５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含む食品及び容器詰飲料、並びに５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む食品及び飲料の製造方法
【課題】食品または飲料本来の風味を損なわず、長期間にわたり通常の生活において摂取して本来の食品または飲料として利用されると同時に、高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因の発生を予防し健康を維持し得る食品及び飲料を提供する。
【解決手段】５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を特定量含有させた食品または飲料、及び有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む食品または飲料を加熱する、特定量の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む食品及び飲料をの製造方法。
【解決手段】５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を特定量含有させた食品または飲料、及び有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む食品または飲料を加熱する、特定量の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む食品及び飲料をの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を特定量含有する食品及び容器詰飲料に関する。また、本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品及び飲料の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）は、微量ながらある種の食品、熱湯で煎じた漢方薬等に含まれていることが知られている（非特許文献１〜７参照）。
これまで研究されてきた食品中の５−ＨＭＦは、食品を不適切な環境で長期に保存したり、高温に加熱することによって産生する不純物としての産物であった。
最近になってからの５−ＨＭＦについての研究には、好ましい薬理作用に関する報告も見られるようになった（非特許文献８〜１２参照）。しかし、これらの研究はすべて薬物としての研究であった。
【０００３】
また、５−ＨＭＦは従来から香料として食品または飲料に非常に微量添加されている。しかし、一定量を超える５−ＨＭＦを添加することによってその食品及び飲料が本来持つ風味が損なわれてしまうことがあり、実際には一定量を超える使用はされていなかった。
【０００４】
また、多糖類から５−ＨＭＦの製造方法についても研究がなされており、酸化チタンを触媒として用いると５−ＨＭＦの産出量が増大することが報告されている（非特許文献１３参照）。しかし、この方法では触媒として酸化チタンを用いているので、この方法は、安全性の観点から、５−ＨＭＦを含有させた食品または飲料の製造には好ましくない。
【０００５】
【非特許文献１】Ｍ．Ｊ．Ｎｏｚａｌ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ．、９１７、９５−１０３、２００１
【非特許文献２】Ｙ．Ｓｈｉｎｏｄａ，ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６９、２１２９−３７、２００５
【非特許文献３】Ｒ．Ｃｏｎｓｏｎｎｉ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、５２、３４４６−５０、２００４
【非特許文献４】Ｔ．Ｆｕｊｉｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、４６、１７４６、１９９８
【非特許文献５】長岡隆夫、酪農科学・食品の研究、３５、Ａ１−４、１９８６
【非特許文献６】Ｙ−Ｈ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖ．Ｓｃｉ．、６Ｂ：１０１５−２１、２００５
【非特許文献７】Ａ．Ｊ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、５０、３０９８−１０３、２００２
【非特許文献８】Ｙ．Ｃ．Ｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５７、２４７−５１、２００５
【非特許文献９】Ｔ．Ｐ．Ｒａｏ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｆｏｏｄ、８、３６２−８、２００５
【非特許文献１０】Ａ．Ａｂｄｅｌ−Ｌａｔｅｆｆ，ｅｔ ａｌ．、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、６９、８３１−４、２００３
【非特許文献１１】Ｍ．Ｍｕｎｅｋａｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、４５、２１４９−５０、１９８１
【非特許文献１２】Ｏ．Ａｂｄｕｌｍａｌｉｋ，ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１２８、５５２−６１、２００５
【非特許文献１３】Ｍ．Ｗａｔａｎａｂｅ，ｅｔ ａｌ．、Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．、３４０、１９２５−３０、２００５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題点を解決し、かつ健康にも有益な５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを特定量含む、本来の風味を持った、スープ類、ソース類、ジャム等の食品及びコーヒー、生薬エキス、漢方薬エキス等の容器詰飲料を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、５−ＨＭＦを特定量含む、本来の風味を持った、健康にも有益な食品または飲料として、スープ類、ソース類、ジャム等の食品及びコーヒー、生薬、漢方薬エキス等の飲料を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有させた食品、
（２）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有する飲料を充填した容器詰飲料、
（３）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品が、スープ類、ソース類、及びジャムからなる群から選ばれる食品であることを特徴とする、前記（１）項に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品、
（４）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料が、コーヒー、ココア、茶、ジュース、炭酸水、ミネラル水、生薬エキス、及び漢方薬エキスからなる群から選ばれる飲料であることを特徴とする、前記（２）項に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料を充填した容器詰飲料、
（５）有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む食品を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む食品の製造方法、
（６）有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む飲料を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む飲料の製造方法、
（７）六炭糖がフルクトースまたはグルコースであることを特徴とする、前記（５）または（６）項に記載の製造方法、
（８）有機酸が、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸のいずれかであることを特徴とする、前記（５）〜（７）のいずれか１項に記載の製造方法、
（９）有機酸の量が六炭糖に対して０．１〜１．０質量％であることを特徴とする、前記（５）〜（８）のいずれか１項に記載の製造方法、及び
（１０）ｐＨ、温度、圧力、または時間のいずれか１つを調節することにより５−ヒドロキシメチルフルフラールの産生量が最大になるように調節することを特徴とする、前記（５）〜（９）のいずれか１項に記載の製造方法、
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、０．１〜１．０質量％の５−ＨＭＦを含有しても、本来の食品または飲料の風味を損なわない、健康上好適な、スープ類、ソース類、ジャム等の食品及びコーヒー、生薬、漢方薬エキス等の飲料を提供することができる。
また、本発明の食品及び飲料は、長期間にわたり通常の生活において摂取して本来の食品または飲料として利用することにより、高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因の発生を予防し健康を維持し得るという効果を奏する。
さらに、本発明の５−ＨＭＦを特定量含有する食品及び飲料の製造方法によれば、上記健康上好適な食品及び飲料を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明者らの研究によれば、５−ＨＭＦの代謝産物である５−ＨＭＦＡは、高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因の発生を予防し健康を維持し得るので、本発明の食品及び飲料は、長期間にわたり通常の生活において摂取して本来の食品及び飲料として利用されると同時に、高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因の発生を予防し健康を維持し得るという効果を奏する。
【００１０】
５−ＨＭＦは、ヒトにおいて、そのほぼ全量が５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（５−ＨＭＦＡ）に代謝される（Ｍ．Ｍｕｒｋｏｖｉｃ，ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｎｕｔｒ．Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ．、５０、８４２−６、２００６参照）。
【００１１】
【化１】
【００１２】
本発明者らは、後述するように、５−ＨＭＦＡはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の一種であるＨＭ７４に対して高い親和性を有し、血中遊離脂肪酸濃度を低下させる機能を有すること、肝機能障害の予防効果を有すること、及び出血時間延長効果並びに抗血栓効果を有することを発見した。また、５−ＨＭＦ及び５−ＨＭＦＡは、既知のＨＭ７４結合性物質であるニコチン酸等と同様、薬理学的多面性（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉａ）を有することもわかった。
このことから、本発明の食品及び飲料は、長期間にわたり日常的に摂取することにより高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因を予防し健康を維持するための食品及び飲料として有効である。
【００１３】
本発明における「食品」及び「飲料」とは通常の日常生活において摂取できる食品及び飲料であり、溶液、懸濁物、粉末、ソフトカプセル、タブレット等、経口摂取可能な形態であれば特に限定はされない。
本発明の、５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する食品の具体例としては、スープ類、ソース類、ジャムが挙げられる。５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する飲料の具体例としては、コーヒー、ココア、茶、ジュース、炭酸水、ミネラル水、生薬エキス、及び漢方薬エキス等が挙げられる。
【００１４】
本発明において、食品または飲料に、食品または飲料の本来の風味を損なわない範囲で５−ＨＭＦを含有させることができ、通常０．１質量％以上、０．１〜１．０質量％が好ましい。５−ＨＭＦは香料、香辛料、製造用剤などの食品添加剤として用いられる場合、通常その含有量は０．０１質量％未満であるが、この含有量では生活習慣病の原因を予防し健康を維持するための食品または飲料としての効果は期待できない。
同様に、本発明の食品または飲料に、本発明の効果を損なわない範囲で５−ＨＭＦＡを含有させることができ、好ましくは０．１質量％以上、さらに好ましくは０．１〜１．０質量％含有させるのが好ましい。
【００１５】
本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを特定量含有する飲料は、ＰＥＴボトル、アルミニウムまたはスチール製の缶、紙、レトルトパウチ、瓶（ガラス）等の容器に充填して容器詰飲料とすることができる。本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する飲料を容器に充填する方法としては特に限定はなく、通常の方法により行うことができる。
【００１６】
次に、本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する食品または飲料の製造方法の具体例について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明者らは、食品または飲料に僅かしか含まれていない５−ＨＭＦを自然な加熱調理法によって増量しようとするとき、六単糖またはショ糖から５-ＨＭＦへの転換率を向上させるためには、有機酸の触媒作用により解決できることを見出した。
すなわち、本発明の食品及び飲料は、有機酸による触媒作用により５−ＨＭＦを人間が長期的に日常的に摂取することができる食料・飲料に含有させたものである。
なお、本発明において、加熱される食品または飲料に通常含まれている有機酸を触媒としてもよいし、加熱される食品または飲料に有機酸を添加してもよい。
【００１７】
有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸）と糖類（例えば、六炭糖、ショ糖）を含有する食品または飲料（例えば、穀類、豆類、芋類、根菜類、葉菜類、果実類、種子類、生薬、漢方薬、またはこれらの植物性食品を添加した動物性食品）、または有機酸と糖類を混合したものを高温（好ましくは１００℃以上）で加熱処理することにより、０．１質量％以上、好ましくは０．１〜１．０質量％の５−ＨＭＦを含有する食品または飲料を製造することができる。加熱処理の時間は特に限定されない。
【００１８】
本発明において、有機酸の存在下で六炭糖またはショ糖を含む食品または飲料を加熱することにより、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造する。六炭糖の具体例としてはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースが挙げられ、この中でもフルクトース又はグルコースであることが好ましい。
本発明において、六炭糖またはショ糖を含む食材や漢方薬を直接加熱してもよいし、これらの原料に水を加えてから加熱してもよい。
本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料の製造方法において、原料としては穀類、豆類、芋類、根菜類、葉菜類、果実類、種子類、生薬、漢方薬、が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１９】
本発明では、有機酸の存在下で５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造する。有機酸を触媒として用いるので、本発明の方法により得られる５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料から有機酸を除く工程を経ずに、そのまま食品または飲料として摂取することができる。
【００２０】
本発明で用いる有機酸は特に限定されないが、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸が好ましい。本発明において、有機酸は単独で用いてもよいし、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
なお、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造するための原料に有機酸が予め含まれていてもよいし、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造するための原料に有機酸を添加してもよい。
有機酸の量は特に限定されないが、六炭糖に対して０．１〜１．０質量％であることが好ましい。
【００２１】
本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料の製造方法において、ｐＨ、温度、圧力、または時間のいずれか１つを調節することにより５−ヒドロキシメチルフルフラールの含有量を調節することが好ましい。
本発明において、ｐＨを０．５〜７．０に調節することが好ましく、０．５〜３．０に調節することがより好ましく、０．５〜１．０に調節することが特に好ましい。
本発明において、反応温度を１００℃〜１５０℃に調節することが好ましく、１２０℃〜１５０℃に調節することがより好ましく、１３０℃〜１５０℃に調節することが特に好ましい。
本発明において、圧力を２０〜１２０ｋＰａに調節することが好ましく、５０〜１２０ｋＰａに調節することがより好ましく、１１０〜１２０ｋＰａに調節することが特に好ましい。
本発明において、反応時間を３０〜１２０分に調節することが好ましく、３０〜６０分に調節することがより好ましい。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
グルコースの５％水溶液に、触媒として蟻酸、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、５％塩酸を質量/容積比で１％となるように添加し、滅菌用オートクレーブに入れ、１２０℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、溶液の０．７ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、内部標準化合物としてＴｓｐ０．５８ｍｍｏｌを添加して、６００ＭＨｚの測定装置を用い、水シグナル消去法で測定した。５−ＨＭＦのホルミル基プロトンに基づくシグナルは９．４５ｐｐｍの一重線であり、０．００ｐｐｍに見られるＴｓｐシグナルを基準として、シグナル面積比を用いる検量線を作成した。この検量線を基に、下記式（１）により得られた５−ＨＭＦの量から、５−ＨＭＦの含有量（濃度）を計算した。
【００２４】
【数１】
【００２５】
式（１）において、Ｘはサンプル０．７ｍＬに含まれている５−ＨＭＦのモル当量を表し、Ｓ５−ＨＭＦは５−ＨＭＦ由来のシグナルの面積を表し、ＳＴｓｐはＴｓｐ由来のシグナルの面積を表す。
測定の結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
表１から明らかなように、本発明の製造方法により、特定量の５−ＨＭＦを含有する飲料を製造することができた。また、有機酸のうち、シュウ酸、蟻酸、クエン酸を用いた場合、５−ＨＭＦの含有量をより増加させることができた。
【００２８】
実施例２
有機酸を含み酸味を呈する生薬として五味子（ゴミシ）、山査子（サンザシ）、木瓜（モッカ）、烏梅（ウバイ）、山茱萸（サンシュユ）、営実（エイジツ）、訶子（カシ）、川楝子（センレンシ）の８種に、生薬重量の１０倍量の水を加え、以下に示す（１）〜（４）の方法で加熱した。
【００２９】
（１）１００℃で１時間緩やかに加熱
（２）１００℃で１時間かけて沸騰させ、溶液の量を１０分の１量まで濃縮
（３）オートクレーブ内で、１２０℃で１時間加熱
（４）１００℃で１時間かけて沸騰させ、溶液の量を１０分の１量まで濃縮後、オートクレーブ内で、１２０℃で１時間加熱
【００３０】
加熱終了後、必要であれば初期の量まで水を加え、上澄液０．７ｍＬを用いて、実施例１と同じ方法でＮＭＲ測定を行った。
その結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
表２から明らかなように、高圧下で生薬を加熱することにより５−ＨＭＦの産出量が増加した。特に、比較的酸性度の低いサンシュユ等の生薬は常圧ではほとんど５−ＨＭＦを産生しなかったが、高圧下で加熱することにより５−ＨＭＦの産出量が大幅に増加した。
また、５−ＨＭＦ産生の効率は、有機酸と熱のみではなくショ糖または果糖等の糖類の含量によって異なるが、糖が大量に存在しても有機酸がなければ５−ＨＭＦが多く産生することはない。
【００３３】
実施例３
構成生薬としてゴミシ（五味子）を配合している市販の漢方エキス顆粒剤（株式会社ツムラ）５種類を、各１包ずつ水溶液として加熱した。小青竜湯（３．０ｇショウセイリュウトウ）、清肺湯（３．０ｇセイハイトウ）、人参栄養湯（３．０ｇニンジンエイヨウトウ）、苓甘姜味辛夏仁湯（２．５ｇリョウカンキョウミシンカニントウ）、清暑益気湯（２．５ｇセイショエッキトウ）に温湯（ぬるま湯、４０℃の水）５０ｍＬを加えて１０分間攪拌し、１２０℃のオートクレーブに入れて１時間加熱した。その間の圧力は１００〜１１０ｋＰａを維持した。冷却後、遠心分離した上澄液０．７ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、実施例１と同じ方法で測定した。
その結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】
表３から明らかなように、市販の製品に５−ＨＭＦは微量であるが、高温・高圧で処理することによって５−ＨＭＦの含有量は５〜１７倍に増加した。表３に記載の５種の漢方薬には酸性生薬の五味子が配合されているので、その有機酸が触媒となって５−ＨＭＦが生じたと考えられる。酸性の生薬を配合していない漢方薬を同条件で加熱しても５−ＨＭＦは生じてこない。また、糖分としては市販製品に賦形薬として添加されているデンプンまたは乳糖が原料となっていると考えられる。
【００３６】
実施例４
インドネシア産のロブスタ種コーヒー生豆１００ｇを正確に計量し、２２０℃に予熱した電気オーブンで焙煎した。焙煎時間５、１０、１５、２０分の豆を取り出して、その各１０ｇを粉末とし、５０ｍＬの熱水に加えて１０分間抽出した。抽出液の０．５ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、内部標準化合物としてのＴｓｐを０．５８ｍｍｏｌ添加して、６００ＭＨｚの１ＨＮＭＲスペクトルを実施例１と同様に測定した。焙煎時間の短いサンプルから順に、焙煎豆１０ｇ中の５−ＨＭＦ含量を計算すると、各々０ｍｇ、１．１ｍｇ、１４．５ｍｇ、及び０ｍｇで、焙煎時間１５分で最大含量１４．５ｍｇ／焙煎豆１０ｇ（０．１５質量％）であった。焙煎時間２０分の５−ＨＭＦ含量は０ｍｇであった。焙煎時間が長くなると、一旦産生した５−ＨＭＦが分解するためであると考えられる。
また、これらの試料を用いて、焙煎時間の違いによりコーヒーの風味がどのように変化するか官能試験を行った。その結果、焙煎時間が５分の場合の風味は未成熟で酸味が強く、焙煎時間が１０分の場合の風味はまろやかな芳香性でやや酸味があり、焙煎時間が１５分の場合の風味は強い芳香性で酸味がきえ、焙煎時間が２０分の場合の風味は濃厚な芳香を発し若干の苦味を伴うものであった。
【００３７】
実施例５
以下の方法により、本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含む食品を製造した。
成熟した五味子より製造した市販の五味子ジャム１０ｇを試験管に取り、１２０℃のオートクレーブに入れて１時間加熱し、５-ＨＭＦを増量した五味子ジャムを作成した。本品を５０ｍＬの水で希釈し、その０．５ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、内部標準化合物としてのＴｓｐを０．５８ｍｍｏｌ添加して、６００ＭＨｚの１ＨＮＭＲスペクトルを実施例１と同様に測定した。本品１０ｇに含まれている５−ＨＭＦ含量を計算すると２５ｍｇ（０．２５質量％）であった。また、本実験に用いた市販の五味子ジャム１０ｇに２５ｍｇの５−ＨＭＦＡを加え、よく練り合わせて溶解させ、５−ＨＭＦＡを増量した五味子ジャムを作成した。
上記により得られた食品について官能評価を行ったところ、５-ＨＭＦを増量した製品は原料よりもやや芳香が増していたのに対し、５−ＨＭＦＡを増量した製品は原料と区別できない風味であった。
【００３８】
参考例（１）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡ及びその類似化合物であるフラン−２−カルボン酸（ＦＡ）のＨＭ７４に対する親和性について測定した。
７週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの脾臓を摘出し、常法に従って全行程を４℃以下で実験し、膜分画を調製した。含有タンパク質の重量が７５ｍｇ／ｍＬとなるように膜分画試料を秤量し、ＦＡ（フラン−２−カルボン酸）と５−ＨＭＦＡの水溶液を添加して１０分間インキュベートした（２５℃）。次に３Ｈで標識したニコチン酸（添加量：１５ｋＢｑ）を添加して、２５℃で３．５時間インキュベートした。膜分画をガラス繊維濾紙で回収し、濾紙上の総放射能を液体シンチレーションカウンター（商品名：ＬＳＣ３５００、アロカ社製）で測定した。得られた結果を図１に示す。この結果からＦＡと５−ＨＭＦＡのＫｉ値を算出したところ、ＦＡでは１５０μＭ、５−ＨＭＦＡでは１４４μＭであった。
この結果から、５−ＨＭＦＡ及びＦＡはＨＭ７４に結合することがわかった。
【００３９】
参考例（２）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡ及びＦＡの血中遊離脂肪酸低下作用について検討した。
１２時間絶食させたウィスター系雄性ラットに、ＦＡ１００ｍｇ／ｋｇまたは５−ＨＭＦＡ ３００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与前及び投与後１，２，４，６時間に尾静脈から静脈血１０μＬを採血した。比較のために、５−ＨＭＦＡまたはＦＡのいずれも投与しないラットからも静脈血を採血した。遠心分離し、血漿を用いて血中遊離脂肪酸を常法どおりに定量分析した。結果を図２に示す。この結果より、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与してから１〜２時間経つと、血中遊離脂肪酸の濃度が低下していることがわかる。
【００４０】
参考例（３）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡ及びＦＡの、ＬＰＳ（リポポリサッカライド）による肝障害に対する予防効果について検討した。
６週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット３匹を１週間飼育し、１８時間絶食後、ＦＡまたは５−ＨＭＦＡを投与した。ＦＡの投与量は９０ｍｇ／ｋｇ、５−ＨＭＦＡは１１５ｍｇ／ｋｇとし、モル濃度としては両者ともに０．１６ｍｍｏｌ／ｋｇとした。これらの薬物を経口投与して１時間後にＬＰＳ１ｍｇ／ｋｇとＤ−ＧａｌＮ（Ｄ−ガラクトサミン）２５０ｍｇ／ｋｇの混合溶液を腹腔内に投与した。ＬＰＳ投与直前と投与後の６，１２，２４時間後に尾静脈から血液を採取し、常法に従ってＧＯＴ（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）とＧＰＴ（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）を測定した。測定時刻に死亡したラットについては、測定しなかった。結果を図３（ａ）〜図３（ｄ）に示す。
図３（ａ）〜図３（ｄ）から明らかなように、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与したいずれの場合も、ＬＰＳによる肝障害予防の効果が明らかで、ＬＰＳによる肝障害が抑制されていた。
これに対し、５−ＨＭＦＡ及びＦＡのいずれも投与しなかった場合には、ＬＰＳを投与してから１２時間後のＧＯＴ及びＧＰＴ値が、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与した場合と比べ非常に高くなっている。さらに、ＬＰＳを投与してから２４時間後には死亡したラットもあった。
【００４１】
参考例（４）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡによるマウスの出血時間延長効果について検討した。
７週齢のｄｄｙ系雄性マウスをプラスチックケージに入れ、２３±１℃、７：００点灯１９：００消灯の１２時間間隔で照明が調節された環境で自由に摂餌させ飼育した。飼育開始１週間後に１２時間絶食させ、生理食塩水または５−ＨＭＦＡ水溶液を１００ｍｇ／ｋｇの投与量でそれぞれ５匹のマウスに経口投与した。１回投与分の溶液量は体重１０ｇに対して０．１ｍＬとした。投与１時間後、マウスをホルダーに固定して尾先端４−５ｍｍを切断した。直ちに切断部を３７℃の生理食塩水に垂直に懸垂し、出血が停止するまでの時間（秒）を測定して出血時間とした。その後、３０秒間再出血がなかったときに測定を終了した。生理食塩水を投与したマウスの出血時間は平均１９７±２６秒、５−ＨＭＦＡを投与したマウスの出血時間は平均４４９±７８秒で、５−ＨＭＦＡの投与により出血時間は約２〜３倍に延長され、５−ＨＭＦＡに明らかな抗凝固作用が認められた。結果を図４（５-ＨＭＦＡが出血時間に及ぼす効果）に示す。
【００４２】
参考例（５）
以下の方法により、アラキドン酸誘発性、コラーゲン/エピネフリン誘発性、及びアデノシン−二−リン酸（ＡＤＰ）誘発性の肺血栓塞栓症モデルマウスを用いて、フラン−２−カルボン酸（ＦＡ）と５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（５−ＨＭＦＡ）の肺血栓塞栓予防効果について検討した。
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを参考例４と同じ方法で飼育した。飼育開始１週間後に１２時間絶食させ、生理食塩水（１０ｍＬ/ｋｇ）、シロスタゾール（１００ｍｇ/ｋｇ）、ＦＡ（１００または３００ｍｇ/ｋｇ）、または５−ＨＭＦＡ（１００または３００ｍｇ/ｋｇ）の水溶液をそれぞれ１０匹のマウスに経口投与した。１回投与分の溶液量は体重１０ｇに対して０．１ｍＬとした。投与１時間後、マウスの尾静脈からアラキドン酸（９０ｍｇ/ｋｇ）、コラーゲン（２５０μｇ/ｋｇ）とエピネフリン（５０μｇ/ｋｇ）の混合物、またはＡＤＰ（４００ｍｇ/ｋｇ）の水溶液を投与した。その後２時間以内に死亡したマウスを計数し、生存率（％）を計算した。
結果を表４（ＦＡ及び５−ＨＭＦＡによる肺血栓塞栓予防効果）に示す。表中の数値は「生存個体数/実験個体数（生存率％）」を示している。
【００４３】
【表４】
【００４４】
表３から明らかなように、５−ＨＭＦＡはＡＤＰ及びコラーゲン/エピネフリン誘発性の肺血栓塞栓症に対し救命効果を示した（Ｐ＜０．０５）。５−ＨＭＦＡ（１００ｍｇ/ｋｇ）のＡＤＰに対する救命効果を医療用のシロスタゾールと比較すると５０％であったが、シロスタゾールがコラーゲン/エピネフリンに無効であるのに対し、５−ＨＭＦＡは有効であった。また、アラキドン酸に対する５−ＨＭＦＡの救命効果は認められなかったため、５−ＨＭＦＡはアスピリンとも異なるメカニズムで抗血栓作用を示すと考えられる。
【００４５】
上記参考例（１）〜（５）の結果及び下記の点から、本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたはその代謝物である５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含む食品または飲料は、長期的に日常的に摂取することにより生活習慣病（高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎）の予防に好適な食品または飲料であることが明らかである。
上記参考例では、１００ｍｇ/ｋｇの５−ＨＭＦＡをラットに一回だけ投与して効果を認めたが、この投与量をヒトに換算すると約５ｇに相当する。日本人の１日の平均食事量は通常、乾燥重量で１００〜２００ｇであるので、この量を本発明の５−ＨＭＦを０．１〜１．０質量％含有する食品または飲料で摂取した場合、１日の５−ＨＭＦ摂取量は１００ｍｇ〜２ｇとなる。これを連日摂取すれば長期にわたる緩和な薬理作用の発現は十分に予測できる量である。また、上記参考例１に示したように、５−ＨＭＦＡはニコチン酸受容体であるＨＭ７４に結合する。即ち、５−ＨＭＦＡの薬理作用は受容体ＨＭ７４を介して発現するニコチン酸様作用であるといえる。ニコチン酸は生活習慣病である高脂血症と心血管系疾患の治療・予防薬として長期に服用しながら効果が証明されている医薬品であることはよく知られているので（有効最小１日投与量は１００ｍｇ）、上記参考例で示した５−ＨＭＦＡ量よりも少量の５−ＨＭＦＡを含有させた食品または飲料を日常的（継続的）に摂取することによっても、生活習慣病の予防に好適であるといえる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、５−ＨＭＦＡ及びＦＡのＨＭ７４に対する親和性を示すグラフである。
【図２】図２（ａ）および図２（ｂ）は、それぞれＦＡ及び５−ＨＭＦＡの血中遊離脂肪酸低下作用を示すグラフである。
【図３】図３（ａ）〜図３（ｄ）は、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与したラットのＧＯＴ値及びＧＰＴ値を示すグラフである。
【図４】図４は、５−ＨＭＦＡのマウス出血時間延長作用を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を特定量含有する食品及び容器詰飲料に関する。また、本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品及び飲料の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）は、微量ながらある種の食品、熱湯で煎じた漢方薬等に含まれていることが知られている（非特許文献１〜７参照）。
これまで研究されてきた食品中の５−ＨＭＦは、食品を不適切な環境で長期に保存したり、高温に加熱することによって産生する不純物としての産物であった。
最近になってからの５−ＨＭＦについての研究には、好ましい薬理作用に関する報告も見られるようになった（非特許文献８〜１２参照）。しかし、これらの研究はすべて薬物としての研究であった。
【０００３】
また、５−ＨＭＦは従来から香料として食品または飲料に非常に微量添加されている。しかし、一定量を超える５−ＨＭＦを添加することによってその食品及び飲料が本来持つ風味が損なわれてしまうことがあり、実際には一定量を超える使用はされていなかった。
【０００４】
また、多糖類から５−ＨＭＦの製造方法についても研究がなされており、酸化チタンを触媒として用いると５−ＨＭＦの産出量が増大することが報告されている（非特許文献１３参照）。しかし、この方法では触媒として酸化チタンを用いているので、この方法は、安全性の観点から、５−ＨＭＦを含有させた食品または飲料の製造には好ましくない。
【０００５】
【非特許文献１】Ｍ．Ｊ．Ｎｏｚａｌ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ．、９１７、９５−１０３、２００１
【非特許文献２】Ｙ．Ｓｈｉｎｏｄａ，ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６９、２１２９−３７、２００５
【非特許文献３】Ｒ．Ｃｏｎｓｏｎｎｉ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、５２、３４４６−５０、２００４
【非特許文献４】Ｔ．Ｆｕｊｉｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、４６、１７４６、１９９８
【非特許文献５】長岡隆夫、酪農科学・食品の研究、３５、Ａ１−４、１９８６
【非特許文献６】Ｙ−Ｈ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖ．Ｓｃｉ．、６Ｂ：１０１５−２１、２００５
【非特許文献７】Ａ．Ｊ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、５０、３０９８−１０３、２００２
【非特許文献８】Ｙ．Ｃ．Ｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５７、２４７−５１、２００５
【非特許文献９】Ｔ．Ｐ．Ｒａｏ，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｆｏｏｄ、８、３６２−８、２００５
【非特許文献１０】Ａ．Ａｂｄｅｌ−Ｌａｔｅｆｆ，ｅｔ ａｌ．、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．、６９、８３１−４、２００３
【非特許文献１１】Ｍ．Ｍｕｎｅｋａｔａ，ｅｔ ａｌ．、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、４５、２１４９−５０、１９８１
【非特許文献１２】Ｏ．Ａｂｄｕｌｍａｌｉｋ，ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１２８、５５２−６１、２００５
【非特許文献１３】Ｍ．Ｗａｔａｎａｂｅ，ｅｔ ａｌ．、Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．、３４０、１９２５−３０、２００５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題点を解決し、かつ健康にも有益な５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを特定量含む、本来の風味を持った、スープ類、ソース類、ジャム等の食品及びコーヒー、生薬エキス、漢方薬エキス等の容器詰飲料を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、５−ＨＭＦを特定量含む、本来の風味を持った、健康にも有益な食品または飲料として、スープ類、ソース類、ジャム等の食品及びコーヒー、生薬、漢方薬エキス等の飲料を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有させた食品、
（２）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有する飲料を充填した容器詰飲料、
（３）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品が、スープ類、ソース類、及びジャムからなる群から選ばれる食品であることを特徴とする、前記（１）項に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品、
（４）５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料が、コーヒー、ココア、茶、ジュース、炭酸水、ミネラル水、生薬エキス、及び漢方薬エキスからなる群から選ばれる飲料であることを特徴とする、前記（２）項に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料を充填した容器詰飲料、
（５）有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む食品を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む食品の製造方法、
（６）有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む飲料を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む飲料の製造方法、
（７）六炭糖がフルクトースまたはグルコースであることを特徴とする、前記（５）または（６）項に記載の製造方法、
（８）有機酸が、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸のいずれかであることを特徴とする、前記（５）〜（７）のいずれか１項に記載の製造方法、
（９）有機酸の量が六炭糖に対して０．１〜１．０質量％であることを特徴とする、前記（５）〜（８）のいずれか１項に記載の製造方法、及び
（１０）ｐＨ、温度、圧力、または時間のいずれか１つを調節することにより５−ヒドロキシメチルフルフラールの産生量が最大になるように調節することを特徴とする、前記（５）〜（９）のいずれか１項に記載の製造方法、
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、０．１〜１．０質量％の５−ＨＭＦを含有しても、本来の食品または飲料の風味を損なわない、健康上好適な、スープ類、ソース類、ジャム等の食品及びコーヒー、生薬、漢方薬エキス等の飲料を提供することができる。
また、本発明の食品及び飲料は、長期間にわたり通常の生活において摂取して本来の食品または飲料として利用することにより、高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因の発生を予防し健康を維持し得るという効果を奏する。
さらに、本発明の５−ＨＭＦを特定量含有する食品及び飲料の製造方法によれば、上記健康上好適な食品及び飲料を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明者らの研究によれば、５−ＨＭＦの代謝産物である５−ＨＭＦＡは、高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因の発生を予防し健康を維持し得るので、本発明の食品及び飲料は、長期間にわたり通常の生活において摂取して本来の食品及び飲料として利用されると同時に、高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因の発生を予防し健康を維持し得るという効果を奏する。
【００１０】
５−ＨＭＦは、ヒトにおいて、そのほぼ全量が５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（５−ＨＭＦＡ）に代謝される（Ｍ．Ｍｕｒｋｏｖｉｃ，ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｎｕｔｒ．Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ．、５０、８４２−６、２００６参照）。
【００１１】
【化１】
【００１２】
本発明者らは、後述するように、５−ＨＭＦＡはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の一種であるＨＭ７４に対して高い親和性を有し、血中遊離脂肪酸濃度を低下させる機能を有すること、肝機能障害の予防効果を有すること、及び出血時間延長効果並びに抗血栓効果を有することを発見した。また、５−ＨＭＦ及び５−ＨＭＦＡは、既知のＨＭ７４結合性物質であるニコチン酸等と同様、薬理学的多面性（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉａ）を有することもわかった。
このことから、本発明の食品及び飲料は、長期間にわたり日常的に摂取することにより高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎などの生活習慣病の原因を予防し健康を維持するための食品及び飲料として有効である。
【００１３】
本発明における「食品」及び「飲料」とは通常の日常生活において摂取できる食品及び飲料であり、溶液、懸濁物、粉末、ソフトカプセル、タブレット等、経口摂取可能な形態であれば特に限定はされない。
本発明の、５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する食品の具体例としては、スープ類、ソース類、ジャムが挙げられる。５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する飲料の具体例としては、コーヒー、ココア、茶、ジュース、炭酸水、ミネラル水、生薬エキス、及び漢方薬エキス等が挙げられる。
【００１４】
本発明において、食品または飲料に、食品または飲料の本来の風味を損なわない範囲で５−ＨＭＦを含有させることができ、通常０．１質量％以上、０．１〜１．０質量％が好ましい。５−ＨＭＦは香料、香辛料、製造用剤などの食品添加剤として用いられる場合、通常その含有量は０．０１質量％未満であるが、この含有量では生活習慣病の原因を予防し健康を維持するための食品または飲料としての効果は期待できない。
同様に、本発明の食品または飲料に、本発明の効果を損なわない範囲で５−ＨＭＦＡを含有させることができ、好ましくは０．１質量％以上、さらに好ましくは０．１〜１．０質量％含有させるのが好ましい。
【００１５】
本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを特定量含有する飲料は、ＰＥＴボトル、アルミニウムまたはスチール製の缶、紙、レトルトパウチ、瓶（ガラス）等の容器に充填して容器詰飲料とすることができる。本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する飲料を容器に充填する方法としては特に限定はなく、通常の方法により行うことができる。
【００１６】
次に、本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含有する食品または飲料の製造方法の具体例について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明者らは、食品または飲料に僅かしか含まれていない５−ＨＭＦを自然な加熱調理法によって増量しようとするとき、六単糖またはショ糖から５-ＨＭＦへの転換率を向上させるためには、有機酸の触媒作用により解決できることを見出した。
すなわち、本発明の食品及び飲料は、有機酸による触媒作用により５−ＨＭＦを人間が長期的に日常的に摂取することができる食料・飲料に含有させたものである。
なお、本発明において、加熱される食品または飲料に通常含まれている有機酸を触媒としてもよいし、加熱される食品または飲料に有機酸を添加してもよい。
【００１７】
有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸）と糖類（例えば、六炭糖、ショ糖）を含有する食品または飲料（例えば、穀類、豆類、芋類、根菜類、葉菜類、果実類、種子類、生薬、漢方薬、またはこれらの植物性食品を添加した動物性食品）、または有機酸と糖類を混合したものを高温（好ましくは１００℃以上）で加熱処理することにより、０．１質量％以上、好ましくは０．１〜１．０質量％の５−ＨＭＦを含有する食品または飲料を製造することができる。加熱処理の時間は特に限定されない。
【００１８】
本発明において、有機酸の存在下で六炭糖またはショ糖を含む食品または飲料を加熱することにより、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造する。六炭糖の具体例としてはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースが挙げられ、この中でもフルクトース又はグルコースであることが好ましい。
本発明において、六炭糖またはショ糖を含む食材や漢方薬を直接加熱してもよいし、これらの原料に水を加えてから加熱してもよい。
本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料の製造方法において、原料としては穀類、豆類、芋類、根菜類、葉菜類、果実類、種子類、生薬、漢方薬、が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００１９】
本発明では、有機酸の存在下で５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造する。有機酸を触媒として用いるので、本発明の方法により得られる５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料から有機酸を除く工程を経ずに、そのまま食品または飲料として摂取することができる。
【００２０】
本発明で用いる有機酸は特に限定されないが、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸が好ましい。本発明において、有機酸は単独で用いてもよいし、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
なお、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造するための原料に有機酸が予め含まれていてもよいし、５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料を製造するための原料に有機酸を添加してもよい。
有機酸の量は特に限定されないが、六炭糖に対して０．１〜１．０質量％であることが好ましい。
【００２１】
本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラールを特定量含む食品または飲料の製造方法において、ｐＨ、温度、圧力、または時間のいずれか１つを調節することにより５−ヒドロキシメチルフルフラールの含有量を調節することが好ましい。
本発明において、ｐＨを０．５〜７．０に調節することが好ましく、０．５〜３．０に調節することがより好ましく、０．５〜１．０に調節することが特に好ましい。
本発明において、反応温度を１００℃〜１５０℃に調節することが好ましく、１２０℃〜１５０℃に調節することがより好ましく、１３０℃〜１５０℃に調節することが特に好ましい。
本発明において、圧力を２０〜１２０ｋＰａに調節することが好ましく、５０〜１２０ｋＰａに調節することがより好ましく、１１０〜１２０ｋＰａに調節することが特に好ましい。
本発明において、反応時間を３０〜１２０分に調節することが好ましく、３０〜６０分に調節することがより好ましい。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
グルコースの５％水溶液に、触媒として蟻酸、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、５％塩酸を質量/容積比で１％となるように添加し、滅菌用オートクレーブに入れ、１２０℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、溶液の０．７ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、内部標準化合物としてＴｓｐ０．５８ｍｍｏｌを添加して、６００ＭＨｚの測定装置を用い、水シグナル消去法で測定した。５−ＨＭＦのホルミル基プロトンに基づくシグナルは９．４５ｐｐｍの一重線であり、０．００ｐｐｍに見られるＴｓｐシグナルを基準として、シグナル面積比を用いる検量線を作成した。この検量線を基に、下記式（１）により得られた５−ＨＭＦの量から、５−ＨＭＦの含有量（濃度）を計算した。
【００２４】
【数１】
【００２５】
式（１）において、Ｘはサンプル０．７ｍＬに含まれている５−ＨＭＦのモル当量を表し、Ｓ５−ＨＭＦは５−ＨＭＦ由来のシグナルの面積を表し、ＳＴｓｐはＴｓｐ由来のシグナルの面積を表す。
測定の結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
表１から明らかなように、本発明の製造方法により、特定量の５−ＨＭＦを含有する飲料を製造することができた。また、有機酸のうち、シュウ酸、蟻酸、クエン酸を用いた場合、５−ＨＭＦの含有量をより増加させることができた。
【００２８】
実施例２
有機酸を含み酸味を呈する生薬として五味子（ゴミシ）、山査子（サンザシ）、木瓜（モッカ）、烏梅（ウバイ）、山茱萸（サンシュユ）、営実（エイジツ）、訶子（カシ）、川楝子（センレンシ）の８種に、生薬重量の１０倍量の水を加え、以下に示す（１）〜（４）の方法で加熱した。
【００２９】
（１）１００℃で１時間緩やかに加熱
（２）１００℃で１時間かけて沸騰させ、溶液の量を１０分の１量まで濃縮
（３）オートクレーブ内で、１２０℃で１時間加熱
（４）１００℃で１時間かけて沸騰させ、溶液の量を１０分の１量まで濃縮後、オートクレーブ内で、１２０℃で１時間加熱
【００３０】
加熱終了後、必要であれば初期の量まで水を加え、上澄液０．７ｍＬを用いて、実施例１と同じ方法でＮＭＲ測定を行った。
その結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
表２から明らかなように、高圧下で生薬を加熱することにより５−ＨＭＦの産出量が増加した。特に、比較的酸性度の低いサンシュユ等の生薬は常圧ではほとんど５−ＨＭＦを産生しなかったが、高圧下で加熱することにより５−ＨＭＦの産出量が大幅に増加した。
また、５−ＨＭＦ産生の効率は、有機酸と熱のみではなくショ糖または果糖等の糖類の含量によって異なるが、糖が大量に存在しても有機酸がなければ５−ＨＭＦが多く産生することはない。
【００３３】
実施例３
構成生薬としてゴミシ（五味子）を配合している市販の漢方エキス顆粒剤（株式会社ツムラ）５種類を、各１包ずつ水溶液として加熱した。小青竜湯（３．０ｇショウセイリュウトウ）、清肺湯（３．０ｇセイハイトウ）、人参栄養湯（３．０ｇニンジンエイヨウトウ）、苓甘姜味辛夏仁湯（２．５ｇリョウカンキョウミシンカニントウ）、清暑益気湯（２．５ｇセイショエッキトウ）に温湯（ぬるま湯、４０℃の水）５０ｍＬを加えて１０分間攪拌し、１２０℃のオートクレーブに入れて１時間加熱した。その間の圧力は１００〜１１０ｋＰａを維持した。冷却後、遠心分離した上澄液０．７ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、実施例１と同じ方法で測定した。
その結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】
表３から明らかなように、市販の製品に５−ＨＭＦは微量であるが、高温・高圧で処理することによって５−ＨＭＦの含有量は５〜１７倍に増加した。表３に記載の５種の漢方薬には酸性生薬の五味子が配合されているので、その有機酸が触媒となって５−ＨＭＦが生じたと考えられる。酸性の生薬を配合していない漢方薬を同条件で加熱しても５−ＨＭＦは生じてこない。また、糖分としては市販製品に賦形薬として添加されているデンプンまたは乳糖が原料となっていると考えられる。
【００３６】
実施例４
インドネシア産のロブスタ種コーヒー生豆１００ｇを正確に計量し、２２０℃に予熱した電気オーブンで焙煎した。焙煎時間５、１０、１５、２０分の豆を取り出して、その各１０ｇを粉末とし、５０ｍＬの熱水に加えて１０分間抽出した。抽出液の０．５ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、内部標準化合物としてのＴｓｐを０．５８ｍｍｏｌ添加して、６００ＭＨｚの１ＨＮＭＲスペクトルを実施例１と同様に測定した。焙煎時間の短いサンプルから順に、焙煎豆１０ｇ中の５−ＨＭＦ含量を計算すると、各々０ｍｇ、１．１ｍｇ、１４．５ｍｇ、及び０ｍｇで、焙煎時間１５分で最大含量１４．５ｍｇ／焙煎豆１０ｇ（０．１５質量％）であった。焙煎時間２０分の５−ＨＭＦ含量は０ｍｇであった。焙煎時間が長くなると、一旦産生した５−ＨＭＦが分解するためであると考えられる。
また、これらの試料を用いて、焙煎時間の違いによりコーヒーの風味がどのように変化するか官能試験を行った。その結果、焙煎時間が５分の場合の風味は未成熟で酸味が強く、焙煎時間が１０分の場合の風味はまろやかな芳香性でやや酸味があり、焙煎時間が１５分の場合の風味は強い芳香性で酸味がきえ、焙煎時間が２０分の場合の風味は濃厚な芳香を発し若干の苦味を伴うものであった。
【００３７】
実施例５
以下の方法により、本発明の５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦＡを含む食品を製造した。
成熟した五味子より製造した市販の五味子ジャム１０ｇを試験管に取り、１２０℃のオートクレーブに入れて１時間加熱し、５-ＨＭＦを増量した五味子ジャムを作成した。本品を５０ｍＬの水で希釈し、その０．５ｍＬをＮＭＲ測定管に取り、内部標準化合物としてのＴｓｐを０．５８ｍｍｏｌ添加して、６００ＭＨｚの１ＨＮＭＲスペクトルを実施例１と同様に測定した。本品１０ｇに含まれている５−ＨＭＦ含量を計算すると２５ｍｇ（０．２５質量％）であった。また、本実験に用いた市販の五味子ジャム１０ｇに２５ｍｇの５−ＨＭＦＡを加え、よく練り合わせて溶解させ、５−ＨＭＦＡを増量した五味子ジャムを作成した。
上記により得られた食品について官能評価を行ったところ、５-ＨＭＦを増量した製品は原料よりもやや芳香が増していたのに対し、５−ＨＭＦＡを増量した製品は原料と区別できない風味であった。
【００３８】
参考例（１）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡ及びその類似化合物であるフラン−２−カルボン酸（ＦＡ）のＨＭ７４に対する親和性について測定した。
７週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの脾臓を摘出し、常法に従って全行程を４℃以下で実験し、膜分画を調製した。含有タンパク質の重量が７５ｍｇ／ｍＬとなるように膜分画試料を秤量し、ＦＡ（フラン−２−カルボン酸）と５−ＨＭＦＡの水溶液を添加して１０分間インキュベートした（２５℃）。次に３Ｈで標識したニコチン酸（添加量：１５ｋＢｑ）を添加して、２５℃で３．５時間インキュベートした。膜分画をガラス繊維濾紙で回収し、濾紙上の総放射能を液体シンチレーションカウンター（商品名：ＬＳＣ３５００、アロカ社製）で測定した。得られた結果を図１に示す。この結果からＦＡと５−ＨＭＦＡのＫｉ値を算出したところ、ＦＡでは１５０μＭ、５−ＨＭＦＡでは１４４μＭであった。
この結果から、５−ＨＭＦＡ及びＦＡはＨＭ７４に結合することがわかった。
【００３９】
参考例（２）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡ及びＦＡの血中遊離脂肪酸低下作用について検討した。
１２時間絶食させたウィスター系雄性ラットに、ＦＡ１００ｍｇ／ｋｇまたは５−ＨＭＦＡ ３００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与前及び投与後１，２，４，６時間に尾静脈から静脈血１０μＬを採血した。比較のために、５−ＨＭＦＡまたはＦＡのいずれも投与しないラットからも静脈血を採血した。遠心分離し、血漿を用いて血中遊離脂肪酸を常法どおりに定量分析した。結果を図２に示す。この結果より、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与してから１〜２時間経つと、血中遊離脂肪酸の濃度が低下していることがわかる。
【００４０】
参考例（３）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡ及びＦＡの、ＬＰＳ（リポポリサッカライド）による肝障害に対する予防効果について検討した。
６週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット３匹を１週間飼育し、１８時間絶食後、ＦＡまたは５−ＨＭＦＡを投与した。ＦＡの投与量は９０ｍｇ／ｋｇ、５−ＨＭＦＡは１１５ｍｇ／ｋｇとし、モル濃度としては両者ともに０．１６ｍｍｏｌ／ｋｇとした。これらの薬物を経口投与して１時間後にＬＰＳ１ｍｇ／ｋｇとＤ−ＧａｌＮ（Ｄ−ガラクトサミン）２５０ｍｇ／ｋｇの混合溶液を腹腔内に投与した。ＬＰＳ投与直前と投与後の６，１２，２４時間後に尾静脈から血液を採取し、常法に従ってＧＯＴ（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）とＧＰＴ（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）を測定した。測定時刻に死亡したラットについては、測定しなかった。結果を図３（ａ）〜図３（ｄ）に示す。
図３（ａ）〜図３（ｄ）から明らかなように、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与したいずれの場合も、ＬＰＳによる肝障害予防の効果が明らかで、ＬＰＳによる肝障害が抑制されていた。
これに対し、５−ＨＭＦＡ及びＦＡのいずれも投与しなかった場合には、ＬＰＳを投与してから１２時間後のＧＯＴ及びＧＰＴ値が、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与した場合と比べ非常に高くなっている。さらに、ＬＰＳを投与してから２４時間後には死亡したラットもあった。
【００４１】
参考例（４）
以下の方法により、５−ＨＭＦＡによるマウスの出血時間延長効果について検討した。
７週齢のｄｄｙ系雄性マウスをプラスチックケージに入れ、２３±１℃、７：００点灯１９：００消灯の１２時間間隔で照明が調節された環境で自由に摂餌させ飼育した。飼育開始１週間後に１２時間絶食させ、生理食塩水または５−ＨＭＦＡ水溶液を１００ｍｇ／ｋｇの投与量でそれぞれ５匹のマウスに経口投与した。１回投与分の溶液量は体重１０ｇに対して０．１ｍＬとした。投与１時間後、マウスをホルダーに固定して尾先端４−５ｍｍを切断した。直ちに切断部を３７℃の生理食塩水に垂直に懸垂し、出血が停止するまでの時間（秒）を測定して出血時間とした。その後、３０秒間再出血がなかったときに測定を終了した。生理食塩水を投与したマウスの出血時間は平均１９７±２６秒、５−ＨＭＦＡを投与したマウスの出血時間は平均４４９±７８秒で、５−ＨＭＦＡの投与により出血時間は約２〜３倍に延長され、５−ＨＭＦＡに明らかな抗凝固作用が認められた。結果を図４（５-ＨＭＦＡが出血時間に及ぼす効果）に示す。
【００４２】
参考例（５）
以下の方法により、アラキドン酸誘発性、コラーゲン/エピネフリン誘発性、及びアデノシン−二−リン酸（ＡＤＰ）誘発性の肺血栓塞栓症モデルマウスを用いて、フラン−２−カルボン酸（ＦＡ）と５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸（５−ＨＭＦＡ）の肺血栓塞栓予防効果について検討した。
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを参考例４と同じ方法で飼育した。飼育開始１週間後に１２時間絶食させ、生理食塩水（１０ｍＬ/ｋｇ）、シロスタゾール（１００ｍｇ/ｋｇ）、ＦＡ（１００または３００ｍｇ/ｋｇ）、または５−ＨＭＦＡ（１００または３００ｍｇ/ｋｇ）の水溶液をそれぞれ１０匹のマウスに経口投与した。１回投与分の溶液量は体重１０ｇに対して０．１ｍＬとした。投与１時間後、マウスの尾静脈からアラキドン酸（９０ｍｇ/ｋｇ）、コラーゲン（２５０μｇ/ｋｇ）とエピネフリン（５０μｇ/ｋｇ）の混合物、またはＡＤＰ（４００ｍｇ/ｋｇ）の水溶液を投与した。その後２時間以内に死亡したマウスを計数し、生存率（％）を計算した。
結果を表４（ＦＡ及び５−ＨＭＦＡによる肺血栓塞栓予防効果）に示す。表中の数値は「生存個体数/実験個体数（生存率％）」を示している。
【００４３】
【表４】
【００４４】
表３から明らかなように、５−ＨＭＦＡはＡＤＰ及びコラーゲン/エピネフリン誘発性の肺血栓塞栓症に対し救命効果を示した（Ｐ＜０．０５）。５−ＨＭＦＡ（１００ｍｇ/ｋｇ）のＡＤＰに対する救命効果を医療用のシロスタゾールと比較すると５０％であったが、シロスタゾールがコラーゲン/エピネフリンに無効であるのに対し、５−ＨＭＦＡは有効であった。また、アラキドン酸に対する５−ＨＭＦＡの救命効果は認められなかったため、５−ＨＭＦＡはアスピリンとも異なるメカニズムで抗血栓作用を示すと考えられる。
【００４５】
上記参考例（１）〜（５）の結果及び下記の点から、本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたはその代謝物である５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含む食品または飲料は、長期的に日常的に摂取することにより生活習慣病（高脂血症、糖尿病、動脈硬化、血栓、肝炎）の予防に好適な食品または飲料であることが明らかである。
上記参考例では、１００ｍｇ/ｋｇの５−ＨＭＦＡをラットに一回だけ投与して効果を認めたが、この投与量をヒトに換算すると約５ｇに相当する。日本人の１日の平均食事量は通常、乾燥重量で１００〜２００ｇであるので、この量を本発明の５−ＨＭＦを０．１〜１．０質量％含有する食品または飲料で摂取した場合、１日の５−ＨＭＦ摂取量は１００ｍｇ〜２ｇとなる。これを連日摂取すれば長期にわたる緩和な薬理作用の発現は十分に予測できる量である。また、上記参考例１に示したように、５−ＨＭＦＡはニコチン酸受容体であるＨＭ７４に結合する。即ち、５−ＨＭＦＡの薬理作用は受容体ＨＭ７４を介して発現するニコチン酸様作用であるといえる。ニコチン酸は生活習慣病である高脂血症と心血管系疾患の治療・予防薬として長期に服用しながら効果が証明されている医薬品であることはよく知られているので（有効最小１日投与量は１００ｍｇ）、上記参考例で示した５−ＨＭＦＡ量よりも少量の５−ＨＭＦＡを含有させた食品または飲料を日常的（継続的）に摂取することによっても、生活習慣病の予防に好適であるといえる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、５−ＨＭＦＡ及びＦＡのＨＭ７４に対する親和性を示すグラフである。
【図２】図２（ａ）および図２（ｂ）は、それぞれＦＡ及び５−ＨＭＦＡの血中遊離脂肪酸低下作用を示すグラフである。
【図３】図３（ａ）〜図３（ｄ）は、５−ＨＭＦＡまたはＦＡを投与したラットのＧＯＴ値及びＧＰＴ値を示すグラフである。
【図４】図４は、５−ＨＭＦＡのマウス出血時間延長作用を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有させた食品。
【請求項２】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有する飲料を充填した容器詰飲料。
【請求項３】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品が、スープ類、ソース類、及びジャムからなる群から選ばれる食品であることを特徴とする、請求項１に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品。
【請求項４】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料が、コーヒー、ココア、茶、ジュース、炭酸水、ミネラル水、生薬エキス、及び漢方薬エキスからなる群から選ばれる飲料であることを特徴とする、請求項２に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料を充填した容器詰飲料。
【請求項５】
有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む食品を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む食品の製造方法。
【請求項６】
有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む飲料を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む飲料の製造方法。
【請求項７】
六炭糖がフルクトースまたはグルコースであることを特徴とする、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
有機酸が、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸のいずれかであることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
有機酸の量が六炭糖に対して０．１〜１．０質量％であることを特徴とする、請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ｐＨ、温度、圧力、または時間のいずれか１つを調節することにより５−ヒドロキシメチルフルフラールの産生量が最大になるように調節することを特徴とする、請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有させた食品。
【請求項２】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を０．１〜１．０質量％以上含有する飲料を充填した容器詰飲料。
【請求項３】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品が、スープ類、ソース類、及びジャムからなる群から選ばれる食品であることを特徴とする、請求項１に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する食品。
【請求項４】
５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料が、コーヒー、ココア、茶、ジュース、炭酸水、ミネラル水、生薬エキス、及び漢方薬エキスからなる群から選ばれる飲料であることを特徴とする、請求項２に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールまたは５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸を含有する飲料を充填した容器詰飲料。
【請求項５】
有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む食品を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む食品の製造方法。
【請求項６】
有機酸の存在下、六炭糖またはショ糖を含む飲料を加熱することを特徴とする、０．１〜１．０質量％の５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む飲料の製造方法。
【請求項７】
六炭糖がフルクトースまたはグルコースであることを特徴とする、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
有機酸が、蟻酸、酢酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、アジピン酸、酒石酸、リンゴ酸、またはクエン酸のいずれかであることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
有機酸の量が六炭糖に対して０．１〜１．０質量％であることを特徴とする、請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ｐＨ、温度、圧力、または時間のいずれか１つを調節することにより５−ヒドロキシメチルフルフラールの産生量が最大になるように調節することを特徴とする、請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００８−１９３９３３（Ｐ２００８−１９３９３３Ａ）
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３１２２０（Ｐ２００７−３１２２０）
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り （１） 和漢医薬学会「和漢医薬学雑誌 ２３巻 増刊号（第２３回 和漢医薬学会大会岐阜大会 要旨集）」、表紙、目次（２４〜２５頁）、１６４頁及び奥付（２２３頁）、平成１８年８月１０日発行。 （２） 社団法人日本薬学会第１２７年会、プログラム集・要旨集及び「生薬煎出液中に産生する５−ＨＭＦの産生特性およびその抗血栓作用に関する研究」講演予稿が掲載されたページのプリントアウト、平成１９年２月１日掲載。
【出願人】（５９２０６８２００）学校法人東京薬科大学 (32)
【出願人】（８００００００８０）タマティーエルオー株式会社 (255)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り （１） 和漢医薬学会「和漢医薬学雑誌 ２３巻 増刊号（第２３回 和漢医薬学会大会岐阜大会 要旨集）」、表紙、目次（２４〜２５頁）、１６４頁及び奥付（２２３頁）、平成１８年８月１０日発行。 （２） 社団法人日本薬学会第１２７年会、プログラム集・要旨集及び「生薬煎出液中に産生する５−ＨＭＦの産生特性およびその抗血栓作用に関する研究」講演予稿が掲載されたページのプリントアウト、平成１９年２月１日掲載。
【出願人】（５９２０６８２００）学校法人東京薬科大学 (32)
【出願人】（８００００００８０）タマティーエルオー株式会社 (255)
【Ｆターム（参考）】
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