し、次いで徐々に室温に冷却し、続いて終夜攪拌した。得られた自由流動性スラリーをろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで高真空下で約４８時間乾燥して結晶性塩酸塩（８１．０ｇ、＞９９％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｈｚ）により実施例１の構造およびその塩の形態と一致していることが判明した。
【０１６７】
結晶性塩酸塩（５０．０ｇ、１．４０ｍｏｌ、＞９９％純度）をＩＰＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｏｌ）に溶解し、得られたスラリーを７５℃に加熱した。水（２５ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を加えた。５分間で完全に溶解したことが認められ、溶液の内温は６５℃であった。溶液を徐々に室温に冷却し、次いで室温で終夜攪拌した。得られた固体をろ過し、空気雰囲気下で２時間乾燥して半乾きの生成物を得た。次いで固体を高真空下、室温で約４８時間乾燥して表題の結晶性塩酸塩（４４．１ｇ、９９．５％純度）を得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣによりこの物質は良好な結晶性を示した。
【０１６８】
表題結晶性塩酸塩（１５１．１ｇ、９９．５％純度）を、１７５．０ｇの塩酸塩と、５％水のＩＰＡ（１０倍容積）（全体で９０ｍＬの水と１．８ＬのＩＰＡ）を用いた同様の方法でも調製した。
【０１６９】
（実施例２）
４−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【０１７０】
【化２５】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、５０５μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，６−ジフルオロフェノール（９８ｍｇ、７６０μｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で終夜振とうさせ、次いで室温に冷却した。上澄み液をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。
【０１７１】
ＴＦＡ（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ、２０．０当量）をその上澄み液に加え、混合物を室温で終夜振とうさせた。次いでその溶液を濃縮して粗製残留物を得た。残留物を１．５ｍＬのＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）、さらには追加の０．３ｍＬのＡｃＯＨに溶解させてろ過し、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、９５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯとして計算して、３０４．１４；実測値３０４．２。
【０１７２】
以下のＮＭＲデータを、上記したのと同様の方法で調製した別のロットの物質について得た。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．６０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ９．２５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．４２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．２６−７．２０ （ｍ， １Ｈ）； ７．０３−６．８６ （ｍ， ３Ｈ）； ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６４−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．１６−３．００ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．１０−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１７４】
（実施例３）
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ｉａを有する化合物３−１〜３−１０も調製した。
【０１７５】
【化２６】
（調製例３）
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７６】
【化２７】
Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に溶解させ、−２０℃で冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を−３０℃〜−２０℃で３０分間攪拌した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に加えた。得られた混合物を−２０℃〜−１０℃で６０分間攪拌し、次いで水中の１．０Ｍ ＮａＯＨ（９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温した。ＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）およびヘプタン（３０ｍＬ）を混合物に加え、５分間攪拌した。層を分離させ、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（５×２５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮して４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．１ｇ）を黄色みがかった油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．７６ （ｍ， １Ｈ）； ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）； １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１７８】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に溶解させ、酢酸カリウム（８８３．３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７８８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５２ｍｇ、６３μｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３８ｍｇ、６８μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素（４×）でパージし、続いて８０℃で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、生成物を洗浄して表題化合物（２９６ｍｇ）を半ワックス状白色固体として得た。
【０１７９】
（調製例４）
４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８０】
【化２８】
メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６９ｍＬ、８５０ｍｍｏｌ）および水中の２Ｍの炭酸ナトリウム（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を脱ガスし、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５８ｍｇ、２２５μｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱ガスし、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）した。混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで混合物を冷却し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭｅＯＨ（６０．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の粗製物質およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０．１：０．４、水酸化パラジウム：カーボンブラック、１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、１気圧で終夜水素化した。次いで混合物を排出し、窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮して無色油状物を得た。この油状物をＴＨＦ（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に溶解させ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。混合物を５時間加熱還流させた。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を徐々に加え、ロータリーエバポレーションで除去した。さらに２０ｍＬのＭｅＯＨを加え、ロータリーエバポレーションで除去した。次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでこの物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（９２４ｍｇ）を無色粘性固体として得た。
【０１８１】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．２１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．１６ （ｍ， １Ｈ）； ６．９８ （ｍ， １Ｈ）； ４．７６ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）； ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８９ （ｍ， １Ｈ）； ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）； １．７２ （ｍ， ２Ｈ）； １．６０ （ｍ， ２Ｈ）； １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８２】
（実施例４）
４−［４−フルオロ−２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【０１８３】
【化２９】
ＤＩＡＤ（２３．６μＬ、１２０μｍｏｌ）をトルエン（５３３μＬ、５ｍｍｏｌ）中のＰＰｈ３（２８．９ｍｇ、１１０μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を短時間攪拌し、４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０．９ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加えた。この混合物を２，４，６−トリフルオロフェノール（１４．８ｍｇ）と合わせて、８０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。粗製物質を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌを用いて室温で終夜かけて脱保護した。次いでこの物質を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩（７．８ｍｇ、１００％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４ＮＯとして計算して、３４０．１２；実測値３４０．０。
【０１８４】
（実施例５）
上記実施例で説明した手順にしたがい、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ｉｂを有する化合物５−１〜５−１７も調製した。
【０１８５】
【化３０】
（実施例６）
上記実施例で説明した手順にしたがい、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式ＩＩ−３を有する化合物６−１〜６−７も調製した。
【０１８６】
【化３１】
（アッセイ１）
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴ結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＫｉ値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのヒト組換えトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド（３Ｈ−シタロプラム、３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）結合の競合的阻害を測定した。
【０１８７】
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴを発現する細胞からの膜調製
ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴでそれぞれ安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で１０％透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴについて）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴについて）、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド系抗生物質Ｇ４１８を補われたＤＭＥＭ培地で成長させた。培養が８０％コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋なし）中で十分に洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む）に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５および１０％スクロースに４℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを用いて測定した。膜を瞬間凍結し、−８０℃で保存した。ｈＤＡＴ（ＣＨＯ−ＤＡＴ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、−８０℃で保存した。
【０１８８】
結合アッセイ
結合アッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、２００μｌの全容積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４）中で、それぞれＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴについて０．５、１および３μｇの膜タンパク質で実施した。３Ｈ−シタロプラム、３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８についての放射性リガンドＫｄ値を測定するための飽和結合試験をそれぞれ、０．００５〜１０ｎＭ（３Ｈ−シタロプラム）；０．０１〜２０ｎＭ（３Ｈ−ニソキセチン）および０．２〜５０ｎＭ（３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の範囲の１２の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のｐＫｉ値を測定するための置換アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度の試験化合物を用いて、１．０ｎＭ ３Ｈ−シタロプラム、１．０ｎＭ ３Ｈ−ニソキセチンまたは３．０ｎＭ ３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８で実施した。
【０１８９】
試験化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を調製し、希釈緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸）を用いて連続希釈液を作製した。ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴアッセイのために、非特異的放射性リガンド結合をそれぞれ１μＭデュロキセチン、１μＭデシプラミンまたは１０μＭ ＧＢＲ１２９０９（それぞれ希釈緩衝液中に）の存在下で測定した。
【０１９０】
２２℃で６０分間（または平衡に達するのに十分な時間）インキュベーションした後、膜を、０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過により収穫し、３００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．５、４℃で）で６回洗浄した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。競合的阻害曲線および飽和等温線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。放射性リガンドについてのＫｄおよびＢｍａｘ値を、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄの飽和結合Ｇｌｏｂａｌ Ｆｉｔアルゴリズムを用いて飽和等温線から得た。試験化合物についてのｐＫｉ（Ｋｉの１０を底とした負の対数）値を、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２巻（２３号）：３０９９〜３１０８頁）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］＝放射性リガンドの濃度）を用いて最適ＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から計算した。
【０１９１】
すべての上記化合物をこのアッセイで試験して、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８．０を示すことが分かった。
【０１９２】
（アッセイ２）
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴ神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するために、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーター（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）を発現する細胞中への３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ＨＴ）、３Ｈ−ノルエピネフリン（３Ｈ−ＮＥ）および３Ｈ−ドーパミン（３Ｈ−ＤＡ）取込みの競合的阻害を測定した。
【０１９３】
３Ｈ−５−ＨＴ、３Ｈ−ＮＥおよび３Ｈ−ＤＡ取込みアッセイ
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴでそれぞれ安定的に形質移入されたＨＥＫ−２９３誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で、１０％透析ＦＢＳ（ｈＳＥＲＴについて）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴについて）、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド系抗生物質Ｇ４１８（ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴについて）または８００μｇ／ｍｌ（ｈＤＡＴについて）を補われたＤＭＥＭ培地で成長させた。培養が８０％コンフルエンスに達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋なし）中で十分に洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡでリフトした。１１００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけて細胞を収穫し、ＰＢＳに再懸濁して１回洗浄し、次いで遠心分離にかけた。上澄み液を廃棄し、細胞ペレットを、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパーギリン（２００μＭ）ｐＨ７．４を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液中、室温で緩やかに摩砕して再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、ＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ細胞系についてそれぞれ、７．５×１０４細胞／ｍｌ、１．２５×１０５細胞／ｍｌおよび５．０×１０４細胞／ｍｌであった。
【０１９４】
神経伝達物質取込みアッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、４００μＬの全容積のアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパーギリン（２００μＭ）、ｐＨ７．４を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液）中、ＳＥＲＴおよびＮＥＴについてそれぞれ１．５×１０４および２．５×１０４細胞で実施した。試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するための競合アッセイを１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度で実施した。試験化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を調製し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸を用いて連続希釈液を調製した。試験化合物をそれぞれの細胞で、３７℃で３０分間インキュベートし、続いて放射性標識化神経伝達物質、３Ｈ−５−ＨＴ（最終濃度２０ｎＭ）、３Ｈ−ＮＥ（最終濃度５０ｎＭ）または３Ｈ−ＤＡ（最終濃度１００ｎＭ）を加えた。非特異的神経伝達物質取込みを、それぞれｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴアッセイについて、２．５μＭデュロキセチンまたは２．５μＭデシプラミン（それぞれ希釈緩衝液中に）の存在下で測定した。
【０１９５】
３７℃で１０分間、放射性リガンドでインキュベーションした後、細胞を、１％ＢＳＡで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過により収穫し、６５０μｌ洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄した。プレートを３７℃で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量した。競合的阻害曲線をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて、濃度応答曲線から得た。
【０１９６】
（アッセイ３）
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーターの占有率試験
エクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを用いて、試験化合物のインビボでの投与（急性または慢性）に続く、選ばれた脳領域におけるインビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴの占有率を測定した。適切な用量（０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ）での試験化合物の投与（静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で）に続いて、ラット（グループ当たり≧ｎ＝４）を、特定の時点（１０分間〜４８時間）で骨頭切除により安楽死させ、氷上で脳を切り裂いた。関係する脳の領域を切り裂き、凍結させ、使用時まで−８０℃で保存した。
【０１９７】
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴ放射性リガンド結合アッセイ
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、ＳＥＲＴ（３Ｈ−シタロプラム）およびＮＥＴ−（３Ｈ−ニソキセチン）選択性放射性リガンドと、媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラットの脳粗製ホモジネートとの会合の初速度をモニターした（Ｈｅｓｓら（２００４年）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３１０巻（２号）：４８８〜４９７頁を参照されたい）。粗製脳組織ホモジネートを、０．１５ｍＬ（ｍｇ湿重量当たり）の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中で、凍結組織片をホモジナイズして調製した。放射性リガンド会合アッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、２００μｌの全容積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．０２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、６５０μｇの湿重量組織（２５μｇタンパク質に相当）で実施した。ホモジネートを、それぞれ３Ｈ−シタロプラム（３ｎＭ）および３Ｈ−ニソキセチン（５ｎＭ）で最大で５分間インキュベートし、続いて０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させた。次いでフィルターを３００μｌ洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、４℃で）で６回洗浄した。非特異的放射性リガンド結合を、３Ｈ−シタロプラムまたは３Ｈ−ニソキセチンについてそれぞれ１μＭデュロキセチンまたは１μＭデシプラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）の存在下で測定した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。３Ｈ−シタロプラムおよび３Ｈ−ニソキセチンの会合の初速度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて線形回帰により測定した。媒体処理した動物からの脳組織ホモジネートへの放射性リガンド会合の平均速度を決定した。次いで試験化合物の占有率％を以下の式：
占有率％＝１００×（１−（試験化合物処理した組織についての会合初速度／媒体処理した組織についての会合平均速度））
を用いて決定した。ＥＤ５０値を、試験化合物の用量のｌｏｇ１０対占有率％でプロットして決定した。ＥＤ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。
【０１９８】
エクスビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴ取込みアッセイ
媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラット脳粗製ホモジネートへの３Ｈ−５−ＨＴまたは３Ｈ−ＮＥの取込みによるエクスビボでの神経伝達物質取込みアッセイを用いて、インビボでのＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーター占有率を測定した（Ｗｏｎｇら（１９９３年）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８巻（１号）：２３〜３３頁を参照されたい）。粗製脳組織ホモジネートを、０．３２Ｍスクロース、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパーギリンを含む０．５ｍＬ（ｍｇ湿重量当たり）の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４中、２２℃で凍結組織片をホモジナイズして調製した。神経伝達物質取込みアッセイを、９６ウェルＡｘｙｇｅｎプレートにおいて、３５０μｌの全容積のアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパーギリン、ｐＨ７．４、を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液）中で、５０μｇタンパク質で実施した。ホモジネートを、それぞれ３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）および３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）で、３７℃で５分間インキュベートし、続いて１％ＢＳＡで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させた。プレートを６５０μｌ洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄し、３７℃で終夜乾燥し、次いで約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加えた。取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量した。非特異的神経伝達物質取込みを、組織ホモジネートを３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）または３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）で４℃で５分間インキュベートする並行したアッセイで測定した。
【０１９９】
（アッセイ４）
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的特性を評価するために用いた他のアッセイには、これらに限定されないが、ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイ（ＭｏｔｕｌｓｋｙおよびＭａｈａｎ（１９８４年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５巻（１号）：１〜９頁）；放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ；例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ；ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ；齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
【０２００】
（アッセイ５）
ホルマリン足試験
化合物を、５０μｌのホルマリン（５％）注射によって誘発される行動反応を阻止する能力について評価する。金属バンドを、複数のオスのＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜２５０ｇ）の左後足に貼り、各ラットを、プラスチック円筒（直径１５ｃｍ）の中で６０分間そのバンドに馴じませる。薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、ホルマリンチャレンジの前の予め指定された時間に全身的に（腔内（ｉ．ｐ．）、経口（ｐ．ｏ．））投与する。注射された（バンドをした）後足のフリンチングからなる無意識の侵害受容行動を、自動侵害受容分析器（ＵＣＳＤ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて６０分間連続的にカウントする。被験体の抗侵害受容特性を、媒体で処置したラットと化合物で処置したラットにおけるフリンチの数を比較して判定する（Ｙａｋｓｈら、「Ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｆｌｉｎｃｈ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｌｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｂｉｏａｓｓａｙ」（２００１年）Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ９０巻（６号）：２３８６〜２４０２頁）。
【０２０１】
（アッセイ６）
脊髄神経結紮モデル
化合物を、神経損傷によって誘発される接触性アロディニア（非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性）を逆転させるその能力について評価する。オスのＳＤラットを、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、「Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｒｖｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」（１９９２年）Ｐａｉｎ ５０巻（３号）：３５５〜３６３頁に記載されているようにして外科的に用意した。機械的感受性を、神経損傷の前後で、非侵害性機械的刺激に反応した５０％引っ込め率（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）で判定する（Ｃｈａｐｌａｎら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｐａｗ」（１９９４年）Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３巻（１号）：５５〜６３頁）。外科処置後１〜４週間、薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、全身的に（腔内、経口）投与する。処置前後での、神経損傷により誘発された機械的感受性の度合いは、化合物の抗侵害受容特性の指標として役に立つ。
【０２０２】
本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、変更を加えるかまたは等価物で置き換えることができることを理解する。さらに、適用される特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書で引用したすべての出版物、特許および特許出願を、各文献が個別に参照により本明細書に組み込まれているのと同程度に、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３２】
（式中、ａは０、１、２、３または４であり；各Ｒ１は独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロである）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ａが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ５が水素またはフルオロであり；Ｒ６が水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ａが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ４およびＲ６がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ａが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が３−フルオロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素またはフルオロであり；Ｒ４が水素またはフルオロであり；Ｒ５が水素またはフルオロであり；Ｒ６が水素、フルオロまたはクロロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ａが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素またはフルオロであり；Ｒ４が水素またはフルオロであり；Ｒ５が水素またはフルオロであり；Ｒ６が水素、フルオロまたはクロロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物：
【化３３】
（式中、
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であり；あるいは、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０であるか；
（ｉｉ）ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであり；あるいは、
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３はクロロまたはメチルであり、ａは０であり；あるいは、
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、ａは０である）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが１であり、Ｒ１が４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がクロロであり、ａが０であるか；
（ｖ）Ｒ４がクロロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４がブロモであり、Ｒ６がクロロであり、ａが０である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ６がクロロであり、かつ：
（ｉ）ａが０であるか；
（ｉｉ）ａが１であり、Ｒ１が５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａが２であり、Ｒ１が４，６−ジフルオロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６がフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３がフルオロであり、ａが０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３がフルオロであり、ａが１であり、Ｒ１が３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３がフルオロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３がクロロもしくはメチルであり、ａが０である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６がＨであり、ａが０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６がＨであり、ａが１であり、Ｒ１が５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６がフルオロであり、ａが０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６がフルオロであり、ａが１であり、Ｒ１が４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６がフルオロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６がクロロであり、ａが０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６がクロロであり、ａが１であり、Ｒ１が４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６がクロロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６がブロモであり、ａが０である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な式ＩＩＩの化合物またはその塩
【化３４】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）。
【請求項２３】
ａが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ４およびＲ６がフルオロである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、このプロセスが式ＩＩＩの化合物：
【化３５】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）
またはその塩を脱保護して、式ＩＩまたは式Ｉの化合物を提供するステップを包含する、方法。
【請求項２５】
ａが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ４およびＲ６がフルオロである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
第２の治療薬をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２の治療薬が、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せから選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
医薬品の製造のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記医薬品が、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満および閉経に伴う血管運動症状を治療するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疼痛性障害が神経因性疼痛または線維筋痛である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬品が、慢性腰痛または変形性関節症を治療するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬品が、セロトニン再取込みを阻害するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬品が、ノルエピネフリン再取込みを阻害するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３５】
バイオアッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、
（ａ）試験化合物でバイオアッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；
（ｂ）請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物で前記バイオアッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後かまたはステップ（ｂ）と同時に実施するステップと；
（ｃ）ステップ（ａ）からの前記第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの前記第２のアッセイ値を比較するステップと
を含む方法。
【請求項３６】
前記バイオアッセイがセロトニン再取込みアッセイまたはノルエピネフリン再取込みアッセイである、請求項３５に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３２】
（式中、ａは０、１、２、３または４であり；各Ｒ１は独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロである）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ａが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ５が水素またはフルオロであり；Ｒ６が水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ａが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ４およびＲ６がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ａが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が３−フルオロ、４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素またはフルオロであり；Ｒ４が水素またはフルオロであり；Ｒ５が水素またはフルオロであり；Ｒ６が水素、フルオロまたはクロロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ａが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素またはフルオロであり；Ｒ４が水素またはフルオロであり；Ｒ５が水素またはフルオロであり；Ｒ６が水素、フルオロまたはクロロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．９およびＮＥＴ ｐＫｉ≧８を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物：
【化３３】
（式中、
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、ａは０であり；あるいは、
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０であるか；
（ｉｉ）ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであり；あるいは、
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３はクロロまたはメチルであり、ａは０であり；あるいは、
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、ａは０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、Ｒ１は５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、ａは０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、Ｒ１は４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、Ｒ１は４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、ａは０である）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ５が水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが０であるか；
（ｉｉ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが１であり、Ｒ１が４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロもしくは５，６−ジフルオロであるか；
（ｉｖ）Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がクロロであり、ａが０であるか；
（ｖ）Ｒ４がクロロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが０であるか；または、
（ｖｉ）Ｒ４がブロモであり、Ｒ６がクロロであり、ａが０である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がフルオロであり、Ｒ６がフルオロであり、ａが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５がフルオロであり、Ｒ６がクロロであり、かつ：
（ｉ）ａが０であるか；
（ｉｉ）ａが１であり、Ｒ１が５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；または、
（ｉｉｉ）ａが２であり、Ｒ１が４，６−ジフルオロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６がフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３がフルオロであり、ａが０であるか；
（ｉｉ）Ｒ３がフルオロであり、ａが１であり、Ｒ１が３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ３がフルオロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，６−ジフルオロであるか；または、
（ｉｖ）Ｒ３がクロロもしくはメチルであり、ａが０である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６がＨであり、ａが０であるか；
（ｉｉ）Ｒ６がＨであり、ａが１であり、Ｒ１が５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｉｉｉ）Ｒ６がフルオロであり、ａが０であるか；
（ｉｖ）Ｒ６がフルオロであり、ａが１であり、Ｒ１が４−フルオロ、５−フルオロもしくは６−フルオロであるか；
（ｖ）Ｒ６がフルオロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，５−ジフルオロもしくは４，６−ジフルオロであるか；
（ｖｉ）Ｒ６がクロロであり、ａが０であるか；
（ｖｉｉ）Ｒ６がクロロであり、ａが１であり、Ｒ１が４−フルオロ、６−フルオロもしくは５−トリフルオロメチルであるか；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６がクロロであり、ａが２であり、Ｒ１が４，５−ジフルオロであるか；または、
（ｉｘ）Ｒ６がブロモであり、ａが０である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な式ＩＩＩの化合物またはその塩
【化３４】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）。
【請求項２３】
ａが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ４およびＲ６がフルオロである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、このプロセスが式ＩＩＩの化合物：
【化３５】
（式中、Ｐはアミノ保護基を表す）
またはその塩を脱保護して、式ＩＩまたは式Ｉの化合物を提供するステップを包含する、方法。
【請求項２５】
ａが０であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ４およびＲ６がフルオロである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
第２の治療薬をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２の治療薬が、抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せから選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
医薬品の製造のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記医薬品が、疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満および閉経に伴う血管運動症状を治療するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疼痛性障害が神経因性疼痛または線維筋痛である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬品が、慢性腰痛または変形性関節症を治療するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬品が、セロトニン再取込みを阻害するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬品が、ノルエピネフリン再取込みを阻害するのに有用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３５】
バイオアッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、
（ａ）試験化合物でバイオアッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；
（ｂ）請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物で前記バイオアッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後かまたはステップ（ｂ）と同時に実施するステップと；
（ｃ）ステップ（ａ）からの前記第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの前記第２のアッセイ値を比較するステップと
を含む方法。
【請求項３６】
前記バイオアッセイがセロトニン再取込みアッセイまたはノルエピネフリン再取込みアッセイである、請求項３５に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０８７６１（Ｐ２０１２−５０８７６１Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６４９３（Ｐ２０１１−５３６４９３）
【出願日】平成２１年１１月１３日（２００９．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６９４１
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１３日（２００９．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６９４１
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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