５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法
【課題】５−ヘテロ環イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の高収率かつ工業的に安価な製造方法の提供。
【解決手段】５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、脱離基を有するヘテロ環化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヘテロ環イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩の製造方法。
【解決手段】５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、脱離基を有するヘテロ環化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヘテロ環イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は古くは癌細胞の染色剤および抗癌剤あるいは結核治療薬として検討され、近年、原虫疾患治療薬、特に抗マラリア薬として有用であることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、対応する９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチンの硝酸塩と３当量のヘテロ環アミンをエタノール中反応させることにより合成される（非特許文献１）。しかしこの方法は、高価なヘテロ環アミンを３当量使い、しかも収率が２０−８０％と基質により異なり、特に９−ジエチル体では２５−５０％と低収率であり、工業的製造においては高コストという欠点があった。
【０００４】
【非特許文献１】 “ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５８４〜５８６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を高収率かつ工業的に安価な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、前期課題を達成する５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の新規な合成法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
【０００７】
＜１＞ 一般式（Ｉ）で表される５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有するヘテロ環化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して置換してもよいアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、置換してもよいアルキル基、またはアルコキシ基を表す。Ｒ４は置換してもよいアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ４は同じでも異なっていてもよい。Ｘは対アニオンを表す。Ｒ１とＲ２は連結して環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
＜２＞ 一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチル基、エチル基またはプロピル基を表し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４はメチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子を表し、ｎは０または１を表し、Ｘは対アニオンを表す前記＜１＞項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
＜３＞ 一般式（ＩＩ）のＺで表される５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールである前記＜１＞項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
＜４＞ 一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子またはメチル基、Ｒ４がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である前記＜１＞項〜＜３＞項のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
＜５＞ 白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである前記＜１＞項〜＜４＞項のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を高収率かつ工業的に安価に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明の方法をより詳しく説明するために本発明の一態様一例として示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１０】
【化４】
【００１１】
本発明で用いられる５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、具体的には、９位にジアルキル基が置換しており、これらのアルキル基はそれぞれ異なっても５員環または６員環の環を形成してもよく、置換基を有していてもよい。好ましい置換基としては、ヒドロキシ基、アルキルスルホンアミド基が挙げられる。ジアルキル基の好ましい例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチル特に好ましくはジエチルアミノ基である。１１位は水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子である。１，２，３，４位の置換基はゼロまたは２個の置換基を有しており、好ましくはゼロ、モノメチル基、モノメトキシ基またはモノハロゲン原子であり、より好ましくはゼロ、モノメチル基またはモノメトキシ基であり、特に好ましくは置換基が無いものである。
【００１２】
本発明で用いられる脱離基を有する５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環の具体例としては、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールが挙げられ、好ましくはピリジン、ピリミジンまたはピペラジンであり、特に好ましくはピリジンである。また脱離基としては特に限定されないが、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基等が挙げられるが、より好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００１３】
次に本発明で製造できる５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００１４】
【化５】
【００１５】
【化６】
【００１６】
次に本発明の製造方法について述べる。
本発明で用いられる５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩は一部市販されており入手可能であるが、開示されている方法、例えば、“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻５７４〜５７８頁、“ヨーロッペアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”１９９９年 ９２３−９３０、及び“テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）”２００６年 ６２巻 １１０２１〜１１０３７頁に従い、出発原料に所望の置換基を導入したものを用いて容易に合成することが出来る。
【００１７】
本発明で脱離基を有するヘテロ環化合物の使用量は５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩に対し０．５〜２当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量であり、より好ましくは０．９〜１．２当量である。
【００１８】
本発明で用いられる白金族元素触媒は、担体に担持された白金族元素触媒または均一系白金族元素触媒を表す。具体的な元素としてはパラジウム、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウムまたは白金が挙げられ、好ましくはパラジウムまたは白金であり、より好ましくはパラジウムである。
【００１９】
不均一系白金族元素触媒の担体としては、炭素、シリカゲル、アルミナ、絹フィブロイン等のファイバー、ポリスチレンビーズ等の人口ポリマー等が挙げられる。これらの中でも特に好ましくは容易に入手可能な炭素の担持されたパラジウムである。これらの担体に担持された白金族元素触媒に用いる配位子は特に制限されないが、好ましくはホスフィン系リガンドである。具体的には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のモノホスフィンリガンド、あるいは、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下ＤＰＰＦと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（以下ＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニルエーテル（以下ＤＰＥＰｈｏｓと略記する）等のビスホスフィンリガンドが挙げられる。このららの中でより好ましくはビスホスフィンリガンドが挙げられ、さらに好ましくはＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰおよびＤＰＥＰｈｏｓが挙げられる。これらの不均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２０】
均一系パラジウム触媒として使用されるパラジウム化合物としては、特に限定されるものではないが、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＮＨ３）２、ＰｄＣｌ２［Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３］２、Ｐｄ［Ｐ（ＣＨ３）３］４、Ｐｄ（Ｃ２Ｈ４）［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２、ＰｄＢｒ２［Ｐ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ＯＣＨ３）３］２、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられ、より好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり、特に好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。これらの均一系パラジウム触媒と同時に使用されるホスフィン系配位子としては特に限定されないが、前述の不均一系パラジウム触媒に使用されるものを同様に使用することが出来る。
【００２１】
これらの均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２２】
本発明に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムヒドリド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられ、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
塩基の使用量は用いる塩基の種類や基質によって異なるが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対し、通常０．５〜５当量、好ましくは０．８〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。
【００２３】
本発明の反応に使用できる溶媒としては、トルエン、キシレン、アニソール等の芳香族系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソピロピルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独でも混合溶媒として使用してもよい。溶媒の使用量は特に限定されないが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対して０．１〜１００倍質量であり、より好ましくは１〜５０倍質量、特に好ましくは２〜３０倍質量である。
【００２４】
本発明の反応温度は０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは１０℃〜１５０℃、特に好ましくは２０℃〜１２０℃である。反応時間は反応する基質や溶媒によって異なるが、１〜７２時間であり、より好ましくは２〜４８時間、特に好ましくは３〜２４時間である。また本発明は不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下で実施するのが好ましい。
反応終了後、セライト等を用いて反応液中のパラジウム錯体を除去あるいは抽出、洗浄によるパラジウム錯体を除去後、溶媒を留去後、得られた結晶を取り出すことで５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を得ることが出来るが、更に再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーによって精製することにより高純度の化合物を得ることが出来る。
【００２５】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２６】
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチニウムクロリド、（５００ｍｇ＝１．４１ミリモル）を３０ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（２１２ｍｇ＝１．４１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ＝２モル％）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ＝８モル％）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ＝３ミリモル）を加えた。更にその混合物にトルエン（５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、セライトをクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した後、有機溶媒を留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）により精製し赤紫色の結晶１Ｂを得た（４５０ｍｇ：８１％）。
【００２７】
比較例１ ９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成（“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５７４〜５７８頁）
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン硝酸塩（３６５ｍｇ＝１ミリモル）および４−アミノピリジン（２４６ｍｇ＝３ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に加え、２４時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ａを得た（１５０ｍｇ：収率３８％）。
【００２８】
上記の比較例と比べ、本発明の方法は従来知られている方法より収率が格段に高く優れている。
【実施例２】
【００２９】
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１１−メチル−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｂ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチニウムクロリド９（５１８ｍｇ＝１．４１ミリモル）を３０ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（２１２ｍｇ＝１．４１ミリモル）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ＝２モル％）、ＤＰＰＦ（６１ｍｇ＝８モル％）を加え、最後にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３９ｍｇ＝３ミリモル）を加えた。更にその混合物にトルエン（５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１２０℃にて１２時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、セライトをクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した後、有機溶媒を留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）により精製し赤紫色の結晶１Ｂを得た（４２０ｍｇ：７４％）。
【実施例３】
【００３０】
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−２−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｃ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチニウムクロリド、（５００ｍｇ＝１．４１ミリモル）を３０ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（２１２ｍｇ＝１．４１ミリモル）、１０ｗ／ｗ％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）（１３０ｍｇ）、ＤＰＥｐｈｏｓ（６４ｍｇ＝８モル％）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ＝３ミリモル）を加えた。更にその混合物にトルエン（５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、セライトをクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した後、有機溶媒を留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）により精製し赤紫色の結晶１Ｃを得た（４３３ｍｇ：７８％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は古くは癌細胞の染色剤および抗癌剤あるいは結核治療薬として検討され、近年、原虫疾患治療薬、特に抗マラリア薬として有用であることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、対応する９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチンの硝酸塩と３当量のヘテロ環アミンをエタノール中反応させることにより合成される（非特許文献１）。しかしこの方法は、高価なヘテロ環アミンを３当量使い、しかも収率が２０−８０％と基質により異なり、特に９−ジエチル体では２５−５０％と低収率であり、工業的製造においては高コストという欠点があった。
【０００４】
【非特許文献１】 “ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５８４〜５８６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を高収率かつ工業的に安価な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、前期課題を達成する５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の新規な合成法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
【０００７】
＜１＞ 一般式（Ｉ）で表される５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有するヘテロ環化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して置換してもよいアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、置換してもよいアルキル基、またはアルコキシ基を表す。Ｒ４は置換してもよいアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ４は同じでも異なっていてもよい。Ｘは対アニオンを表す。Ｒ１とＲ２は連結して環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
＜２＞ 一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチル基、エチル基またはプロピル基を表し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４はメチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子を表し、ｎは０または１を表し、Ｘは対アニオンを表す前記＜１＞項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
＜３＞ 一般式（ＩＩ）のＺで表される５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールである前記＜１＞項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
＜４＞ 一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子またはメチル基、Ｒ４がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である前記＜１＞項〜＜３＞項のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
＜５＞ 白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである前記＜１＞項〜＜４＞項のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を高収率かつ工業的に安価に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明の方法をより詳しく説明するために本発明の一態様一例として示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１０】
【化４】
【００１１】
本発明で用いられる５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、具体的には、９位にジアルキル基が置換しており、これらのアルキル基はそれぞれ異なっても５員環または６員環の環を形成してもよく、置換基を有していてもよい。好ましい置換基としては、ヒドロキシ基、アルキルスルホンアミド基が挙げられる。ジアルキル基の好ましい例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチル特に好ましくはジエチルアミノ基である。１１位は水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子である。１，２，３，４位の置換基はゼロまたは２個の置換基を有しており、好ましくはゼロ、モノメチル基、モノメトキシ基またはモノハロゲン原子であり、より好ましくはゼロ、モノメチル基またはモノメトキシ基であり、特に好ましくは置換基が無いものである。
【００１２】
本発明で用いられる脱離基を有する５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環の具体例としては、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールが挙げられ、好ましくはピリジン、ピリミジンまたはピペラジンであり、特に好ましくはピリジンである。また脱離基としては特に限定されないが、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基等が挙げられるが、より好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００１３】
次に本発明で製造できる５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００１４】
【化５】
【００１５】
【化６】
【００１６】
次に本発明の製造方法について述べる。
本発明で用いられる５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩は一部市販されており入手可能であるが、開示されている方法、例えば、“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻５７４〜５７８頁、“ヨーロッペアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”１９９９年 ９２３−９３０、及び“テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）”２００６年 ６２巻 １１０２１〜１１０３７頁に従い、出発原料に所望の置換基を導入したものを用いて容易に合成することが出来る。
【００１７】
本発明で脱離基を有するヘテロ環化合物の使用量は５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩に対し０．５〜２当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量であり、より好ましくは０．９〜１．２当量である。
【００１８】
本発明で用いられる白金族元素触媒は、担体に担持された白金族元素触媒または均一系白金族元素触媒を表す。具体的な元素としてはパラジウム、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウムまたは白金が挙げられ、好ましくはパラジウムまたは白金であり、より好ましくはパラジウムである。
【００１９】
不均一系白金族元素触媒の担体としては、炭素、シリカゲル、アルミナ、絹フィブロイン等のファイバー、ポリスチレンビーズ等の人口ポリマー等が挙げられる。これらの中でも特に好ましくは容易に入手可能な炭素の担持されたパラジウムである。これらの担体に担持された白金族元素触媒に用いる配位子は特に制限されないが、好ましくはホスフィン系リガンドである。具体的には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のモノホスフィンリガンド、あるいは、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下ＤＰＰＦと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（以下ＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニルエーテル（以下ＤＰＥＰｈｏｓと略記する）等のビスホスフィンリガンドが挙げられる。このららの中でより好ましくはビスホスフィンリガンドが挙げられ、さらに好ましくはＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰおよびＤＰＥＰｈｏｓが挙げられる。これらの不均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２０】
均一系パラジウム触媒として使用されるパラジウム化合物としては、特に限定されるものではないが、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＮＨ３）２、ＰｄＣｌ２［Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３］２、Ｐｄ［Ｐ（ＣＨ３）３］４、Ｐｄ（Ｃ２Ｈ４）［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２、ＰｄＢｒ２［Ｐ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ＯＣＨ３）３］２、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられ、より好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり、特に好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。これらの均一系パラジウム触媒と同時に使用されるホスフィン系配位子としては特に限定されないが、前述の不均一系パラジウム触媒に使用されるものを同様に使用することが出来る。
【００２１】
これらの均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２２】
本発明に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムヒドリド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられ、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
塩基の使用量は用いる塩基の種類や基質によって異なるが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対し、通常０．５〜５当量、好ましくは０．８〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。
【００２３】
本発明の反応に使用できる溶媒としては、トルエン、キシレン、アニソール等の芳香族系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソピロピルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独でも混合溶媒として使用してもよい。溶媒の使用量は特に限定されないが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対して０．１〜１００倍質量であり、より好ましくは１〜５０倍質量、特に好ましくは２〜３０倍質量である。
【００２４】
本発明の反応温度は０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは１０℃〜１５０℃、特に好ましくは２０℃〜１２０℃である。反応時間は反応する基質や溶媒によって異なるが、１〜７２時間であり、より好ましくは２〜４８時間、特に好ましくは３〜２４時間である。また本発明は不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下で実施するのが好ましい。
反応終了後、セライト等を用いて反応液中のパラジウム錯体を除去あるいは抽出、洗浄によるパラジウム錯体を除去後、溶媒を留去後、得られた結晶を取り出すことで５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を得ることが出来るが、更に再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーによって精製することにより高純度の化合物を得ることが出来る。
【００２５】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２６】
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチニウムクロリド、（５００ｍｇ＝１．４１ミリモル）を３０ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（２１２ｍｇ＝１．４１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ＝２モル％）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ＝８モル％）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ＝３ミリモル）を加えた。更にその混合物にトルエン（５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、セライトをクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した後、有機溶媒を留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）により精製し赤紫色の結晶１Ｂを得た（４５０ｍｇ：８１％）。
【００２７】
比較例１ ９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成（“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５７４〜５７８頁）
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン硝酸塩（３６５ｍｇ＝１ミリモル）および４−アミノピリジン（２４６ｍｇ＝３ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に加え、２４時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ａを得た（１５０ｍｇ：収率３８％）。
【００２８】
上記の比較例と比べ、本発明の方法は従来知られている方法より収率が格段に高く優れている。
【実施例２】
【００２９】
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１１−メチル−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｂ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチニウムクロリド９（５１８ｍｇ＝１．４１ミリモル）を３０ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（２１２ｍｇ＝１．４１ミリモル）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ＝２モル％）、ＤＰＰＦ（６１ｍｇ＝８モル％）を加え、最後にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３９ｍｇ＝３ミリモル）を加えた。更にその混合物にトルエン（５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１２０℃にて１２時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、セライトをクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した後、有機溶媒を留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）により精製し赤紫色の結晶１Ｂを得た（４２０ｍｇ：７４％）。
【実施例３】
【００３０】
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−２−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｃ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチニウムクロリド、（５００ｍｇ＝１．４１ミリモル）を３０ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（２１２ｍｇ＝１．４１ミリモル）、１０ｗ／ｗ％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）（１３０ｍｇ）、ＤＰＥｐｈｏｓ（６４ｍｇ＝８モル％）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８８ｍｇ＝３ミリモル）を加えた。更にその混合物にトルエン（５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、セライトをクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した後、有機溶媒を留去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）により精製し赤紫色の結晶１Ｃを得た（４３３ｍｇ：７８％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有するヘテロ環化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して置換してもよいアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、置換してもよいアルキル基、またはアルコキシ基を表す。Ｒ４は置換してもよいアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ４は同じでも異なっていてもよい。Ｘは対アニオンを表す。Ｒ１とＲ２は連結して環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチル基、エチル基またはプロピル基を表し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４はメチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子を表し、ｎは０または１を表し、Ｘは対アニオンを表す請求項１に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）のＺで表される５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールである請求項１に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子またはメチル基、Ｒ４がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項５】
白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである請求項１〜４のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有するヘテロ環化合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して置換してもよいアルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、置換してもよいアルキル基、またはアルコキシ基を表す。Ｒ４は置換してもよいアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ４は同じでも異なっていてもよい。Ｘは対アニオンを表す。Ｒ１とＲ２は連結して環を形成してもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチル基、エチル基またはプロピル基を表し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４はメチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子を表し、ｎは０または１を表し、Ｘは対アニオンを表す請求項１に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）のＺで表される５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールである請求項１に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子またはメチル基、Ｒ４がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項５】
白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである請求項１〜４のいずれか１項に記載の５−ヘテロ環置換イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−３７８１３（Ｐ２０１１−３７８１３Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２０４０８９（Ｐ２００９−２０４０８９）
【出願日】平成２１年８月１４日（２００９．８．１４）
【出願人】（５０８０７５８３４）株式会社 シンスター・ジャパン (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１４日（２００９．８．１４）
【出願人】（５０８０７５８３４）株式会社 シンスター・ジャパン (4)
【Ｆターム（参考）】
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