５−ヒドロキシメチル−２−フルフリルアルデヒドの製造法とその装置
【課題】触媒を微量添加した反応系で糖類からＨＭＦ反応物を、短時間、連続的に、高収率・高選択率で合成する方法とその反応物及び装置を提供する。
【解決手段】温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として使用し、流通式高温高圧装置に、１モル％以下の微量の触媒、基質及び反応溶媒を導入し、温度、圧力、触媒の種類等の諸条件を変化させることにより、糖類からＨＭＦ反応物を、高収率、高選択率、高速・連続的に合成するＨＭＦ反応物の製造方法、その反応物及び装置。
【効果】有機溶媒を不要な合成プロセスを実現でき、そのため、有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない、安全性の高いＨＭＦ反応物を提供できる。
【解決手段】温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体を反応溶媒として使用し、流通式高温高圧装置に、１モル％以下の微量の触媒、基質及び反応溶媒を導入し、温度、圧力、触媒の種類等の諸条件を変化させることにより、糖類からＨＭＦ反応物を、高収率、高選択率、高速・連続的に合成するＨＭＦ反応物の製造方法、その反応物及び装置。
【効果】有機溶媒を不要な合成プロセスを実現でき、そのため、有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない、安全性の高いＨＭＦ反応物を提供できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシメチル−２−フルフリルアルデヒド（ＨＭＦ）の製造方法とＨＭＦ反応物及び装置に関するものであり、更に詳しくは高温高圧状態の水あるいは酢酸それらの混合溶媒を反応溶媒とし、一段階で、ＨＭＦを製造する方法等に関するものである。本発明は、酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒として、触媒量を低減した微量の触媒で、糖類からＨＭＦを、一段階かつ短時間で、連続的に合成する方法及びその反応物等を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＨＭＦは、鎌形赤血球病治療薬（２００７米国ＦＤＡ認可）として用いられ、ニコチン酸様の多面的薬理作用があること、また、血液・血管に対する抗凝固作用により、メタボリックシンドローム、高血圧症、糖尿病、動脈硬化、エコノミー症候群の予防薬・食品として有効であることが示唆されている。また、Ｃ６バイオリファイナリー基幹物質として、ＰＥＴ代替高分子材料・化成品・燃料への応用が期待される等、原料・基質の糖と比べて、高機能性を有するだけでなく、高付加価値を有するため、医薬品、食品分野等において重要である。
【０００３】
従来、糖類から、有機溶媒中、脱水作用を有する触媒を用いて、ＨＭＦを合成する方法が種々報告されている（非特許文献１参照）。一般的に、ＤＭＳＯのような糖を溶解する有機溶媒を用いて、イオン交換樹脂やルイス酸（例えば、非特許文献２）を用いて、Ｄ−グルコースを原料として、ＨＭＦを９０％程度の収率で得られるという多数の報告がある。しかし、医薬品や食品へ利用する場合、残存する有機溶媒の完全な除去が必要であり、そのような分離操作は、コスト上困難である。
【０００４】
一方、溶媒として水を用いた場合には、報告例は少ないが、有機溶媒使用の場合よりも低収率である傾向がある。一般的に、温度２００℃以下の水中では、反応性が低いため、低収率であるが、温度２００℃以上の水中では、反応性が向上するものの、収率５８％程度とされている（図１）。
【０００５】
最近、バッチ型装置を用いて、リン酸でｐＨ２に調整した２４０℃の亜臨界水条件下、反応時間１２０秒で、ＨＭＦをＤ−グルコースから３０％、Ｄ−スクロースから４０％、Ｄ−フルクトースから６５％得る方法があるが、この方法では、糖類に対し、２モル等量もの多量のリン酸が必要である（非特許文献３）。
【０００６】
また、糖類に対して、５．５モル等量の無水酢酸を脱水剤として、流通型高温高圧水装置により、温度３００℃、２０ＭＰａ、滞留時間１５秒の条件で、Ｄ−グルコースから、転化率７４％、ＨＭＦ選択率６３％、収率４７％でＨＭＦを得る方法があるが、この場合にも、多量の無水酢酸が必要である（特許文献３）。したがって、微量の触媒を用いて、糖類から、ＨＭＦを収率良く合成する手法は現在のところないのが実情である。
【０００７】
反応後における後処理に関しては、通常の触媒・有機溶媒中でのＨＭＦ合成では、反応混合物に、中和剤を脱水剤として添加、中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て、目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な混合物が含有される。
【０００８】
ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図２）。高温高圧水中でのＨＭＦ合成の場合のように、水層に有機溶媒が含有されず、水、微量の触媒，生成物のみが含有されるのであれば、微量の触媒の分離のみを行うことで、水と生成物とに分離することが可能である。このことは、水の再生を可能にし、通常法に比べて、環境負荷低減型のプロセスであることを意味する（図３）。
【０００９】
このように、従来法では、ＨＭＦ合成の場合、大量の触媒及び有機溶媒が必要であることから、製品の品質上、反応後の分離操作において、大量の触媒、有機溶媒の除去が必要であり、分離操作後の水層は、廃棄物となりやすく、廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、大量の触媒・有機溶媒の、より高度分離が要求される。
【００１０】
高度分離に必要なコストは、合成操作と同程度であり、望ましくは大量の触媒、有機溶媒を使用しない方が良い。以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境負荷低減型の合成プロセスで、分離操作が容易で、かつ高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しないＨＭＦの連続的合成を可能とする新しいＨＭＦ合成手法の確立が強く要請されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００５−２００３２１号公報
【特許文献２】特開２００５−２３２１１６号公報
【特許文献３】特開２００７−２６９７６６号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｌｅｗｋｏｗｓｋｉ，ＡＲＫＩＶＯＣ，２００１，（ｉ），１７−５４
【非特許文献２】Ｋ．Ｓｅｒｉ，Ｙ．Ｉｎｏｕｅ，Ｈ．Ｉｓｈｉｄａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２２
【非特許文献３】Ｆ．Ｓ．Ａｓｇｈａｒｉ ａｎｄ Ｈ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００６，４５，２１６３−２１７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記ＨＭＦを連続的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水又は超臨界水を反応溶媒とすることで、糖類から、微量の触媒を添加して、ＨＭＦを合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、糖類から、微量の触媒を添加して、ＨＭＦを短時間の反応条件下で、連続的に合成する方法とその反応物及びその装置を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系による糖類からの反応物である５−ヒドロキシメチル−２−フルフリルアルデヒド（ＨＭＦ）反応物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＨＭＦ反応物。
（２）多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系で糖類からＨＭＦ反応物を合成する方法であって、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成することを特徴とするＨＭＦ反応物の製造方法。
（３）糖類が、単糖類、二糖類、又は多糖類である前記（２）記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（４）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する前記（２）又は（３）記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（５）亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、及びそれ以外の無機溶媒もしくは有機溶媒又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる前記（２）から（４）のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（６）多くても１モル％の微量の触媒として、無機酸、あるいは有機酸を使用する前記（２）から（５）のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（７）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を２０秒〜５分の範囲で変化させることで合成反応を実施する前記（２）から（６）のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（８）水を送液する水送液ポンプ、送液された水を加熱する水加熱用コイル、反応物の基質を送液する反応物送液ポンプ、反応物を炉体に導入する反応物導入管、加熱された高温高圧状態の水と反応物が導入される高温高圧フローセル、該フローセルを配設した炉体、該フローセルから反応溶液を排出する排出液ライン、各ポンプの下流に位置する冷却フランジ、及び配管内の圧力を設定する背圧弁を構成要素として具備し、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成するようにしたことを特徴とするＨＭＦ合成装置。
【００１５】
上記課題を解決するための本発明は、触媒を１モル％以下の微量添加した場合の糖類からの反応物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＨＭＦ反応物、である。本反応物は、微量の触媒と糖類からの反応物であり、触媒、有機溶媒の残存がないことを好ましい態様としている。また、本発明は、１モル％以下の微量の触媒を添加した反応系で、糖類からＨＭＦを合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、糖類からの１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成することを特徴とするＨＭＦ反応物の製造方法、である。
【００１６】
本方法は、（１）糖類を、単糖類、二糖類、又は多糖類とすること、（２）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用すること、（３）亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いること、（４）１モル％以下の微量の触媒として、硫酸、リン酸、塩酸等の無機酸、あるいはクエン酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸を使用すること、（５）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を２０秒〜５分の範囲で変化させることで合成反応を実施すること、を好ましい態様としている。
【００１７】
また、本発明は、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするＨＭＦ合成装置、である。
【００１８】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、化１の糖類から、化２に示すように、ＨＭＦを、一段階の反応プロセスで、微量の触媒添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に合成することを特徴とするものである。本発明では、上記反応溶媒として、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体が用いられ、好適には亜臨界水が用いられる。また、反応条件として、好適には温度１８０〜２００℃、圧力０．１ＭＰａ、反応時間が２０〜５分の範囲、より好適には３分程度、に調整される。
【００１９】
【化１】
【００２０】
【化２】
【００２１】
ここで、糖類として、単糖類、二糖類、多糖類が挙げられ、単糖類として、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース等、二糖類としてサッカロース、マルトース等、多糖類としてセルロース等が挙げられる。
【００２２】
本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して、所定の反応時間で合成反応を実施する。したがって、上記反応器としては、例えば、バッチ式の常温高圧装置又は高温高圧反応容器、及び連続型の流通式常温高圧装置又は流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置の型式に特に制限されるものではない。
【００２３】
本発明の方法では、反応溶媒として、高温高圧状態にある亜臨界流体、又は超臨界流体が用いられる。具体的には、亜臨界流体としては、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）が例示される。
【００２４】
また、超臨界流体としては、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態の混合溶媒が例示されるが、好適には、亜臨界水（１８０−２００℃、０．１ＭＰａ）が用いられる。
【００２５】
反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。
【００２６】
また、本発明で用いる触媒としては、硫酸、リン酸、塩酸等の無機酸、あるいは、クエン酸、フマル酸、マロン酸等の有機酸を用いることが可能である。また、これらの触媒は、基質に対して１モル％（０．０１等量）以下の微量量を用いる。
【００２７】
本発明では、上記亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を２０秒〜３分の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
【００２８】
本発明の方法では、従来、大量の触媒存在下で行われていた、糖類からのＨＭＦの合成を、微量の触媒添加により触媒量を低減し、高速で連続的に実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。
【００２９】
更に、反応後は、微量の触媒の分離操作のみであるため、有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。本発明によれば、数１０秒から３分程度の数１０秒ないし数分レベルの短時間で、基質がＤ−グルコースの場合、４７％の収率で、Ｄ−スクロースの場合、５８％の収率で、Ｄ−フルクトースの場合、７０％の収率で、ＨＭＦが得られる。本発明の合成方法は、香料、医薬品、食品に利用可能なＨＭＦを、効率良く、大量に、高速で連続的に生産することを可能にするものである。
【００３０】
従来、亜臨界流体、超臨界流体を利用して、ＨＭＦ合成を実施した例が種々報告されている。しかし、糖類から、微量の触媒を添加して、亜臨界水プロセスで、ＨＭＦを高収率で合成できることを実証した例はなく、本発明の対象とするＨＭＦの合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法で、糖類から合成されるＨＭＦは、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明で、糖類から合成される反応物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、本発明のＨＭＦ反応物は、従来製品にない利点を有している。
【００３１】
本発明では、無触媒又は微量の触媒条件下、糖類からのＨＭＦの合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、亜臨界流体又は超臨界流体中の反応経過を高温高圧赤外フローセル（図４）により、赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図５）を用いることも可能である。
【００３２】
しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図６）に交換し、超臨界流体の流れに対して、直接、反応物の流れを接触反応するように、配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で、短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を後述する実施例で用いた。
【００３３】
ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図６）は、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のクロス１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図７の１２）に固定できるように装着する。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサー位置を調節し、シース固定ネジとオネジ３でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４は、クロス１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ２でクロス１に接続される。もちろん、クロス１は、エンドネジで一つの流路を塞ぐことによって、ティーとしても使用可能である。
【００３４】
図７は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触型の合成反応装置として利用可能となる。なお、この場合における反応の観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施する。また、ＮＭＲにより定量・定性分析を実施する。
【００３５】
以下、図７について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。その後、水加熱コイル９を通過し、高温高圧状態で温度センサー１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。一方、反応物が反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。コイル状反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。
【００３６】
また、洗浄水が洗浄水送液ポンプ７により送液され、溶媒導入配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。高温高圧フローセルを通過した溶液は、排出配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。
【００３７】
ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、コイル状反応物導入ライン１０と排出配管１７の配管をできるだけ短く、水加熱コイル９をできるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【００３８】
通常、ＨＭＦを合成する場合、従来法では、非プロトン性有機溶媒に加えて、酸・塩基触媒が必要であり、食品、医薬品に利用される場合、残存する有機溶媒、触媒の除去は大きな労力を必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害である等の問題点を有していた。本発明は、微量の触媒と糖類から、水を用いるプロセスのみで、ＨＭＦを合成する方法とその反応物を提供するものであり、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、ＨＭＦを効率良く、短時間で、連続的に生産し、提供することを可能にするものである。
【発明の効果】
【００３９】
本発明により、次のような効果が奏される。
（１）糖類から触媒量を低減した微量の触媒で、高速で、連続的にＨＭＦを合成することができる。
（２）有機溶媒を不要な合成プロセスを実現できる。
（３）そのため、有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない、安全性の高いＨＭＦ反応物を提供できる。
（４）医薬品、食品として有用なＨＭＦの新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】触媒・有機溶媒用いるＨＭＦ合成を示す。
【図２】触媒・有機溶媒を用いるＨＭＦ合成の後処理フローチャートを示す。
【図３】水溶媒を用いるＨＭＦ合成の後処理フローチャートを示す。
【図４】高温高圧赤外フローセルを示す。
【図５】実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。
【図６】窓なし高温高圧フローセルを示す。
【図７】実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。
【図８】ＨＭＦ合成における温度効果を示す。
【図９】ＨＭＦ合成における圧力依存性を示す。
【図１０】ＨＭＦ合成における硫酸量依存性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４２】
実施例１―５
本実施例では、図７の流通式高温高圧反応装置を用いて、合成条件を、温度２５〜３００℃、圧力０．１〜５ＭＰａ、滞留時間２０秒〜３分で実施した。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を所定温度、所定圧力に設定し、水送液ポンプ５又は反応物送液ポンプ６の流量ないしはコイル状反応物導入管１０の長さにより、滞留時間を調節した。純水は、流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで、高温高圧水供給装置に送液し、高温高圧水（亜臨界水）とした。
【００４３】
その後、糖飽和水溶液に、基質の１モル％以下の微量の触媒と、内標準として、プロピオン酸を添加した（基質の５モル％）反応混合物を反応物送液ポンプ６から送液した。反応混合物を送液後、背圧弁１９から２０分後の排出水溶液を２ｍｌ採取した。反応ティーから背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は、２０秒〜３分であった。回収された水溶液の組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラム ＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度 １０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施した。
【００４４】
得られたマススペクトルは、Ｗｉｌｌｅｙ データベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、プロピオン酸を内標準として、ＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラム ＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間２０分））で、実施した。
【００４５】
硫酸０．４０モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１０１Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、１４０℃、１６０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃の温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ５％、１７％、４２％、５２％，５０％であり、１９０℃が最適であった（図８）。
【００４６】
実施例６
実施例１−５と同様にして、硫酸０．６２モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、温度１９０℃における収率を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、６４％であった（図８）。
【００４７】
実施例７−９
実施例１−５と同様にして、流通式高温高圧反応装置（図７）において、短いコイル状反応物導入管１０を設置し、硫酸０．６２モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、２６５℃、２８５℃、３００℃で温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ３１％、４５％、４８％であり、実施例１−５に比べて、反応温度が高温化するものの、収率の向上は見られなかった（図８）。
【００４８】
実施例１０―１３
実施例１−５と同様にして、硫酸０．６９モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、１２０℃、１４０℃、１６０℃、１８０℃の温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ１０％、１８％、２８％、５９％であり、１８０℃が最適であった（図８）。なお、１９０℃、２００℃では、閉塞が生じ、結果が得られなかった。
【００４９】
実施例１４―１７
実施例１−５と同様にして、硫酸１．０モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、１２０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃の温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ７％、３２％、３６％、５０％であり、１８０℃が最適であった（図８）。なお、１９０℃、２００℃では、閉塞が生じ、結果が得られなかった。
【００５０】
実施例１８―２０
実施例１−５と同様にして、硫酸０．４モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１０１Ｍ）、温度１９０℃、滞留時間２．９分の一定条件で、０．１ＭＰａ、２ＭＰａ、５ＭＰａで圧力依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ５２％、４９％、４３％であり、０．１ＭＰａが最適であった（図９）。
【００５１】
実施例２１―２３
実施例１−５と同様にして、Ｄ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、温度１６０℃、滞留時間２．９分の一定条件で、硫酸０．４モル％、０．６９モル％、１モル％で触媒量依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ１７％、２８％、３２％であり、１モル％が最適であった（図１０）。
【００５２】
実施例２４―２６
実施例１−５と同様にして、Ｄ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、温度１８０℃、滞留時間２．９分の一定条件で、硫酸０．４モル％、０．６９モル％、１モル％で触媒量依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ４２％、５９％、５０％であり、０．６９モル％が最適であった（図１０）。したがって、１モル％以下の微量の触媒量で、ＨＭＦ合成が可能であった。
【００５３】
以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、ＨＭＦが良好な収率で合成可能であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
以上詳述したように、本発明は、高温高圧流体を反応溶媒として、糖類から、触媒量を低減し、微量の触媒で、有機溶媒を用いることなく、ＨＭＦを合成する方法及びその反応物に係るものであり、従来法では、糖類からのＨＭＦの合成は、有機溶媒に触媒を添加し、数時間の反応を実施する必要があったが、本発明で示した亜臨界流体・超臨界流体を用いることにより、ほぼ触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく、高速で、連続的にＨＭＦを合成することが可能となった。このことは、香料、医薬品、食品として有用なＨＭＦを、短時間で、大量に、連続的に生産できるというメリットをもたらす。これらのことから、ＨＭＦの合成・分離プロセスを単純化させることで、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能であり、更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、医薬品、食品として有用なＨＭＦの新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得るものとして有用である。
【符号の説明】
【００５５】
１ ティー又はクロス（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２ φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角テーパーネジ
３ ワンリングフェラル付オネジ
４ ＳＵＳ３１６配管
５ 水送液ポンプ
６ 反応物送液ポンプ
７ 洗浄水送液ポンプ
８ 冷却フランジ（冷却水が循環する）
９ 水加熱コイル
１０ コイル状反応物導入管
１１ 温度センサー
１２ 温度センサーシース
１３ 炉体
１４ 高温高圧フローセル（通常昇温ではティー型、急速昇温ではクロス型）
１５ ＺｎＳｅ窓
１６ 溶媒導入配管
１７ 排出配管
１８ ティー
１９ 背圧弁
２１ 水溶液
２２ 洗浄水
２３ 水溶液ポンプ
２４ 洗浄用純水送液ポンプ
２５ 炉体加熱システム
２６ 炉体
２７ 高温高圧赤外フローセル
２８ 冷却水（入口）
２９ 冷却水（出口）
３０ 背圧弁
３１ 排出水溶液受器
３２ 可動鏡
３３ 可動鏡
３４ 干渉計
３５ 光源
３６ 赤外レーザー
３７ ＭＣＴ受光器
３８ ＴＧＳ受光器
３９ 解析モニター
４０ 反応物送液ポンプ
４１ 基質送液ポンプ
４２ 水送液ポンプ
４３ 反応ティー
４４ 配管
４５ 混合ティー
４６ 排出配管
４７ 冷却器
４８ 背圧弁
４９ 回収容器
５０ 温度センサー
５１ 温度センサー
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシメチル−２−フルフリルアルデヒド（ＨＭＦ）の製造方法とＨＭＦ反応物及び装置に関するものであり、更に詳しくは高温高圧状態の水あるいは酢酸それらの混合溶媒を反応溶媒とし、一段階で、ＨＭＦを製造する方法等に関するものである。本発明は、酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの水あるいは酢酸、それらの混合溶媒を反応溶媒として、触媒量を低減した微量の触媒で、糖類からＨＭＦを、一段階かつ短時間で、連続的に合成する方法及びその反応物等を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＨＭＦは、鎌形赤血球病治療薬（２００７米国ＦＤＡ認可）として用いられ、ニコチン酸様の多面的薬理作用があること、また、血液・血管に対する抗凝固作用により、メタボリックシンドローム、高血圧症、糖尿病、動脈硬化、エコノミー症候群の予防薬・食品として有効であることが示唆されている。また、Ｃ６バイオリファイナリー基幹物質として、ＰＥＴ代替高分子材料・化成品・燃料への応用が期待される等、原料・基質の糖と比べて、高機能性を有するだけでなく、高付加価値を有するため、医薬品、食品分野等において重要である。
【０００３】
従来、糖類から、有機溶媒中、脱水作用を有する触媒を用いて、ＨＭＦを合成する方法が種々報告されている（非特許文献１参照）。一般的に、ＤＭＳＯのような糖を溶解する有機溶媒を用いて、イオン交換樹脂やルイス酸（例えば、非特許文献２）を用いて、Ｄ−グルコースを原料として、ＨＭＦを９０％程度の収率で得られるという多数の報告がある。しかし、医薬品や食品へ利用する場合、残存する有機溶媒の完全な除去が必要であり、そのような分離操作は、コスト上困難である。
【０００４】
一方、溶媒として水を用いた場合には、報告例は少ないが、有機溶媒使用の場合よりも低収率である傾向がある。一般的に、温度２００℃以下の水中では、反応性が低いため、低収率であるが、温度２００℃以上の水中では、反応性が向上するものの、収率５８％程度とされている（図１）。
【０００５】
最近、バッチ型装置を用いて、リン酸でｐＨ２に調整した２４０℃の亜臨界水条件下、反応時間１２０秒で、ＨＭＦをＤ−グルコースから３０％、Ｄ−スクロースから４０％、Ｄ−フルクトースから６５％得る方法があるが、この方法では、糖類に対し、２モル等量もの多量のリン酸が必要である（非特許文献３）。
【０００６】
また、糖類に対して、５．５モル等量の無水酢酸を脱水剤として、流通型高温高圧水装置により、温度３００℃、２０ＭＰａ、滞留時間１５秒の条件で、Ｄ−グルコースから、転化率７４％、ＨＭＦ選択率６３％、収率４７％でＨＭＦを得る方法があるが、この場合にも、多量の無水酢酸が必要である（特許文献３）。したがって、微量の触媒を用いて、糖類から、ＨＭＦを収率良く合成する手法は現在のところないのが実情である。
【０００７】
反応後における後処理に関しては、通常の触媒・有機溶媒中でのＨＭＦ合成では、反応混合物に、中和剤を脱水剤として添加、中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て、目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、酢酸、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な混合物が含有される。
【０００８】
ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図２）。高温高圧水中でのＨＭＦ合成の場合のように、水層に有機溶媒が含有されず、水、微量の触媒，生成物のみが含有されるのであれば、微量の触媒の分離のみを行うことで、水と生成物とに分離することが可能である。このことは、水の再生を可能にし、通常法に比べて、環境負荷低減型のプロセスであることを意味する（図３）。
【０００９】
このように、従来法では、ＨＭＦ合成の場合、大量の触媒及び有機溶媒が必要であることから、製品の品質上、反応後の分離操作において、大量の触媒、有機溶媒の除去が必要であり、分離操作後の水層は、廃棄物となりやすく、廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や生体への有害性への配慮から、また、ヒトが経口する食品・医薬品の安全性から、大量の触媒・有機溶媒の、より高度分離が要求される。
【００１０】
高度分離に必要なコストは、合成操作と同程度であり、望ましくは大量の触媒、有機溶媒を使用しない方が良い。以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境負荷低減型の合成プロセスで、分離操作が容易で、かつ高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しないＨＭＦの連続的合成を可能とする新しいＨＭＦ合成手法の確立が強く要請されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００５−２００３２１号公報
【特許文献２】特開２００５−２３２１１６号公報
【特許文献３】特開２００７−２６９７６６号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｌｅｗｋｏｗｓｋｉ，ＡＲＫＩＶＯＣ，２００１，（ｉ），１７−５４
【非特許文献２】Ｋ．Ｓｅｒｉ，Ｙ．Ｉｎｏｕｅ，Ｈ．Ｉｓｈｉｄａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２２
【非特許文献３】Ｆ．Ｓ．Ａｓｇｈａｒｉ ａｎｄ Ｈ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００６，４５，２１６３−２１７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記ＨＭＦを連続的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水又は超臨界水を反応溶媒とすることで、糖類から、微量の触媒を添加して、ＨＭＦを合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、糖類から、微量の触媒を添加して、ＨＭＦを短時間の反応条件下で、連続的に合成する方法とその反応物及びその装置を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系による糖類からの反応物である５−ヒドロキシメチル−２−フルフリルアルデヒド（ＨＭＦ）反応物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＨＭＦ反応物。
（２）多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系で糖類からＨＭＦ反応物を合成する方法であって、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成することを特徴とするＨＭＦ反応物の製造方法。
（３）糖類が、単糖類、二糖類、又は多糖類である前記（２）記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（４）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する前記（２）又は（３）記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（５）亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、及びそれ以外の無機溶媒もしくは有機溶媒又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる前記（２）から（４）のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（６）多くても１モル％の微量の触媒として、無機酸、あるいは有機酸を使用する前記（２）から（５）のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（７）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を２０秒〜５分の範囲で変化させることで合成反応を実施する前記（２）から（６）のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
（８）水を送液する水送液ポンプ、送液された水を加熱する水加熱用コイル、反応物の基質を送液する反応物送液ポンプ、反応物を炉体に導入する反応物導入管、加熱された高温高圧状態の水と反応物が導入される高温高圧フローセル、該フローセルを配設した炉体、該フローセルから反応溶液を排出する排出液ライン、各ポンプの下流に位置する冷却フランジ、及び配管内の圧力を設定する背圧弁を構成要素として具備し、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成するようにしたことを特徴とするＨＭＦ合成装置。
【００１５】
上記課題を解決するための本発明は、触媒を１モル％以下の微量添加した場合の糖類からの反応物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＨＭＦ反応物、である。本反応物は、微量の触媒と糖類からの反応物であり、触媒、有機溶媒の残存がないことを好ましい態様としている。また、本発明は、１モル％以下の微量の触媒を添加した反応系で、糖類からＨＭＦを合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、糖類からの１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成することを特徴とするＨＭＦ反応物の製造方法、である。
【００１６】
本方法は、（１）糖類を、単糖類、二糖類、又は多糖類とすること、（２）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用すること、（３）亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いること、（４）１モル％以下の微量の触媒として、硫酸、リン酸、塩酸等の無機酸、あるいはクエン酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸を使用すること、（５）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を２０秒〜５分の範囲で変化させることで合成反応を実施すること、を好ましい態様としている。
【００１７】
また、本発明は、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備していることを特徴とするＨＭＦ合成装置、である。
【００１８】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、化１の糖類から、化２に示すように、ＨＭＦを、一段階の反応プロセスで、微量の触媒添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に合成することを特徴とするものである。本発明では、上記反応溶媒として、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体、超臨界流体が用いられ、好適には亜臨界水が用いられる。また、反応条件として、好適には温度１８０〜２００℃、圧力０．１ＭＰａ、反応時間が２０〜５分の範囲、より好適には３分程度、に調整される。
【００１９】
【化１】
【００２０】
【化２】
【００２１】
ここで、糖類として、単糖類、二糖類、多糖類が挙げられ、単糖類として、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース等、二糖類としてサッカロース、マルトース等、多糖類としてセルロース等が挙げられる。
【００２２】
本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して、所定の反応時間で合成反応を実施する。したがって、上記反応器としては、例えば、バッチ式の常温高圧装置又は高温高圧反応容器、及び連続型の流通式常温高圧装置又は流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置の型式に特に制限されるものではない。
【００２３】
本発明の方法では、反応溶媒として、高温高圧状態にある亜臨界流体、又は超臨界流体が用いられる。具体的には、亜臨界流体としては、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）が例示される。
【００２４】
また、超臨界流体としては、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態の混合溶媒が例示されるが、好適には、亜臨界水（１８０−２００℃、０．１ＭＰａ）が用いられる。
【００２５】
反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。
【００２６】
また、本発明で用いる触媒としては、硫酸、リン酸、塩酸等の無機酸、あるいは、クエン酸、フマル酸、マロン酸等の有機酸を用いることが可能である。また、これらの触媒は、基質に対して１モル％（０．０１等量）以下の微量量を用いる。
【００２７】
本発明では、上記亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を２０秒〜３分の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
【００２８】
本発明の方法では、従来、大量の触媒存在下で行われていた、糖類からのＨＭＦの合成を、微量の触媒添加により触媒量を低減し、高速で連続的に実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。
【００２９】
更に、反応後は、微量の触媒の分離操作のみであるため、有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。本発明によれば、数１０秒から３分程度の数１０秒ないし数分レベルの短時間で、基質がＤ−グルコースの場合、４７％の収率で、Ｄ−スクロースの場合、５８％の収率で、Ｄ−フルクトースの場合、７０％の収率で、ＨＭＦが得られる。本発明の合成方法は、香料、医薬品、食品に利用可能なＨＭＦを、効率良く、大量に、高速で連続的に生産することを可能にするものである。
【００３０】
従来、亜臨界流体、超臨界流体を利用して、ＨＭＦ合成を実施した例が種々報告されている。しかし、糖類から、微量の触媒を添加して、亜臨界水プロセスで、ＨＭＦを高収率で合成できることを実証した例はなく、本発明の対象とするＨＭＦの合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法で、糖類から合成されるＨＭＦは、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明で、糖類から合成される反応物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、本発明のＨＭＦ反応物は、従来製品にない利点を有している。
【００３１】
本発明では、無触媒又は微量の触媒条件下、糖類からのＨＭＦの合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、亜臨界流体又は超臨界流体中の反応経過を高温高圧赤外フローセル（図４）により、赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図５）を用いることも可能である。
【００３２】
しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図６）に交換し、超臨界流体の流れに対して、直接、反応物の流れを接触反応するように、配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で、短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を後述する実施例で用いた。
【００３３】
ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図６）は、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のクロス１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図７の１２）に固定できるように装着する。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサー位置を調節し、シース固定ネジとオネジ３でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４は、クロス１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ２でクロス１に接続される。もちろん、クロス１は、エンドネジで一つの流路を塞ぐことによって、ティーとしても使用可能である。
【００３４】
図７は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図５の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触型の合成反応装置として利用可能となる。なお、この場合における反応の観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施する。また、ＮＭＲにより定量・定性分析を実施する。
【００３５】
以下、図７について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。その後、水加熱コイル９を通過し、高温高圧状態で温度センサー１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。一方、反応物が反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。コイル状反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。
【００３６】
また、洗浄水が洗浄水送液ポンプ７により送液され、溶媒導入配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。高温高圧フローセルを通過した溶液は、排出配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。
【００３７】
ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、コイル状反応物導入ライン１０と排出配管１７の配管をできるだけ短く、水加熱コイル９をできるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【００３８】
通常、ＨＭＦを合成する場合、従来法では、非プロトン性有機溶媒に加えて、酸・塩基触媒が必要であり、食品、医薬品に利用される場合、残存する有機溶媒、触媒の除去は大きな労力を必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害である等の問題点を有していた。本発明は、微量の触媒と糖類から、水を用いるプロセスのみで、ＨＭＦを合成する方法とその反応物を提供するものであり、医薬品や食品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、ＨＭＦを効率良く、短時間で、連続的に生産し、提供することを可能にするものである。
【発明の効果】
【００３９】
本発明により、次のような効果が奏される。
（１）糖類から触媒量を低減した微量の触媒で、高速で、連続的にＨＭＦを合成することができる。
（２）有機溶媒を不要な合成プロセスを実現できる。
（３）そのため、有機溶媒の残存がなく、生体に対して有害性のない、安全性の高いＨＭＦ反応物を提供できる。
（４）医薬品、食品として有用なＨＭＦの新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】触媒・有機溶媒用いるＨＭＦ合成を示す。
【図２】触媒・有機溶媒を用いるＨＭＦ合成の後処理フローチャートを示す。
【図３】水溶媒を用いるＨＭＦ合成の後処理フローチャートを示す。
【図４】高温高圧赤外フローセルを示す。
【図５】実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。
【図６】窓なし高温高圧フローセルを示す。
【図７】実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。
【図８】ＨＭＦ合成における温度効果を示す。
【図９】ＨＭＦ合成における圧力依存性を示す。
【図１０】ＨＭＦ合成における硫酸量依存性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４２】
実施例１―５
本実施例では、図７の流通式高温高圧反応装置を用いて、合成条件を、温度２５〜３００℃、圧力０．１〜５ＭＰａ、滞留時間２０秒〜３分で実施した。図７の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を所定温度、所定圧力に設定し、水送液ポンプ５又は反応物送液ポンプ６の流量ないしはコイル状反応物導入管１０の長さにより、滞留時間を調節した。純水は、流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで、高温高圧水供給装置に送液し、高温高圧水（亜臨界水）とした。
【００４３】
その後、糖飽和水溶液に、基質の１モル％以下の微量の触媒と、内標準として、プロピオン酸を添加した（基質の５モル％）反応混合物を反応物送液ポンプ６から送液した。反応混合物を送液後、背圧弁１９から２０分後の排出水溶液を２ｍｌ採取した。反応ティーから背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は、２０秒〜３分であった。回収された水溶液の組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラム ＨＰ−５、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度 １０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施した。
【００４４】
得られたマススペクトルは、Ｗｉｌｌｅｙ データベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、プロピオン酸を内標準として、ＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラム ＤＢ−ＷＡＸ、注入口温度２３０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２３０℃（保持時間２０分））で、実施した。
【００４５】
硫酸０．４０モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１０１Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、１４０℃、１６０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃の温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ５％、１７％、４２％、５２％，５０％であり、１９０℃が最適であった（図８）。
【００４６】
実施例６
実施例１−５と同様にして、硫酸０．６２モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、温度１９０℃における収率を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、６４％であった（図８）。
【００４７】
実施例７−９
実施例１−５と同様にして、流通式高温高圧反応装置（図７）において、短いコイル状反応物導入管１０を設置し、硫酸０．６２モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、２６５℃、２８５℃、３００℃で温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ３１％、４５％、４８％であり、実施例１−５に比べて、反応温度が高温化するものの、収率の向上は見られなかった（図８）。
【００４８】
実施例１０―１３
実施例１−５と同様にして、硫酸０．６９モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、１２０℃、１４０℃、１６０℃、１８０℃の温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ１０％、１８％、２８％、５９％であり、１８０℃が最適であった（図８）。なお、１９０℃、２００℃では、閉塞が生じ、結果が得られなかった。
【００４９】
実施例１４―１７
実施例１−５と同様にして、硫酸１．０モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間２．９分の一定条件で、１２０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃の温度依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ７％、３２％、３６％、５０％であり、１８０℃が最適であった（図８）。なお、１９０℃、２００℃では、閉塞が生じ、結果が得られなかった。
【００５０】
実施例１８―２０
実施例１−５と同様にして、硫酸０．４モル％が添加されたＤ−グルコース水溶液（０．１０１Ｍ）、温度１９０℃、滞留時間２．９分の一定条件で、０．１ＭＰａ、２ＭＰａ、５ＭＰａで圧力依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ５２％、４９％、４３％であり、０．１ＭＰａが最適であった（図９）。
【００５１】
実施例２１―２３
実施例１−５と同様にして、Ｄ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、温度１６０℃、滞留時間２．９分の一定条件で、硫酸０．４モル％、０．６９モル％、１モル％で触媒量依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ１７％、２８％、３２％であり、１モル％が最適であった（図１０）。
【００５２】
実施例２４―２６
実施例１−５と同様にして、Ｄ−グルコース水溶液（０．１９５Ｍ）、温度１８０℃、滞留時間２．９分の一定条件で、硫酸０．４モル％、０．６９モル％、１モル％で触媒量依存性を検討した。その結果、ＨＭＦの収率は、それぞれ４２％、５９％、５０％であり、０．６９モル％が最適であった（図１０）。したがって、１モル％以下の微量の触媒量で、ＨＭＦ合成が可能であった。
【００５３】
以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、ＨＭＦが良好な収率で合成可能であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
以上詳述したように、本発明は、高温高圧流体を反応溶媒として、糖類から、触媒量を低減し、微量の触媒で、有機溶媒を用いることなく、ＨＭＦを合成する方法及びその反応物に係るものであり、従来法では、糖類からのＨＭＦの合成は、有機溶媒に触媒を添加し、数時間の反応を実施する必要があったが、本発明で示した亜臨界流体・超臨界流体を用いることにより、ほぼ触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく、高速で、連続的にＨＭＦを合成することが可能となった。このことは、香料、医薬品、食品として有用なＨＭＦを、短時間で、大量に、連続的に生産できるというメリットをもたらす。これらのことから、ＨＭＦの合成・分離プロセスを単純化させることで、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能であり、更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、医薬品、食品として有用なＨＭＦの新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得るものとして有用である。
【符号の説明】
【００５５】
１ ティー又はクロス（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２ φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角テーパーネジ
３ ワンリングフェラル付オネジ
４ ＳＵＳ３１６配管
５ 水送液ポンプ
６ 反応物送液ポンプ
７ 洗浄水送液ポンプ
８ 冷却フランジ（冷却水が循環する）
９ 水加熱コイル
１０ コイル状反応物導入管
１１ 温度センサー
１２ 温度センサーシース
１３ 炉体
１４ 高温高圧フローセル（通常昇温ではティー型、急速昇温ではクロス型）
１５ ＺｎＳｅ窓
１６ 溶媒導入配管
１７ 排出配管
１８ ティー
１９ 背圧弁
２１ 水溶液
２２ 洗浄水
２３ 水溶液ポンプ
２４ 洗浄用純水送液ポンプ
２５ 炉体加熱システム
２６ 炉体
２７ 高温高圧赤外フローセル
２８ 冷却水（入口）
２９ 冷却水（出口）
３０ 背圧弁
３１ 排出水溶液受器
３２ 可動鏡
３３ 可動鏡
３４ 干渉計
３５ 光源
３６ 赤外レーザー
３７ ＭＣＴ受光器
３８ ＴＧＳ受光器
３９ 解析モニター
４０ 反応物送液ポンプ
４１ 基質送液ポンプ
４２ 水送液ポンプ
４３ 反応ティー
４４ 配管
４５ 混合ティー
４６ 排出配管
４７ 冷却器
４８ 背圧弁
４９ 回収容器
５０ 温度センサー
５１ 温度センサー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系による糖類からの反応物である５−ヒドロキシメチル−２−フルフリルアルデヒド（ＨＭＦ）反応物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＨＭＦ反応物。
【請求項２】
多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系で糖類からＨＭＦ反応物を合成する方法であって、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成することを特徴とするＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項３】
糖類が、単糖類、二糖類、又は多糖類である請求項２記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項４】
温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する請求項２又は３記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項５】
亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、及びそれ以外の無機溶媒もしくは有機溶媒又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる請求項２から４のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項６】
多くても１モル％の微量の触媒として、無機酸、あるいは有機酸を使用する請求項２から５のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項７】
流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を２０秒〜５分の範囲で変化させることで合成反応を実施する請求項２から６のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項８】
水を送液する水送液ポンプ、送液された水を加熱する水加熱用コイル、反応物の基質を送液する反応物送液ポンプ、反応物を炉体に導入する反応物導入管、加熱された高温高圧状態の水と反応物が導入される高温高圧フローセル、該フローセルを配設した炉体、該フローセルから反応溶液を排出する排出液ライン、各ポンプの下流に位置する冷却フランジ、及び配管内の圧力を設定する背圧弁を構成要素として具備し、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成するようにしたことを特徴とするＨＭＦ合成装置。
【請求項１】
多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系による糖類からの反応物である５−ヒドロキシメチル−２−フルフリルアルデヒド（ＨＭＦ）反応物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするＨＭＦ反応物。
【請求項２】
多くても１モル％の微量の触媒を添加した反応系で糖類からＨＭＦ反応物を合成する方法であって、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成することを特徴とするＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項３】
糖類が、単糖類、二糖類、又は多糖類である請求項２記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項４】
温度１００〜４００℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する請求項２又は３記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項５】
亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、酢酸、及びそれ以外の無機溶媒もしくは有機溶媒又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる請求項２から４のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項６】
多くても１モル％の微量の触媒として、無機酸、あるいは有機酸を使用する請求項２から５のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項７】
流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を２０秒〜５分の範囲で変化させることで合成反応を実施する請求項２から６のいずれかに記載のＨＭＦ反応物の製造方法。
【請求項８】
水を送液する水送液ポンプ、送液された水を加熱する水加熱用コイル、反応物の基質を送液する反応物送液ポンプ、反応物を炉体に導入する反応物導入管、加熱された高温高圧状態の水と反応物が導入される高温高圧フローセル、該フローセルを配設した炉体、該フローセルから反応溶液を排出する排出液ライン、各ポンプの下流に位置する冷却フランジ、及び配管内の圧力を設定する背圧弁を構成要素として具備し、高温高圧状態の亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用し、有機溶媒を用いることなく、糖類から１段階の合成反応で、ＨＭＦ反応物を選択的に合成するようにしたことを特徴とするＨＭＦ合成装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１０−２４８１１３（Ｐ２０１０−２４８１１３Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９８５０４（Ｐ２００９−９８５０４）
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【出願人】（３１００１０５７５）地方独立行政法人北海道立総合研究機構 (51)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【出願人】（３１００１０５７５）地方独立行政法人北海道立総合研究機構 (51)
【Ｆターム（参考）】
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