説明

4,4−二置換ピペリジン誘導体

本発明は、式(I)(式中、A及びR〜Rは、明細書に定義されたとおりである)で示される4,4−二置換ピペリジン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩に関する。本発明はさらに上記の化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、及びそれらのSST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン,2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、ピペリジン−4−カルボン酸アミド及びピペリジン−ニコチンアミド誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病及び他の障害の予防及び/又は治療において有用である。
【0002】
特に、本発明は、一般式I:
【0003】
【化1】


[式中、
Aは、−O−又は−NH−であり;
は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルからなる群より選択され;
は、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、−C(O)OR(ここで、RはC1−7−アルキルである)、ならびに非置換のフェニル、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシより独立して選択される1〜3個の基により置換されているフェニルからなる群より選択され;
は、水素又はC1−7−アルコキシであり;
は、−NH−C(O)−R(ここで、Rは、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)であり;
は、−C(O)−NH又は−CNであるか;あるいは
とRは、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつRとRは、一緒になって:
−NH−C(O)−NH−C(O)−、
−C(O)−NR−CH−CH−(ここで、Rはフェニルである)、又は
−N=CR−NH−C(O)−(ここで、Rはフェニルである)である]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【0004】
式Iの化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレーターである。より詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)のアンタゴニストである。
【0005】
糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質を含む代謝障害、ならびに血管の構造及び機能の障害を特徴とする全身性疾患である。急性糖尿病の主たる症状は、高血糖であり、多くの場合、糖尿(尿中に多量のグルコースが存在)及び多尿症(多量の尿を排出)を伴う。慢性糖尿病では、血管壁の変性をはじめとする更なる症状が生じる。多くの様々なヒト臓器は、これらの血管変性による影響を受けるが、目及び腎臓が最も影響を受けやすいようである。そのため、長年にわたる糖尿病は、インスリンで処置しても、失明の主因となる。
【0006】
糖尿病には認識された型が3種ある。I型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病(IDDM)は、典型的には若年期に発症するが、早期に症状の重いケトーシスを発症し、後期にはほぼ確実な血管への関与が見込まれる。I型糖尿病の制御は困難で、外因性インスリン投与の必要がある。II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)は、ケトーシス抵抗性であり、一般に晩年に発症し、軽度で徐々に症状が現れる。妊娠糖尿病は、II型糖尿病に関係し、その疾患の後期発症のリスク増加に関連する。III型糖尿病は、栄養失調に関連する糖尿病である。
【0007】
NIDDMは、西欧諸国民の健康にとって大きな脅威となる症状である。NIDDMは、世界全体の糖尿病発生数の85%超を占め、約1億6千万人が、NIDDMに罹患している。発生数は、今後数十年で、特に発展途上国で著しく上昇すると予測される。NIDDMは、重篤な合併症、例えば心臓血管疾患により生じる罹患及び早期死亡に関連する(G. C. Weir and J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264)。NIDDMは、インスリン分泌及びインスリン作用の異常により生じる空腹時及び食後両方の高血糖を特徴とする(G. C. Weir et al.上記参照)。
【0008】
NIDDMに罹患した患者の高血糖は、通常、最初に食事制限により処置できるが、最終的には、NIDDMのほとんどの患者が、経口抗糖尿病薬及び/又はインスリン注射を受けて、血糖値を正常化しなければならなくなる。経口的に効果のある血糖降下剤の導入は、血糖値を低下させることによる、高血糖処置の重要な発展である。現在、最も広く用いられる経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリン分泌増加により作用するスルホニル尿素(H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508- 529)、未知の機序により肝臓及び末梢で作用するビグアニド(例えばメトホルミン)(C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579)、及び末梢の標的部位でインスリンの効果を高めるチアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン(rosiglitazone)/アバンディア(Avandia)(登録商標))(G. L.Plosker and D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438)である。多様なビアグニド、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存の経口治療は、血糖降下剤として臨床で用いられてきた。しかし、3種の化合物の全てに副作用が有る。ビアグニド(例えばメトホルミン)は、非特異的であり、特定の症例では、乳酸アシドーシスに関連し、長期間投与する必要があり、即ち、それらは急性投与には適していない(C. J. Bailey et al., 上記参照)。スルホニル尿素は、良好な血糖降下活性を有するが、重篤な低血糖を引き起こすことが多く、およそ10年の期間にわたるとき最も効果的であるため、使用時には細心の注意が必要である。チアゾリジンジオンは、慢性投与により体重増加及び心臓血管機能の悪化を引き起こす場合があり(G. L. Plosker and D. Faulds,上記参照)、トログリタゾンは、重篤な肝不全の発生に関連している。
【0009】
したがって、新規な作用機序を有し、それにより既知の治療から生じる副作用を回避する抗糖尿病薬に対する、顕著かつ増大する必要性が存在する。ホルモンのソマトスタチン(SST)は、主として腸管及び膵臓で産生される。加えて、それは神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を通して、いくつかの他のホルモンの調節及び免疫調節に関与する。特にSSTは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌、及びL細胞によるグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)の分泌を抑制する。GLP−1もまた、インスリン産生及び分泌の最も強力な刺激物質の1種であり、β細胞の栄養因子である。加えて、GLP−1は直接、末梢グルコース処理を増加させる(例えば、D. A. D’Alessio, S. E. Kahn, C. R. Leusner and J. W. Ensinck, J. Clin. Invest. 1994, 93, 2263-2266)。β細胞及びL細胞は、SST受容体サブタイプ5(SSTR5)を発現し、この受容体を作動させて、ヒト及び動物モデルのインスリン及びGLP−1分泌を抑制する(例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kohler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang and H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106)。
【0010】
その結果、SSTの効果と拮抗することで、末梢グルコース処理が増加し、血漿インスリン濃度が上昇する。加えて、SSTR5ノックアウトマウスは、同腹仔よりもインスリン感受性が高いことが実証された(M. Z. Strowski, M. Kohler et al., 上記参照)。耐糖能障害及びNIDDMの患者では、これらの効果が組み合わされることで、危険な高血糖が緩和され、したがって組織損傷のリスクが低下する。そのようなSSTR5アンタゴニストが他の4種のSST受容体に対して十分に選択的であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響を与えないことが期待される。特にSST受容体サブタイプ2に対する選択性により、グルカゴン分泌への影響が回避される(K. Cejvan, D. H. Coy and S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117)。確立された治療法に対する利点は、インスリン分泌を増加させるため(膵臓β細胞への直接的なもの、及びL細胞からのGLP−1放出を介した間接的なもの)及びグルコース消失を増加させるための二重の作用機序であり、それによりSSTR5アンタゴニストは、NIDDMの患者のインスリン抵抗性に有益な影響を及ぼす能力を有する可能性がある。要約すると、SSTR5アンタゴニストは、NIDDM、内在する空腹時血糖障害及び耐糖能障害、ならびに長期にわたる十分に制御できない糖尿病の合併症に有益な影響を及ぼすことが期待される。
【0011】
GLP−1は、実験用動物、健常な志願者及びNIDDM患者で示された通り、胃腸運動、及び食欲を低下させる食物摂取の内因性調節物質として既知であり(E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner and P. M. Hellstrom Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063)、かくして、GLP−1の上昇はまた、NIDDMに関連し、かつそれをもたらす典型的状態である肥満を妨げる。
【0012】
GLP−1は更に、ペプチドYY(PYY)と共に局在する。したがって、PYYはまた、潜在的にSSTR5アンタゴニストにより増加する可能性がある(K. Mortensen, L. L. Lundby and C. Orsov Annals N.Y. Acad. Sci. 2000, 921, 469-472)。PYYが満腹を増加させ、体重を減少させ、血糖コントロールを向上させるという証拠が存在する(N. Vrang, A. N. Madsen, C. M. Tang, G. Hansen and P. J. Larsen Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 291, R367-R375; A. P. Sileno, G. C. Brandt, B. M. Spann and S. C. Quay Int. J. Obes. Lond. 2006, 30, 68-72; C. J. Small and S. R. Bloom Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 647-653)。総合すると、SSTR5アンタゴニストは、更にPYYを介して、肥満に作用する潜在性を有する可能性がある。
【0013】
GLP−1は、GLP−2と同時分泌されるが、即ち、これもまた、結果としてSSTR5を介してSSTにより調節される(L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen and J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018)。GLP−2は腸向性であり、短腸症候群などのある種の起源の吸収不良の患者に有益である(D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724)。
【0014】
更に、免疫細胞におけるSSTの役割及び活性化Tリンパ球におけるSSTR5の発現に関する証拠が増えている(T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311)。結果として、SSTR5アンタゴニストはまた、炎症性腸疾患などの免疫系障害を特徴とする疾患を処置するのに有用であることも立証することができる。
【0015】
よって、選択的で直接作用するSSTR5アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。このようなアンタゴニストは、特に、SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防において、治療活性物質として有用である。
【0016】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜16個の炭素原子、より好ましくは1〜10個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【0017】
用語「低級アルキル」又は「C1−7−アルキル」は、単独で又は組合せで、1〜7個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖状のC−Cアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【0018】
用語「低級アルケニル」又は「C2−7−アルケニル」は、単独で又は組合せで、オレフィン結合及び2〜7個、好ましくは2〜6個、特に好ましくは2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水素残基を示す。アルケニル基の例は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、2−プロペニル(アリル)である。
【0019】
用語「低級アルキニル」又は「C3−7アルキニル」は、三重結合及び3〜7個、好ましくは3〜6個、特に好ましくは3〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖状の炭化水素残基を示す。アルキニル基の例は、2−プロピニル、2−ブチニル及び3−ブチニルである。好ましい例は、2−プロピニルである。
【0020】
用語「シクロアルキル」又は“C3−7−シクロアルキル」は、3〜7個、好ましくは3〜5個の炭素原子の一価炭素環式基を指す。この用語は更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの基により例示され、シクロペンチルが特に好ましい。
【0021】
用語「アルコキシ」は、R’−O−基(ここで、R’は、アルキルである)を指す。用語「低級アルコキシ」又は「C1−7−アルコキシ」は、R’−O−基(ここで、R’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、前記と同義である)を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【0022】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。
【0023】
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、2−メトキシ−エトキシ及び3−メトキシ−プロポキシがある。
【0024】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、塩素及び臭素が最も好ましい。
【0025】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが特に好ましい。
【0026】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−C1−7−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【0027】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−C1−7−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル、更には、1,3−ジヒドロキシ−2−プロピルなどの2個のヒドロキシ基を有する基である。
【0028】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。
【0029】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも有害でない、これらの塩を指す。この塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸により、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステインなどにより形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製しうる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第1級、第2級、及び第3級アミン、置換アミン(天然の置換アミンを含む)、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式Iの化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。特に好ましい式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩は塩酸塩である。
【0030】
式Iの化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成できるか、又は例えば、最初は無水の式Iの化合物の吸湿性の結果として起こりうる(水和)。用語「薬学的に許容しうる塩」にはまた、生理学的に許容しうる溶媒和物が含まれる。
【0031】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物である。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる。4つの非同一置換基が結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【0032】
詳細には、本発明は、一般式I:
【0033】
【化2】


[式中、
Aは、−O−又は−NH−であり;
は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルからなる群より選択され;
は、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、−C(O)OR(ここで、RはC1−7−アルキルである)、ならびに非置換のフェニル、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシより独立して選択される1〜3個の基により置換されているフェニルからなる群より選択され;
は、水素又はC1−7−アルコキシであり;
は、−NH−CO−R(ここで、Rは、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)であり;
は、−CO−NH又は−CNであるか;あるいは
とRは、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつRとRは、一緒になって:
−NH−C(O)−NH−C(O)−、
−C(O)−NR−CH−CH−(ここで、Rはフェニルである)、又は
−N=CR−NH−C(O)−(ここで、Rはフェニルである)である]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【0034】
本発明の好ましい式Iの化合物は、AがOである化合物である。
【0035】
式Iの化合物のさらなる群は、AがNHである化合物である。
【0036】
更に好ましいのは、Rが、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−シクロアルキル及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される、本発明の式Iの化合物である。特に好ましいのは、Rが、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、2−フルオロエチル、イソブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される式Iの化合物であり、Rがエチルである化合物が最も好ましい。
【0037】
本発明の更に好ましい式Iの化合物は、Rが、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、及び非置換のフェニル、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシより独立して選択される1〜3個の基により置換されているフェニルからなる群より選択される化合物である。
【0038】
より好ましいのは、Rが、水素、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、ピロリル、及びハロゲンにより置換されているフェニからなる群より選択される、式Iの化合物であり、Rがハロゲンである化合物が、特に好ましい。最も好ましくは、Rはクロロである。
【0039】
更に、RがC1−7−アルコキシである、本発明の式Iの化合物が好ましい。より好ましくは、Rは、エトキシ又はイソプロピルオキシである。
【0040】
更に好ましいのは、Rが水素である、式Iの化合物である。
【0041】
本発明の好ましい式Iの化合物の群は、R及びRが、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR及びRが一緒になって−NH−C(O)−NH−C(O)−である化合物である。これらは、式Ia:
【0042】
【化3】


で示される化合物である。
【0043】
本発明の好ましい式Iの化合物の更なる群は、R及びRが、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR及びRが一緒になって−C(O)−NR−CH−CH−(ここで、Rはフェニルである)である化合物である。これらは、式Ib:
【0044】
【化4】


で示される化合物である。
【0045】
本発明の好ましい式Iの化合物の別の群は、R及びRが、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR及びRが一緒になって−N=CR−NH−C(O)−(ここで、Rはフェニルである)である化合物である。これらは、式Ic:
【0046】
【化5】


で示される化合物である。
【0047】
更に、Rが−NH−CO−R(ここで、Rは、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は、非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)であり、Rが−CO−NH又は−CNである、本発明の式Iの化合物が好ましい。
【0048】
特に好ましいのは、Rが−NH−CO−R(ここで、Rは、フェニルであり、前記フェニル環は非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)である、式Iの化合物であり、Rが4−クロロフェニルである化合物が最も好ましい。
【0049】
更に特に好ましいのは、Rが−NH−CO−R(ここで、Rは、ピリジルであり、前記ピリジル環は、非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)である、本発明の式Iの化合物である。
【0050】
更に、Rが−CO−NHである、本発明の式Iの化合物が好ましい。これらは、式Id:
【0051】
【化6】


で示される化合物である。
【0052】
特に好ましいのは、Rがフェニルであり、前記フェニル環が、非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている、式Idの化合物である。
【0053】
本発明の好ましい式Iの化合物の別の群は、Rが−CNである化合物である。これらは、式Ie:
【0054】
【化7】


で示される化合物である。
【0055】
特に好ましいのは、Rがピリジルであり、前記ピリジル環が、非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている、式Ieの化合物である。最も好ましくは、Rは3−ピリジルである。
【0056】
好ましい式Iの化合物の例は、以下:
8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
N−[4−シアノ−1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−ニコチンアミド、
N−[4−シアノ−1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−ニコチンアミド、
6−クロロ−N−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−4−シアノ−ピペリジン−4−イル]−ニコチンアミド、
6−クロロ−N−[4−シアノ−1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ニコチンアミド、及び
それらの薬学的に許容しうる塩である。
【0057】
特に好ましいのは、本発明の以下の式Iの化合物:
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
6−クロロ−N−[4−シアノ−1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ニコチンアミド、及び
それらの薬学的に許容しうる塩である。
【0058】
更に、式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【0059】
式Iの化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー)により入手することができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【0060】
本発明における一般式Iの化合物を官能基にて誘導体化して、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を得てもよいことが理解されるだろう。生理学的に許容することができ、かつ代謝的に不安定な誘導体(インビボで一般式Iの親化合物を生成することができる)もまた、本発明の範囲内にある。
【0061】
本発明の更なる態様は、上記と同義の式Iの化合物の製造方法であり、その方法は、
a)式II:
【0062】
【化8】


[式中、R及びRは、前記と同義である]
で示されるピペリジンを、還元剤を用いて、式III:
【0063】
【化9】


[式中、A及びR〜Rは、前記と同義である]
で示されるアルデヒドと反応させて、式I:
【0064】
【化10】


で示される化合物を得て、所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程;又は、代替的には
b)式II:
【0065】
【化11】


[式中、R及びRは、前記と同義である]
で示されるピペリジンを、塩基性条件下、式IV:
【0066】
【化12】


[式中、A及びR〜Rは、前記と同義であり、Xは脱離基である]
で示される化合物でアルキル化して、式I:
【0067】
【化13】


で示される化合物を得て、所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程;又は、代替的には
c)一般式II:
【0068】
【化14】


[式中、R及びRは、前記と同義である]
で示される化合物を、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下、式V:
【0069】
【化15】


[式中、A及びR〜Rは、前記と同義である]
で示される化合物と反応させて、式I:
【0070】
【化16】


で示される化合物を得て、所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む。
【0071】
本発明は更に、前記と同義の方法により製造される、上記と同義の式Iの化合物に関する。
【0072】
適切な還元剤は、好ましくは、ピリジン−BH錯体、NaBH(OAc)及びNaCNBHからなる群より選択される。この反応は、酢酸もしくはギ酸などのブレンステッド酸又はルイス酸(例えば、Ti(iPrO)、ZnCl)を使用することによる酸性条件下で、あるいは緩衝条件下(例えば、酢酸、及びN−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下)で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール(あるいはその混合物)などの適切な溶媒中で、周囲温度又は従来の加熱法若しくはマイクロ波照射による加熱法を用いる高温にて実施することができる。
【0073】
適切な脱離基Xは、ハロゲン化物、メシラート又はトシラートあるいは別の脱離基に変換されたアルコールである。好ましい脱離基は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート及び塩化物からなる群より選択される。
【0074】
適切なトリアルキルホスフィンは、トリブチルホスフィン及びトリフェニルホスフィンである。好ましいジアゾ化合物は、ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートである。
【0075】
上述のように、本発明の式Iの化合物は、SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の医薬として使用することができる。
【0076】
SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患とは、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、I型糖尿病を有する患者における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫病、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全症などの疾患である。微小血管の糖尿病性合併症には、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症が含まれるのに対し、大血管の糖尿病関係の合併症は、心筋梗塞、脳卒中及び四肢切断のリスクを増大させる。
【0077】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び/又は予防用の医薬としての使用が好ましい。
【0078】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【0079】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にSST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【0080】
別の実施態様において、本発明は、SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための方法に関し、その方法は、式Iの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び/又は予防のための方法が最も好ましい。
【0081】
本発明は更に、SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【0082】
更に、本発明は、SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。
【0083】
式Iの化合物は、後述の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は標準的な反応であって、当業者には既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法、本文もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【0084】
一般構造Iを有する化合物、特に式Ia〜Ieの化合物の合成を、スキーム1〜6に記載する。
【0085】
式Iaの化合物の合成は、スキーム1に従って達成することができる。
【0086】
式Iaの目的化合物は、ピリジン−BH錯体、NaBH(OAc)又はNaCNBHなどの還元剤の存在下、酸性条件下(例えば、酢酸、ギ酸)で、ルイス酸(例えば、Ti(iPrO)、ZnCl)を使用することにより、あるいは緩衝条件下で、例えば、酢酸及びN−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール(あるいはその混合物)などの適切な溶媒中で、周囲温度又は従来の加熱法若しくはマイクロ波照射による加熱法を使用する高温にて、アルデヒド2を用いた遊離ピペリジン1の還元的N−アルキル化により得ることができる(スキーム1、工程a)。ピペリジン1を、文献の方法(K. H. Bleicher, Y. Wuthrich, M. De Boni, S. Kolczewski, T. Hoffmann, A. J. Sleight Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2519-2522)に従って調製することができ、それにより、塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩、あるいは対応する遊離アミンのいずれかとして使用しうる。
【0087】
【化17】

【0088】
式Iaの目的化合物はまた、DMF、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトンなどの溶媒中で、周囲温度又は高温にて、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を使用し、適切な第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン)又は無機塩基(例えば、CsCO、KCO)を加え、適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート、又は一般構造3の他の適切な脱離基Xに変換したアルコールを用いたピペリジン1の直接的アルキル化により、あるいは類似のアルキル化反応により製造することも可能である。代替的には、式Iaの目的構造は、THF、トルエン、DCMなどの、そのような変換に通常使用する溶媒中で、ホスフィン、例としては、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィン((n−Bu)P)、トリフェニルホスフィン(PhP)などと、ジアゾ化合物、例えばジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートなどとの混合物により活性化されたアルコール4を適用するMitsunobu反応(D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656)により入手可能である(スキーム1、工程b)。関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特別な制限はない。反応は、周囲温度から用いる溶媒の還流温度に至る幅広い温度にわたって起こりうる。
【0089】
同様の方策を用いて、式Ibの目的化合物は、アルデヒド2を用いたピペリジン5の還元的アルキル化(スキーム2、工程a)あるいは前述の条件下での中間体3又は4を用いた5の直接的アルキル化(スキーム2、工程b)のいずれかを使用して入手可能である。2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン5は、市販されているか(Ennova MedChem Group, Inc., USA)あるいは文献(R. Suess Helv. Chim. Acta 1977, 60, 1650-1656)に記載されているように調製することができる。
【0090】
【化18】

【0091】
一般構造Icの目的化合物は、アルデヒド2を用いたスピロ誘導体6の還元的アルキル化(スキーム3、工程a)あるいは前述の条件下での中間体3又は4を用いた6の直接的アルキル化(スキーム3、工程b)のいずれかを使用した方策により達成することができる。2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン6は、WO 03/104 236 A1 (Bristol-Myers Squibb Company)に記載されているように調製することができる。
【0092】
【化19】

【0093】
一般構造Idの目的化合物は、周知のカップリング方法による様々な種類の酸又は酸塩化物とのカップリングを介して、適切に保護された4−アミノ−4−シアノ−ピペリジン7(保護基については、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999を参照)から調製して、アミド8を得ることができる(スキーム4、工程a)(式中、Bは、CH又はNを意味する)。典型的には、第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン)の存在下、DCM又はトルエンなどの不活性溶媒中で、室温又は高温にて、塩化ベンゾイルを用いたピペリジン7のアミド結合形成を行って、中間体8を得る(スキーム4、工程a)。カルボン酸とアミンとの反応に対する適切なカップリング剤は、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HOBT)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)などである。好ましいカップリング剤は、通常ジメチルホルムアミド(DMF)又はジクロロエタン(DCE)などの溶媒中、室温又は高温では、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)又はN,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)である。
【0094】
強酸触媒下で、シアノピペリジン8中のアルキルオキシカルボニル保護基の除去を行って(スキーム4、工程b)、遊離アミン9を得ることができる。ピペリジン8の脱保護工程の反応条件(例えば、反応時間、温度及び微量の水の存在)によっては、9b中のシアノ基の第1級アミド9aへの部分加水分解が起こる可能性がある。シアノ9bとアミド化合物9aとの混合物を得た場合、生成物混合物を更に精製しないでその後の還元的アミノ化工程に直接使用した。最終的に、アルデヒド2を用いる遊離ピペリジン9aの還元的アルキル化により、目的化合物Idを入手する(スキーム4、工程c)。この変換工程の間、シアノの第1級アミド結合への更なる加水分解が起こる可能性がある。分取HPLC又はシリカカラムクロマトグラフィーにより、目的第1級アミド誘導体を単離及び精製することができる。
【0095】
【化20】

【0096】
一般構造Ieの目的化合物は、前述のアルデヒド2とのシアノピペリジン9bのカップリングにより入手可能である。分取HPLC又はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて、最終化合物を再び精製することにより、目的第1級シアノ誘導体を単離することができる。
【0097】
【化21】

【0098】
アルデヒド中間体の合成
不可欠なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいはDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)又はアセトンなどの極性溶媒及び適切な塩基(例えば、CsCO、KCO)中、室温もしくは高温にて、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート又は別の適切な脱離基に変換されたアルコールを用いるアルキル化により、トリフェニルホスフィンとジエチルアザジカルボキシラートとの混合物により活性化されたアルコールを用いるMitsunobu反応により、又は式10のフェノールカルボン酸エステルもしくはフェノールカルボン酸の類似のアルキル化により誘導することができる(スキーム6、工程a)。適切な還元剤(例えば、低温での水素化アルミニウムジイソブチル、又は低温、高温もしくは周囲温度でのLiAlHを用いて)による、THFなどの溶媒中での式11のエステルの還元により、式12の対応するベンジルアルコールを得て(スキーム6、工程b)、次にそれを、好ましくはDCM中の酸化剤としての活性化MnOを用いて、式13のアルデヒドに酸化することができる(スキーム6、工程c)。
【0099】
代替的には、側鎖の導入を、式13のフェノールベンズアルデヒドの直接アルキル化(非対称化合物について順次)により達成して、式2の所望の化合物を直接得ることができる(スキーム6、工程d)。
【0100】
式15のベンズアルデヒドの合成に至る更に十分に確立された経路は、低温で、非プロトン性極性溶媒(例えば、THF)中、水素化アルミニウムジイソブチルなどの適切な還元剤により、式14の対応するベンゾニトリルを還元することにある(スキーム6、工程e)。
【0101】
式IIのアルデヒドの更なる合成を実施例に記載する。
【0102】
【化22】

【0103】
前述のとおり、式Iの化合物は、薬学的活性を持ち、特にそれらはソマトスタチン受容体活性のモジュレーターであることが見出された。更に詳細には、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)のアンタゴニストであることが見出された。
【0104】
式Iの化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
【0105】
ヒトサブタイプ5ソマトスタチン受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたCHO細胞株(ジーンバンク(GenBank)アクセッション番号D16827)は、Euroscreenから入手した。細胞を培養して、結合及び機能アッセイに使用した。
【0106】
これらの細胞の膜は、プロテアーゼ阻害剤の存在下での超音波処理と、その後の分画遠心分離により調製した。膜調製物中のタンパク質濃度は、市販のキット(BCA kit, Pierce, USA)を用いて測定した。膜は使用時まで−80℃で貯蔵した。解凍後、膜は、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl(pH7.4)、5mM MgCl及び0.20% BSA)に希釈して、ダウンス(dounce)型ホモジェナイザーに付した。
【0107】
結合試験には、約6×10−15mol受容体に相当する0.1mL膜懸濁液を、0.05nM 125I標識トレーサー(11−Tyrソマトスタチン−14、Perkin-Elmer)及び種々の濃度の試験化合物か、又は非特異結合の測定には0.001mM非標識ソマトスタチン−14のいずれかと一緒に、室温で1時間インキュベートした。インキュベーションは、GF/Bガラス繊維フィルターでの濾過及び氷冷洗浄緩衝液(50mMトリス−HCl(pH7.4))での洗浄により停止させた。結合放射活性は、シンチレーションカクテル(Microscint 40)の適用後に測定して、壊変毎分(dpm)として表した。
【0108】
受容体濃度は、事前の飽和実験において求めたが、この実験では、固定の任意量の膜をある濃度範囲の放射標識トレーサーと一緒にインキュベートした。これにより、タンパク質の量当たりの特異結合部位の総数(即ち、Bmax)を推定することができるが、典型的には1〜5pmol/mgの間である。
【0109】
放射標識トレーサーの結合の最大値の半分の阻害をもたらすのに要する試験化合物の濃度(IC50)は、濃度対dpmのグラフから評価した。結合親和性(K)は、単一結合部位に関するチェン・プルソフ(Cheng-Prussoff)の式を適用することにより、IC50から算出した。
【0110】
機能性実験については、50,000細胞を、1mM IBMX及び0.1% BSAを補充したクレブス・リンガー(Krebs Ringer)HEPES緩衝液(115mM NaCl、4.7mM KCl、2.56mM CaCl、1.2mM KHPO、1.2mM MgSO4、20mM NaHCO及び16mM HEPES、pH7.4に調整)中でインキュベートし、次に0.004mMフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンと同時に、種々の濃度の試験化合物を適用した。次に細胞を、37℃及び5% CO2で20分間インキュベートした。その後、細胞を溶解して、蛍光ベースの市販キットを製造業者(HitHunter cAMP、DiscoverX)に従い用いて、cAMP濃度を測定した。
【0111】
最大値の半分の効果(即ち、EC50)ならびに0.15nMソマトスタチン−14に匹敵する効力を誘導するための試験化合物の濃度は、濃度対蛍光(任意単位)のグラフから求めた。可能性あるアンタゴニズムの測定には、0.15nMソマトスタチン−14を、試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−14の効果を最大値の半分低減させる試験化合物の濃度(即ち、IC50)を、濃度対蛍光のグラフから推測した。
【0112】
本発明の化合物は、放射リガンド置換アッセイにおいて、ヒトサブタイプ5ソマトスタチン受容体に対して0.1nM〜10μMのK値、好ましくは1nM〜500nM、より好ましくは0.1nM〜100nMのKi値を示す。以下の表は、本発明の選択された化合物についての測定値を示す。
【0113】
【表1】

【0114】
式Iの化合物ならびにそれらの薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては、注射液又は点滴液の剤形で、あるいは局所的に、例としては、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【0115】
本医薬製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式Iの化合物及びそれらの薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性で不活性な治療適合性を有する固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【0116】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである(しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない)。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【0117】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤ならびに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【0118】
式Iの化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながらそれぞれの特定の事例における個々の要件に適合されるであろう。成人患者には、約1mg〜約1000mg、特に約1mg〜約100mgの1日用量が考慮される。用量に応じて、1日用量を数回分の用量単位として投与するのが好都合である。
【0119】
本医薬製剤は、好都合には、約0.1〜500mg、好ましくは0.5〜100mgの式Iの化合物を含む。
【0120】
本発明を、以下の実例的な実施例を参照して更に説明する。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【0121】
実施例
略語
Ar=アルゴン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EI=電子衝撃(イオン化)、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel(登録商標)=濾過助剤(Fluka)、ISP=イオンスプレー陽(モード)、NMR=核磁気共鳴、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、P=保護基、R=任意の基、室温=室温、THF=テトラヒドロフラン、X=ハロゲン。
【0122】
実施例1
8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
工程1: 1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン[CAS RN 13625−39−3](中間体A1)
【0123】
【化23】

【0124】
K. H. Bleicher, Y. Wuthrich, M. De Boni, S. Kolczewski, T. Hoffmann, A. J. Sleight Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2519-2522に記載のように標記化合物を調製した。
【0125】
工程2: 8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
エタノール(1mL)、酢酸(72.1mg、1.2mmol、8.0当量)及びN−エチル ジイソプロピルアミン(77.6mg、0.6mmol、4.0当量)中の1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(25.4mg、0.15mmol、1.0当量;中間体A1)の溶液に、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(29.6mg、0.18mmol、1.2当量;中間体B10、下記参照)を加え、混合物を55℃で撹拌した。1時間後、エタノール(0.5mL)に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム(47.1mg、0.75mmol、5.0当量)を加え、混合物を55℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相の分取HPLCにより精製して、標記化合物8.6mg(17%)を得た。MS(ISP):338.2[M+H]
【0126】
2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン中間体A2及びA3を、後述のように調製した。
【0127】
表1で使用する2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン中間体A2及びA3の合成
【0128】
中間体A2
2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩[CAS RN 64097−88−7]
【0129】
【化24】

【0130】
標記化合物は、Ennova MedChemgroup, Inc., USAから市販されている。
【0131】
中間体A3
2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン塩酸塩
【0132】
【化25】

【0133】
WO 03/104 236 A1(Bristol-Myers Squibb Company)に記載のように、標記化合物を調製した。
【0134】
アルデヒド中間体B1〜B16を、先の文献に従って又は先の文献と同様に、あるいは後述のように調製した。
【0135】
表1〜表3で使用するアルデヒド中間体B1〜B16の合成
【0136】
中間体B1
4−クロロ−3−エトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 85259-46-7]
【0137】
【化26】

【0138】
DMF(15mL)中の4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸(3.0g、17.4mmol、1.0当量)の溶液に、KCO(4.81g、34.8mmol、2.0当量)及びヨウ化エチル(4.03mL、5.97g、38.2mmol、2.2当量)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮して、4−クロロ−3−エトキシ−安息香酸エチルエステル3.6g(91%)を得た。次に粗エステルをTHF(20mL)に溶解し、Ar下で−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(95mL、95.0mmol、6.0当量;THF中1.0M溶液)の溶液を、15分間かけてゆっくり加え、添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物は0℃に達した。1時間撹拌した後、反応物を−78℃に冷却し、1M HCl(10mL)の溶液を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を室温にまで温め、有機相を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、4−クロロ−3−エトキシ−ベンジルアルコール2.94g(100%)を得た。粗アルコール(2.94g、15.75mmol、1.0当量)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、活性MnO(5.48g、63.0mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、その後、反応物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン/酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.51g(52%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.51 ( t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【0139】
中間体B2
3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 57724−26−2]
【0140】
【化27】

【0141】
標記化合物を、WO 04/000 806 A1(Elbion AG)に記載のようにイソバニリンを1−ブロモ−2−メチルプロパンと反応させて調製した。
【0142】
中間体B3
3,5−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 94169−64−9]
【0143】
【化28】

【0144】
無水DMF(30mL)中の3,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(5.0g、36.20mmol、1.0当量)の溶液に、KCO(15.0g、108.60mmol、3.0当量)及び2−ブロモ−プロパン(13.36g、10.20mL、108.60mmol、3.0当量)を加え、混合物を100℃で18時間撹拌した。KCOを濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にNaCl(100mL)飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、生成物をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物6.64g(83%)及び3−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド0.59g(9%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。MS(ISP):223.1[M+H]
【0145】
中間体B4
4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【0146】
【化29】

【0147】
工程1: 4−クロロ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水(40mL)及び37% HCl(40mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(5.1g、20.13mmol、1.0当量;I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.67g、24.16mmol、1.2当量)を0℃で加えた。10分後、塩化銅(I)(12.0g、120.81mmol、6.0当量)を加え、反応混合物を0℃でさらに5時間撹拌し、次に氷浴を取り外した。18時間撹拌した後、1M NaOHの溶液を加えて粗反応混合物をpH=8に調整し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物5.0g(91%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。MS(ISP):273.3[M+H]
【0148】
工程2:(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール
ジクロロメタン(25mL)中の4−クロロ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(5.0g、18.33mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(55.0mL、55.00mmol、3.0当量;THF中1.0M溶液)の溶液を−30℃に僅かに冷却しながらゆっくり加えた。30分後、メタノール(10mL)及び水(2mL)を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を30分間撹拌し、1M HClの溶液を加え、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、標記化合物4.0g(95%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。MS(ISP):231.4[M+H]
【0149】
工程3: 4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
THF(40mL)中の(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール(4.0g、17.34mmol、1.0当量)の溶液に、活性MnO(15.08g、173.4mmol、10.0当量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。Hyflo Super Celを通して濾過し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.7g(92%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。MS(EI):229.4[M]
【0150】
中間体B5
4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 363166−11−4]
【0151】
【化30】

【0152】
標記化合物を、S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に記載のように4−ブロモ−3,5−ジヒドロキシ−安息香酸から調製した。
【0153】
中間体B6
3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンズアルデヒド
【0154】
【化31】

【0155】
工程1: 3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン(10mL)及び濃酢酸(0.2mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(3.0g、11.84mmol、1.0当量;I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、2,5−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン(1.88g、14.21mmol、1.2当量)を加えた。5時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物をさらに5時間かけて加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから0℃で結晶化して、標記化合物2.94g(82%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, DMSO):δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。MS(ISP):303.4[M+H]
【0156】
工程2: 3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンズアルデヒド
トルエン(5mL)中の3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−安息香酸エチルエステル(1.51g、4.98mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(8.9mL、12.45mmol、2.5当量;トルエン中20%溶液)の溶液を20℃に僅かに冷却しながらゆっくり加えた。1時間後、水(10mL)及びNaOH(2mL)の28%溶液を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を30分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相をNaCl飽和溶液(2×50mL)で洗浄し、減圧下で蒸発させて濃縮し、(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−フェニル)−メタノール1.30g(100%)を得た。粗アルコール(1.30g、4.98mmol、1.0当量)をトルエン(20mL)に溶解し、活性MnO(7.79g、89.5mmol、18.0当量)を加えた。反応混合物を7時間加熱還流し、その後、反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮して、標記化合物1.15g(収率89%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。MS(ISP):260.1[M+H]
【0157】
中間体B7
2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルバルデヒド
【0158】
【化32】

【0159】
3,5−ジエトキシ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(14.05g、43.89mmol、1.0当量;WO 01/326 33 A1(F. Hoffmann-La Roche AG);[CAS RN 338454−05−0]に記載のように調製した)を、Ar下でトルエン(180mL)及び水(20mL)に溶解し、4−フルオロフェニルボロン酸(12.28g、87.78mmol、2.0当量)、KPO(50.12g、236.12mmol、5.38当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(2.80g、9.66mmol、0.22当量)及びパラジウム(II)アセタート(1.08g、4.83mmol、0.11当量)で連続して処理した。入念に酸素を排除しながら反応混合物を100℃に18時間加熱すると、その時GCが出発物質のヨード化合物の非存在を示した。反応混合物を砕氷/NHClに注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相をNaCl飽和溶液(2×100mL)及び水(2×100mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(9:1)の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物10.44g(83%)を白色の結晶として得た。MS(EI):288.2[M]
【0160】
中間体B8
3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド
【0161】
【化33】

【0162】
工程1: tert−ブチル−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン
無水DMF(50mL)中の(4−フルオロ−フェニル)−メタノール(12.16g、96.4mmol、1.0当量)の溶液に、イミダゾール(7.22g、106.1mmol、1.1当量)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(15.99g、106.1mmol、1.1当量)をAr下、0℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相をNaCO飽和溶液(2×100mL)及びNaCl(2×100mL)飽和溶液で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、得られた褐色の油状物を高真空蒸留(0.1mbarで沸点32〜35℃)により精製して、標記化合物23.0g(99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。MS(EI):183.1[M−tert−Bu]
【0163】
工程2: 5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール
無水THF(20mL)中のtert−ブチル−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン(5.00g、20.8mmol、1.0当量)の溶液に、30分以内にsec−BuLi(17.6mL、22.8mmol、1.1当量;ヘキサン中1.3M溶液)の溶液をAr下、−78℃で加え、次に無水THF(7.5mL)中のホウ酸トリメチル(2.37mL、2.20g、20.8mmol、1.0当量)の溶液を30分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸(2.78mL、1.87g、31.2mmol、1.5当量)の溶液をゆっくり加え、続いて水(2.0mL、2.23g、22.9mmol、1.1当量)中の35%過酸化水素の溶液を加えて、反応を0℃でさらに30分間進行させた。室温でさらに4時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相を10% NaOH溶液(2×100mL)及びNaCl飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(19:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物4.80g(90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。MS(EI):256.2[M]
【0164】
工程3: 2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−フルオロ−ベンゼン
無水DMF(20mL)中の5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール(4.60g、17.9mmol、1.0当量)の溶液に、Ar下、0℃でイミダゾール(1.34g、19.7mmol、1.1当量)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(2.97g、19.7mmol、1.1当量)を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相をNaCO飽和溶液(2×100mL)及びNaCl飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、標記化合物4.50g(68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS(EI):370.2[M]
【0165】
工程4: 3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール
無水THF(130mL)中の2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−フルオロ−ベンゼン(23.70g、63.9mmol、1.0当量)の溶液に、sec−BuLi(54.5mL、71.6mmol、1.1当量;ヘキサン中1.3M溶液)の溶液をAr下、−78℃で30分以内に加え、次に無水THF(30mL)中のホウ酸トリメチル(7.13mL、6.64g、63.9mmol、1.0当量)の溶液を30分以内でゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸(5.49mL、5.76g、95.9mmol、1.5当量)の溶液をゆっくり加え、続いて水(6.2mL、6.83g、70.3mmol、1.1当量)中の35%過酸化水素の溶液を加えて、反応を0℃でさらに30分間進行させた。室温でさらに4時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相を10% NaOH溶液(2×100mL)及びNaCl飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(19:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物15.80g(64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。MS(EI):329.2[M−tert−Bu]
【0166】
工程5: tert−ブチル−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン
DMF(60mL)中の3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール(5.80g、15.0mmol、1.0当量)の溶液に、KCO(4.56g、33.0mmol、2.2当量)及び臭化エチル(2.46mL、3.60g、33.0mmol、2.2当量)を加え、反応混合物をAr下、60℃で5時間撹拌した。KCOを濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×100mL)で洗浄して、NaSOで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(99:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物3.10g(63%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS(ISP):329.3[M+H]
【0167】
工程6:(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−フェニル)−メタノール
メタノール(8mL)中のtert−ブチル−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン(1.20g、3.65mmol、1.0当量)の溶液に、Dowex 50W-X8(0.33g、陽イオン交換樹脂)を加え、反応混合物をAr下、室温で22時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、定量的収率(0.78g)で標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS(EI):214.2[M]
【0168】
工程7: 3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド
1,2−ジクロロエタン(50mL)中の(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−フェニル)−メタノール(2.30g、10.7mmol、1.0当量)の溶液に、活性MnO(2.89g、33.3mmol、3.1当量)を加えた。反応混合物を50℃で21時間撹拌し、次にHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、標記化合物1.90g(83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS(EI):212.1[M]
【0169】
中間体B9
4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【0170】
【化34】

【0171】
工程1:(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール
ジクロロメタン(50mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(2.8g、11.05mmol、1.0当量;I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(27.6mL、27.64mmol、2.5当量;ジクロロメタン中1.0M溶液)をAr下、0℃で15分間かけてゆっくり加え、添加完了後、冷却浴を取り外した。18時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウム(10mL)飽和溶液を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン(5×200mL)及びTHF(2×150mL)で抽出し、合わせた有機相を水(3×100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチル(4:1→1:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.10g(47%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。MS(ISP):211.9[M+H]
【0172】
工程2: 4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
DMF(20mL)中の(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール(0.79g、3.74mmol、1.0当量)の溶液に、活性MnO(1.63g、18.70mmol、5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、Hyflo Super Celを通して濾過し、濾液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発乾固して、それにより標記化合物0.69g(88%)を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。MS(ISP):210.0[M+H]
【0173】
中間体B10
3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド[CAS RN 157143−20−9]
【0174】
【化35】

【0175】
標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook,g. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載の手順と同様にして、塩基としてKCOを使用し、市販の3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアルデヒドをDMF中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【0176】
中間体B11
3−エトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド
【0177】
【化36】

【0178】
標記化合物を、4−クロロ−3−エトキシ−ベンズアルデヒド(中間体B2)の合成に関する記載の手順に従って、4−フルオロ−3−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、全収率73%で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。MS(ISP):186.1[M+NH
【0179】
中間体B12
4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 5922−56−5]
【0180】
【化37】

【0181】
標記化合物を、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(中間体B10)の調製と同様にして、塩基としてKCOを使用し、イソバニリンをDMF中のヨウ化プロピルと反応させて調製した。
【0182】
中間体B13
3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
【0183】
【化38】

【0184】
無水DMF(40mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(10.0g、66.0mmol、1.0当量;市販)の溶液に、KCO(13.6g、99.0mmol、1.5当量)及び1−ブロモ−2−フルオロ−エタン(9.2mg、72.0mmol、1.1当量)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。KCOを濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にNaCl飽和溶液(100mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、生成物をイソプロパノール/ジエチルエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物12.69g(97%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS(ISP):198.6[M+H]
【0185】
中間体B14
3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 225939−36−6]
【0186】
【化39】

【0187】
標記化合物を、塩基としてKCOを使用し、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒドをDMF中の臭化アリルと反応させて、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(中間体B10)と同様にして調製した(A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J.griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T.golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097も参照)。
【0188】
中間体B15
3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
【0189】
【化40】

【0190】
標記化合物を、塩基としてKCOを使用し、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒドをDMF中の4−ブロモ−ブタンと反応させて、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(中間体B10)と同様にして調製した。MS(ISP):209.1[M+H]
【0191】
中間体B16
3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 120355−79−5]
【0192】
【化41】

【0193】
標記化合物を、塩基としてKCOを使用し、3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒドをDMF中のヨウ化エチルと反応させて、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(中間体B10)と同様にして調製した。
【0194】
実施例2〜39
実施例1/工程2の合成に関する記載の手順に従って、さらに1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン誘導体を、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(中間体A1)、2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩(中間体A2)及び2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン塩酸塩(中間体A3)ならびに表1で示したそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表1にまとめられ、実施例2〜実施例39を含む。
【0195】
【表2】















【0196】
実施例40
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド
工程1: 4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン(30mL)及びトリエチルアミン(1.20mL)中の4−アミノ−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.25g、5.55mmol、1.0当量;WO 03/104 236 A1(Bristol-Myers Squibb Company)に記載のように調製した;[CAS RN 331281−25−5])の溶液に、4−クロロ−ベンゾイルクロリド(1.09g、6.21mmol、1.12当量;市販)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。1M NaOH(10mL)の溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮した。粗物質をヘキサン/酢酸エチルの混合物から結晶化して、標記化合物0.71g(44%)を白色の結晶として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 1.46 (s, 9H), 1.85 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.45 (br s, 2H), 3.24 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.99 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。MS(ISP):364.4[M+H]
【0197】
工程2: 4−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド塩酸塩(中間体A4)
【0198】
【化42】

【0199】
ジオキサン(30mL)中の4M HCl中の4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.23g、0.63 mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及び塩酸塩の形成を想定し、さらに精製しないで続く工程で使用した。注:生成物は、多少の第一アミド(ニトリルの部分的加水分解)により汚染される。MS(ISP):264.1[M+H]
【0200】
工程3: 4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド
エタノール(1mL)、酢酸(72.1mg、1.2mmol、8.0当量)及びN−エチル ジイソプロピルアミン(77.6mg、0.6mmol、4.0当量)中の4−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド塩酸塩(45.03mg、0.15mmol、1.0当量)の溶液に、4−クロロ−3−エトキシ−ベンズアルデヒド(33.2mg、0.18mmol、1.2当量;中間体B1)を加え、混合物を55℃で撹拌した。1時間後、エタノール(0.5mL)に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム(47.1mg、0.75mmol、5.0当量)を加え、混合物を55℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相の分取HPLCにより精製して、標記化合物9.7mg(14%)を得た。MS(ISP):450.2[M+H]
【0201】
実施例41及び42
実施例40/工程3の合成に関する記載の手順に従って、さらにピペリジン−4−カルボン酸アミド誘導体を、4−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド塩酸塩(中間体A4)及び表2に示したそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表2にまとめられ、実施例41及び実施例42を含む。
【0202】
【表3】

【0203】
実施例43
N−[4−シアノ−1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−ニコチンアミド
工程1: 4−シアノ−4−[(5−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水THF(11mL)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.44mL)中の4−アミノ−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.485g、2.15mmol、1.0当量;WO 03/104 236 A1(Bristol-Myers Squibb Company)に記載のように調製した;[CAS RN 331281−25−5])の溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート(1.047g、2.37mmol、1.1当量;BOP試薬)の存在下で5−メチル−ニコチン酸(0.295g、2.15mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を40℃で週末の間に撹拌した。反応混合物を砕氷/NHClに注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相をNaCl飽和溶液(2×100mL)及び水(2×100mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質を酢酸エチル/トリエチルアミン(97:3)の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.48g(65%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):345.3[M+H]
【0204】
工程2: N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−ニコチンアミドジヒドロクロリド(中間体A5)
【0205】
【化43】

【0206】
ジオキサン(7mL)中の4M HCl中の4−シアノ−4−[(5−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.48g、1.39mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定し、さらに精製しないで続く工程で使用した。注:生成物は多少の第一アミド(ニトリルの部分的加水分解)により汚染される。MS(ISP):245.4[M+H]
【0207】
工程3: N−[4−シアノ−1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−ニコチンアミド
イソプロパノール(5mL)中のN−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−ニコチンアミドジヒドロクロリド(171.0mg、0.54mmol、1.0当量)の溶液に、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(88.7mg、0.54mmol、1.0当量;中間体B10)、チタニウムテトラ−イソプロポキシド(766.5mg、2.70mmol、5.0当量)及びN−エチルジイソプロピルアミン(209.5mg、1.62mmol、3.0当量)を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(67.4mg、1.08mmol、2.0当量)を加えて、その後1時間撹拌した。反応混合物を一晩反応させ、次に酢酸エチルで溶離するシリカカラムに直接注いだ。単離した粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール(93:7)で溶離する第2のシリカカラムにより精製して、最後に標記化合物22.0mg(24%)を無色の油状物として得た。MS(ISP):393.2[M+H]
【0208】
6−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミド中間体A6を後述のように調製した。
【0209】
表3で使用する6−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミド(中間体A6)の合成
【0210】
6−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミドジヒドロクロリド
【0211】
【化44】

【0212】
工程1: 4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水THF(12mL)及びN−エチル ジイソプロピルアミン(0.48mL)中の4−アミノ−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.527g、2.34mmol、1.0当量;WO 03/104 236 A1(Bristol-Myers Squibb Company)に記載のように調製した;[CAS RN 331281−25−5])の溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート(1.138g、2.58mmol、1.1当量;BOP試薬)の存在下で6−クロロ−ニコチン酸(0.369g、2.34mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を砕氷/NHClに注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出して、合わせた有機相をNaCl(2×100mL)飽和溶液及び水(2×100mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質を酢酸エチル/トリエチルアミン(97:3)の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.63g(74%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):365.1[M+H]
【0213】
工程2: 6−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミドジヒドロクロリド
ジオキサン(4mL)中の4M HCl中の4−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.30g、0.82mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定し、さらに精製しないで続く工程で使用した。注:生成物は、多少の第一アミド(ニトリルの部分的加水分解)により汚染される。MS(ISP):265.3[M+H]
【0214】
実施例44〜46
実施例43/工程3の合成に関する記載の手順に従って、さらに5−メチル−ニコチンアミド誘導体を、N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−ニコチンアミドジヒドロクロリド(中間体A5)及び6−クロロ−N−(4−シアノ−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミドジヒドロクロリド(中間体A6)、ならびに表3に示したようにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表3にまとめられ、実施例44〜実施例46を含む。
【0215】
【表4】

【0216】
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
【0217】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液/懸濁液を核に塗布する。
【0218】
実施例B
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
【0219】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。
【0220】
実施例C
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム 最終pH7を得るように
注射液用水 1.0mlにするのに適切な量
【0221】
実施例D
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
【0222】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【0223】
実施例E
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
【0224】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化45】


[式中、
は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルからなる群より選択され;
は、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、−C(O)OR(ここで、RはC1−7−アルキルである)、ならびに非置換のフェニル、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシより独立して選択される1〜3個の基により置換されているフェニルからなる群より選択され;
は、水素又はC1−7−アルコキシであり;
は、−NH−CO−R(ここで、Rは、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)であり;
は、−CO−NH又は−CNであるか;あるいは
とRは、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつRとRは、一緒になって:
−NH−C(O)−NH−C(O)−、
−C(O)−NR−CH−CH−(ここで、Rはフェニルである)、又は
−N=CR−NH−C(O)−(ここで、Rはフェニルである)である]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項2】
AがOである、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項3】
が、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−シクロアルキル及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
【請求項4】
が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、2−フルオロエチル、イソブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項5】
が、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、及び非置換のフェニル、又はC1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシより独立して選択される1〜3個の基により置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項6】
が、水素、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、ピロリル、及びハロゲンにより置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項7】
がハロゲンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項8】
がC1−7−アルコキシである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項9】
及びRが、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR及びRが一緒になって−NH−C(O)−NH−C(O)−である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項10】
及びRが、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR及びRが一緒になって−C(O)−NR−CH−CH−(ここで、Rはフェニルである)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項11】
及びRが、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR及びRが一緒になって−N=CR−NH−C(O)−(ここで、Rはフェニルである)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項12】
が−NH−CO−R(ここで、Rは、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は、非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)であり、Rが−CO−NH又は−CNである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項13】
が−NH−CO−R(ここで、Rは、フェニルであり、前記フェニル環は非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)である、請求項1〜8又は12のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項14】
が−NH−CO−R(ここで、Rは4−クロロフェニルである)である、請求項13に記載の式Iの化合物。
【請求項15】
が−NH−CO−R(ここで、Rは、ピリジルであり、前記ピリジル環は、非置換であるかあるいはC1−7−アルキル又はハロゲンより選択される1又は2個の基により置換されている)である、請求項1〜8又は12のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項16】
が−CO−NHである、請求項1〜8及び12〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項17】
が−CNである、請求項1〜8及び12〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
【請求項18】
以下:
8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−2−フェニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
N−[4−シアノ−1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−ニコチンアミド、
N−[4−シアノ−1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−ニコチンアミド、
6−クロロ−N−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−4−シアノ−ピペリジン−4−イル]−ニコチンアミド、
6−クロロ−N−[4−シアノ−1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ニコチンアミド、
からなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項19】
以下:
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
8−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
8−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−1−エン−4−オン、
4−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド、
6−クロロ−N−[4−シアノ−1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ニコチンアミド、
からなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項20】
a)式II:
【化46】


[式中、R及びRは、請求項1と同義である]
で示されるピペリジンを、還元剤を用いて、式III:
【化47】


[式中、A及びR〜Rは、請求項1と同義である]
で示されるアルデヒドと反応させて、式I:
【化48】


で示される化合物を得て、所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程;又は、代替的には
b)式II:
【化49】


[式中、R及びRは、請求項1と同義である]
で示されるピペリジンを、塩基性条件下、式IV:
【化50】


[式中、A及びR〜Rは、請求項1と同義であり、Xは脱離基である]
で示される化合物でアルキル化して、式I:
【化51】


で示される化合物を得て、所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程;又は、代替的には
c)一般式II:
【化52】


[式中、R及びRは、請求項1と同義である]
で示される化合物を、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下、式V:
【化53】


[式中、A及びR〜Rは、請求項1と同義である]
で示される化合物と反応させて、式I:
【化54】


で示される化合物を得て、所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項21】
請求項20に記載の方法により製造される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項23】
SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項24】
治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む、SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための方法。
【請求項27】
SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項28】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、I型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫病、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全症の治療及び/又は予防のための、請求項27に記載の使用。
【請求項29】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び/又は予防のための、請求項27に記載の使用。
【請求項30】
実質的に本明細書に記載の、新規な化合物、製造法及び方法、ならびにそのような化合物の使用。

【公表番号】特表2010−528082(P2010−528082A)
【公表日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−509779(P2010−509779)
【出願日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【国際出願番号】PCT/EP2008/055935
【国際公開番号】WO2008/145524
【国際公開日】平成20年12月4日(2008.12.4)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】