本発明は一般式(1)


（式中、R¹〜R⁴は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物（これらは過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している）、及び上記性質を有する薬物を調製するためのそれらの使用を含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(1)
【化１】

（式中、基R¹〜R⁴は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規5-アルキニル-ピリミジン、これらの異性体、これらのアルキニル-ピリミジンの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかのタンパク質キナーゼは種々の適応症、例えば、癌及び炎症性疾患並びに自己免疫疾患の治療的介入に適した標的分子であることが既に判明していた。今までに同定されていた癌の発生に関係する遺伝子の高い％がキナーゼをコードするので、これらの酵素は特に癌の治療に魅力的な標的分子である。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3-キナーゼ）はホスホイノシチドのイノシトール環の3’位へのホスフェート基の転移を触媒作用する脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を果たす。或る種のホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に基づいて、PI3-キナーゼは異なるカテゴリーに分けられる。
5-アルキニル-ピリミジンが、例えば、タンパク質キナーゼ抑制化合物としてWO2006044823に記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
一般式(1)の化合物（式中、基R¹ 〜R⁴ は以下に示される意味を有する）はキナーゼのインヒビターとして作用することが驚くべきことに今わかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、キナーゼの活性に関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用し得る。
本発明は一般式(1)の化合物に関する。
【０００４】
【化２】

【０００５】
式中、
R¹ はC_3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）であり、かつ
R² はC_3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）であり、かつ
R³ は水素又はハロゲン、-OR^e、-NR^eR^e、-CF₃、-CN、-NC、-NO₂ 及びC_1-6アルキルの中から選ばれた基であり、かつ
R⁴ はC_1-3アルキル、C_3-8シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR^e、-NR^eR^e、-CF₃、-CN、-NC及び-NO₂の中から選ばれた基であり、かつ
夫々のR⁵はR^a、R^b 及び１個以上の同じ又は異なるR^b及び／又はR^cにより置換されたR^aの中から選ばれた基であり、かつ
夫々のR^a は互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^b 及び／又はR^cにより置換されていてもよい）であり、
【０００６】
夫々のR^b は好適な基であり、互いに独立に=O、-OR^c、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^c、=NR^c、=NOR^c、=NNR^cR^c、=NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、ハロゲン、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c、-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c 及び-N=C(R^g)NR^cR^cの中から選ばれ、かつ
夫々のR^c は互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^d 及び／又はR^e により置換されていてもよい）であり、かつ
【０００７】
夫々のR^d は好適な基であり、互いに独立に=O、-OR^e、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^e、=NR^e、=NOR^e、=NNR^eR^e、=NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、ハロゲン、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e 、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e、-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e 及び-N=C(R^g)NR^eR^eの中から選ばれ、
【０００８】
夫々のR^e は互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^f 及び／又はR^g により置換されていてもよい）であり、かつ
夫々のR^f は好適な基であり、夫々の場合に互いに独立に=O、-OR^g、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^g、=NR^g、=NOR^g、=NNR^gR^g、=NN(R^h)C(O)NR^gR^g、-NR^gR^g、-ONR^gR^g、-N(R^h)NR^gR^g、ハロゲン、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^g、-S(O)OR^g、-S(O)₂R^g、-S(O)₂OR^g、-S(O)NR^gR^g、-S(O)₂NR^gR^g、-OS(O)R^g、-OS(O)₂R^g、-OS(O)₂OR^g、-OS(O)NR^gR^g、-OS(O)₂NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)SR^g、-C(O)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)OR^g、-C(NR^h)NR^gR^g、-C(NOH)R^g、-C(NOH)NR^gR^g、-OC(O)R^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)SR^g、-OC(O)NR^gR^g、-OC(NR^h)NR^gR^g、-SC(O)R^g、-SC(O)OR^g、-SC(O)NR^gR^g、-SC(NR^h)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]₂、-N(OR^h)C(O)R^g、-N(R^h)C(NR^h)R^g 、-N(R^h)N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]NR^gR^g、-N(R^h)C(S)R^g、-N(R^h)S(O)R^g、-N(R^h)S(O)OR^g、-N(R^h)S(O)₂R^g、-N[S(O)₂R^g]₂、-N(R^h)S(O)₂OR^g、-N(R^h)S(O)₂NR^gR^g、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g、-N(R^h)C(O)OR^g、-N(R^h)C(O)SR^g、-N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(S)NR^gR^g、-[N(R^h)C(O)]₂R^g、-N(R^h)[C(O)]₂R^g、-N{[C(O)]₂R^g}₂、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g、-N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g、-N{[C(O)]₂OR^g}₂、-N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂、-[N(R^h)C(O)]₂OR^g、-N(R^h)C(NR^h)OR^g、-N(R^h)C(NOH)R^g、-N(R^h)C(NR^h)SR^g、-N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g、及び-N=C(R^h)NR^hR^h の中から選ばれ、かつ
夫々のR^g は互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^hにより置換されていてもよい）であり、かつ
夫々のR^h は互いに独立に水素、C_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、
これらの化合物は必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一局面はR⁴ が-CH₃ 又は-CH₂CH₃である、一般式(1)の化合物に関する。
本発明の別の局面はR³が水素又は-NR^eR^eである、一般式(1)の化合物に関する。
本発明の別の局面はR³が-NH₂である、一般式(1)の化合物に関する。
本発明の別の局面はR² がフェニル又はピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）である、一般式(1)の化合物に関する。
本発明の別の局面はR² がヘテロシクロアルキル（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）である、一般式(1)の化合物に関する。
本発明の別の局面はR¹ がフェニル、ピリジル又はピリミジニル（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）である、一般式(1)の化合物に関する。
本発明の一局面は薬物としての一般式(1)の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩に関する。
本発明の一局面は坑増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1)の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩に関する。
本発明の一局面は、必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(1)の一種以上の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含む医薬製剤である。
本発明の一局面は癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための一般式(1)の化合物の使用である。
本発明の一局面は一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよいだけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）を含む医薬製剤である。
【００１０】
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、不飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。アルケニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基（これらは少なくとも一つの二重結合を有する）である。アルキニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基（これらは少なくとも一つの三重結合を有する）を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、１個以上の基-CH₃を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH₂により置換し、１個以上の基-CH₂-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換し、１個以上の基
【００１１】
【化３】

を基
【化４】

により置換し、１個以上の基=CH-を基=N-により置換し、１個以上の基=CH₂を基=NHにより置換し、又は１個以上の基≡CHを基≡Nにより置換することにより誘導し得る基であり、合計で最大３個のヘテロ原子のみがヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、全体としての基が化学安定性を有する必要がある。
アルキルからの間接的な定義／誘導体化から、ヘテロアルキルが１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成されるということになり、直鎖（非分岐）及び分岐への更なる細分が行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されていると仮定される場合、その置換は全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に起きてもよく、夫々の場合に一置換又は多置換されていてもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して分子に置換基として結合されてもよい。
【００１２】
例として、下記の代表的な化合物がリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基に関する。ハロアルキルは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-CI=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃及び-CHFCH₂CF₃を含む。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
シクロアルキルは単環式環又は二環式環（その環系は飽和環であってもよいが、また不飽和、非芳香族環（これは必要によりまた二重結合を含んでもよい）であってもよい）、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを意味する。
シクロアルキルアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がシクロアルキル基により置換されている）を含む。
アリールは6-10個の炭素原子を有する単環式芳香族環又は二環式芳香族環、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がアリール基により置換されている）を含む。
【００１３】
ヘテロアリールは単環式芳香族環又は二環式芳香族環を意味し、これらは１個以上の炭素原子に代えて１個以上の、同じ又は異なるヘテロ原子、例えば、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含む。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキサイド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイドである。
【００１４】
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がヘテロアリール基により置換されている非環状アルキル基を包含する。
ヘテロシクロアルキルは3-12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族単環式環、二環式環又は橋かけされた二環式環に関し、これらは１個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する。このようなヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がヘテロシクロアルキル基により置換されている非環状アルキル基に関する。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【００１５】
一般操作 1 (GP1):ピリミジン又はピリジンのヨウ素化
酢酸中のピリミジン又はピリジン(1.0当量)の溶液を０℃に冷却し、N-ヨードスクシンイミド(1.0当量)を一度に添加する。出発物質の変換が完結されるまで（2-6時間）、その反応混合物を室温で撹拌する。その混合物を氷冷却水に注ぎ、5 % Na₂S₂O₃と10 % NaHCO₃ の混合物で処理する。沈殿を濾過し、水で強く洗浄し、40℃にて真空乾燥させる。粗生成物を更に生成しないで使用でき、又はCH₂Cl₂/MeOH 勾配を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより更に生成する。
一般操作 2 (GP2): ソノガシラ反応
ハライド(1.0当量)をDMF 又はTHF に溶解し、PdCl₂(PPh₃)₂ (0.1当量)及びCuI(0.1当量)を添加する。続いて、トリエチルアミン (10.0当量)そして最後にアルキン(1.5当量)を添加し、その反応混合物を65℃で撹拌する。その反応をLC-MS により監視する。ヨウ化物が４時間後に完全には変換されない場合、追加の量のアルキンを少しづつ添加する。生成物がその反応混合物から沈殿し（そして濾過し、必要により再結晶する）、かつ／又は、溶媒の除去後に、調製用RP-HPLCにより精製する。
一般操作 3 (GP3): アルキンの脱シリル化
TMS-アルキン(1.0当量)をMeOHに溶解し、K₂CO₃ (0.5 当量)を一度に添加し、変換が完結するまで（3-16時間）その反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除く。生成物を更に生成しないで使用し、又はDCM/MeOHもしくは(シクロ-)ヘキサン/酢酸エチルを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
【００１６】
一般操作 4 (GP4): スズキカップリング
4-クロロピリミジン(1.0当量)をDME/水(20:1 v/v)に溶解し、ボロン酸(1.3当量)、K₂CO₃ (2.0 当量)及びPd(PPh₃)₄ (0.2 当量)を添加し、その反応混合物を還流下で４時間撹拌する。出発物質の変換が完全ではない場合、追加の量のボロン酸及びPd-触媒を添加し、その反応を還流下で一夜行なう。室温に冷却した後、水を添加する。沈殿を濾過する。生成物が沈殿されない場合、それをジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去する。得られた生成物を更に精製しないで使用でき、又はクロマトグラフィーにより精製する。
一般操作 5 (GP5):チオアルキル基の酸化
2-メチルスルファニル-ピリミジン (1.0 当量)をDCMに吸収させ、メタ-クロロ過安息香酸 (2.5 当量)を添加し、その反応混合物を１日撹拌する。その反応混合物を濾過し、水洗し、真空で濃縮する。粗生成物を更に精製しないで使用し得る。
一般操作 6 (GP6): アミンによる2-スルホニルピリミジンの求核置換
出発物質をNMP に溶解し、過剰のアミンを添加し、その反応混合物をマイクロウェーブ中で120-150℃で加熱する。室温に冷却した後、生成物をNP-HPLCにより精製する。
一般操作 7 (GP7): アミンによる4-クロロピリミジンの求核置換
出発物質をNMP に溶解し、過剰のアミンを添加し、その反応混合物をマイクロウェーブ中で120-150℃で加熱する。室温に冷却した後、生成物をNP-HPLCにより精製する。
一般操作 8 (GP8):エステルのケン化
エステルをTHF 又はジオキサンに吸収させ、1.1-1.5当量の1N NaOHを添加し、反応制御が出発物質の完全変換を示すまでその混合物を還流下で加熱する。生成物がその反応混合物から沈殿し、追加の精製工程を用いずに使用し、又はクロマトグラフィーにより更に精製し得る。
【００１７】
一般操作 9 (GP9): アミンとのアミド生成
DMSO 2mL中の0.21 ミリモルの出発物質、0.31ミリモルのTBTU又はHATU及び0.42 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を５分間撹拌する。0.31ミリモルのアミンを添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を調製用RP-HPLC により行ない、溶媒の蒸発後に、所望の生成物を得る。
一般操作 10 (GP10) 酸クロリドとのアミド生成
THF 2mL 中の0.13ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基67μLの混合物に、0.26ミリモルの酸クロリドを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させ、不溶性物質を濾過し、得られる溶液を調製用RP-HPLC により精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作 11 (GP11): イソシアネートとの尿素生成
THF 2mL 中の0.16ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基64.4 μLの混合物に、0.49ミリモルのイソシアネートを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させ、不溶性物質を濾過し、得られる溶液を調製用RP-HPLC により精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作 12 (GP12): アミンの前活性化による尿素生成
0.34 ミリモルのアミン及び0.34ミリモルのN,N’-カルボニルジイミダゾール並びに0.34ミリモルの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ(undec)-7-エンの混合物を室温で10分間撹拌する。0.32ミリモルの出発物質を一度に添加する。その反応混合物を100℃で１時間にわたってマイクロウェーブ中で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させ、不溶性物質を濾過し、得られる溶液を調製用RP-HPLC により精製して所望の生成物を得る。
一般操作 13 (GP13): 炭酸とのアミド生成
DMSO 2mL 中の0.62ミリモルの炭酸、0.93ミリモルのTBTU及び1.2ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を５分間撹拌する。0.31ミリモルの出発物質を添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を調製用RP-HPLC により行なって溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
中間体 A
A-1) 5-ヨード-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
【００１８】
【化５】

【００１９】
標題化合物を一般操作 GP1 に従って3-トリフルオロ-2-アミノピリジン5.0 g (31 ミリモル)及びNIS 6.9 g(31 ミリモル)から出発して合成する。反応混合物からの沈殿後の収量: 6.78 g (76%).
A-2) 5-トリフルオロメチル-3-(tert-ブチル-オキシカルボニル)アミノ-フェニルボロン酸
【００２０】
【化６】

【００２１】
乾燥THF 4.5 mL / 乾燥トルエン10.5mLの混合物中の3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-tert.-ブチル-オキシカルボニル-アニリン 1.5 g(4.4ミリモル)及びトリイソプロピルボレート1.2 mL(5.3 ミリモル)の溶液を不活性雰囲気下で-70℃に冷却し、その後にヘキサン中のn-BuLiの1.6M溶液6.9mLを30分間にわたって滴下して添加する（シリンジポンプ）。その反応混合物を更に50分間にわたって-70℃で撹拌し、その後に反応温度を-20℃に上昇させる。2.2 M HCl 4.4 mL の添加後に、その反応混合物を室温に温め、層を分離する。有機相を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し(水相のpH < 3)、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去する。ACN/水勾配を使用して生成物をPR-HPLCにより精製する。収量: 635 mg (47 %).
A-3) 4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン
【００２２】
【化７】

【００２３】
標題化合物を一般操作 GP1に従って2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン10 g(70 ミリモル)及びNIS 16g(70ミリモル)から出発して合成する。収量: 18g(95%)。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用する。
A-4) 2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
【００２４】
【化８】

【００２５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-2-メチル-ピリジン 2.0 g(11.6 ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL(16.3 ミリモル)から出発して乾燥THF 18mL中でCuI 68 mg (0.36ミリモル)、トリフェニルホスフィン305 mg(1.2 ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 213 mg(0.30ミリモル)及びトリエチルアミン18 mL(127 ミリモル)を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 1.5 g(68％).
A-5) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００２６】
【化９】

【００２７】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-2-アミノ-ピリジン 5.0 g(28.9ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン 5.7 mL (40.5 ミリモル)から出発して乾燥THF 40mL中でCuI 168 mg (0.88 ミリモル)、トリフェニルホスフィン758 mg(2.9ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 533 mg (0.76 ミリモル)及びトリエチルアミン40 mL (288 ミリモル)を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン/酢酸エチル (10/1 v/v)を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 5.0 g (91 %).
A-6) メチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
【００２８】
【化１０】

【００２９】
標題化合物を一般操作GP2に従って5-ブロモ-2-メチルアミノ-ピリジン4.3 g(23.0ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン4.5 mL(32.2ミリモル)から出発して乾燥THF 40mL中でCuI 134 mg(0.71ミリモル)、トリフェニルホスフィン601 mg(2.3ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 420 mg(0.60ミリモル)及びトリエチルアミン32 mL(101 ミリモル)を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 4.0 g (85 ％).
A-7) エチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
【００３０】
【化１１】

【００３１】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-2-エチルアミノ-ピリジン909mg (4.5 ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン0.89 mL (6.3ミリモル)から出発して乾燥THF 7mL中でCuI 26 mg (0.13 ミリモル)、トリフェニルホスフィン118 mg (0.45ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 82 mg (0.12ミリモル)及びトリエチルアミン6.3 mL (45.0ミリモル)を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 980mg (99%).
A-8)5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-オール
【００３２】
【化１２】

【００３３】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン2.0 g (11.6ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.2 ミリモル)から出発して乾燥THF 20mL中でCuI 66 mg (0.3 ミリモル)、トリフェニルホスフィン303 mg (1.2 ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 243 mg (0.3ミリモル)及びトリエチルアミン19 mL (139 ミリモル)を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量:2.0 g (91%).
A-9) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミン
【００３４】
【化１３】

【００３５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-3-アミノ-ピリジン2.0 g (11.6ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.2 ミリモル)から出発して乾燥THF 20mL中でCuI 66 mg (0.3 ミリモル)、トリフェニルホスフィン303 mg (1.2 ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 243 mg (0.3ミリモル)及びトリエチルアミン19 mL (139 ミリモル)を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物がカラムに沈殿し、続いて純粋なMeOHを用いてシリカゲルから抽出した。収量:2.0 g (91%).
A-10) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【００３６】
【化１４】

【００３７】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,5-b]ピリジン1.0 g (5.1 ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン 1.0 mL (7.1 ミリモル)から出発して乾燥THF 8mL中でCuI 29 mg (0.15ミリモル)、トリフェニルホスフィン133 mg (0.51ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 106 mg (0.15ミリモル)及びトリエチルアミン8.4 mL (60.6ミリモル)を使用して合成する。生成した沈殿を濾過し、ACN/H₂O 勾配を使用して生成物をRP-HPLC により精製する。収量: 542 mg (50 %).
A-11) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【００３８】
【化１５】

【００３９】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-B]ピリジン3.0 g (15.2 ミリモル)及び1-トリメチル-シリル-エチン3.0 mL (21.3 ミリモル)から出発して乾燥THF 25mL中でCuI 87 mg (0.46ミリモル)、トリフェニルホスフィン400 mg (1.5 ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 312 mg (0.46ミリモル)及びトリエチルアミン25.4 mL (182 ミリモル)を使用して合成する。生成した沈殿を濾過し、DCM/MeOH 勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 3.05 g (94 %).
A-12) 6-トリメチルシラニルエチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【００４０】
【化１６】

【００４１】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン1.2 g (6.1 ミリモル)及び1-トリメチルシリル-エチン1.2 mL (8.4ミリモル)から出発して乾燥THF 10mL中でCuI 34 mg (0.18ミリモル)、トリフェニルホスフィン159 mg (0.61ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 128 mg (0.18ミリモル)及びトリエチルアミン10.1 mL (72.7ミリモル)を使用して合成する。生成した沈殿を濾過し、ACN/H₂O 勾配を使用して生成物をRP-HPLC により精製する。収量: 606 mg (46 %).
A-13) 5-エチニル-2-メチル-ピリジン
【００４２】
【化１７】

【００４３】
標題化合物を一般操作GP3に従ってMeOH 13mL中で2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン (A4)2.2 g (12ミリモル)及びK₂CO₃ 0.80 g (5.8ミリモル)から出発して合成する。シクロヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物を1 N HClで有機相から抽出し、凍結乾燥後に塩酸塩として単離する。収量: 1.3 g (73 %).
A-14) 5-エチニル-2-アミノ-ピリジン
【００４４】
【化１８】

【００４５】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 30mL中で5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン (A5)5.5 g (29 ミリモル)及びK₂CO₃ 2.0 g (14 ミリモル)から出発して合成する。ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.9 g (85 %).
A-15) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン
【００４６】
【化１９】

【００４７】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 10mL中でメチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン (A6)1.5 g (7.3 ミリモル)及びK₂CO₃ 507 mg (3.7ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 698 mg (56 %)
A-16) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-エチル-アミン
【００４８】
【化２０】

【００４９】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 6mL中でTMS-アルキン980 mg (4.5 ミリモル)及びK₂CO₃ 310 mg (2.3ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 388 mg (59 %)
A-17) 5-エチニル-ピリジン-3-オール
【００５０】
【化２１】

【００５１】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 10mL中でTMS-アルキン2.0 g (10.5 ミリモル)及びK₂CO₃ 722 mg (5.2ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 804 mg (49 %)
A-18) 5-エチニル-ピリジン-3-イルアミン
【００５２】
【化２２】

【００５３】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 10mL中でTMS-アルキン2.0 g (11ミリモル)及びK₂CO₃ 722 mg (5.2ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー及びジオキサン/HCl からの沈殿後の収量: 1.2 g (74 %)
A-19) 5-エチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【００５４】
【化２３】

【００５５】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 6mL中でTMS-アルキン542 mg (2.5ミリモル)及びK₂CO₃ 174 mg (1.3ミリモル)から出発して合成する。抽出後の収量: 330 mg (92 %)
A-20) 5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【００５６】
【化２４】

【００５７】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 15mL中でTMS-アルキン3.1 g (14ミリモル)及びK₂CO₃ 983 mg (7.1ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 1.2 g (61 %)
A-21) 6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【００５８】
【化２５】

【００５９】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 6mL中でTMS-アルキン706 mg (3.3ミリモル)及びK₂CO₃ 227 mg (1.6ミリモル)から出発して合成する。抽出後の収量: 491 mg (94 %)
A-22) 4-メチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００６０】
【化２６】

【００６１】
標題化合物を一般操作GP4 に従って2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン 2.0 g (14ミリモル)及び3-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸3.4 g (18ミリモル)から出発して合成する。抽出後の収量: 5.0 g (99 %)
A-23) 4-メチル-6-(3-シアノ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００６２】
【化２７】

【００６３】
標題化合物を一般操作GP4 に従って2-アミノ-4-クロロ-6-メチル ピリミジン2.0 g (14ミリモル)及び3-シアノ-フェニルボロン酸 2.7 g (18ミリモル)から出発して合成する。抽出及びジエチルエーテルからの結晶化後の収量: 3.2 g (100 %)
A-24) 4-メチル-6-(3-メチル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００６４】
【化２８】

【００６５】
標題化合物を一般操作GP4 に従って2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン2.0 g (14ミリモル)及び3-メチル-フェニルボロン酸 2.5 g (18ミリモル)から出発して合成する。抽出及びジエチルエーテルからの再結晶後の収量: 4.1 g (>100 %, 純度約70 %)
A-25) 4-メチル-6-(3,5-ジメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００６６】
【化２９】

【００６７】
標題化合物を一般操作GP4 に従って2-アミノ-4-クロロ-6-メチル ピリミジン2.0 g (14ミリモル)及び3,5-ジメチル-フェニルボロン酸 2.7 g (18ミリモル)から出発して合成する。抽出及びジエチルエーテルからの結晶化後の収量: 3.2 g (75%, 純度約70 %)
A-26) 4-メチル-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００６８】
【化３０】

【００６９】
標題化合物を一般操作GP4 (A)に従って2-アミノ-4-クロロ-6-メチル ピリミジン1.5 g (10ミリモル)及び4-スルホニル-フェニルボロン酸 2.7 g (14ミリモル)から出発して合成する。ジエチルエーテルによる沈殿した生成物の処理後に、所望の生成物2.3 g (75 %)を得る。
A-27) 5-ヨード-4-メチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００７０】
【化３１】

【００７１】
標題化合物を一般操作GP1 に従って4-メチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン5.0 g (14ミリモル)及びNIS 3.3 g (15ミリモル)から出発して合成する。DCM/MeOHを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 3.8 g (73 %).
A-28) 5-ヨード-4-メチル-6-(3-シアノ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００７２】
【化３２】

【００７３】
標題化合物を一般操作GP1 に従って4-メチル-6-(3-シアノ-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン3.2 g (12ミリモル)及びNIS 2.8 g (13ミリモル)から出発して合成する。DCM/MeOHを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 3.5 g (78 %).
A-29) 5-ヨード-4-メチル-6-(3,5-ジメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００７４】
【化３３】

【００７５】
標題化合物を一般操作GP1 に従って4-メチル-6-(3,5-ジメチル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン3.2 g (11ミリモル)及びNIS 2.5 g (11ミリモル)から出発して合成する。DCM/MeOHを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 1.1 g (31 %).
A-30) 5-ヨード-4-メチル-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【００７６】
【化３４】

【００７７】
標題化合物を一般操作GP1 に従って4-メチル-6-(4-スルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン2.3 g (7.9ミリモル)及びNIS 1.8 g (7.9ミリモル)から出発して合成する。水による反応混合物からの沈殿後の収量: 3.1 g (91 %).
A-31) 4-クロロ-6-メチル-5-ピリジン-2-イルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン
【００７８】
【化３５】

【００７９】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン (GP3)1.5 g (5.6ミリモル)及び2-エチニル-ピリジン 0.84 mL (8.4ミリモル)から出発して乾燥DMF 10mL中でCuI 106 mg (0.57ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 390 mg (0.56ミリモル)及びトリエチルアミン7.8 mL (56ミリモル)を使用して合成する。追加の量を夫々24時間及び48時間の反応時間後に添加する。処理のために、溶媒を真空で除去し、DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.0 g (>100 %, 純度約70 %).
A-32) 4-クロロ-6-メチル-5-ピリジン-3-イルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン
【００８０】
【化３６】

【００８１】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン (GP3)4.0 g (15ミリモル)及び3-エチニル-ピリジン 2.0 g (19ミリモル)から出発して乾燥DMF 200 mL中でCuI 282 mg (1.5ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 1.0 g (1.5ミリモル)及びトリエチルアミン21mL (148ミリモル)を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を真空で濃縮し、その後に水を添加する。沈殿を集め、40℃で乾燥させ、MeOH/H₂O から結晶化する。収量: 3.0 g (83 %).
A-33) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン
【００８２】
【化３７】

【００８３】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン (GP3)1.5 g (5.7ミリモル)及び2-アミノ-5-エチニル-ピリジン (GP15)1.7 g (15ミリモル)から出発して乾燥DMF 12mL中でCuI 106 mg (0.56ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 390 mg (0.56ミリモル)及びトリエチルアミン8mL(55ミリモル)を使用して合成する。処理のために、水をその反応混合物に添加する。沈殿を集め、40℃で乾燥させ、MeOHから再結晶する。収量: 1.5 g (83％, 純度約80％).
A-34) 3-(2-アミノ-4-クロロ-6-メチル-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェノール
【００８４】
【化３８】

【００８５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン (GP3)1.5 g (5.7ミリモル)及び3-エチニル-フェノール986 mg (8.4ミリモル)から出発して乾燥DMF 12mL中でCuI 106 mg (0.56ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 390 mg (0.56ミリモル)及びトリエチルアミン8mL (55ミリモル)を使用して合成する。処理のために、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー (DCM/MeOH 勾配)続いてRP-HPLC (ACN/H₂O 勾配)により精製する。収量: 419 mg (29 %).
A-35) 4-クロロ-6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン
【００８６】
【化３９】

【００８７】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン (GP3)5.0 g (19ミリモル)及びトリメチルシリルエチン3.6 mL (26ミリモル)から出発して乾燥DMF 100mL中でCuI 352 mg (1.9ミリモル)、トリフェニルホスフィン 485 mg (1.9ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 1.3 g (1.9ミリモル)及びトリエチルアミン26 mL (185ミリモル)を使用して合成する。処理のために、溶媒を真空で除去し、生成物をRP-MPLC (ACN/H₂O 勾配)により精製する。収量: 1.6 g (38 %).
A-36) 4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン
【００８８】
【化４０】

【００８９】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン (A-35)1.7 g (7.0ミリモル)及び3-トリフルオロフェニルボロン酸2.7 g (14ミリモル)から出発してTHF 36mL/水3.3mLの混合物中でPdCl₂(dppf)₂ 571 mg (0.70ミリモル)及びCs₂CO₃ 3.4 g (11ミリモル)を使用して合成する。処理のために、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー (DCM/MeOH 勾配)により精製する。収量: 1.23 g (50 %).
A-37) 5-エチニル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン
【００９０】
【化４１】

【００９１】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 5mL 中で4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン (A-36)1.2 g (3.5ミリモル)及び炭酸カリウム120 mg (0.87ミリモル)から出発して合成する。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、有機相を水で抽出する。有機相をNGP₂SO₄ で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。収量: 523 mg (54 %).
A-38) 4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン
【００９２】
【化４２】

【００９３】
標題化合物を一般操作GP2 に従って5-ヨード-4-メチル-6-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン (A-33)3.0 g (7.7ミリモル)及びトリメチルシリルエチン1.6 mL (12ミリモル)から出発して乾燥DMF 18mL中でCuI 147 mg (0.77ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 541 mg (0.77ミリモル)及びトリエチルアミン11 mL (7.7ミリモル)を使用して合成する。処理のために、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー (DCM/MeOH 勾配)により精製する。収量: 2.45 g (71 %, 純度約80 %).
A-39) 5-エチニル-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン
【００９４】
【化４３】

【００９５】
標題化合物を一般操作GP3 に従ってMeOH 40mL中で4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリミジン-2-イルアミン (A-36)2.7 g (6.0ミリモル)及び炭酸カリウム415 mg (3.0ミリモル)から出発して合成する。０℃で２時間撹拌した後、沈殿した生成物を濾過し、40℃で一夜乾燥させる。生成物を水で処理し、濾過し、再度乾燥させる。収量: 1.8 g (83 %).
A-40) [3-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【００９６】
【化４４】

【００９７】
標題化合物を一般操作GP4 (A)に従って2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン 215 mg (1.5ミリモル)及び5-トリフルオロメチル-3-(tert-ブチル-オキシカルボニル)アミノフェニルボロン酸 (GP2)2.7 g (14ミリモル)から出発して合成する。生成物を水の添加により反応混合物から沈殿させる。40℃で乾燥させた後の収量: 550 mg (100 %).
A-41) [3-(2-アミノ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【００９８】
【化４５】

【００９９】
標題化合物を一般操作GP1 に従って[3-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (GP40)550 mg (1.5ミリモル)及びNIS 336 mg (1.5ミリモル)から出発して合成する。収量: 733 mg (99 %).
A-42) {3-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【０１００】
【化４６】

【０１０１】
標題化合物を一般操作GP2 に従って[3-(2-アミノ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (A-41)733 mg (1.5ミリモル)及び2-アミノ-5-エチニル-ピリジン (A-15)262 mg (2.2ミリモル)から出発して乾燥DMF 14mL中でCuI 28 mg (0.15ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 104 mg (0.15ミリモル)及びトリエチルアミン2mL (15ミリモル)を使用して合成する。処理のために、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー (DCM/MeOH 勾配)により精製する。収量: 632 mg (88 %).
A-43) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-(3-アミノ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン
【０１０２】
【化４７】

【０１０３】
標題化合物を{3-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (A-42)632 mg (1.3ミリモル)から出発してジオキサン中のHCl の4M溶液による処理により合成する。反応の完結後に、溶媒を真空で除去し、続いてDCM 及びNaHCO₃ の飽和水溶液により抽出する。収量: 310 mg (62 %).
A-44) 3-(2-アミノ-4-クロロ-6-メチル-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェノール
【０１０４】
【化４８】

【０１０５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン (GP3)500 mg (1.9ミリモル)及び5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (A-20)396 mg (2.8ミリモル)から出発して乾燥DMF 6mL中でCuI 35 mg (0.19ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 130 mg (0.19ミリモル)及びトリエチルアミン2.6 mL (19ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、DMFで洗浄する。収量: 436 mg (75 %).
A-45) 4-クロロ-6-メチル-5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【０１０６】
【化４９】

【０１０７】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン (A-3)1.4 g (5.3ミリモル)及び5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール900 mg (8.5ミリモル)から出発して脱気された乾燥アセトニトリル125mL 中でCuI 10 mg (0.05ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 112 mg (0.03ミリモル)、9-メトキシ-9-BBN 5.3 mL (5.3ミリモル)及びトリエチルアミン1.3 mL (9.5ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過する。収量: 780 mg (54 %).
実施例1-86
【０１０８】
実施例１〜86を先に概説された一般操作GP2 (ソノガシラ反応)、GP4 (スズキカップリング)又はGP6 (求核置換)に従って合成する。合成に必要とされる適当なハライドは実施例の表から演繹し得る。
【０１０９】
【表１】



































【０１１０】
中間体 B
B-1) 6-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2,4-ジアミン
【化５０】

【０１１１】
標題化合物を一般操作GP1 に従って6-クロロ-ピリミジン-2,4-ジアミン25 g (173ミリモル)及びNIS 39 g (173ミリモル)から出発して合成する。水からの生成物の沈殿後の収量: 38.8 g (83 %).
B-2) 6-クロロ-5-ピリジン-3-イルエチニル-ピリミジン-2,4-ジアミン
【０１１２】
【化５１】

【０１１３】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥DMF 60mL中で6-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2,4-ジアミン1.0 g (3.7ミリモル)、3-エチニルピリジン494 g (4.79ミリモル)、CuI 70 mg (0.37ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 259 mg (0.37ミリモル)及びトリエチルアミン85mLから出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製後の収量: 800 mg (88 %).
B-3) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-クロロ-ピリミジン-2,4-ジアミン
【０１１４】
【化５２】

【０１１５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥DMF 25mL中で6-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2,4-ジアミン850 mg (3.1ミリモル)、5-エチニル-2-アミノ-ピリジン2.2 g (19ミリモル)、CuI 59 mg (0.31ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 218 mg (0.31ミリモル)及びトリエチルアミン21mLから出発して合成する。RP-HPLCによる精製後の収量: 720 mg (88 %).
B-4) 3-(2,4-ジアミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェノール
【０１１６】
【化５３】

【０１１７】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥DMF 4mL 中で6-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2,4-ジアミン500 mg (1.8ミリモル)、3-エチニル-フェノール827 mg (7.0ミリモル)、CuI 35 mg (0.19ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 129 mg (0.19ミリモル)及びトリエチルアミン4.1 mL から出発して合成する。RP-HPLCによる精製後の収量: 511 mg (100 %).
B-5) 6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン
【０１１８】
【化５４】

【０１１９】
標題化合物を一般操作GP4 (A)に従って6-クロロ-ピリミジン-2,4-ジアミン1.3 g (9.0ミリモル)、3-トリフルオロフェニルボロン酸2.2 g (12ミリモル)、Pd(PPh3)4 260 mg 及びK₂CO₃ の2M水溶液7.7 mL並びにジメトキシエタン26mLから出発して合成する。RP-HPLCによる精製後の収量: 1.25 g (55 %).
B-6) 5-ヨード-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン
【０１２０】
【化５５】

【０１２１】
標題化合物を一般操作GP1 に従って6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン1.8 g (7.1ミリモル)及びNIS 1.8 g (7.8ミリモル)から出発して合成する。収量: 2.0 g (74 %).
B-7) 2-メチルスルファニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン
【０１２２】
【化５６】

【０１２３】
標題化合物を一般操作 GP4 (C)に従ってDME/水混合物 (16/5 v/v)中で6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルアミン1.0 g (5.7ミリモル)、3-トリフルオロフェニルボロン酸1.4 g (7.4ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 164 mg 及びK₂CO₃ 1.6 g (11ミリモル)から出発して合成する。溶媒を減圧で除去し、粗生成物を水と酢酸エチルの間で分離する。有機層を分離し、NGP₂SO₄ で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。収量: 2.14 g (100 %).
B-8) 5-ヨード-2-メチルスルファニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン
【０１２４】
【化５７】

【０１２５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って2-メチルスルファニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン2.0 g (7.0ミリモル)及びNIS 1.6 g (7.0ミリモル)から出発して合成する。沈殿後の収量: 1.9 g (66 %).
B-9) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチルスルファニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン
【０１２６】
【化５８】

【０１２７】
標題化合物を一般操作GP2 に従って乾燥DMF 15mL中で5-ヨード-2-メチルスルファニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン850 mg (2.1ミリモル)、5-エチニル-2-アミノ-ピリジン1.5 g (12.4ミリモル)、CuI 39 mg (0.21ミリモル)、PdCl₂(PPh₃)₂ 145 mg (0.21ミリモル)及びトリエチルアミン2.9 mLから出発して合成する。RP-HPLCによる精製後の収量: 427 mg (52 %).
B-10) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メタンスルホニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン
【０１２８】
【化５９】

【０１２９】
m-CPBA (859 mg, 5.0ミリモル)をDCM 100mL中の5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メチルスルファニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン1.0g (2.5ミリモル)の溶液に添加する。室温で48時間撹拌した後、追加のm-CPBA 215mgを添加し、その混合物を更に24時間撹拌する。スルホンとスルホキシドの混合物を生成する。沈殿を濾過し、DCM (510 mg)で洗浄する。追加の生成物を液相から水による抽出及び有機相からの溶媒の除去後に単離する。収量: 1.1 g (100 %).
実施例86-139
【０１３０】
実施例86-139を先に概説された一般操作GP2 (ソノガシラ反応)、GP4 (スズキカップリング)又はGP6 (求核置換)に従って合成する。合成に必要とされる適当なハライドは実施例の表から演繹し得る。
【０１３１】
【表２】





















【０１３２】
140) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン
【化６０】

【０１３３】
EtOH 1mL中の5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-2-メタンスルホニル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン (B-10)60 mg (0.080ミリモル)及びホウ水素化ナトリウム15.7 mg (0.42ミリモル)の溶液を80℃で60分間撹拌する。標題化合物を粗反応混合物からRP-HPLC (ACN/H₂O勾配)により精製する。収量: 1.4 mg (5 %).
実施例141-212
【０１３４】
実施例141-212を先に概説された一般操作GP2 (ソノガシラ反応)及びGP6 (求核置換)に従って合成する。合成に必要とされる適当なハライドは実施例の表から演繹し得る。
【０１３５】
【表３】





























Chiral = キラル
【０１３６】
中間体C
C-46) 4-クロロ-6-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【化６１】

【０１３７】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-6-メチル-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミン1.0 g (3.7ミリモル)から出発してDMF 40mL中で5-エチニル-2-メチル-ピリジン570 mg (3.7ミリモル)、CuI 71 mg (0.37ミリモル)、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド260 mg (0.37ミリモル)、トリエチルアミン5.1 mL (27ミリモル)を使用して合成する。その反応混合物を55℃で一夜撹拌する。減圧下の溶媒の除去後に、DCM/MeOH 勾配 (100:0 -> 85:15, 30 分)を使用して生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。収量: 270 mg (28 %).
C-47) 4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
【０１３８】
【化６２】

【０１３９】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン200 mg (0.77ミリモル)から出発してジオキサン/H₂O (3:1 v/v)3mL 中で3-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸249 mg (1.16ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 24 mg (0.16ミリモル)、K₂CO₃ 205 mg (1.47ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、更に精製しないで使用し得る。収量: 235 mg (77 %).
C-48) 4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
【０１４０】
【化６３】

【０１４１】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸235 mg (0.6ミリモル)から出発してTHF 中で1 N NaOH 0.9 mL (0.9ミリモル)を使用して合成する。
収量: 130 mg (57 %).
C-49) 4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミン
【０１４２】
【化６４】

【０１４３】
標題化合物を一般操作GP1 に従って4-クロロ-6-エチル-ピリミジン-2イルアミン2.5 g (16ミリモル)及びNIS 3.7 g (16ミリモル)から出発して合成する。反応混合物からの沈殿後の収量: 3.83 g (85 %).
C-50) 4-クロロ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【０１４４】
【化６５】

【０１４５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-6-エチル5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミン300 mg (1.1ミリモル)から出発してDMF 11mL中で5-エチニル-2-メチル-ピリジン塩酸塩160 mg (1.1ミリモル)、CuI 20 mg (0.11ミリモル)、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド74 mg (0.11ミリモル)、トリエチルアミン1.5 mL (10.6ミリモル)を使用して合成する。その反応混合物を60℃で一夜撹拌する。減圧下の溶媒の除去後に、生成物をPR-HPLCにより精製する。
収量: 130 mg (45 %).
C-51) 4-[2-アミノ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１４６】
【化６６】

【０１４７】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン130 mg (0.48ミリモル)から出発してDME/H₂O (10:1 v/v)2.25mL中で3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸142 mg (0.7ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 14 mg (0.01ミリモル)、K₂CO₃ 133 mg (1.0ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、更に精製しないで使用し得る。収量: 125 mg (67 %).
C-52) 4-[2-アミノ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１４８】
【化６７】

【０１４９】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル130 mg (0.47ミリモル)から出発してTHF 3mL 中で1 N NaOH 470 μL (0.47ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過により単離する。
収量: 77 mg (62%).
C-53) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン-2-イルアミン
【０１５０】
【化６８】

【０１５１】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミン3.0 g (10.6ミリモル)から出発してDMF 60mL中で5-エチニル-2-アミノ-ピリジン1.37 mg (12ミリモル)、CuI 200 mg (1.1ミリモル)、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド740 mg (1.1ミリモル)、トリエチルアミン15 mL (106ミリモル)を使用して合成する。その反応混合物を65℃で一夜撹拌する。少量の水を反応混合物に添加し、沈殿した生成物を濾過し、続いてDMF、H₂O 及びジエチルエーテルで洗浄する。粗生成物をDMFから再結晶する(収量: 1.65 g)。追加の生成物を母液からRP-HPLC により単離する(収量: 325mg)。総収量: 1.97 g (68 %).
C-54) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-3-フルオロ-安息香酸エチルエステル
【０１５２】
【化６９】

【０１５３】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン300 mg (1.1ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:2 v/v)5mL 中で2-フルオロ-4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸349 mg (1.6ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 34 mg (0.22ミリモル)、K₂CO₃ 291 mg (2.1ミリモル)を使用して合成する。130℃で60分間にわたってマイクロウェーブ照射下で２回撹拌した後、出発物質の転化率は約75％であり、所望の生成物とケン化されたエステルの約1:1の混合物を生成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 155 mg (35 %)
母液が相当するカルボン酸を含み、これをそのエステルのケン化から得られた酸と一緒に単離し得る。
C-55) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-3-フルオロ-安息香酸
【０１５４】
【化７０】

【０１５５】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル200 mg (0.54ミリモル)から出発してTHF 4mL 中で1 N NaOH 0.81 mL (0.81ミリモル)を使用して合成する。
反応の完結後に、その反応混合物を先のスズキカップリングからの母液と合わせる。pHを4-5に調節し（1 N HClを使用して)、その後に生成物が反応混合物から沈殿し、濾過により単離する。
収量: 240 mg (２工程で58 %).
C-56) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１５６】
【化７１】

【０１５７】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン500 mg (1.8ミリモル)から出発してDME/H₂O (9:1 v/v)10mL中で3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸542 mg (2.7ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 56 mg (0.37ミリモル)、K₂CO₃ 611 mg (4.4ミリモル)を使用して合成する。130℃で60分間にわたってマイクロウェーブ照射下で２回撹拌した後、出発物質の転化率が約75％であり、所望の生成物とケン化されたエステルの約1:4の混合物を生成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 537 mg (75 %).
C-57) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１５８】
【化７２】

【０１５９】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル630 mg (1.6ミリモル)から出発してTHF 10mL中で1 N NaOH 1.6 mL (1.6ミリモル)を使用して合成する。沈殿を濾過により集め、THFで洗浄する。収量: 580 mg (96 %).
C-58) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
【０１６０】
【化７３】

【０１６１】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン300 mg (1.1ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:2 v/v)5mL 中で4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸296 mg (1.6ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 34 mg (0.22ミリモル)、K₂CO₃ 290 mg (2.1ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 120 mg (29 %)
母液が相当するカルボン酸を含み、これをエステルのケン化から得られた酸と一緒に単離し得る。
C-59) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸
【０１６２】
【化７４】

【０１６３】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル120 mg (0.32ミリモル)から出発してTHF 3mL 中で1 N NaOH 0.48 mL (0.48ミリモル)を使用して合成する。
処理のために、その反応混合物を先のスズキカップリングからの母液（追加の量の生成物を含む）と合わせ、pHをpH4-5に調節し（1 N HClを使用して)、その後に生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物を水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 400 mg (２工程で>100 %).
C-60) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
【０１６４】
【化７５】

【０１６５】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン700 mg (2.6ミリモル)から出発してDME/H₂O (7:2 v/v)9mL 中で3-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸822 mg (3.8ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 80 mg (0.37ミリモル)、K₂CO₃ 678 mg (4.8ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水、ジエチルエーテル、イソプロパノールそして再度ジエチルエーテルで洗浄する。収量: 951 mg (91 %).
C-61) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
【０１６６】
【化７６】

【０１６７】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル951 mg (2.3ミリモル)から出発してTHF 16mL中で1 N NaOH 3.5 mL (3.5ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過により単離する。生成物をTHF及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 345 mg (38 %).
C-62) 4-クロロ-6-エチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【０１６８】
【化７７】

【０１６９】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミン3.0 g (10.6ミリモル)から出発してDMF 25mL中で5-エチニル-2-アミノメチル-ピリジン1.5 g (11.6ミリモル)、CuI 201 mg (1.1ミリモル)、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド743 mg (1.1ミリモル)、トリエチルアミン15mL (106ミリモル)を使用して合成する。その反応混合物を55℃で３日間撹拌する。その反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより単離する。収量: 1.54 g (51 %).
C-63) 4-[2-アミノ-6-エチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１７０】
【化７８】

【０１７１】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノメチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン330 mg (1.2ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:2 v/v)7mL 中で3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸344 mg (1.7ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 36 mg (0.23ミリモル)、K₂CO₃ 307 mg (2.2ミリモル)を使用して合成する。130℃で60分間にわたってマイクロウェーブ照射下で撹拌した後、所望の生成物とケン化されたエステルの約1:1の混合物を生成する。生成物がその反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 238 mg (51 %).
母液が相当するカルボン酸を含み、これがエステルのケン化から得られた酸と一緒に単離し得る。
C-64) 4-[2-アミノ-6-エチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１７２】
【化７９】

【０１７３】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-6-エチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル238 mg (0.59ミリモル)から出発してTHF 3mL 中で1 N NaOH 0.88 mL (0.88ミリモル)を使用して合成する。
処理のために、その反応混合物を先のスズキカップリングからの母液（追加の量の生成物を含む）と合わせ、pHをpH4-5に調節し（1 N HClを使用して)、その後に生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物を水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 517 mg (２工程で114 %).
C-65) 4-クロロ-6-メチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン
【０１７４】
【化８０】

【０１７５】
標題化合物を一般操作GP2 に従って4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミン3.0 g (10.6ミリモル)から出発してDMF 25mL中で5-エチニル-2-アミノメチル-ピリジン1.5 g (11.6ミリモル)、CuI 201 mg (1.1ミリモル)、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド743 mg (1.1ミリモル)、トリエチルアミン15 mL (106ミリモル)を使用して合成する。その反応混合物を55℃で３日間撹拌する。その反応混合物を減圧で濃縮し、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより単離する。収量: 1.54 g (51 %).
C-66) 4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
【０１７６】
【化８１】

【０１７７】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノメチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン500 mg (1.8ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:1 v/v)6mL 中で3-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸587 mg (2.7ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 56 mg (0.23ミリモル)、K₂CO₃ 5100 mg (3.7ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水洗する。収量: 740 mg (99 %).
C-67) 4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
【０１７８】
【化８２】

【０１７９】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル700 mg (1.7ミリモル)から出発してTHF 10mL中で1 N NaOH 2.6 mL (2.6ミリモル)を使用して合成する。生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物を水洗し、更に生成しないで使用する。収量: 370 mg (55 %).
C-68) 4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-3-フルオロ-安息香酸エチルエステル
【０１８０】
【化８３】

【０１８１】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノメチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン500 mg (1.8ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:1 v/v)6mL 中で2-フルオロ-4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸581 mg (2.7ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 56 mg (0.37ミリモル)、K₂CO₃ 510 mg(3.7ミリモル)を使用して合成する。120℃で2x30分間にわたってマイクロウェーブ照射下で撹拌した後、生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、DMF、MeOH、水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 637 mg (86 %).
C-69) 4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-3-フルオロ-安息香酸
【０１８２】
【化８４】

【０１８３】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-6-メチル-5-(6-メチルアミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸エチルエステル640 mg (1.6ミリモル)から出発してTHF 10mL中で1 N NaOH 2.4 mL (2.4ミリモル)を使用して合成する。生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物を水洗する。収量: 620 mg (104 %, 先のスズキカップリングからの若干の出発物質を含む).
C-70) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
【０１８４】
【化８５】

【０１８５】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン2.0 g (7.7ミリモル)から出発してDME/H₂O (4:1 v/v)20mL中で4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.1 g (11.6ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 240 mg (1.5ミリモル)、K₂CO₃ 2.2 g (15.4ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 2.3 g (98 %).
C-71) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸
【０１８６】
【化８６】

【０１８７】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル2.3 g (6.4ミリモル)から出発してTHF 20mL中で1 N NaOH 9.6 mL (9.6ミリモル)を使用して合成する。生成物が沈殿し、濾過により単離し、水洗する。収量: 2.2 g (99 %).
C-72) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ安息香酸メチルエステル
【０１８８】
【化８７】

【０１８９】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン1.0 mg (3.9ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:1 v/v)12mL中で2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸1.2 g (5.8ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 120 mg (0.77ミリモル)、K₂CO₃ 1.0 g (7.3ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 1.24 g (82 %).
C-73) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ安息香酸
【０１９０】
【化８８】

【０１９１】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル1.24 g (3.1ミリモル)から出発してTHF 22mL中で1 N NaOH 4.7 mL (4.7ミリモル)を使用して合成する。生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物をTHF及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 1.13 g (95 %).
C-74) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸メチルエステル
【０１９２】
【化８９】

【０１９３】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン2.0 g (7.7ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:1 v/v)24mL中で2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.3 g (11.6ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 240 mg (1.5ミリモル)、K₂CO₃ 2.6 g (18.5ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 2.9 g (100 %).
C-75) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸
【０１９４】
【化９０】

【０１９５】
標題化合物を一般操作GP8 に従って4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸メチルエステル3.0 g (8.0ミリモル)から出発してTHF 30mL中で1 N NaOH 12 mL (12ミリモル)を使用して合成する。生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物を水洗する。
収量: 2.2 g (76 %).
C-76) 5-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１９６】
【化９１】

【０１９７】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン1.5 g (5.8ミリモル)から出発してDME/H₂O/エタノール(10:5:1 v/v/v)18mL中で(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル)フェニルボロン酸1.7 g (8.7ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 67 mg (0.58ミリモル)、K₂CO₃ 2.6 g (18.5ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物1.95 g (5.2ミリモル)を得、これを更に精製しないで使用する。
C-77) 5-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１９８】
【化９２】

【０１９９】
標題化合物を一般操作GP8 に従って5-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル1.95 g (5.1ミリモル)から出発してTHF 40mL及び水10mL中でLiOH500 mg (11.9ミリモル)を使用して合成する。生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物をMeOHで洗浄して所望の生成物1.76 g (4.48ミリモル)を得る。
C-78) 5-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
【０２００】
【化９３】

【０２０１】
標題化合物を一般操作GP4 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン1.5 g (5.8ミリモル)から出発してDME/H₂O (5:1 v/v)16mL中で(4-クロロ-3-メトキシカルボニル)フェニルボロン酸1.36 g (6.35ミリモル)、Pd(PPh₃)₄ 202 mg (0.29ミリモル)、K₂CO₃ 2.6 g (18.5ミリモル)を使用して合成する。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物1.76 g (4.4ミリモル)を得、これを更に精製しないで使用する。
C-79) 5-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
【０２０２】
【化９４】

【０２０３】
標題化合物を一般操作GP8 に従って5-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル2.28 g (5.78ミリモル)から出発してTHF 20mL及び水1mL 中でLiOH 347 mg (14.4ミリモル)を使用して合成する。生成物が沈殿し、濾過により単離する。生成物を水／アセトニトリル(1:1 v/v)で洗浄して所望の生成物1.30 g (3.44ミリモル)を得、これを更に精製しないで使用する。
C-84) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０２０４】
【化９５】

【０２０５】
標題化合物を一般操作GP7 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン5.0 g (19.3ミリモル)及びN-Boc-ピペラジン3.94 g (21.2ミリモル)から出発してNMP 30mL中でトリエチルアミン2.94 mL (21.2ミリモル)を使用して合成する。処理を反応混合物への水500 mLの添加及び30分間の撹拌により行なう。固体物質を濾過し、水 (50 mL で３回)で洗浄して充分な純度を有する所望の生成物7.25 g (17.7ミリモル)を得る。
C-85) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-2-イルアミン
【０２０６】
【化９６】

【０２０７】
4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル7.1 g (17.3ミリモル)をDCM (400 mL)に溶解し、TFA 40mLを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。濃Na₂CO₃水溶液を使用してその反応混合物を中性pHに調節し、DCMを減圧で蒸発させる。残渣を水洗し、アセトニトリル中に取り出し、凍結乾燥して所望の生成物4.0 g (13.0ミリモル)を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
C-86) 1-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
【０２０８】
【化９７】

【０２０９】
標題化合物を一般操作GP7 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン2.0 g (7.7ミリモル)及びピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル1.33 g (8.47ミリモル)から出発してNMP 12mL中でトリエチルアミン1.18 mL (8.5ミリモル)を使用して合成する。処理をその反応混合物への水50mLの添加及び30分間の撹拌により行なう。固体物質を濾過し、水 (50 mL で３回)で洗浄して充分な純度を有する所望の生成物1.58 g (4.15ミリモル)を得る。
C-87) 1-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸
【０２１０】
【化９８】

【０２１１】
標題化合物を一般操作GP8 に従ってTHF 80mL及び水20mL中で1-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル1.0 g (2.63ミリモル)及びLiOH 126 mg (5.26ミリモル)から出発して合成する。所望の生成物772 mg (2.19ミリモル)を得る。
C-88) 4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０２１２】
【化９９】

【０２１３】
トルエン／エタノール(4:1 v/v)100 mL中の4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン500 mg (1.9ミリモル)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.2 g (3.9ミリモル)、Pd(PPh₃)₂Cl₂ 135 mg (1.9ミリモル)、1 M Na₂CO₃ 水溶液40mL及びLiCl 244 mg (5.78ミリモル)の混合物を２日間にわたって還流に保つ。冷却後、溶媒を蒸発させ、水を添加し、その水性懸濁液を酢酸エチル(夫々200 mL)で４回抽出する。有機層をMgSO₄ で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して所望の生成物635 mg (1.56ミリモル)を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
C-89) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-メチル-6-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-ピリミジン-2-イルアミン
【０２１４】
【化１００】

【０２１５】
4-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル630 mg (1.5ミリモル)をDCM (40 mL)に溶解し、TFA 2 mLを添加する。その反応混合物を３時間撹拌し、pH7 に達するまで濃Na₂CO₃水溶液を添加し、DCMを減圧で蒸発させる。残渣を水洗し、アセトニトリル中に取り出し、凍結乾燥して所望の生成物253 mg (0.83ミリモル)を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
C-90) {1-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【０２１６】
【化１０１】

【０２１７】
標題化合物を一般操作GP7 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン2.0 g (7.7ミリモル)及びピペリジン-3-イル -カルバミン酸 tert-ブチルエステル2.0 g (10.0ミリモル)から出発してNMP 5mL 及びDMSO 5mL 中でトリエチルアミン1.29 mL (9.2ミリモル)を使用して合成する。酢酸エチル200 mL 及び半濃Na₂CO₃水溶液100mL を添加し、相を分離する。水相を酢酸エチル (夫々100 mL)で２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用する。
C-91) 4-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン
【０２１８】
【化１０２】

【０２１９】
{1-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル3.3 g (7.8ミリモル)をDCM (50 mL)に溶解し、TFA 26mLを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。濃Na₂CO₃水溶液を使用してその反応混合物を中性pHに調節し、DCMを減圧で蒸発させる。残渣を水洗し、アセトニトリル中に取り出し、凍結乾燥する。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用する。
C-92) {1-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【０２２０】
【化１０３】

【０２２１】
標題化合物を一般操作GP7 に従って4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミン2.0 g (7.7ミリモル)及びピペリジン-4-イル -カルバミン酸 tert-ブチルエステル1.7 g (8.47ミリモル)から出発してNMP 3mL 及びDMSO 12mL中でトリエチルアミン1.07 ml (7.7ミリモル)を使用して合成する。酢酸エチル200 mL 及び半濃Na₂CO₃ 水溶液100 mLを添加し、相を分離する。水相を酢酸エチル (夫々100 mL)で２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用する。
C-93) 4-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イルアミン
【０２２２】
【化１０４】

【０２２３】
{1-[2-アミノ-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル3.2 g (7.6ミリモル)をDCM (50 mL)に溶解し、TFA 26mLを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。濃Na₂CO₃水溶液を使用してその反応混合物を中性pHに調節し、DCMを減圧で蒸発させる。残渣を水洗し、アセトニトリル中に取り出し、凍結乾燥する。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用する。
実施例213-418
【０２２４】
【表４】



























































































【０２２５】
水素に代えて１個以上の重水素を有する化合物を調製するために、これらを先に概説されたように調製し得る。GP4 (スズキカップリング)又はGP9 (アミドの生成)を使用して、下記の実施例を商業上の売主(例えば、ACD-Finder 又はSciFinderにより同定される)からのビルディングブロックを使用して調製した:
【０２２６】
【表５】

【０２２７】
分析方法1
HPLC: アギレント 1100 シリーズ
MS: アギレント LC/MSD SL
カラム: フェノメネックス, マーキュリー・ジェミニ C18, 3 μm, 2.0x20 mm,
部品番号00M-4439-B0-CE
溶媒 A: 5 mM NH₄HCO₃/ 20mM NH₃
B: アセトニトリル HPLC 等級
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ
質量範囲: 120 - 700 m/z
フラグメンテーター: 70
ゲインEMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.25
UV: 315 nm
バンド幅: 170 nm
基準: オフ
範囲: 210 - 400 nm
範囲ステップ: 2.00 nm
ピーク幅: < 0.01 分
スリット: 2 nm
注入: 5 μL
流量: 1.00 mL/分
カラム温度: 40 ℃
勾配: 0.00 分 5 ％ B
0.00 - 2.50 分 5 ％ -> 95 ％ B
2.50 - 2.80 分 95 ％ B
2.81 - 3.10 分 95 ％ -> 5 ％ B
【０２２８】
分析方法2
装置: アギレント1100-SL: incl. ELSD/DAD/MSD
クロマトグラフィー:
カラム: フェノメネックス ジェミニ^R C18, 50×2.0mm, 3μ
方法 “酸”
溶離液 A: 0.1 ％ のギ酸アセトニトリル溶液
溶離液 B: 0.1 ％ のギ酸水溶液
線形勾配プログラム: t₀ = 2 ％ A, t_3.5分 = 98 ％ A, t_6分 = 98 ％ A
流量: 1 mL/分
カラムオーブン温度: 35 ℃
方法 “塩基”
溶離液 A: 10 mM アンモニアのアセトニトリル溶液
溶離液 B: 10 mM アンモニア水溶液
直線勾配プログラム: t₀ = 2 ％ A, t_3.5分 = 98 ％ A, t_6分 = 98 ％ A
流量: 1 mL/分
カラムオーブン温度: 35 ℃
蒸発光散乱検出器 (ELSD):
装置: ポリマー・ラボラトリィズPL-ELS 2100
ネブライザーガス流量: 1.1 L/分N₂
ネブライザー温度: 50℃
蒸発温度: 80℃
ランプ: ブルーLED 480 nm
ダイオードアレイ検出器 (DAD):
装置: アギレント G1316A
サンプル波長: 220-320 nm
参照波長: オフ
質量分析法 (MSD):
装置: アギレント LC/MSD-SL
イオン化: ESI (ポジティブ&ネガティブ)
質量範囲: 100-800
使用した略号
【０２２９】
【表６】

【０２３０】
以下の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載するが、本発明をこれらの実施例に限定しない。
PC3 増殖試験
この試験は蛍光色素結合による細胞のDNA含量の測定に基づく。細胞のDNA含量は高度に制御されているので、それは細胞数にほぼ比例する。増殖の程度を、薬物で処理されたサンプルについての細胞カウントを未処理の対照と比較することにより測定する。
PC3 (ヒト前立腺癌細胞系)細胞をミクロタイタ・プレートに播種し、培地中で37℃かつ5 % のCO₂で一夜インキュベートする。全容積が200μL/ウェルになるように試験物質を段階的に希釈し、細胞に加える。試験物質を含まない希釈剤が加えられる細胞が対照として利用できる。３日のインキュベーション時間後に、培地を100μL/ウェルの色素結合溶液により交換し、細胞を37℃にて暗所で更に60分間インキュベートする。蛍光測定用に、励起が485nmの波長で起こり、その発光を530nmで測定する。
グラフパッド・プリズムプログラムを使用してEC₅₀ 値を計算する。
記載された実施例の殆どの化合物が１μＭ未満のEC₅₀ (増殖PC3)を有する。
【０２３１】
PC3 細胞中のP-AKT 測定
PC3 細胞中のP-AKT レベルを細胞ベースのELISAにより検出する。細胞を96-ウェルプレート中で培養し、２時間にわたって試験物質の連続希釈液で措置する。試験物質を含まない希釈剤が加えられる細胞が対照として利用できる。続いて、細胞を迅速に固定してタンパク質修飾を保存する。次いで夫々のウェルをSer473-リン酸化AKTに特異的な一次抗体とともにインキュベートする。二次HRP-結合抗体及び現像液とのその後のインキュベーションが450nmにおける比色読み取りを与える。グラフパッド・プリズムプログラムを使用してEC₅₀値を計算する。
記載された実施例の殆どの化合物が１μＭ未満のEC₅₀ (P-AKT PC3)を有する。
【０２３２】
本発明の物質はPI3キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物並びにそれらの異性体及びそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質のために、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
これらの疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。加えて、これらの化合物は増殖細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療（Davisら, 2001）によるDNA損傷から保護するのに有益である。
【０２３３】
例えば、下記の癌疾患が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫及びクロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘍及び十二指腸腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌、及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部／首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌、そしてまた退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
【０２３４】
本新規化合物は、適当な場合には、その他の技術水準の化合物、例えば、その他の坑腫瘍物質、細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防又は短期治療もしくは長期治療に使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性化合物と組み合わせて、また適当な場合に、同様にその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート及びルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子）のインヒビター（インヒビターの例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、エルビツクス（登録商標）及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン並びにチオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
使用に適した形態の例は錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、シロップ、エマルション又は分散可能な粉末である。これに関連して、一種以上の医薬上活性な化合物の比率は夫々の場合に全体の組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。記載された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性化合物を既知の補助物質、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は蓄積効果を得るための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして調製されたコアーを糖被覆に通例使用される薬剤、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造される。蓄積効果を得、又は不適合性を避けるために、コアーはまた幾つかの層を含んでもよい。同様に、糖被覆物はまた蓄積効果を得るために幾つかの層を含んでもよく、錠剤の場合について上記される補助物質を使用することが可能である。
【０２３６】
本発明の活性化合物又は活性化合物組み合わせのシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖だけでなく、味覚改善剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含み得る。それらはまた懸濁助剤又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は保護剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含み得る。
注射溶液及び注入溶液は適当な場合に乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通例の様式で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加しつつ生成され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒を適当な場合に可溶化剤又は補助溶媒として使用することが可能であり、注射びんもしくはアンプル又は注入びんに分別される。
一種以上の活性化合物又は活性化合物組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性化合物を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。
【０２３７】
好適な座薬は、例えば、この目的に考えられる賦形剤、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
例として挙げられる補助物質は水、医薬上異議のない有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物源の油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体物質、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土質の土、タルク及びチョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）である。
投与は通例の様式で、好ましくは経口もしくは経皮、特に好ましくは経口で行なわれる。経口使用の場合、錠剤は、当然にまた、上記担体物質に加えて、種々の更なる物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含み得る。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤形成に使用することがまた可能である。水性懸濁液の場合、種々の味覚改善剤又は色素がまた上記補助物質に加えて活性化合物に添加し得る。
非経口投与のために、好適な液体担体物質を使用するとともに活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
これにもかかわらず、適当な場合に、体重又は投与の経路の性質、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び投与が行なわれる時間又は間隔に応じて、上記された量とは異なることが必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に挙げられた最低量より少ない量でそうすることが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、上記上限が超えられる必要がある。比較的大きい量が投与される場合、これらをその日の経過にわたって与えられる幾つかの単一用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０２３８】
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を互いに混合する。その混合物を篩分け、その後にそれを水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒物質、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、互いに混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後にその混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水と一緒に処理して顆粒物質とし、これを乾燥させ、篩分ける。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを顆粒物質に添加し、それと混合し、その混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
【０２３９】
C) アンプル溶液
式(1)の活性化合物 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性化合物を水にその固有のpH又は、適当な場合には、pH5.5〜6.5で溶解し、その後に塩化ナトリウムを等張剤として添加する。得られる溶液を濾過により発熱物質を含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに分別し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性化合物5mg、25mg及び50mgを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)
【化１】

の化合物。
［式中、
R¹はC_3-8シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）であり、かつ
R²はC_3-8シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）であり、かつ
R³は水素又はハロゲン、-OR^e、-NR^eR^e、-CF₃、-CN、-NC、-NO₂及びC_1-6アルキルの中から選ばれた基であり、かつ
R⁴はC_1-3アルキル、C_3-8シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、-OR^e、-NR^eR^e、-CF₃、-CN、-NC及び-NO₂の中から選ばれた基であり、かつ
夫々のR⁵はR^a、R^b及び１個以上の同じ又は異なるR^b及び／又はR^cにより置換されたR^aの中から選ばれた基であり、かつ
夫々のR^aは互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^b及び／又はR^cにより置換されていてもよい）であり、
夫々のR^bは好適な基であり、互いに独立に=O、-OR^c、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^c、=NR^c、=NOR^c、=NNR^cR^c、=NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、ハロゲン、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c、-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c及び-N=C(R^g)NR^cR^cの中から選ばれ、かつ
夫々のR^cは互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^d及び／又はR^eにより置換されていてもよい）であり、かつ
夫々のR^dは好適な基であり、互いに独立に=O、-OR^e、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^e、=NR^e、=NOR^e、=NNR^eR^e、=NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、ハロゲン、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e、-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e及び-N=C(R^g)NR^eR^eの中から選ばれ、
夫々のR^eは互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^f及び／又はR^gにより置換されていてもよい）であり、かつ
夫々のR^fは好適な基であり、夫々の場合に互いに独立に=O、-OR^g、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^g、=NR^g、=NOR^g、=NNR^gR^g、=NN(R^h)C(O)NR^gR^g、-NR^gR^g、-ONR^gR^g、-N(R^h)NR^gR^g、ハロゲン、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^g、-S(O)OR^g、-S(O)₂R^g、-S(O)₂OR^g、-S(O)NR^gR^g、-S(O)₂NR^gR^g、-OS(O)R^g、-OS(O)₂R^g、-OS(O)₂OR^g、-OS(O)NR^gR^g、-OS(O)₂NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)SR^g、-C(O)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)OR^g、-C(NR^h)NR^gR^g、-C(NOH)R^g、-C(NOH)NR^gR^g、-OC(O)R^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)SR^g、-OC(O)NR^gR^g、-OC(NR^h)NR^gR^g、-SC(O)R^g、-SC(O)OR^g、-SC(O)NR^gR^g、-SC(NR^h)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]₂、-N(OR^h)C(O)R^g、-N(R^h)C(NR^h)R^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]NR^gR^g、-N(R^h)C(S)R^g、-N(R^h)S(O)R^g、-N(R^h)S(O)OR^g、-N(R^h)S(O)₂R^g、-N[S(O)₂R^g]₂、-N(R^h)S(O)₂OR^g、-N(R^h)S(O)₂NR^gR^g、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g、-N(R^h)C(O)OR^g、-N(R^h)C(O)SR^g、-N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(S)NR^gR^g、-[N(R^h)C(O)]₂R^g、-N(R^h)[C(O)]₂R^g、-N{[C(O)]₂R^g}₂、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g、-N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g、-N{[C(O)]₂OR^g}₂、-N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂、-[N(R^h)C(O)]₂OR^g、-N(R^h)C(NR^h)OR^g、-N(R^h)C(NOH)R^g、-N(R^h)C(NR^h)SR^g、-N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g、及び-N=C(R^h)NR^hR^hの中から選ばれ、かつ
夫々のR^gは互いに独立に水素又はC_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR^hにより置換されていてもよい）であり、かつ
夫々のR^hは互いに独立に水素、C_1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_4-16シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、
これらの化合物は必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及びこれらの混合物の形態であってもよく、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい］
【請求項２】
R⁴が-CH₃又は-C₂H₅である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R³が水素又は-NR^eR^eである、請求項１から２に記載の化合物。
【請求項４】
R³が-NH₂である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R²がフェニル又はピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）である、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
R²がヘテロシクロアルキル（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）である、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項７】
R¹がフェニル、ピリジル又はピリミジニル（必要により１個以上の同じ又は異なるR⁵により置換されていてもよい）である、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項８】
薬物としての請求項１から７の１項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
【請求項９】
抗増殖活性を有する薬物を調製するための請求項１から７の１項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
【請求項１０】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から７の１項記載の一般式(1)の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１１】
癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための請求項１から７の１項記載の一般式(1)の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１から７の１項記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）を含むことを特徴とする医薬製剤。

【公表番号】特表２０１１−５２９４６８（Ｐ２０１１−５２９４６８Ａ）
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０４９１（Ｐ２０１１−５２０４９１）
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９７６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７４０
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー　インゲルハイム　インターナショナル　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】