４価白金錯体及びそれを含む医薬組成物
【課題】悪性腫瘍に対して強い抗腫瘍性活性があり、かつ相対的に副作用が軽減された特徴を有する新規４価白金錯体を提供すること。
【解決手段】シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン、およびその光学活性ジアミンを配位子とする４価白金錯体であって、特に下式（Ｇ）で表わされる(S,S,S)- シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミンを配位子とすることを特徴とする４価白金ジクロロマロン酸塩錯体。
【化１】
【解決手段】シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン、およびその光学活性ジアミンを配位子とする４価白金錯体であって、特に下式（Ｇ）で表わされる(S,S,S)- シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミンを配位子とすることを特徴とする４価白金ジクロロマロン酸塩錯体。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規４価白金錯体およびそれを有効成分とする医薬組成物、特に悪性腫瘍治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、悪性腫瘍は死亡原因のトップを占めるに至っており、これに対し種々の抗腫瘍物質が開発されている。このうち従来から白金錯体は抗腫瘍作用が認められ、シスプラチン[ I ]、カルボプラチン[II]、オキザリプラチン[III]などが開発され、治療に用いられてきた（例えば、非特許文献１−非特許文献３参照）。また本願出願人は、抗腫瘍作用が認められる白金錯体として、スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とする新規白金錯体と、それを有効成分とする医薬組成物に関する特許第４６６４４２４５号（特許文献１）の登録を得ている。
【０００３】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４６６４４２４号公報
【特許文献２】US Patent 4,140,707 (February 20, 1979)
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Nature, 1969 222 385-386
【非特許文献２】Cancer Treat Reviews 1985 12 21-33
【非特許文献３】Cancer Letters 1985 27 135-143
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、シスプラチンは腎毒性、血液毒性、消化器毒性、神経毒性といった副作用が多いという問題があった。そこでシスプラチンの腎毒性を軽減し、水溶性を増加するものとしてカルボプラチンが開発されたが、カルボプラチンは高価でありながら、その抗腫瘍作用は必ずしも満足のいくものではなかった。これらは抗腫瘍活性を呈する一方、所定の抗腫瘍活性を奏するためには、それに対応する予め定められた所要量を投与する必要があり、このため副作用を有するという欠点がある。
【０００７】
本発明の目的は、シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン、およびその光学活性ジアミンを配位子とする４価白金錯体であって、より強い抗腫瘍活性があり、投与量がより少量で効果があり、そのため相対的に副作用が軽減された新規４価白金錯体を提供することにある。
【０００８】
特に下式（Ｇ）で表わされる(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミンを配位子とすることを特徴とする４価白金ジクロロマロン酸塩錯体（Ｇ）であって、悪性腫瘍、特にヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞に対して強い抗腫瘍性活性があり、かつ相対的に副作用が軽減された特徴を有する新規４価白金錯体を提供することにある。
【０００９】
【化２】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような目的を達成するために、本発明の悪性腫瘍剤は、下記一般式で表わされるシス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ａ）を配位子とする４価白金錯体である。
【００１１】
【化３】
【００１２】
本発明は、その光学活性体である(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン（Ｂ）および(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン（Ｃ）を配位子とする４価白金錯体である。
【００１３】
【化４】
【００１４】
本発明は、下記一般式で表わされるシス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ａ）を配位子とする４価白金錯体（Ｄ）である。
【００１５】
【化５】
【００１６】
式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。
【００１７】
【化６】
【００１８】
式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。
【００１９】
本発明は、下式立体構造式で示される光学活性体である(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｂ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体（Ｅ）および(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｃ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体（Ｆ）である。
【００２０】
【化７】
【００２１】
式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。
【００２２】
【化８】
【００２３】
式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。
【００２４】
本発明は、下式（Ｇ）で示される(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とすることを特徴とする４価白金ジクロマロン酸塩錯体である。
【００２５】
【化９】
【００２６】
本発明は、上記各式の４価白金錯体を有効成分として含有する医薬組成物である。
【００２７】
本発明は、上記各式の４価白金錯体を有効成分として含有する悪性腫瘍治療剤である。
【００２８】
本発明者らはすでにこのような目的を達成するために、下記一般式（ａ）であらわされるスピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とする新規白金（II）錯体をおよび該錯体を有効成分とする医薬組成物が悪性腫瘍治療に有効であることを見出し特許出願（特願２００８−２２５６９８）している。
【００２９】
【化１０】
【００３０】
上記式中、ＸおよびＹは同一または異なり、それぞれハロゲン原子を示すか、あるいはＸとＹは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。
【００３１】
【化１１】
【００３２】
式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また、該炭化水素残基はスピロ構造を形成していても良い。
【００３３】
また、特に下式（ｃ）で表わされるシス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とすることを特徴とする白金シュウ酸塩錯体（Ｈ）は悪性腫瘍、特にヒトリンパ種細胞のような非固形腫瘍に対して強い抗腫瘍活性があり、かつ相対的に副作用が軽減された特徴を有することを明らかにした。
【００３４】
【化１２】
【００３５】
シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンは２個のすなわち、(S,S,S)体と(R,R,R)の立体構造をもつ光学活性体のラセミ体として存在する。さらに発明を進め、これら光学活性ジアミンの白金錯体を調べ特許出願（特願２００９−１５５３９９）し、登録を得ている（特許文献１）。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の新規４価白金錯体によれば、悪性腫瘍、特にヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞等の多種の悪性腫瘍に対して強い抗腫瘍活性があり、従来の白金錯体悪性腫瘍治療剤に比較し、投与量がより少量で効果があり、そのため相対的に副作用が軽減される。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下に本発明の４価白金錯体およびそれを含む悪性腫瘍治療剤をその実施の形態について説明する。
【００３８】
シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ａ）、及びその光学活性体である(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｂ）、(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｃ）、それらからの２価の白金錯体（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）の合成については、すでに本発明者による特許で説明済みである（特願２００９−１５５３９９、国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２００９／００４０７７）。
【００３９】
【化１３】
【００４０】
【化１４】
【００４１】
本発明の４価の白金錯体（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）は公知の手法、例えばJ. Inorg. Biochem. 1996, 61, 291-301., J. Med. Chem. 1997, 40, 112-116に記載されている手法を応用して容易に得られる（反応式（i）および反応式（ii））。
【００４２】
【化１５】
【００４３】
【化１６】
【００４４】
本錯体は、アコ錯体として水を含む場合があるが、アコ体も本発明に含まれる。
【００４５】
本発明の錯体はヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞に対し、低濃度で増殖を阻害することが分かり、強い抗腫瘍作用を示すことがわかった。悪性腫瘍治療剤として有用である。
【００４６】
本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において投与する場合、経口または非経口により投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは医薬上許容される賦形剤を配合して製造される。賦形剤としては、次のようなものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズ、など）、ゼラチン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤。
【００４７】
本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を0.001〜85重量％、好ましくは0.005〜60重量％含有することができる。
【００４８】
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右されるが、１日成人体重あたり0.005〜200mg、好ましくは0.01〜50mgである。
【００４９】
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
【００５０】
《実施例１》
50mlの丸底フラスコにPt(II) ((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネート錯体0.49gを入れ、蒸留水22ml、30％過酸化水素水5.4mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに24時間攪拌する。セライトろ過し水洗する。ろ液を濃縮した後、アセトン（200ml）を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。水、次いでエタノール、さらにジエチルエーテルで洗い、乾燥する。Pt(IV) ((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジヒドロキシ化物が0.48g得られた。収率93.6％。
【００５１】
このPt(IV)化合物0.52ｇを200mlの丸底フラスコに入れ、これに0.02N塩酸98mlを加え暗所で４日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV) ((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジ塩素化物（Ｇ）0.33gが得られた。
収率は59.4％。
元素分析値 C12H20N2O4Cl2PtとしてC、H、N、Cl、Pt
計算値（％） 27.60、3.86、5.36、13.58、37.4、
実測値（％） 26.95、3.92、5.16、13.11、36.7、
IR(KBr)：3177（N-H）、1645（C=O）、1371（C-O）cm-1
MS(ESI) m/z 521
以上の結果から本化合物は（化合物１）で示される化学構造を持っていることが確かめられた。
【００５２】
【化１７】
【００５３】
《実施例２》
50mlの丸底フラスコにPt(II)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネート錯体1.23gを入れ、蒸留水18ml、30％過酸化水素水4.4mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに24時間攪拌する。セライトろ過し、水洗する。ろ液を濃縮した後、アセトン(200ml)を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジヒドロキシ化物1.19g得られた。収率90.0％。
【００５４】
このPt(IV)化合物1.04ｇを300mlの丸底フラスコに入れ、これに0.02N塩酸204mlを加え暗所で４日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジ塩素化物（Ｇ）の光学異性体0.84g得られた。収率は74.8％。
【００５５】
IR測定の結果、実施例１の４価白金錯体と一致し、（化合物２）と確認された。
【００５６】
【化１８】
【００５７】
《実施例３》
50mlの丸底フラスコにPt(II)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレート錯体1.07gを入れ、蒸留水50ml、30％過酸化水素水12.4mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに２日間攪拌する。セライトろ過し、水洗。ろ液を濃縮した後、アセトン(200ml)を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。水、次いでエタノール、さらにジエチルエーテルで洗い、乾燥する。Pt(IV)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジヒドロキシ化物が1.15ｇが得られた。収率99.6％。
【００５８】
このPt(IV)化合物0.88ｇを300mlの丸底フラスコに入れ、これに蒸留水165ml、1.2N塩酸2.85mlを加え、暗所で３日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジ塩素化物0.79gが得られた。収率は83.1％。
元素分析値 C11H18N2O4Cl2PtとしてC、H、N、Cl、Pt
計算値（％） 25.99、3.57、5.51、13.95、38.4、
実測値（％） 25.55、3.65、5.26、13.35、37.9、
IR(KBr)：3175（N-H）、1715（C=O）、1357（C-O）cm-1
MS(ESI) m/z 507
この結果から本化合物は（化合物３）で示される化学構造を持っていることが確かめられた。
【００５９】
【化１９】
【００６０】
《実施例４》
50mlの丸底フラスコにPt(II)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレート錯体1.06gを入れ、蒸留水49ml、30％過酸化水素水12.8mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに３日間攪拌する。セライトろ過し、水洗する。ろ液を濃縮した後、アセトン(250ml)を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジヒドロキシ化物1.1１g得られた。収率97.3％。
このPt(IV)化合物0.92ｇを300mlの丸底フラスコに入れ、これに蒸留水190m、1.2N塩酸3.3mlを加え暗所で３日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジ塩素化物0.92g得られた。収率は92.4％。
【００６１】
IR測定の結果、実施例３の４価白金錯体と一致し、（化合物４）と確認された。
【００６２】
【化２０】
【００６３】
《実施例５》
100ml丸底フラスコにヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウム0.49g、塩化ナトリウム0.24g、蒸留水60mlを入れ、溶解する。この溶液に(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン0.16gの水溶液10ml溶液を加える。次第に濁り固体が析出してくる。暗所で２４時間攪拌する。ろ過し、水洗し、乾燥する。Pt(IV)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン)４塩化物が0.22g得られた。収率は43.6％.
元素分析値 C9H18N2Cl4PtとしてC、H、N、Cl、Pt
計算値（％） 22.01、3.69、5.70、28.87、39.7、
実測値（％） 21.54、3.58、5.36、24.88、39.2、
IR(KBr)：3227（N-H）cm−１
MS(ESI) m/z 490
この結果から本化合物は（化合物５）で示される化学構造を持っていることが確かめられた。
【００６４】
【化２１】
【００６５】
《実施例６》
実施例５と同様にして、ヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウムと(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン0.16gからPt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン)４塩化物が0.27g得られた。収率は55.0％.
IR測定の結果、実施例５の４価白金錯体と一致し、（化合物６）と確認された。
【００６６】
【化２２１】
【００６７】
《実施例７》薬剤効果試験
試験溶液は、（化合物１）をDMSO(ジメチルスルホキシド)に8mg/mlの濃度で溶解することにより調製した。
【００６８】
試験は、がん細胞として、ヒト肺がん細胞（LU99）、ヒト胃がん細胞２種（KATO III, MKN-45）、ヒト前立腺がん細胞（DU145）、ヒト悪性黒色腫細胞（G-361）、ヒト膀胱がん細胞（T24）、ヒトリンパ腫細胞２種（U937, Jurkat E6.1）、ヒト白血病細胞（HL60）を用いて行った。
【００６９】
これらの細胞は１０％血清添加の各培養培地に懸濁し、９６ウェルプレートに分注した。その後３７℃、５％CO2の中で一晩培養した。試験溶液を培養培地にて種々の濃度に調製し、あらかじめ細胞を播いておいたプレートに分注した。さらに３日間、３７℃、５％CO2の中で培養した。
【００７０】
薬剤添加後の細胞の増殖は、薬剤添加後１〜３日目にMTS法（Promega社製細胞増殖試験用キットCell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay）により測定した。
【００７１】
測定したMTS値より、細胞増殖の阻害率(％)を以下の式で求めた。
【００７２】
阻害率(％)=(1-薬剤添加群のMTS値／薬剤未添加群MTS値)×100
上記式で求められた値は、細胞増殖阻害率を表すため、数値が高いほど薬剤効果が高いことになる。その値が５０(％)以上のものを薬剤効果があるものとした。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７３】
【表１】
【００７４】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンと比較してヒトリンパ腫細胞およびヒト白血病細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
《実施例８》薬剤効果試験
（化合物２）を試験溶液として調整し、実施例７と同様の方法によって細胞増殖阻害率を測定した。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７５】
【表２】
【００７６】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンに比較してヒト胃がん細胞、ヒト膀胱がん細胞および人リンパ腫細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5および10μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
《実施例９》薬剤効果試験
（化合物５）を試験溶液として調整し、実施例７と同様の方法によって細胞増殖阻害率を測定した。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７７】
【表３】
【００７８】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンに比較してヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞およびヒト膀胱がん細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5および10μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
《実施例１０》薬剤効果試験
（化合物６）を試験溶液として調整し、実施例７と同様の方法によって細胞増殖阻害率を測定した。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７９】
【表４】
【００８０】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンに比較してヒト肺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞およびヒト膀胱がん細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5および10μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
【００８１】
以上、実施例７〜１０の結果より、本発明の新規４価白金錯体によれば、ヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞等の多種の悪性腫瘍に対して強い抗腫瘍活性があり、従来の白金錯体悪性腫瘍治療剤に比較し、投与量がより少量で効果があり、そのため相対的に副作用が軽減される。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
以上のように本発明の白金錯体は強い抗腫瘍活性を有し、悪性腫瘍治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規４価白金錯体およびそれを有効成分とする医薬組成物、特に悪性腫瘍治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、悪性腫瘍は死亡原因のトップを占めるに至っており、これに対し種々の抗腫瘍物質が開発されている。このうち従来から白金錯体は抗腫瘍作用が認められ、シスプラチン[ I ]、カルボプラチン[II]、オキザリプラチン[III]などが開発され、治療に用いられてきた（例えば、非特許文献１−非特許文献３参照）。また本願出願人は、抗腫瘍作用が認められる白金錯体として、スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とする新規白金錯体と、それを有効成分とする医薬組成物に関する特許第４６６４４２４５号（特許文献１）の登録を得ている。
【０００３】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４６６４４２４号公報
【特許文献２】US Patent 4,140,707 (February 20, 1979)
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Nature, 1969 222 385-386
【非特許文献２】Cancer Treat Reviews 1985 12 21-33
【非特許文献３】Cancer Letters 1985 27 135-143
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、シスプラチンは腎毒性、血液毒性、消化器毒性、神経毒性といった副作用が多いという問題があった。そこでシスプラチンの腎毒性を軽減し、水溶性を増加するものとしてカルボプラチンが開発されたが、カルボプラチンは高価でありながら、その抗腫瘍作用は必ずしも満足のいくものではなかった。これらは抗腫瘍活性を呈する一方、所定の抗腫瘍活性を奏するためには、それに対応する予め定められた所要量を投与する必要があり、このため副作用を有するという欠点がある。
【０００７】
本発明の目的は、シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン、およびその光学活性ジアミンを配位子とする４価白金錯体であって、より強い抗腫瘍活性があり、投与量がより少量で効果があり、そのため相対的に副作用が軽減された新規４価白金錯体を提供することにある。
【０００８】
特に下式（Ｇ）で表わされる(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミンを配位子とすることを特徴とする４価白金ジクロロマロン酸塩錯体（Ｇ）であって、悪性腫瘍、特にヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞に対して強い抗腫瘍性活性があり、かつ相対的に副作用が軽減された特徴を有する新規４価白金錯体を提供することにある。
【０００９】
【化２】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような目的を達成するために、本発明の悪性腫瘍剤は、下記一般式で表わされるシス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ａ）を配位子とする４価白金錯体である。
【００１１】
【化３】
【００１２】
本発明は、その光学活性体である(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン（Ｂ）および(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン（Ｃ）を配位子とする４価白金錯体である。
【００１３】
【化４】
【００１４】
本発明は、下記一般式で表わされるシス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ａ）を配位子とする４価白金錯体（Ｄ）である。
【００１５】
【化５】
【００１６】
式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。
【００１７】
【化６】
【００１８】
式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。
【００１９】
本発明は、下式立体構造式で示される光学活性体である(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｂ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体（Ｅ）および(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｃ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体（Ｆ）である。
【００２０】
【化７】
【００２１】
式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。
【００２２】
【化８】
【００２３】
式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。
【００２４】
本発明は、下式（Ｇ）で示される(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とすることを特徴とする４価白金ジクロマロン酸塩錯体である。
【００２５】
【化９】
【００２６】
本発明は、上記各式の４価白金錯体を有効成分として含有する医薬組成物である。
【００２７】
本発明は、上記各式の４価白金錯体を有効成分として含有する悪性腫瘍治療剤である。
【００２８】
本発明者らはすでにこのような目的を達成するために、下記一般式（ａ）であらわされるスピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とする新規白金（II）錯体をおよび該錯体を有効成分とする医薬組成物が悪性腫瘍治療に有効であることを見出し特許出願（特願２００８−２２５６９８）している。
【００２９】
【化１０】
【００３０】
上記式中、ＸおよびＹは同一または異なり、それぞれハロゲン原子を示すか、あるいはＸとＹは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。
【００３１】
【化１１】
【００３２】
式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また、該炭化水素残基はスピロ構造を形成していても良い。
【００３３】
また、特に下式（ｃ）で表わされるシス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンを配位子とすることを特徴とする白金シュウ酸塩錯体（Ｈ）は悪性腫瘍、特にヒトリンパ種細胞のような非固形腫瘍に対して強い抗腫瘍活性があり、かつ相対的に副作用が軽減された特徴を有することを明らかにした。
【００３４】
【化１２】
【００３５】
シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミンは２個のすなわち、(S,S,S)体と(R,R,R)の立体構造をもつ光学活性体のラセミ体として存在する。さらに発明を進め、これら光学活性ジアミンの白金錯体を調べ特許出願（特願２００９−１５５３９９）し、登録を得ている（特許文献１）。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の新規４価白金錯体によれば、悪性腫瘍、特にヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞等の多種の悪性腫瘍に対して強い抗腫瘍活性があり、従来の白金錯体悪性腫瘍治療剤に比較し、投与量がより少量で効果があり、そのため相対的に副作用が軽減される。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下に本発明の４価白金錯体およびそれを含む悪性腫瘍治療剤をその実施の形態について説明する。
【００３８】
シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ａ）、及びその光学活性体である(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｂ）、(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6-ジアミン（Ｃ）、それらからの２価の白金錯体（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）の合成については、すでに本発明者による特許で説明済みである（特願２００９−１５５３９９、国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２００９／００４０７７）。
【００３９】
【化１３】
【００４０】
【化１４】
【００４１】
本発明の４価の白金錯体（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）は公知の手法、例えばJ. Inorg. Biochem. 1996, 61, 291-301., J. Med. Chem. 1997, 40, 112-116に記載されている手法を応用して容易に得られる（反応式（i）および反応式（ii））。
【００４２】
【化１５】
【００４３】
【化１６】
【００４４】
本錯体は、アコ錯体として水を含む場合があるが、アコ体も本発明に含まれる。
【００４５】
本発明の錯体はヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞に対し、低濃度で増殖を阻害することが分かり、強い抗腫瘍作用を示すことがわかった。悪性腫瘍治療剤として有用である。
【００４６】
本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において投与する場合、経口または非経口により投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、これらは医薬上許容される賦形剤を配合して製造される。賦形剤としては、次のようなものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例えば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズ、など）、ゼラチン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤。
【００４７】
本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を0.001〜85重量％、好ましくは0.005〜60重量％含有することができる。
【００４８】
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右されるが、１日成人体重あたり0.005〜200mg、好ましくは0.01〜50mgである。
【００４９】
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
【００５０】
《実施例１》
50mlの丸底フラスコにPt(II) ((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネート錯体0.49gを入れ、蒸留水22ml、30％過酸化水素水5.4mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに24時間攪拌する。セライトろ過し水洗する。ろ液を濃縮した後、アセトン（200ml）を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。水、次いでエタノール、さらにジエチルエーテルで洗い、乾燥する。Pt(IV) ((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジヒドロキシ化物が0.48g得られた。収率93.6％。
【００５１】
このPt(IV)化合物0.52ｇを200mlの丸底フラスコに入れ、これに0.02N塩酸98mlを加え暗所で４日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV) ((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジ塩素化物（Ｇ）0.33gが得られた。
収率は59.4％。
元素分析値 C12H20N2O4Cl2PtとしてC、H、N、Cl、Pt
計算値（％） 27.60、3.86、5.36、13.58、37.4、
実測値（％） 26.95、3.92、5.16、13.11、36.7、
IR(KBr)：3177（N-H）、1645（C=O）、1371（C-O）cm-1
MS(ESI) m/z 521
以上の結果から本化合物は（化合物１）で示される化学構造を持っていることが確かめられた。
【００５２】
【化１７】
【００５３】
《実施例２》
50mlの丸底フラスコにPt(II)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネート錯体1.23gを入れ、蒸留水18ml、30％過酸化水素水4.4mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに24時間攪拌する。セライトろ過し、水洗する。ろ液を濃縮した後、アセトン(200ml)を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジヒドロキシ化物1.19g得られた。収率90.0％。
【００５４】
このPt(IV)化合物1.04ｇを300mlの丸底フラスコに入れ、これに0.02N塩酸204mlを加え暗所で４日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)マロネートのジ塩素化物（Ｇ）の光学異性体0.84g得られた。収率は74.8％。
【００５５】
IR測定の結果、実施例１の４価白金錯体と一致し、（化合物２）と確認された。
【００５６】
【化１８】
【００５７】
《実施例３》
50mlの丸底フラスコにPt(II)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレート錯体1.07gを入れ、蒸留水50ml、30％過酸化水素水12.4mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに２日間攪拌する。セライトろ過し、水洗。ろ液を濃縮した後、アセトン(200ml)を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。水、次いでエタノール、さらにジエチルエーテルで洗い、乾燥する。Pt(IV)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジヒドロキシ化物が1.15ｇが得られた。収率99.6％。
【００５８】
このPt(IV)化合物0.88ｇを300mlの丸底フラスコに入れ、これに蒸留水165ml、1.2N塩酸2.85mlを加え、暗所で３日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジ塩素化物0.79gが得られた。収率は83.1％。
元素分析値 C11H18N2O4Cl2PtとしてC、H、N、Cl、Pt
計算値（％） 25.99、3.57、5.51、13.95、38.4、
実測値（％） 25.55、3.65、5.26、13.35、37.9、
IR(KBr)：3175（N-H）、1715（C=O）、1357（C-O）cm-1
MS(ESI) m/z 507
この結果から本化合物は（化合物３）で示される化学構造を持っていることが確かめられた。
【００５９】
【化１９】
【００６０】
《実施例４》
50mlの丸底フラスコにPt(II)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレート錯体1.06gを入れ、蒸留水49ml、30％過酸化水素水12.8mlを加えて70℃で２時間加熱攪拌する。室温まで冷却し、さらに３日間攪拌する。セライトろ過し、水洗する。ろ液を濃縮した後、アセトン(250ml)を加えて放置、析出した個体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジヒドロキシ化物1.1１g得られた。収率97.3％。
このPt(IV)化合物0.92ｇを300mlの丸底フラスコに入れ、これに蒸留水190m、1.2N塩酸3.3mlを加え暗所で３日間攪拌する。セライトろ過し、水、メタノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、再度セライトろ過し、メタノールを留去し乾燥する。Pt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン1,6-ジアミン)オキザレートのジ塩素化物0.92g得られた。収率は92.4％。
【００６１】
IR測定の結果、実施例３の４価白金錯体と一致し、（化合物４）と確認された。
【００６２】
【化２０】
【００６３】
《実施例５》
100ml丸底フラスコにヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウム0.49g、塩化ナトリウム0.24g、蒸留水60mlを入れ、溶解する。この溶液に(S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン0.16gの水溶液10ml溶液を加える。次第に濁り固体が析出してくる。暗所で２４時間攪拌する。ろ過し、水洗し、乾燥する。Pt(IV)((S,S,S) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン)４塩化物が0.22g得られた。収率は43.6％.
元素分析値 C9H18N2Cl4PtとしてC、H、N、Cl、Pt
計算値（％） 22.01、3.69、5.70、28.87、39.7、
実測値（％） 21.54、3.58、5.36、24.88、39.2、
IR(KBr)：3227（N-H）cm−１
MS(ESI) m/z 490
この結果から本化合物は（化合物５）で示される化学構造を持っていることが確かめられた。
【００６４】
【化２１】
【００６５】
《実施例６》
実施例５と同様にして、ヘキサクロロ白金（ＩＶ）酸カリウムと(R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン0.16gからPt(IV)((R,R,R) -シス、シス-スピロ[4,4]ノナン-1,6ジアミン)４塩化物が0.27g得られた。収率は55.0％.
IR測定の結果、実施例５の４価白金錯体と一致し、（化合物６）と確認された。
【００６６】
【化２２１】
【００６７】
《実施例７》薬剤効果試験
試験溶液は、（化合物１）をDMSO(ジメチルスルホキシド)に8mg/mlの濃度で溶解することにより調製した。
【００６８】
試験は、がん細胞として、ヒト肺がん細胞（LU99）、ヒト胃がん細胞２種（KATO III, MKN-45）、ヒト前立腺がん細胞（DU145）、ヒト悪性黒色腫細胞（G-361）、ヒト膀胱がん細胞（T24）、ヒトリンパ腫細胞２種（U937, Jurkat E6.1）、ヒト白血病細胞（HL60）を用いて行った。
【００６９】
これらの細胞は１０％血清添加の各培養培地に懸濁し、９６ウェルプレートに分注した。その後３７℃、５％CO2の中で一晩培養した。試験溶液を培養培地にて種々の濃度に調製し、あらかじめ細胞を播いておいたプレートに分注した。さらに３日間、３７℃、５％CO2の中で培養した。
【００７０】
薬剤添加後の細胞の増殖は、薬剤添加後１〜３日目にMTS法（Promega社製細胞増殖試験用キットCell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay）により測定した。
【００７１】
測定したMTS値より、細胞増殖の阻害率(％)を以下の式で求めた。
【００７２】
阻害率(％)=(1-薬剤添加群のMTS値／薬剤未添加群MTS値)×100
上記式で求められた値は、細胞増殖阻害率を表すため、数値が高いほど薬剤効果が高いことになる。その値が５０(％)以上のものを薬剤効果があるものとした。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７３】
【表１】
【００７４】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンと比較してヒトリンパ腫細胞およびヒト白血病細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
《実施例８》薬剤効果試験
（化合物２）を試験溶液として調整し、実施例７と同様の方法によって細胞増殖阻害率を測定した。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７５】
【表２】
【００７６】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンに比較してヒト胃がん細胞、ヒト膀胱がん細胞および人リンパ腫細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5および10μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
《実施例９》薬剤効果試験
（化合物５）を試験溶液として調整し、実施例７と同様の方法によって細胞増殖阻害率を測定した。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７７】
【表３】
【００７８】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンに比較してヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞およびヒト膀胱がん細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5および10μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
《実施例１０》薬剤効果試験
（化合物６）を試験溶液として調整し、実施例７と同様の方法によって細胞増殖阻害率を測定した。効果の高かった細胞種の結果を以下に示す。
【００７９】
【表４】
【００８０】
従来からの抗がん剤であるオキザリプラチンに比較してヒト肺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞およびヒト膀胱がん細胞において強い薬効が認められた。特に低濃度（5および10μg/ml）における細胞増殖阻害率は高く、オキザリプラチンより少量で効果があった。
【００８１】
以上、実施例７〜１０の結果より、本発明の新規４価白金錯体によれば、ヒト肺がん細胞、ヒト胃がん細胞、ヒト前立腺がん細胞、ヒト悪性黒色腫細胞、ヒト膀胱がん細胞、ヒトリンパ腫細胞、ヒト白血病細胞等の多種の悪性腫瘍に対して強い抗腫瘍活性があり、従来の白金錯体悪性腫瘍治療剤に比較し、投与量がより少量で効果があり、そのため相対的に副作用が軽減される。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
以上のように本発明の白金錯体は強い抗腫瘍活性を有し、悪性腫瘍治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式立体構造式で示されるシス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ａ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化１】
【請求項２】
請求項１において、下式立体構造式で示される光学活性体である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｂ）および（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｃ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化２】
【請求項３】
請求項１において、下式一般式（Ｄ）で示されるシス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ａ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化３】
（式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。）
【化４】
（式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。）
【請求項４】
請求項２において、下式立体構造式（Ｅ）および（Ｆ）で示される光学活性体である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｂ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体および（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｃ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化５】
（式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。）
【化６】
（式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。）
【請求項５】
請求項３及び請求項４において、Ｘが塩素原子であることを特徴とする４価白金錯体。
【請求項６】
請求項１乃至請求項４において、下式（Ｇ）で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミンを配位子とし、Ｘが塩素原子であることを特徴とする４価白金ジクロロマロン酸塩錯体。
【化７】
【請求項７】
請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の４価白金錯体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の４価白金錯体を有効成分として含有することを特徴とする悪性腫瘍治療剤。
【請求項１】
下式立体構造式で示されるシス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ａ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化１】
【請求項２】
請求項１において、下式立体構造式で示される光学活性体である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｂ）および（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｃ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化２】
【請求項３】
請求項１において、下式一般式（Ｄ）で示されるシス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ａ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化３】
（式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。）
【化４】
（式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。）
【請求項４】
請求項２において、下式立体構造式（Ｅ）および（Ｆ）で示される光学活性体である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｂ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体および（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミン（Ｃ）を配位子とすることを特徴とする４価白金錯体。
【化５】
（式中、ＸおよびＹ、Ｚは同一または異なり、それぞれハロゲン原子またはアセテート基を含む1価の陰イオン基を示すか、ＹとＺは共同して式（ｂ）で示される２価の残基を示す。）
【化６】
（式中Ｒは単結合または炭素原子数１ないし６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の２価の炭化水素残基を示し、該炭化水素残基は不飽和結合を有していてもよく、また該炭化水素残基はスピロ構造を形成していてもよい。）
【請求項５】
請求項３及び請求項４において、Ｘが塩素原子であることを特徴とする４価白金錯体。
【請求項６】
請求項１乃至請求項４において、下式（Ｇ）で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−シス、シス−スピロ［４，４］ノナン−１，６−ジアミンを配位子とし、Ｘが塩素原子であることを特徴とする４価白金ジクロロマロン酸塩錯体。
【化７】
【請求項７】
請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の４価白金錯体を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の４価白金錯体を有効成分として含有することを特徴とする悪性腫瘍治療剤。
【公開番号】特開２０１３−２３４４４（Ｐ２０１３−２３４４４Ａ）
【公開日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５６５２７（Ｐ２０１１−１５６５２７）
【出願日】平成２３年７月１５日（２０１１．７．１５）
【出願人】（５００１９４９４６）ユニーテック株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月１５日（２０１１．７．１５）
【出願人】（５００１９４９４６）ユニーテック株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
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