５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療システム
【課題】既存のＰＤＴと比較して、副作用も無く安全で、投与方法が簡単で、治療後の遮光時間が短かく、簡便な外来治療ができる子宮頸がんのＰＤＴに有効なシステムの提供。
【解決手段】（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射し、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）に用いられる５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）手段と５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）手段とを具備した子宮頸がん判定・治療システム。
【解決手段】（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射し、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）に用いられる５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）手段と５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）手段とを具備した子宮頸がん判定・治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（以下「ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ」ともいう）システムに関し、より詳しくは、５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（以下「ＡＬＡ−ＰＤＤ」ともいう）ステップと５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（以下「ＡＬＡ−ＰＤＴ」ともいう）ステップとを備えたＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮頸がんは、女性生殖器の悪性腫瘍であって、発症する平均年齢はおよそ５０歳であるが、２０歳の若い女性でも発症することがある。子宮頸がんは本質的には性感染症であり、ヒト−パピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と頸部新生物の発症は強い関連があるとされるが、他の因子も悪性への変質に寄与していると思われる。例えば，喫煙は頸がんの危険増加と関連があるとされる（例えば、メルクマニュアル第１７版日本語版、インターネット版等参照）。
【０００３】
従来広く行われている子宮頸がんの治療方法としては、円錐切除を挙げることができ、腫瘍部分が切除されていれば転移の可能性がないことから、子宮頸がんを含む上皮内がんについて一般的に用いられている。しかし、子宮頸がんにこの方法を用いると治療後に流産が多くなるという問題があった。
【０００４】
近年、光に反応する化合物を投与し、光を照射することにより標的箇所を治療する方法である光線力学的療法（Photodynamic Therapy：以下「ＰＤＴ」ともいう）が開発されてきた。ＰＤＴは、治療が簡便で、生体侵襲性が小さく、臓器温存が可能であることなどから、近年、ＱＯＬを考慮した新たながん治療法として注目されている。しかし、現在一般的に用いられているポルフィマーナトリウム（商品名：フォトフリン）を用いるＰＤＴは、１９８９年１０月より３７０例以上の症例において、１回のＰＤＴで９６％以上が、２回目のＰＤＴで９８％以上が治癒している。しかし、フォトフリンは代謝が遅く、日光過敏症を発症するのを防ぐために遮光管理下で約４０日間過ごす必要がある等の問題がある。
【０００５】
また、治療用光源として従来用いられてきた高出力型レーザー機器では、レーザー光照射の際の照射径が小さく、広い面積の患部に照射する場合には長時間の照射が必要となり、患者に多大な負担をかける場合があったり、装置が大型になり、コスト面や可搬性に問題が生じる場合があった。
【０００６】
一方、５−アミノレブリン酸（以下「ＡＬＡ、又はδ−アミノレブリン酸」ともいう）は、動物や植物や菌類に広く存在する色素生合成経路の中間体として知られており、通常５−アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。ＡＬＡ自体には光感受性はないが、細胞内でヘム生合成経路の一連の酵素群によりプロトポルフィリンＩＸ（以下「ＰｐＩＸ」ともいう）に代謝活性化され、直接腫瘍組織や新生血管へ特異的に集積した後にレーザー光を照射すると、光の励起により生ずる一重項酸素が細胞を変性・壊死させることができると考えられている。
【０００７】
カナダクイーンズ大ケネディー教授が、ＡＬＡを塗布し、光を照射することで皮膚がん、子宮内膜等の悪性及び非悪性阻止の異常及び病変の治療方法（特許文献１参照）について提案して以来、ＡＬＡを用いた様々な部位の病変部等の診断及び治療方法が報告されており、子宮頚部を含む組織について、δ−アミノレブリン酸、その誘導体又はそれらの塩を含有する腫瘍診断剤を投与後に体内又は体外から採取した試料中のポルフィリン類を測定することにより診断する腫瘍診断剤（特許文献２参照）や、膣、子宮頚管および子宮の裏打ちを含む、その最上層が上皮細胞からなる身体表面である上皮被覆表面の、悪性の、悪性になる前のおよび非悪性の異常または疾患であって、腫瘍または他の新生物、特に基底細胞がん、形成異常または他の増殖性疾病、および他の疾病又はバクテリア性、ウィルス性或いは真菌性による感染、たとえばヘルペスウィルス感染等による疾病、疾患に対して、光化学的治療を行うためのＡＬＡ等の光増感性化合物を内包するリポソームを含むことを特徴とする光線力学療法製剤を、子宮頸がんを含む転移が少ない限局性のがん組織に直接注入し、前記導入用カテーテルを通じて、ダイオードレーザーファイバーをがん組織に挿入し、６００〜８００ｎｍ、好ましくは６５０〜７００ｎｍの波長を持つ光の照射によって、前記がん組織を治療する動注化学療法（特許文献３参照）や、光エネルギー源から放射された放射線の局部的照射による物質であって、診断時には、５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、または５−アミノレブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）を前駆体とする物質、特に、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）から放射された蛍光の以降の検知による、組織病変部または細胞病変部の診断または治療に使用できる調剤薬を調製するための５−アミノレブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液（特許文献４参照）が提案されている。
【０００８】
また、ＰｐＩＸは波長４０５ｎｍの励起光を受けると、波長６３５ｎｍにピークを持つ赤色蛍光を発することから、光線力学的診断（Photodynamic diagnosis：以下「ＰＤＤ」ともいう）による腫瘍の診断に用いることができることが知られており、ＡＬＡ−ＰＤＤとして、脳腫瘍や膀胱がんの診断、貧血予防やアトピー対策などでの用途が期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第２７３１０３２号公報
【特許文献２】特開２００６−１２４３７２号公報
【特許文献３】特開２００６−０５６８０７号公報
【特許文献４】特表２００２−５１２２０５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
既存のＰＤＴと比較して、副作用も無く安全で、投与方法が簡単で、治療後の遮光時間が短かく、簡便な外来治療ができる子宮頸がんのＰＤＴに有効なシステムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、患者に対するＡＬＡの投与を、ＡＬＡをジュース等の非常の飲み易い溶媒に溶かして服用させることで、患者の負担を非常に少なくし、また、ＬＥＤ（Light Emitting Diode）光源を利用してＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴを２回以上繰り返して行うことで、正常部位の損傷が少なく、かつ病変部組織の除去がより効果的に行うことができることを確認し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち本発明は、（１）（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）に用いられる５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）手段と５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）手段とを具備した子宮頸がん判定・治療システムや、（２）ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴが、（ａ）〜（ｃ）の各ステップに続いて、（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；及び（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えている上記（１）記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（３）病変部組織が、パピローマウイルス感染による病変部組織であることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（４）フラッシュライト型紫色ＬＥＤにより、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（５）ＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて、ＰｐＩＸを励起させるために励起光を導光照射する光源用細径光ファイバーと、該光源用細径光ファイバーと一体化され、前記励起光によって励起されたＰｐＩＸが発する蛍光を受光し、検出器に導光する計測用細径光ファイバーとを有するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（６）ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤにより、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射するＡＬＡ−ＰＤＴ手段を備えたことを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システムに関する。
【００１３】
また本発明の子宮頸がん判定・治療システムの実施の態様には、（１）（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断する５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）ステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させる５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）ステップ；の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）方法や、（２）光線力学的療法が、（ａ）〜（ｃ）の各ステップに続いて、（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；及び（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えている上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（３）病変部組織が、パピローマウイルス感染による病変部組織であることを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（４）フラッシュライト型紫色ＬＥＤにより、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射することを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（５）ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤにより、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（ｄ）のＡＬＡ−ＰＤＤステップが、（ｃ）ＡＬＡ−ＰＤＴステップの２時間後に行われることを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法が含まれる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の子宮頸がん判定・治療システムを用いると、副作用も無く安全で、投与方法が簡単で、治療後の遮光時間が短く、子宮頸がんの簡便な外来治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）が可能となる。また、本発明のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴによると経過は良好であり、有効な方法といえる。もし１回で違残が生じても何回でも追加治療は可能である。広い範囲に病変がある症例のＬＥＥＰ（Loop Electrosurgical Excision Procedure）は妊娠分娩にも悪影響があるのに対して、本発明のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴによると影響は少ない。さらに、治療用光源として従来用いられてきた高出力型レーザー機器に代えてＬＥＤ光源を用いたことにより、光照射の際の照射径が大きく、広い面積の患部に照射する場合にも長時間の照射が必要なく、患者に多大な負担をかけない上に、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴシステムとしては、患部組織を効率的に壊死させる方法としては、（ａ）ＡＬＡを経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を局所に照射して、６１０ｎｍ〜６５０ｎｍの波長を放射しているＰｐＩＸ蓄積部位を検出するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、患部細胞を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；必要に応じて、（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射して、６１０ｎｍ〜６５０ｎｍの波長を放射しているＰｐＩＸ蓄積部位を検出するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、患部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えたＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴに用いられる、ＡＬＡ−ＰＤＤ手段とＡＬＡ−ＰＤＴ手段とを具備したシステムであれば特に制限されず、上記ＡＬＡ−ＰＤＤは、病変部の治療（手術）において、病変部の範囲を判断する際に、それ自身は光増感作用を有さないＡＬＡ類を投与し、色素生合成経路を経て誘導されたＰｐＩＸが、病変部組織内に特異的に蓄積し、紫色〜青色の励起光を照射すると、赤色の蛍光を放射することを利用して、赤色の波長を検出することで、病変部の範囲を判断する方法・手段であり、上記ＡＬＡ−ＰＤＴは、光に反応する化合物を投与し、光を照射することにより病変部組織を治療するＰＤＴを行う際に、それ自身は光増感作用を有さない、ＡＬＡ類を投与し、色素生合成経路を経て誘導されたＰｐＩＸが、病変部組織内に特異的に蓄積し、光照射されることにより周囲の酸素分子を光励起し、その結果生成する一重項酸素が、その強い酸化力による殺細胞効果を有することを利用する病変部組織を壊死させる方法・手段である。
【００１６】
上記病変部組織としては、子宮頸部のパピローマウイルス感染による病変部組織を挙げることができる。
【００１７】
上記経口投与されるＡＬＡ類としては、ＡＬＡ若しくはその誘導体又はこれらの塩が含まれ、５−アミノレブリン酸とも呼ばれるＡＬＡは、式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＮＨ２で表されるアミノ酸の一種であり、その代謝が２４時間と早いことから、光線過敏症などの副作用が極めて少なく、例えば特開平４−９３６０号公報等に記載された化学合成法や、微生物による生産、酵素による生産等のいずれの公知の方法によっても製造することができる。
【００１８】
上記ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡの誘導体としては、ＡＬＡのエステル基とアシル基を有するものを挙げることができ、好ましくはメチルエステル基とホルミル基、メチルエステル基とアセチル基、メチルエステル基とｎ−プロパノイル基、メチルエステル基とｎ−ブタノイル基、エチルエステル基とホルミル基、エチルエステル基とアセチル基、エチルエステル基とｎ−プロパノイル基、エチルエステル基とｎ−ブタノイル基の組合せを例示することができる。
【００１９】
また、ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡ又はその誘導体の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩、及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等を挙げることができる。なお、これらの塩は使用時において、溶液として用いることもでき、その作用はＡＬＡ及びその誘導体の場合と同一である。
【００２０】
以上のＡＬＡ類は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口投与される。また、ＡＬＡ類は水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、いずれかを単独で又は２種類以上を適宜組み合わせて用いて経口投与することができるが、水和物又は溶媒和物の形成は、ＡＬＡ類をジュース、果汁、牛乳、スープ等の液状食品に溶かして形成をおこなうことが、患者にとってＡＬＡ類の投与が容易となることから好ましく、なかでもジュースを好適に挙げることができる。ＡＬＡ類の投与量は、ＡＬＡ類の合計が、ＡＬＡ換算で体重１ｋｇあたり、１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは１５ｍｇ〜２５ｍｇ、さらに望ましくは２０ｍｇである。
【００２１】
上記のＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいてはＡＬＡ−ＰＤＤ手段が用いられる。ＡＬＡ−ＰＤＤ手段としては、ＰｐＩＸの励起光照射手段と、励起状態のＰｐＩＸ特有の赤色蛍光検出手段、あるいは、これらが一体化された手段を例示することができる。ＰｐＩＸの励起光照射手段から照射する光としては、ＰｐＩＸを励起させることで、ＰｐＩＸ特有の赤色蛍光が観察できる波長の光が好ましく、いわゆるソーレー帯に属するＰｐＩＸの吸収ピークに属する紫外光に近い紫色の波長であって、具体的には３８０ｎｍ〜４２０ｎｍ、好ましくは４００〜４１０ｎｍ、特に好ましくは４０３〜４０７ｎｍ、中でも４０５ｎｍの波長を有する励起光を挙げることができる。
【００２２】
上記励起光を照射する光源としては、公知のものを使用することができ、例えば紫色ＬＥＤ、好ましくはフラッシュライト型紫色ＬＥＤや、半導体レーザー等のレーザー光を挙げることができるが、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利である紫色ＬＥＤ、中でもフラッシュライト型紫色ＬＥＤや、紫色半導体ダイオードを好適に例示することができる。また、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部の範囲を判断するために、赤色の蛍光、具体的には６１０ｎｍ〜６５０ｎｍ、好ましくは６２５〜６３８ｎｍの波長の蛍光を検出するための赤色蛍光検出手段としては、肉眼による検出手段やＣＣＤカメラによる検出手段に限らず、膣拡大鏡（コルポスコープ）等の機器を用いた検出手段を挙げることができる。
【００２３】
励起光照射手段と赤色蛍光検出手段とが一体化されたＡＬＡ−ＰＤＤ手段としては、光源・計測用細径光ファイバーを挙げることができ、蓄積されたＰｐＩＸを励起させるＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて照射する励起光の光源としては、被検体の生体組織の微小に点在する腫瘍についてもＰｐＩＸの検出を行うことを可能とするために放射照度が強く、精確な自動識別を可能とするために照射面積が狭い半導体レーザー光源が好ましく、励起光を導光して一端から外部へ出射する励起光導光部を有することが好ましく、励起光導光部としては、具体的には細径光ファイバーを挙げることができる。光源に用いられる素子としては、ＩｎＧａＮ等の半導体混晶を用いることができ、ＩｎＧａＮの配合比を変えることで、紫色光を発振することができる。具体的には直径５．６ｍｍ程度のコンパクトなレーザーダイオードを好適に例示することができる。レーザーダイオードから４レーザーアウトプットのポートと、スペクトル測定用のポートはビルトイン高感度スペクトロスコープで連結されたデスクトップＰＣほどのサイズである装置を例示することができる。また、前記励起光によって励起されたＰｐＩＸが発する蛍光を受光する受光工程においては計測用細径光ファイバーが用いられ、該計測用細径光ファイバーは前記光源用細径光ファイバーと一体化され、受光した蛍光を検出器に導光してＰｐＩＸ蓄積部位の判定を行う。
【００２４】
上記のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴにおけるＡＬＡ−ＰＤＤステップ（ｂ）は、ＡＬＡ類を経口投与してから３０分〜８時間、好ましくは１時間から６時間、より好ましくは２時間から５時間、さらに好ましくは３．５時間〜４．５時間後に実施することが病変部組織と正常組織とのＰｐＩＸ濃度の差が大きくなるため好ましい。また、病変部組織を完全に壊死させるためにＡＬＡ−ＰＤＤステップとＡＬＡ−ＰＤＴステップを２回以上繰り返すこともできる。その場合、ＡＬＡ−ＰＤＤステップ（ｄ）はＡＬＡ−ＰＤＴステップ（ｃ）を行った後、３０分〜４時間後、好ましくは１〜３時間後、より好ましくは１．５〜２．５時間後、特に好ましくは２時間に実施することが病変部組織と正常組織とのＰｐＩＸ濃度の差が大きくなるため好ましい。
【００２５】
上記のＡＬＡ−ＰＤＴステップにおいては、切除すべき病変部組織の範囲に６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光、好ましくは６３０〜６４０ｎｍ、更に好ましくは６３５ｎｍの波長の光を照射することができるＡＬＡ−ＰＤＴ手段が用いられる。上記光を照射する光源としては、公知のものを使用することができ、例えば赤色半導体レーザー、赤色ＬＥＤ、強い赤色発光スペクトルをもつ放電ランプ等を挙げることができるが、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利である波長６３５ｎｍのＬＥＤ光源、とりわけＰＤＴ用ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤを好適に例示することができる。また、赤色半導体レーザーを光源とする場合、レーザーのパワー密度は、２０ｍＷ／ｃｍ２〜２００ｍＷ／ｃｍ２が好ましく、エネルギー密度は、２５Ｊ／ｃｍ２〜１００Ｊ／ｃｍ２が好ましい。レーザー光は、連続光であってもよく、パルス光であってもよいが、パルス光を利用することにより、正常な皮膚表面への損傷を小さくできる点で、パルス光がより好ましい。具体的な照射方法としては、子宮頸部病変をコルポスコープにて、観察・観察しながら、例えば１００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度で照射する方法を挙げることができ、患部に照射したときの照射径が、１０ｍｍ以上であることが好ましく、１５ｍｍ以上であることが、患部への照射時間が短くなることから好ましい。
【実施例１】
【００２６】
［治療方法］
被検者は、外来治療であった３名である。自宅にて５−ＡＬＡ１ｇ（２０ｍｇ／ｋｇ）を治療開始予定時間の約４時間前にジュースなどに溶かして内服投与する。内服後は食事をしないように指導し治療予定時間の１時間前に外来を受診させる。５−ＡＬＡは腫瘍細胞などの活動性のある細胞に選択的に取り込まれ細胞内でプロトポルフィリンＩＸ(ＰｐＩＸ)に生合成され、波長４０５ｎｍの紫青色の光を照射すると赤色の蛍光を発する。まずＰＤＤ用のフラッシュライト型紫色ＬＥＤないし半導体レーザーを用いて腫瘍組織が発する赤色の蛍光量を測定しＰＤＤを行った。次にＰｐＩＸの励起波長である波長６３５ｎｍの赤色のＬＥＤ光源・ＰＤＴ用ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤを照射して、腫瘍組織を光化学反応にて治療した。照射径は従来の１０ｍｍより広くなり約１５ｍｍ〜２０ｍｍの照射が可能になった。一回の照射は５〜６分で、照射残しが無いように照射する。照射後さらにＰＤＤを再度行いＰｐＩＸが検出される場合には必要に応じてＰＤＴを追加した。治療当日のみは強い光に当たらない様に指導して帰宅させる。
【００２７】
［結果］
現在まで３例を経過観察中で、治療後３ヶ月の治療効果判定に至っていないが、コルポ像や細胞診の所見からは明らかに細胞に変化が見られ有効である。ＰＨＥとＥＤＬによるＰＤＴと比較すると反応はマイルドであり、治療部位に出血壊死は見られず頚管炎などの炎症も軽度の為発熱する事も無く治療後に患部を消毒する必要もなかった。症例１；ＣＩＮIII(高度異形成)では４日目の細胞診にて核は残るも細胞質融解の著明なＰＤＴの特徴的な細胞が見られ、ＣＩＮIII細胞は消失した。ＨＰＶ感染の所見でclassIIIと判定したが、４Ｗ＋３ｄ後と８Ｗ＋３ｄ後の細胞診では異常細胞が無くclassＩとなった。１２週後に組織検査を行い治療効果判定の予定である。症例２；ＣＩＮIII(高度異形成)も２Ｗ＋５ｄ後の細胞診に於いて修復細胞やＥＣ−ＣｅｌｌのＮ／Ｃ比の高い細胞が見られ、classIIIと判定されたがＣＩＮIII細胞は消失していた。膣の側から子宮頚部を覗いて、コルポスコピーで拡大したコルポスコープ像（コルポ像）も明らかに異常所見が無くなり治療効果は十分にあると思われた。症例３ＣＩＮIII(上皮内がん)も２Ｗ＋５ｄ後の細胞像でＣＩＮIII細胞は消失しコルポ像も異常所見が明らかに弱くなっていた。また、ＰＤＤも病変部はＰｐＩＸの存在が明らかに観察された。また全ての症例で膣壁もＰｐＩＸが存在しており、恐らくＨＰＶの感染部位もＰｐＩＸが生成していると思われた。一方、皮膚にはＰｐＩＸは検出されなかった。
【００２８】
［術後経過］
経過は良好であり、副作用も無く安全で簡便な外来治療が出来る有効な方法と考えられる。もし１回で違残が生じても何回でも追加治療は可能である。広い範囲に病変がある症例のＬＥＥＰ（Loop Electrosurgical Excision Procedure）は妊娠分娩にも悪影響があるので、今後ＡＬＡ−ＰＤＴのニーズも多くなると考えられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（以下「ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ」ともいう）システムに関し、より詳しくは、５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（以下「ＡＬＡ−ＰＤＤ」ともいう）ステップと５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（以下「ＡＬＡ−ＰＤＴ」ともいう）ステップとを備えたＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮頸がんは、女性生殖器の悪性腫瘍であって、発症する平均年齢はおよそ５０歳であるが、２０歳の若い女性でも発症することがある。子宮頸がんは本質的には性感染症であり、ヒト−パピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と頸部新生物の発症は強い関連があるとされるが、他の因子も悪性への変質に寄与していると思われる。例えば，喫煙は頸がんの危険増加と関連があるとされる（例えば、メルクマニュアル第１７版日本語版、インターネット版等参照）。
【０００３】
従来広く行われている子宮頸がんの治療方法としては、円錐切除を挙げることができ、腫瘍部分が切除されていれば転移の可能性がないことから、子宮頸がんを含む上皮内がんについて一般的に用いられている。しかし、子宮頸がんにこの方法を用いると治療後に流産が多くなるという問題があった。
【０００４】
近年、光に反応する化合物を投与し、光を照射することにより標的箇所を治療する方法である光線力学的療法（Photodynamic Therapy：以下「ＰＤＴ」ともいう）が開発されてきた。ＰＤＴは、治療が簡便で、生体侵襲性が小さく、臓器温存が可能であることなどから、近年、ＱＯＬを考慮した新たながん治療法として注目されている。しかし、現在一般的に用いられているポルフィマーナトリウム（商品名：フォトフリン）を用いるＰＤＴは、１９８９年１０月より３７０例以上の症例において、１回のＰＤＴで９６％以上が、２回目のＰＤＴで９８％以上が治癒している。しかし、フォトフリンは代謝が遅く、日光過敏症を発症するのを防ぐために遮光管理下で約４０日間過ごす必要がある等の問題がある。
【０００５】
また、治療用光源として従来用いられてきた高出力型レーザー機器では、レーザー光照射の際の照射径が小さく、広い面積の患部に照射する場合には長時間の照射が必要となり、患者に多大な負担をかける場合があったり、装置が大型になり、コスト面や可搬性に問題が生じる場合があった。
【０００６】
一方、５−アミノレブリン酸（以下「ＡＬＡ、又はδ−アミノレブリン酸」ともいう）は、動物や植物や菌類に広く存在する色素生合成経路の中間体として知られており、通常５−アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。ＡＬＡ自体には光感受性はないが、細胞内でヘム生合成経路の一連の酵素群によりプロトポルフィリンＩＸ（以下「ＰｐＩＸ」ともいう）に代謝活性化され、直接腫瘍組織や新生血管へ特異的に集積した後にレーザー光を照射すると、光の励起により生ずる一重項酸素が細胞を変性・壊死させることができると考えられている。
【０００７】
カナダクイーンズ大ケネディー教授が、ＡＬＡを塗布し、光を照射することで皮膚がん、子宮内膜等の悪性及び非悪性阻止の異常及び病変の治療方法（特許文献１参照）について提案して以来、ＡＬＡを用いた様々な部位の病変部等の診断及び治療方法が報告されており、子宮頚部を含む組織について、δ−アミノレブリン酸、その誘導体又はそれらの塩を含有する腫瘍診断剤を投与後に体内又は体外から採取した試料中のポルフィリン類を測定することにより診断する腫瘍診断剤（特許文献２参照）や、膣、子宮頚管および子宮の裏打ちを含む、その最上層が上皮細胞からなる身体表面である上皮被覆表面の、悪性の、悪性になる前のおよび非悪性の異常または疾患であって、腫瘍または他の新生物、特に基底細胞がん、形成異常または他の増殖性疾病、および他の疾病又はバクテリア性、ウィルス性或いは真菌性による感染、たとえばヘルペスウィルス感染等による疾病、疾患に対して、光化学的治療を行うためのＡＬＡ等の光増感性化合物を内包するリポソームを含むことを特徴とする光線力学療法製剤を、子宮頸がんを含む転移が少ない限局性のがん組織に直接注入し、前記導入用カテーテルを通じて、ダイオードレーザーファイバーをがん組織に挿入し、６００〜８００ｎｍ、好ましくは６５０〜７００ｎｍの波長を持つ光の照射によって、前記がん組織を治療する動注化学療法（特許文献３参照）や、光エネルギー源から放射された放射線の局部的照射による物質であって、診断時には、５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、または５−アミノレブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）を前駆体とする物質、特に、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）から放射された蛍光の以降の検知による、組織病変部または細胞病変部の診断または治療に使用できる調剤薬を調製するための５−アミノレブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液（特許文献４参照）が提案されている。
【０００８】
また、ＰｐＩＸは波長４０５ｎｍの励起光を受けると、波長６３５ｎｍにピークを持つ赤色蛍光を発することから、光線力学的診断（Photodynamic diagnosis：以下「ＰＤＤ」ともいう）による腫瘍の診断に用いることができることが知られており、ＡＬＡ−ＰＤＤとして、脳腫瘍や膀胱がんの診断、貧血予防やアトピー対策などでの用途が期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第２７３１０３２号公報
【特許文献２】特開２００６−１２４３７２号公報
【特許文献３】特開２００６−０５６８０７号公報
【特許文献４】特表２００２−５１２２０５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
既存のＰＤＴと比較して、副作用も無く安全で、投与方法が簡単で、治療後の遮光時間が短かく、簡便な外来治療ができる子宮頸がんのＰＤＴに有効なシステムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、患者に対するＡＬＡの投与を、ＡＬＡをジュース等の非常の飲み易い溶媒に溶かして服用させることで、患者の負担を非常に少なくし、また、ＬＥＤ（Light Emitting Diode）光源を利用してＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴを２回以上繰り返して行うことで、正常部位の損傷が少なく、かつ病変部組織の除去がより効果的に行うことができることを確認し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち本発明は、（１）（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）に用いられる５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）手段と５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）手段とを具備した子宮頸がん判定・治療システムや、（２）ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴが、（ａ）〜（ｃ）の各ステップに続いて、（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；及び（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えている上記（１）記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（３）病変部組織が、パピローマウイルス感染による病変部組織であることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（４）フラッシュライト型紫色ＬＥＤにより、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（５）ＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて、ＰｐＩＸを励起させるために励起光を導光照射する光源用細径光ファイバーと、該光源用細径光ファイバーと一体化され、前記励起光によって励起されたＰｐＩＸが発する蛍光を受光し、検出器に導光する計測用細径光ファイバーとを有するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システムや、（６）ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤにより、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射するＡＬＡ−ＰＤＴ手段を備えたことを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システムに関する。
【００１３】
また本発明の子宮頸がん判定・治療システムの実施の態様には、（１）（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断する５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）ステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させる５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）ステップ；の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）方法や、（２）光線力学的療法が、（ａ）〜（ｃ）の各ステップに続いて、（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；及び（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えている上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（３）病変部組織が、パピローマウイルス感染による病変部組織であることを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（４）フラッシュライト型紫色ＬＥＤにより、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射することを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（５）ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤにより、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射することを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法や、（ｄ）のＡＬＡ−ＰＤＤステップが、（ｃ）ＡＬＡ−ＰＤＴステップの２時間後に行われることを特徴とする上記の子宮頸がん判定・治療方法が含まれる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の子宮頸がん判定・治療システムを用いると、副作用も無く安全で、投与方法が簡単で、治療後の遮光時間が短く、子宮頸がんの簡便な外来治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）が可能となる。また、本発明のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴによると経過は良好であり、有効な方法といえる。もし１回で違残が生じても何回でも追加治療は可能である。広い範囲に病変がある症例のＬＥＥＰ（Loop Electrosurgical Excision Procedure）は妊娠分娩にも悪影響があるのに対して、本発明のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴによると影響は少ない。さらに、治療用光源として従来用いられてきた高出力型レーザー機器に代えてＬＥＤ光源を用いたことにより、光照射の際の照射径が大きく、広い面積の患部に照射する場合にも長時間の照射が必要なく、患者に多大な負担をかけない上に、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴシステムとしては、患部組織を効率的に壊死させる方法としては、（ａ）ＡＬＡを経口投与するステップ；（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を局所に照射して、６１０ｎｍ〜６５０ｎｍの波長を放射しているＰｐＩＸ蓄積部位を検出するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、患部細胞を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；必要に応じて、（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射して、６１０ｎｍ〜６５０ｎｍの波長を放射しているＰｐＩＸ蓄積部位を検出するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、患部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；の各ステップを順次備えたＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴに用いられる、ＡＬＡ−ＰＤＤ手段とＡＬＡ−ＰＤＴ手段とを具備したシステムであれば特に制限されず、上記ＡＬＡ−ＰＤＤは、病変部の治療（手術）において、病変部の範囲を判断する際に、それ自身は光増感作用を有さないＡＬＡ類を投与し、色素生合成経路を経て誘導されたＰｐＩＸが、病変部組織内に特異的に蓄積し、紫色〜青色の励起光を照射すると、赤色の蛍光を放射することを利用して、赤色の波長を検出することで、病変部の範囲を判断する方法・手段であり、上記ＡＬＡ−ＰＤＴは、光に反応する化合物を投与し、光を照射することにより病変部組織を治療するＰＤＴを行う際に、それ自身は光増感作用を有さない、ＡＬＡ類を投与し、色素生合成経路を経て誘導されたＰｐＩＸが、病変部組織内に特異的に蓄積し、光照射されることにより周囲の酸素分子を光励起し、その結果生成する一重項酸素が、その強い酸化力による殺細胞効果を有することを利用する病変部組織を壊死させる方法・手段である。
【００１６】
上記病変部組織としては、子宮頸部のパピローマウイルス感染による病変部組織を挙げることができる。
【００１７】
上記経口投与されるＡＬＡ類としては、ＡＬＡ若しくはその誘導体又はこれらの塩が含まれ、５−アミノレブリン酸とも呼ばれるＡＬＡは、式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−（ＣＯ）−ＣＨ２−ＮＨ２で表されるアミノ酸の一種であり、その代謝が２４時間と早いことから、光線過敏症などの副作用が極めて少なく、例えば特開平４−９３６０号公報等に記載された化学合成法や、微生物による生産、酵素による生産等のいずれの公知の方法によっても製造することができる。
【００１８】
上記ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡの誘導体としては、ＡＬＡのエステル基とアシル基を有するものを挙げることができ、好ましくはメチルエステル基とホルミル基、メチルエステル基とアセチル基、メチルエステル基とｎ−プロパノイル基、メチルエステル基とｎ−ブタノイル基、エチルエステル基とホルミル基、エチルエステル基とアセチル基、エチルエステル基とｎ−プロパノイル基、エチルエステル基とｎ−ブタノイル基の組合せを例示することができる。
【００１９】
また、ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡ又はその誘導体の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩、及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等を挙げることができる。なお、これらの塩は使用時において、溶液として用いることもでき、その作用はＡＬＡ及びその誘導体の場合と同一である。
【００２０】
以上のＡＬＡ類は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口投与される。また、ＡＬＡ類は水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、いずれかを単独で又は２種類以上を適宜組み合わせて用いて経口投与することができるが、水和物又は溶媒和物の形成は、ＡＬＡ類をジュース、果汁、牛乳、スープ等の液状食品に溶かして形成をおこなうことが、患者にとってＡＬＡ類の投与が容易となることから好ましく、なかでもジュースを好適に挙げることができる。ＡＬＡ類の投与量は、ＡＬＡ類の合計が、ＡＬＡ換算で体重１ｋｇあたり、１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは１５ｍｇ〜２５ｍｇ、さらに望ましくは２０ｍｇである。
【００２１】
上記のＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいてはＡＬＡ−ＰＤＤ手段が用いられる。ＡＬＡ−ＰＤＤ手段としては、ＰｐＩＸの励起光照射手段と、励起状態のＰｐＩＸ特有の赤色蛍光検出手段、あるいは、これらが一体化された手段を例示することができる。ＰｐＩＸの励起光照射手段から照射する光としては、ＰｐＩＸを励起させることで、ＰｐＩＸ特有の赤色蛍光が観察できる波長の光が好ましく、いわゆるソーレー帯に属するＰｐＩＸの吸収ピークに属する紫外光に近い紫色の波長であって、具体的には３８０ｎｍ〜４２０ｎｍ、好ましくは４００〜４１０ｎｍ、特に好ましくは４０３〜４０７ｎｍ、中でも４０５ｎｍの波長を有する励起光を挙げることができる。
【００２２】
上記励起光を照射する光源としては、公知のものを使用することができ、例えば紫色ＬＥＤ、好ましくはフラッシュライト型紫色ＬＥＤや、半導体レーザー等のレーザー光を挙げることができるが、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利である紫色ＬＥＤ、中でもフラッシュライト型紫色ＬＥＤや、紫色半導体ダイオードを好適に例示することができる。また、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部の範囲を判断するために、赤色の蛍光、具体的には６１０ｎｍ〜６５０ｎｍ、好ましくは６２５〜６３８ｎｍの波長の蛍光を検出するための赤色蛍光検出手段としては、肉眼による検出手段やＣＣＤカメラによる検出手段に限らず、膣拡大鏡（コルポスコープ）等の機器を用いた検出手段を挙げることができる。
【００２３】
励起光照射手段と赤色蛍光検出手段とが一体化されたＡＬＡ−ＰＤＤ手段としては、光源・計測用細径光ファイバーを挙げることができ、蓄積されたＰｐＩＸを励起させるＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて照射する励起光の光源としては、被検体の生体組織の微小に点在する腫瘍についてもＰｐＩＸの検出を行うことを可能とするために放射照度が強く、精確な自動識別を可能とするために照射面積が狭い半導体レーザー光源が好ましく、励起光を導光して一端から外部へ出射する励起光導光部を有することが好ましく、励起光導光部としては、具体的には細径光ファイバーを挙げることができる。光源に用いられる素子としては、ＩｎＧａＮ等の半導体混晶を用いることができ、ＩｎＧａＮの配合比を変えることで、紫色光を発振することができる。具体的には直径５．６ｍｍ程度のコンパクトなレーザーダイオードを好適に例示することができる。レーザーダイオードから４レーザーアウトプットのポートと、スペクトル測定用のポートはビルトイン高感度スペクトロスコープで連結されたデスクトップＰＣほどのサイズである装置を例示することができる。また、前記励起光によって励起されたＰｐＩＸが発する蛍光を受光する受光工程においては計測用細径光ファイバーが用いられ、該計測用細径光ファイバーは前記光源用細径光ファイバーと一体化され、受光した蛍光を検出器に導光してＰｐＩＸ蓄積部位の判定を行う。
【００２４】
上記のＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴにおけるＡＬＡ−ＰＤＤステップ（ｂ）は、ＡＬＡ類を経口投与してから３０分〜８時間、好ましくは１時間から６時間、より好ましくは２時間から５時間、さらに好ましくは３．５時間〜４．５時間後に実施することが病変部組織と正常組織とのＰｐＩＸ濃度の差が大きくなるため好ましい。また、病変部組織を完全に壊死させるためにＡＬＡ−ＰＤＤステップとＡＬＡ−ＰＤＴステップを２回以上繰り返すこともできる。その場合、ＡＬＡ−ＰＤＤステップ（ｄ）はＡＬＡ−ＰＤＴステップ（ｃ）を行った後、３０分〜４時間後、好ましくは１〜３時間後、より好ましくは１．５〜２．５時間後、特に好ましくは２時間に実施することが病変部組織と正常組織とのＰｐＩＸ濃度の差が大きくなるため好ましい。
【００２５】
上記のＡＬＡ−ＰＤＴステップにおいては、切除すべき病変部組織の範囲に６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光、好ましくは６３０〜６４０ｎｍ、更に好ましくは６３５ｎｍの波長の光を照射することができるＡＬＡ−ＰＤＴ手段が用いられる。上記光を照射する光源としては、公知のものを使用することができ、例えば赤色半導体レーザー、赤色ＬＥＤ、強い赤色発光スペクトルをもつ放電ランプ等を挙げることができるが、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利である波長６３５ｎｍのＬＥＤ光源、とりわけＰＤＴ用ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤを好適に例示することができる。また、赤色半導体レーザーを光源とする場合、レーザーのパワー密度は、２０ｍＷ／ｃｍ２〜２００ｍＷ／ｃｍ２が好ましく、エネルギー密度は、２５Ｊ／ｃｍ２〜１００Ｊ／ｃｍ２が好ましい。レーザー光は、連続光であってもよく、パルス光であってもよいが、パルス光を利用することにより、正常な皮膚表面への損傷を小さくできる点で、パルス光がより好ましい。具体的な照射方法としては、子宮頸部病変をコルポスコープにて、観察・観察しながら、例えば１００Ｊ／ｃｍ２のエネルギー密度で照射する方法を挙げることができ、患部に照射したときの照射径が、１０ｍｍ以上であることが好ましく、１５ｍｍ以上であることが、患部への照射時間が短くなることから好ましい。
【実施例１】
【００２６】
［治療方法］
被検者は、外来治療であった３名である。自宅にて５−ＡＬＡ１ｇ（２０ｍｇ／ｋｇ）を治療開始予定時間の約４時間前にジュースなどに溶かして内服投与する。内服後は食事をしないように指導し治療予定時間の１時間前に外来を受診させる。５−ＡＬＡは腫瘍細胞などの活動性のある細胞に選択的に取り込まれ細胞内でプロトポルフィリンＩＸ(ＰｐＩＸ)に生合成され、波長４０５ｎｍの紫青色の光を照射すると赤色の蛍光を発する。まずＰＤＤ用のフラッシュライト型紫色ＬＥＤないし半導体レーザーを用いて腫瘍組織が発する赤色の蛍光量を測定しＰＤＤを行った。次にＰｐＩＸの励起波長である波長６３５ｎｍの赤色のＬＥＤ光源・ＰＤＴ用ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤを照射して、腫瘍組織を光化学反応にて治療した。照射径は従来の１０ｍｍより広くなり約１５ｍｍ〜２０ｍｍの照射が可能になった。一回の照射は５〜６分で、照射残しが無いように照射する。照射後さらにＰＤＤを再度行いＰｐＩＸが検出される場合には必要に応じてＰＤＴを追加した。治療当日のみは強い光に当たらない様に指導して帰宅させる。
【００２７】
［結果］
現在まで３例を経過観察中で、治療後３ヶ月の治療効果判定に至っていないが、コルポ像や細胞診の所見からは明らかに細胞に変化が見られ有効である。ＰＨＥとＥＤＬによるＰＤＴと比較すると反応はマイルドであり、治療部位に出血壊死は見られず頚管炎などの炎症も軽度の為発熱する事も無く治療後に患部を消毒する必要もなかった。症例１；ＣＩＮIII(高度異形成)では４日目の細胞診にて核は残るも細胞質融解の著明なＰＤＴの特徴的な細胞が見られ、ＣＩＮIII細胞は消失した。ＨＰＶ感染の所見でclassIIIと判定したが、４Ｗ＋３ｄ後と８Ｗ＋３ｄ後の細胞診では異常細胞が無くclassＩとなった。１２週後に組織検査を行い治療効果判定の予定である。症例２；ＣＩＮIII(高度異形成)も２Ｗ＋５ｄ後の細胞診に於いて修復細胞やＥＣ−ＣｅｌｌのＮ／Ｃ比の高い細胞が見られ、classIIIと判定されたがＣＩＮIII細胞は消失していた。膣の側から子宮頚部を覗いて、コルポスコピーで拡大したコルポスコープ像（コルポ像）も明らかに異常所見が無くなり治療効果は十分にあると思われた。症例３ＣＩＮIII(上皮内がん)も２Ｗ＋５ｄ後の細胞像でＣＩＮIII細胞は消失しコルポ像も異常所見が明らかに弱くなっていた。また、ＰＤＤも病変部はＰｐＩＸの存在が明らかに観察された。また全ての症例で膣壁もＰｐＩＸが存在しており、恐らくＨＰＶの感染部位もＰｐＩＸが生成していると思われた。一方、皮膚にはＰｐＩＸは検出されなかった。
【００２８】
［術後経過］
経過は良好であり、副作用も無く安全で簡便な外来治療が出来る有効な方法と考えられる。もし１回で違残が生じても何回でも追加治療は可能である。広い範囲に病変がある症例のＬＥＥＰ（Loop Electrosurgical Excision Procedure）は妊娠分娩にも悪影響があるので、今後ＡＬＡ−ＰＤＴのニーズも多くなると考えられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ｃ）の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）に用いられる５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）手段と５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）手段とを具備した子宮頸がん判定・治療システム。
（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；
（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；
（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；
【請求項２】
ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴが、（ａ）〜（ｃ）の各ステップに続いて、以下の（ｄ）及び（ｅ）の各ステップを順次備えている請求項１記載の子宮頸がん判定・治療システム。
（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；
（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；
【請求項３】
病変部組織が、パピローマウイルス感染による病変部組織であることを特徴とする請求項１又は２記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【請求項４】
フラッシュライト型紫色ＬＥＤにより、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【請求項５】
ＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて、ＰｐＩＸを励起させるために励起光を導光照射する光源用細径光ファイバーと、該光源用細径光ファイバーと一体化され、前記励起光によって励起されたＰｐＩＸが発する蛍光を受光し、検出器に導光する計測用細径光ファイバーとを有するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【請求項６】
ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤにより、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射するＡＬＡ−ＰＤＴ手段を備えたことを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ｃ）の各ステップを順次備えた５−アミノレブリン酸による子宮頸がん判定・治療（ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴ）に用いられる５−アミノレブリン酸−光線力学的診断（ＡＬＡ−ＰＤＤ）手段と５−アミノレブリン酸−光線力学的療法（ＡＬＡ−ＰＤＴ）手段とを具備した子宮頸がん判定・治療システム。
（ａ）５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を経口投与するステップ；
（ｂ）３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；
（ｃ）６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；
【請求項２】
ＡＬＡ−ＰＤＤ／ＰＤＴが、（ａ）〜（ｃ）の各ステップに続いて、以下の（ｄ）及び（ｅ）の各ステップを順次備えている請求項１記載の子宮頸がん判定・治療システム。
（ｄ）再度、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を子宮頸部に照射して、赤色の蛍光を検出することで、ＰｐＩＸ蓄積部位を判定し、切除すべき病変部組織の範囲を判断するＡＬＡ−ＰＤＤステップ；
（ｅ）再度、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射して、病変部組織を壊死させるＡＬＡ−ＰＤＴステップ；
【請求項３】
病変部組織が、パピローマウイルス感染による病変部組織であることを特徴とする請求項１又は２記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【請求項４】
フラッシュライト型紫色ＬＥＤにより、３８０ｎｍ〜４２０ｎｍの波長の励起光を照射するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【請求項５】
ＡＬＡ−ＰＤＤステップにおいて、ＰｐＩＸを励起させるために励起光を導光照射する光源用細径光ファイバーと、該光源用細径光ファイバーと一体化され、前記励起光によって励起されたＰｐＩＸが発する蛍光を受光し、検出器に導光する計測用細径光ファイバーとを有するＡＬＡ−ＰＤＤ手段を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【請求項６】
ポリマーライトガイド導光赤色ＬＥＤにより、６２５ｎｍ〜６４２ｎｍの波長の光を照射するＡＬＡ−ＰＤＴ手段を備えたことを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の子宮頸がん判定・治療システム。
【公開番号】特開２０１１−１３０７（Ｐ２０１１−１３０７Ａ）
【公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１４６３１６（Ｐ２００９−１４６３１６）
【出願日】平成２１年６月１９日（２００９．６．１９）
【出願人】（５０８１２３８５８）ＳＢＩアラプロモ株式会社 (13)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１９日（２００９．６．１９）
【出願人】（５０８１２３８５８）ＳＢＩアラプロモ株式会社 (13)
【Ｆターム（参考）】
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