５−置換ベンゾオキサジン
本発明は、式（Ｉ）で示される５−置換ベンゾオキサジン誘導体（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載されたとおりである）ならびにそれらの製法、それらを含む医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性物質は、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防及び／又は治療に有用な５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての５−置換ベンゾオキサジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病などの運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中及び特許請求の範囲で記載するとおりである）
の化合物に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよい。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体及びそれらの混合物、すなわち、それらの個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対して良好な活性を有していることが見出された。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるそれらの塩、ならびに鬱病（この用語は、双極性鬱病；単極性鬱病；精神病性特徴、緊張性特徴、メランコリー性特徴、非定型的特徴又は分娩後発症を有するか若しくは有していない単発性若しくは再発性大鬱病エピソード；季節性情動障害及び気分変調；心筋梗塞、糖尿病、流産又は妊娠中絶を含むがこれらには限定されない全身病状に起因する抑鬱障害を含む）、不安症（全般性不安症及び社会不安症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害を含む）、精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を含む他の精神病を含む）、疼痛（特に神経疾患性疼痛）、記憶障害（認知症、健忘障害及び加齢性記憶障害を含む）、摂食行動障害（神経性及び神経性大食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠不全、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含む）、薬物（コカイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール（エタノール）、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、アヘン剤、例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ、催眠鎮静薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬など）乱用からの禁断症状、運動障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における認知症、神経弛緩誘発パーキンソン病及び晩発性ジスキネシア、ならびに他の精神障害及び胃腸障害、例えば、過敏腸症候群（WO 2004/096771）の治療のための医薬の製造におけるそれらの使用を提供する。
【０００６】
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安症、睡眠調節、攻撃性、摂食及び鬱病を含む中枢神経系及び末梢における広範囲の生理的及び病的過程を調節する（Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157−204, 1994）。いくつかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理学的特性化及び分子クローニングの両方が、５−ＨＴが様々な受容体サブタイプを介するその種々の生理作用を仲介することを明らかにした。これらの受容体は、少なくとも２つの異なるタンパク質スーパーファミリー：リガンド依存性イオンチャンネル受容体（５−ＨＴ３）及びＧタンパク質共役７−膜透過受容体（これまで１３の特徴的な受容体がクローン化されている）に属する。さらに、Ｇタンパク質共役受容体内で、セロトニンは、様々なシグナル伝達機構を介してその作用を示す。
【０００７】
FEBS Letters, 355, 242−246 (1994)において、ヒト５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体のクローニング及び特性化が記載された。配列は、既に知られているセロトニン受容体の配列とは密接には関連せず、ヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体に対する最良の相同性は３５％である。これは、Ｇタンパク質共役受容体と一致する７つの推定膜透過ドメインを有する予測３５７アミノ酸タンパク質をコードする。配列は、膜透過ドメインＶと膜透過ドメインＶＩの間にイントロンを含むことを特徴としている。より最近になり、Ｇｉ／ｏα機構に対する共役が、ホルスコリン刺激ｃＡＭＰを阻害することが明らとなり、また、より複雑なＧタンパク質介在共役機構についての根拠が提案された（Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222−232, 2003）。さらに、WO 2004/096771において、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、例えば、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の処置のための５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体に対して活性な化合物の使用が記載されている。
【０００８】
Pharmacology & Therapeutics, 111, 707−714 (2006)は、概日リズム障害、睡眠障害、気分障害、統合失調症、認知障害及び自閉症の治療のための５−ＨＴ５Ａ受容体リガンドの治療的有用性についての可能性を記載している。Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004)は、ラットの脊髄における５−ＨＴ５Ａ受容体の局在パターンに基づいて、５−ＨＴ５Ａ受容体が、中枢運動制御、痛覚及び自律神経機能、例えば、ストレス誘発尿失禁及び過活動膀胱において役割を果たすことがあることを示唆している。
【０００９】
Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)は、統合失調症及びより具体的には高齢発症の患者における５−ＨＴ５Ａ遺伝子の重要な役割の可能性の根拠を記載している。
【００１０】
本発明に関する好ましい適応症は、不安症、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
【００１１】
特に示されていない限り、以下の定義は、本明細書における発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１２】
一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかに無関係に適用される。
【００１３】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−７−アルキル」は、１個〜７個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいＣ１−７−アルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。特に好ましいのは、メチルである。
【００１４】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上記で定義されるとおりのＣ１−７−アルキルである）を示し、好ましくはメトキシである。
【００１５】
用語「ハロ」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモであり、より好ましいものは、フルオロ及びクロロである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素ラジカルを指す。二環とは、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離している架橋は、単結合又は好ましくは１又は２個の炭素原子の鎖のいずれかである。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルである。好ましいシクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子の単環式炭化水素ラジカルであり、好ましい例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。特に好ましいものは、シクロプロピル及びシクロペンチルである。
【００１７】
用語「５員又は６員ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義されるとおりの一価の飽和単環である。好ましくは、５員又は６員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する一価の飽和単環である。５員又は６員ヘテロシクロアルキル部分の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルである。好ましい例は、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。５員又は６員ヘテロシクロアルキル部分は、本明細書に記載のように場合により置換されている。好ましいヘテロシクロアルキルには、テトラヒドロフラニルがある。
【００１８】
ここで定義される用語「５員又は６員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５又は６個の環原子の一価の単環又は二環、好ましくは単環芳香環系を示す。ヘテロアリール部分の例には、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルがあるが、これらには限定されない。ヘテロアリールの好ましい例は、フラニルである。ヘテロアリールは、本明細書に定義されているように場合により置換されていてよく、原則としてフェニルについてと同様である。ヘテロアリール上の置換基の例には、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮがあるが、これらには限定されず、あるいは縮合した（anellated）架橋は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される。ヘテロアリール上の好ましい置換基は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシである。
【００１９】
ヘテロアリール系と同様に、フェニルは、非置換であっても、又はＣ１−７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、あるいは縮合した架橋は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択されるものである。フェニル上の好ましい置換基は、ハロ又はＣ１−７−アルコキシである。フェニル上の特に好ましい置換基は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【００２０】
特記のない限りは、用語「置換された」は、規定された基又は部分が１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを意味する。いずれかの基が複数の置換基を有していてもよく、種々の置換基が可能である場合には、置換基は独立的に選択され、同じである必要はない。用語「非置換の」は、規定の基が置換基を有していないことを意味する。用語「場合により置換された」は、規定の基が非置換であるか、又は独立して可能な置換基の群から選択された１個以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の可能な最大数、すなわち、置換基による１個の水素の置換から全水素の置換までを意味する。特記のない限りは、１又は２個の置換基が好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合する鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸との塩；又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。酸性基、例えば、ＣＯＯＨ基を含む式（Ｉ）の化合物は、更に塩基と塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩である。また、用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。
【００２２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
（式中、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、又は各々が１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル若しくは３〜８員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、各々が場合により独立して１個以上のハロ、Ｃ１−７−アルキル及び／又はＣ１−７−アルコキシにより置換されている、各々が場合によりフェニル又は５〜６員ヘテロアリールで縮合されている、シクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して水素又はＣ１−７−アルキルである）
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、又は１個以上のハロで場合により置換されているフェニル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、各々が場合によりフェニルで縮合されている、シクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ２、又は１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は、下記：
【００２６】
【化３】
である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｘは結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−である。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、１個以上のハロにより置換されているフェニル又は３〜８員シクロアルキルである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−７−アルキル、−ＮＨ２、１個又は２個のハロにより置換されているフェニル又は３〜８員シクロアルキルである化合物である。最も好ましいものは、Ｒ１がメチル、ＮＨ２、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル又はシクロプロピルである化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ２は、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、フェニルで縮合されている３〜８員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ２がフェニルで縮合されている３〜８員シクロアルキルである化合物である。最も好ましくは、Ｒ２がインダン−１−イルである化合物である。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ２が
【００３１】
【化４】
であり、Ｒ２が（Ｒ）−立体異性体として存在する化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、又は各々が１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル若しくは３〜８員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、各々が１個以上のハロ、Ｃ１−７−アルキル及び／若しくはＣ１−７−アルコキシで場合により、独立して置換されている、各々がフェニル若しくは５〜６員ヘテロアリールで場合により縮合されているペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して水素又はＣ１−７−アルキルであるか、
又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、又は１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、各々がフェニルで場合により縮合されているペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
特に好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載されている式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３５】
さらに、以下に記載する具体的実施例でみられる置換基は、個々に本発明の別個の好ましい実施例を構成する。
【００３６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（５−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン；
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アセトアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボニトリル；
（５−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン、
及び薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物は、
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３８】
式（Ｉ）の本発明の化合物、それらの出発原料、それらの薬学的に許容しうる塩及びそれらの光学異性体は、当該技術分野において既知の方法により調製することができる。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で記載したような意味を有する）の代表的な化合物を合成する方法は、以下の工程のうちの一つを含むことができる：
ａ） 化合物（１）：
【００３９】
【化５】
（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）
のアルコール官能基を、好ましくは化合物（１）を、シリル基含有化合物、より好ましくはtert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルと反応させることにより保護して、化合物（２）：
【００４０】
【化６】
（式中、アルコール官能基は、シリル保護基で保護されている）
を得る工程；
ｂ） 好ましくは化合物（２）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、塩素系溶媒、より好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム中で、炭酸水素ナトリウムの存在下でチオホスゲンと反応させることにより、化合物（２）のアミノ基を、イソチオシアナートに変換して、化合物（３）：
【００４１】
【化７】
を得る工程；
ｃ） 化合物（３）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、アミンＨ２Ｎ−Ｒ２（式中、Ｒ２は、請求項１において記載のように定義される）と反応させて、化合物（４）：
【００４２】
【化８】
（ここで、化合物（３）のイソチオシアナート官能基とＨ２Ｎ−Ｒ２のアミノ官能基との間の反応は、化合物（４）におけるチオ尿素官能基を形成する）を得る工程；
ｄ） 好ましくは化合物（４）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）をフッ化物化合物、より好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより、化合物（４）のアルコール官能保護基を除去して、一般式（５）
【００４３】
【化９】
で示される（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を得る工程；及び
ｅ） 一般式（５）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）の（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を、カルボジイミド試薬、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドと反応させて、一般式（Ｉ）の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを得る工程。
【００４４】
【化１０】
【００４５】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物は、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンの一般的な合成の以下の説明に示すようにして調製できる。
【００４６】
６位がＸ−Ｒ１で置換されている一般式（１）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記で記載するように定義される）を有する２−アミノベンジルアルコールのアルコール官能基は、例えば、tert−ブチルジメチル（クロロ）シラン（ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ）又はtert−ブチルジフェニル（クロロ）シランのような対応するクロロシランと、例えば、イミダゾール、又はトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジン若しくはイミダゾールとの組み合わせのような塩基の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジノン中、０〜４０℃の温度で反応させることで、例えば、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルのようなシリル保護基で保護され、一般式（２）の化合物を生成する。例えば、Tetrahedron Letters 2006, 47, 3953に記載のように、一般式（２）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記記載のように定義される）の化合物のアミノ基を、例えば、チオホスゲンと、炭酸水素ナトリウムの存在下、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はクロロホルムのような塩素系溶媒中、０〜３５℃の温度で反応させることにより、一般式（３）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記記載のように定義される）のイソチオシアナートに変換する。一般式（３）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記記載のように定義される）のイソチオシアナートを、次に一般式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、上記記載のように定義される）のアミンと、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、−２０〜５０℃の温度で反応させて、一般式（４）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載のとおりである）のチオ尿素を生成する。一般式（４）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載のとおりである）の化合物におけるシリル保護基を、次に、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような有機溶媒中、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のようなフッ化物源と、−２０〜３５℃の温度で処理することにより除去して、一般式（５）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は上記で記載したとおりである）の化合物を得る。一般式（５）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載したとおりである）のこれらの（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を、次に、例えば、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、５０〜９０℃の温度で、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬で処理して、一般式（１）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載したとおりである）の所望の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを得る。この環化と類似の手順が、Bulletin of the Korean Chemical Society 2001, 22 (11), 1270に記載されている。一般式（３）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記で定義されているとおりである）のイソチオシアナートを、一般式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、上記で記載したとおりである）のアミンと、一般式（１）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載したとおりである）の所望の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを最終的に単離するまで反応させる工程は、上記した試薬を逐次的に加えることにより１つの反応容器でおこなうことができる。実験の詳細は、対応の実施例に含まれている。
【００４７】
酸との対応の塩は、当業者に既知の標準的な方法により、例えば、式（１）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦなどの好適な溶媒に溶解し、対応する酸の適量を加えることにより得ることができる。生成物は、通常濾過又はクロマトグラフィーにより単離できる。式（Ｉ）の化合物を塩基で薬学的に許容しうる塩に転化することは、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施できる。このような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオン数である）などの塩基性塩の１／ｎ当量を、好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中、化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することである。
【００４８】
これらの調製が実施例において記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物、さらに全ての中間体生成物を、上記した方法と類似の方法又は上記した方法に従って調製できる。出発原料は、市販のものでも、当該技術分野において既知のものでもよいし、又は当該技術分野において既知の方法又はそれに類似の方法により調製することもできる。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基のところで誘導化して、インビボで親化合物に逆に転化することができる誘導体を提供できることが理解されるであろう。
【００５０】
上記したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる付加塩は、有益な薬学的性質を有している。本発明の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対して活性があり、したがって、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、例えば、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の処置に好適であることが見出された。
【００５１】
同様に、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５２】
したがって、本発明は、また、式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物と、薬学的に許容しうる賦形剤とを含む、とりわけ鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療に使用される医薬組成物に関する。
【００５３】
同様に、本発明は、治療活性物質、とりわけ５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための方法であって、上記で定義されているような化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００５５】
また、本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記で記載したような化合物を含む。
【００５６】
鬱病、不安症、睡眠障害及び統合失調症の治療又は予防が好ましい。
【００５７】
化合物を、以下で述べる試験に従って調査した：
【００５８】
試験の説明
［３Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイを使用して、ヒト胎児腎臓−ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞における一時的に（ｃＤＮＡ）発現した５−ＨＴ５Ａ受容体からの膜における、組み換えヒト５−ＨＴ５Ａ受容体に対する、化合物の親和性を測定した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）及び１０μMパージリンを含有するＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液からなるものであった。結合アッセイを、９６ウエルプレートにおいて、最終容積２００μlの緩衝液中、［３Ｈ］ＬＳＤ（約１nM）、膜タンパク質約２μg／ウエル及びＹｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mgの存在下で実施した。非特異的結合を、メチオテピン２μMを用いて定義した。化合物を、１０種の濃度で試験した。全てのアッセイを、二重でおこない、少なくとも２回反復した。アッセイプレートを、室温で１２０分間インキュベートしてから、遠心分離した。結合リガンドを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。ＩＣ５０値を、非線形曲線適合プログラムを用い算出し、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を用いて算出した。
【００５９】
本発明による化合物の活性を、下表１に例示する。
【表１】
【００６０】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６２】
医薬製剤は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬物もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００６４】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、不安症、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
【００６５】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６６】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖 １２５ １０５ ３０ １５０
３．トウモロコシデンプン ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００６７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６８】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００６９】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７０】
以下の実施例１〜１５は、本発明の説明のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとしてみなされるべきである。
【００７１】
中間体１：
２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−ニトロ−フェニルアミン
【００７２】
【化１１】
【００７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（２−アミノ−６−ニトロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ ９８４５１−５１−３））（６．８９ｇ、４１mmol）及びイミダゾール（８．６９ｇ、１２７mmol）の混合物に、０℃で、tert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１０．７３ｇ、６８mmol）を加え、混合物を攪拌し、一晩で２３℃に到達させた。反応混合物を水に注ぎ、２回tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発させて褐色液体を得、ヘプタン／酢酸エチル１：４を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して橙色の固体（９．７２ｇ、８４％）を得た。
【００７４】
中間体２：
tert−ブチル−（２−イソチオシアナート−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
【００７５】
【化１２】
【００７６】
塩化メチレン（２２０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−ニトロ−フェニルアミン（中間体１）（９．７ｇ、３４mmol）及び固体炭酸水素ナトリウム（１４．４ｇ、１７２mmol）の混合物に、０℃で、チオホスゲン（９７％、２．９mL、３７mmol）を加え、冷却浴を取り去り、混合物を２３℃で１６時間攪拌した。氷水（３００mL）に注ぎ、相分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での溶媒の除去は、明褐色の油状物を残留させた（１１ｇ、９９％）。
【００７７】
中間体３：
３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン
【００７８】
【化１３】
【００７９】
標記化合物の明黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３１５．０［（Ｍ）＋］を、中間体１について記載した手順に従って、（２−アミノ−６−ブロモ−フェニル）−メタノール［ＣＡＳ番号８６１１０６−９２−５］及びtert−ブチル（クロロ）ジメチルシランから調製した。
【００８０】
中間体４：
（２−ブロモ−６−イソチオシアナート−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン
【００８１】
【化１４】
【００８２】
標記化合物の黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３５７．０［（Ｍ）＋］を、中間体２について記載した手順に従って、３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン（中間体３）及びチオホスゲンから調製した。
【００８３】
実施例１：
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン
【００８４】
【化１５】
【００８５】
アセトニトリル（４５mL）中のtert−ブチル−（２−イソチオシアナート−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（中間体２）（３．０ｇ、９．０mmol）の攪拌溶液に、２３℃で、Ｒ−（−）−１−アミノインダン（１．２４ｇ、９．０mmol）を加え、混合物を２３℃で４５分間攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１M、９．２５mL、９．０mmol）を加え、２３℃で１時間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（２．７１ｇ、１４mmol）を加え、４．５時間還流した。室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈し、少量の１M ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを加えてｐＨ４とし、相分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での溶媒の除去は、黄色の泡状物を残留させ、これをジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物を黄色の固体として得た（１．９４ｇ、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３１０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８６】
実施例２：
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【００８７】
【化１６】
【００８８】
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン（実施例１）（１．９０ｇ、６．１mmol）に、２３℃で、ラネーニッケル（すぐに使える１０％水中懸濁液）の３パスツールピペットを加え、混合物を水素雰囲気圧下で２３時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を真空中除去して、標記化合物を明黄色泡状物として得た（１．８１ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝２８０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８９】
実施例３：
Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【００９０】
【化１７】
【００９１】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３１２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１及び２について記載した手順に従って、tert−ブチル−（２−イソチオシアナート−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（中間体２）及び４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミンから調製した。
【００９２】
実施例４：
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アセトアミド
【００９３】
【化１８】
【００９４】
４−クロロフェニル酢酸（１２２mg、０．６５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４５mg、１．９mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（２５４mg、０．７９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）及びジメチルホルムアミド（１mL）に溶解した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）（１５０mg、０．５４mmol）を加え、攪拌を一晩継続した。反応混合物を水で希釈し、２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、イソプロパノール及びジイソプロピルエーテルから再結晶した。標記化合物（９５mg、４１％）を、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【００９５】
実施例５：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【００９６】
【化１９】
【００９７】
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）（１５０mg、０．５４mmol）を、ピリジン５mLに溶解し、３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１２mg、０．５３mmol）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。１N ＨＣｌを、ｐＨ５となるまで添加した。混合物を、３回酢酸エチル（各５０mL）で抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル１：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体（２４mg、９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例６：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【００９９】
【化２０】
【０１００】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝４８８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例５について記載した手順に従って、Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例３）及び３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
【０１０１】
実施例７：
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例５について記載した手順に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）及びシクロプロピルスルホニルクロリドから調製した。
【０１０４】
実施例８：
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例５について記載した手順に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
【０１０７】
実施例９：
（５−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
テトラヒドロフラン（４ml）中の市販の２−アミノ−６−クロロベンジルアルコール（ＣＡＳ番号３９８８５−０８−０）（３１５mg、２mmol）の攪拌溶液に、２３℃で、市販の（Ｒ）−（−）−１−インダニルイソチオシアナート（ＣＡＳ番号７３７０００−９７−４）（３２４ul、２mmol）を加え、混合物を２３℃で１８時間攪拌し、その後３時間、還流した。２３℃に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残留物をアセトニトリル（４ml）に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６１９mg、３．０mmol）を加え、２時間還流した。室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈し、１M ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ溶液を少量加えてｐＨ４とし、相分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での溶媒の除去は、黄色の泡状物を残留させ、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を明黄色の油状物（２１５mg、３６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝２９９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１０】
実施例１０：
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１１１】
【化２４】
【０１１２】
標記化合物である明褐色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３４２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の手順に従って、（２−ブロモ−６−イソチオシアナート−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（中間体４）及びＲ−（−）−１−アミノインダンから調製した。
【０１１３】
実施例１１：
２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボニトリル
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】
ＤＭＦ（９ml）中の（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（１．０３ｇ、３．７９mmol）、シアン化亜鉛（５２８mg、４．５mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３４７mg、０．３mmol）の攪拌混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×４０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して標記化合物を白色泡状物として得た（５４０mg、６２％）。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｅ＝２８８．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０１１６】
実施例１２：
（５−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】
トルエン（２ml）及び水（０．１ml）中の（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（１７１．６mg、０．５mmol）、シクロプロピルボロン酸（８５．９mg、１．０mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８mg、０．１mmol）、リン酸カリウム（３７１．５mg、１．７５mmol）及び酢酸パラジウム（１１．２mg、０．０５mmol）の攪拌混合物を、封管中、１１０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘプタン）によるさらなる精製は、標記化合物を無色ガムとして生じた（８３mg、４９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例１３：
［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】
１，２−ジメトキシエタン（２．５ml）中の（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（１７１．６mg、０．５mmol）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（８４mg、０．６mmol）、１M炭酸ナトリウム溶液（１．２５ml、１．２５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．３mg、０．０１５mmol）の攪拌混合物を、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によるさらなる精製は、標記化合物を白色泡状物（１６４mg、９２％）として生じた。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２２】
実施例１４：
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（３４３mg、１．０mmol）、市販の４−フルオロ−アニリン（２２２mg、２．０mmol）、ＸＰｈｏｓ（９５mg、０．２mmol）、酢酸パラジウム（２２mg、０．１mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（１９２mg、２．０mmol）、tert−ブタノール（１ml）及びトルエン（５ml）の混合物を、封管中、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によるさらなる粗生成物の精製は、標記化合物（４０mg、１１％）を黄色の泡状物として生じた。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３７４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
実施例１５：
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【０１２６】
【化２９】
【０１２７】
標記化合物である黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１４の手順に従って、（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）及び４−クロロアニリンから調製した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての５−置換ベンゾオキサジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用、パーキンソン病などの運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中及び特許請求の範囲で記載するとおりである）
の化合物に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよい。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体及びそれらの混合物、すなわち、それらの個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対して良好な活性を有していることが見出された。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるそれらの塩、ならびに鬱病（この用語は、双極性鬱病；単極性鬱病；精神病性特徴、緊張性特徴、メランコリー性特徴、非定型的特徴又は分娩後発症を有するか若しくは有していない単発性若しくは再発性大鬱病エピソード；季節性情動障害及び気分変調；心筋梗塞、糖尿病、流産又は妊娠中絶を含むがこれらには限定されない全身病状に起因する抑鬱障害を含む）、不安症（全般性不安症及び社会不安症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害を含む）、精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を含む他の精神病を含む）、疼痛（特に神経疾患性疼痛）、記憶障害（認知症、健忘障害及び加齢性記憶障害を含む）、摂食行動障害（神経性及び神経性大食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠不全、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含む）、薬物（コカイン、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール（エタノール）、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、アヘン剤、例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ、催眠鎮静薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬など）乱用からの禁断症状、運動障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における認知症、神経弛緩誘発パーキンソン病及び晩発性ジスキネシア、ならびに他の精神障害及び胃腸障害、例えば、過敏腸症候群（WO 2004/096771）の治療のための医薬の製造におけるそれらの使用を提供する。
【０００６】
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安症、睡眠調節、攻撃性、摂食及び鬱病を含む中枢神経系及び末梢における広範囲の生理的及び病的過程を調節する（Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157−204, 1994）。いくつかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理学的特性化及び分子クローニングの両方が、５−ＨＴが様々な受容体サブタイプを介するその種々の生理作用を仲介することを明らかにした。これらの受容体は、少なくとも２つの異なるタンパク質スーパーファミリー：リガンド依存性イオンチャンネル受容体（５−ＨＴ３）及びＧタンパク質共役７−膜透過受容体（これまで１３の特徴的な受容体がクローン化されている）に属する。さらに、Ｇタンパク質共役受容体内で、セロトニンは、様々なシグナル伝達機構を介してその作用を示す。
【０００７】
FEBS Letters, 355, 242−246 (1994)において、ヒト５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体のクローニング及び特性化が記載された。配列は、既に知られているセロトニン受容体の配列とは密接には関連せず、ヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体に対する最良の相同性は３５％である。これは、Ｇタンパク質共役受容体と一致する７つの推定膜透過ドメインを有する予測３５７アミノ酸タンパク質をコードする。配列は、膜透過ドメインＶと膜透過ドメインＶＩの間にイントロンを含むことを特徴としている。より最近になり、Ｇｉ／ｏα機構に対する共役が、ホルスコリン刺激ｃＡＭＰを阻害することが明らとなり、また、より複雑なＧタンパク質介在共役機構についての根拠が提案された（Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222−232, 2003）。さらに、WO 2004/096771において、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、例えば、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の処置のための５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体に対して活性な化合物の使用が記載されている。
【０００８】
Pharmacology & Therapeutics, 111, 707−714 (2006)は、概日リズム障害、睡眠障害、気分障害、統合失調症、認知障害及び自閉症の治療のための５−ＨＴ５Ａ受容体リガンドの治療的有用性についての可能性を記載している。Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004)は、ラットの脊髄における５−ＨＴ５Ａ受容体の局在パターンに基づいて、５−ＨＴ５Ａ受容体が、中枢運動制御、痛覚及び自律神経機能、例えば、ストレス誘発尿失禁及び過活動膀胱において役割を果たすことがあることを示唆している。
【０００９】
Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)は、統合失調症及びより具体的には高齢発症の患者における５−ＨＴ５Ａ遺伝子の重要な役割の可能性の根拠を記載している。
【００１０】
本発明に関する好ましい適応症は、不安症、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
【００１１】
特に示されていない限り、以下の定義は、本明細書における発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１２】
一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかに無関係に適用される。
【００１３】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−７−アルキル」は、１個〜７個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいＣ１−７−アルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。特に好ましいのは、メチルである。
【００１４】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上記で定義されるとおりのＣ１−７−アルキルである）を示し、好ましくはメトキシである。
【００１５】
用語「ハロ」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモであり、より好ましいものは、フルオロ及びクロロである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素ラジカルを指す。二環とは、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離している架橋は、単結合又は好ましくは１又は２個の炭素原子の鎖のいずれかである。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルである。好ましいシクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子の単環式炭化水素ラジカルであり、好ましい例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。特に好ましいものは、シクロプロピル及びシクロペンチルである。
【００１７】
用語「５員又は６員ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義されるとおりの一価の飽和単環である。好ましくは、５員又は６員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する一価の飽和単環である。５員又は６員ヘテロシクロアルキル部分の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルである。好ましい例は、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。５員又は６員ヘテロシクロアルキル部分は、本明細書に記載のように場合により置換されている。好ましいヘテロシクロアルキルには、テトラヒドロフラニルがある。
【００１８】
ここで定義される用語「５員又は６員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５又は６個の環原子の一価の単環又は二環、好ましくは単環芳香環系を示す。ヘテロアリール部分の例には、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルがあるが、これらには限定されない。ヘテロアリールの好ましい例は、フラニルである。ヘテロアリールは、本明細書に定義されているように場合により置換されていてよく、原則としてフェニルについてと同様である。ヘテロアリール上の置換基の例には、Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮがあるが、これらには限定されず、あるいは縮合した（anellated）架橋は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される。ヘテロアリール上の好ましい置換基は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシである。
【００１９】
ヘテロアリール系と同様に、フェニルは、非置換であっても、又はＣ１−７−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、あるいは縮合した架橋は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択されるものである。フェニル上の好ましい置換基は、ハロ又はＣ１−７−アルコキシである。フェニル上の特に好ましい置換基は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【００２０】
特記のない限りは、用語「置換された」は、規定された基又は部分が１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを意味する。いずれかの基が複数の置換基を有していてもよく、種々の置換基が可能である場合には、置換基は独立的に選択され、同じである必要はない。用語「非置換の」は、規定の基が置換基を有していないことを意味する。用語「場合により置換された」は、規定の基が非置換であるか、又は独立して可能な置換基の群から選択された１個以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の可能な最大数、すなわち、置換基による１個の水素の置換から全水素の置換までを意味する。特記のない限りは、１又は２個の置換基が好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合する鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸との塩；又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。酸性基、例えば、ＣＯＯＨ基を含む式（Ｉ）の化合物は、更に塩基と塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩である。また、用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。
【００２２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
（式中、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、又は各々が１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル若しくは３〜８員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、各々が場合により独立して１個以上のハロ、Ｃ１−７−アルキル及び／又はＣ１−７−アルコキシにより置換されている、各々が場合によりフェニル又は５〜６員ヘテロアリールで縮合されている、シクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して水素又はＣ１−７−アルキルである）
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、又は１個以上のハロで場合により置換されているフェニル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、各々が場合によりフェニルで縮合されている、シクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ２、又は１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は、下記：
【００２６】
【化３】
である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｘは結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−である。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｘが−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、１個以上のハロにより置換されているフェニル又は３〜８員シクロアルキルである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ１がＣ１−７−アルキル、−ＮＨ２、１個又は２個のハロにより置換されているフェニル又は３〜８員シクロアルキルである化合物である。最も好ましいものは、Ｒ１がメチル、ＮＨ２、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル又はシクロプロピルである化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ２は、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、フェニルで縮合されている３〜８員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである。本発明のさらにより好ましい化合物は、Ｒ２がフェニルで縮合されている３〜８員シクロアルキルである化合物である。最も好ましくは、Ｒ２がインダン−１−イルである化合物である。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ２が
【００３１】
【化４】
であり、Ｒ２が（Ｒ）−立体異性体として存在する化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、又は各々が１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル若しくは３〜８員シクロアルキルであり；
Ｒ２は、各々が１個以上のハロ、Ｃ１−７−アルキル及び／若しくはＣ１−７−アルコキシで場合により、独立して置換されている、各々がフェニル若しくは５〜６員ヘテロアリールで場合により縮合されているペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して水素又はＣ１−７−アルキルであるか、
又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、又は１個以上のハロにより場合により置換されているフェニル又はシクロプロピルであり；
Ｒ２は、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、各々がフェニルで場合により縮合されているペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
特に好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載されている式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３５】
さらに、以下に記載する具体的実施例でみられる置換基は、個々に本発明の別個の好ましい実施例を構成する。
【００３６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（５−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン；
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アセトアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボニトリル；
（５−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン、
及び薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物は、
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３８】
式（Ｉ）の本発明の化合物、それらの出発原料、それらの薬学的に許容しうる塩及びそれらの光学異性体は、当該技術分野において既知の方法により調製することができる。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で記載したような意味を有する）の代表的な化合物を合成する方法は、以下の工程のうちの一つを含むことができる：
ａ） 化合物（１）：
【００３９】
【化５】
（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）
のアルコール官能基を、好ましくは化合物（１）を、シリル基含有化合物、より好ましくはtert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルと反応させることにより保護して、化合物（２）：
【００４０】
【化６】
（式中、アルコール官能基は、シリル保護基で保護されている）
を得る工程；
ｂ） 好ましくは化合物（２）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、塩素系溶媒、より好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム中で、炭酸水素ナトリウムの存在下でチオホスゲンと反応させることにより、化合物（２）のアミノ基を、イソチオシアナートに変換して、化合物（３）：
【００４１】
【化７】
を得る工程；
ｃ） 化合物（３）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、アミンＨ２Ｎ−Ｒ２（式中、Ｒ２は、請求項１において記載のように定義される）と反応させて、化合物（４）：
【００４２】
【化８】
（ここで、化合物（３）のイソチオシアナート官能基とＨ２Ｎ−Ｒ２のアミノ官能基との間の反応は、化合物（４）におけるチオ尿素官能基を形成する）を得る工程；
ｄ） 好ましくは化合物（４）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）をフッ化物化合物、より好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより、化合物（４）のアルコール官能保護基を除去して、一般式（５）
【００４３】
【化９】
で示される（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を得る工程；及び
ｅ） 一般式（５）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）の（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を、カルボジイミド試薬、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドと反応させて、一般式（Ｉ）の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを得る工程。
【００４４】
【化１０】
【００４５】
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物は、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンの一般的な合成の以下の説明に示すようにして調製できる。
【００４６】
６位がＸ−Ｒ１で置換されている一般式（１）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記で記載するように定義される）を有する２−アミノベンジルアルコールのアルコール官能基は、例えば、tert−ブチルジメチル（クロロ）シラン（ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ）又はtert−ブチルジフェニル（クロロ）シランのような対応するクロロシランと、例えば、イミダゾール、又はトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジン若しくはイミダゾールとの組み合わせのような塩基の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジノン中、０〜４０℃の温度で反応させることで、例えば、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルのようなシリル保護基で保護され、一般式（２）の化合物を生成する。例えば、Tetrahedron Letters 2006, 47, 3953に記載のように、一般式（２）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記記載のように定義される）の化合物のアミノ基を、例えば、チオホスゲンと、炭酸水素ナトリウムの存在下、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はクロロホルムのような塩素系溶媒中、０〜３５℃の温度で反応させることにより、一般式（３）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記記載のように定義される）のイソチオシアナートに変換する。一般式（３）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記記載のように定義される）のイソチオシアナートを、次に一般式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、上記記載のように定義される）のアミンと、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、−２０〜５０℃の温度で反応させて、一般式（４）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載のとおりである）のチオ尿素を生成する。一般式（４）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載のとおりである）の化合物におけるシリル保護基を、次に、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような有機溶媒中、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のようなフッ化物源と、−２０〜３５℃の温度で処理することにより除去して、一般式（５）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は上記で記載したとおりである）の化合物を得る。一般式（５）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載したとおりである）のこれらの（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を、次に、例えば、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、５０〜９０℃の温度で、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬で処理して、一般式（１）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載したとおりである）の所望の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを得る。この環化と類似の手順が、Bulletin of the Korean Chemical Society 2001, 22 (11), 1270に記載されている。一般式（３）（式中、Ｘ及びＲ１は、上記で定義されているとおりである）のイソチオシアナートを、一般式Ｒ２−ＮＨ２（式中、Ｒ２は、上記で記載したとおりである）のアミンと、一般式（１）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載したとおりである）の所望の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを最終的に単離するまで反応させる工程は、上記した試薬を逐次的に加えることにより１つの反応容器でおこなうことができる。実験の詳細は、対応の実施例に含まれている。
【００４７】
酸との対応の塩は、当業者に既知の標準的な方法により、例えば、式（１）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦなどの好適な溶媒に溶解し、対応する酸の適量を加えることにより得ることができる。生成物は、通常濾過又はクロマトグラフィーにより単離できる。式（Ｉ）の化合物を塩基で薬学的に許容しうる塩に転化することは、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施できる。このような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオン数である）などの塩基性塩の１／ｎ当量を、好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中、化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することである。
【００４８】
これらの調製が実施例において記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物、さらに全ての中間体生成物を、上記した方法と類似の方法又は上記した方法に従って調製できる。出発原料は、市販のものでも、当該技術分野において既知のものでもよいし、又は当該技術分野において既知の方法又はそれに類似の方法により調製することもできる。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基のところで誘導化して、インビボで親化合物に逆に転化することができる誘導体を提供できることが理解されるであろう。
【００５０】
上記したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる付加塩は、有益な薬学的性質を有している。本発明の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対して活性があり、したがって、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、例えば、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の処置に好適であることが見出された。
【００５１】
同様に、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５２】
したがって、本発明は、また、式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物と、薬学的に許容しうる賦形剤とを含む、とりわけ鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療に使用される医薬組成物に関する。
【００５３】
同様に、本発明は、治療活性物質、とりわけ５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための方法であって、上記で定義されているような化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００５５】
また、本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記で記載したような化合物を含む。
【００５６】
鬱病、不安症、睡眠障害及び統合失調症の治療又は予防が好ましい。
【００５７】
化合物を、以下で述べる試験に従って調査した：
【００５８】
試験の説明
［３Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイを使用して、ヒト胎児腎臓−ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞における一時的に（ｃＤＮＡ）発現した５−ＨＴ５Ａ受容体からの膜における、組み換えヒト５−ＨＴ５Ａ受容体に対する、化合物の親和性を測定した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）及び１０μMパージリンを含有するＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液からなるものであった。結合アッセイを、９６ウエルプレートにおいて、最終容積２００μlの緩衝液中、［３Ｈ］ＬＳＤ（約１nM）、膜タンパク質約２μg／ウエル及びＹｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mgの存在下で実施した。非特異的結合を、メチオテピン２μMを用いて定義した。化合物を、１０種の濃度で試験した。全てのアッセイを、二重でおこない、少なくとも２回反復した。アッセイプレートを、室温で１２０分間インキュベートしてから、遠心分離した。結合リガンドを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて測定した。ＩＣ５０値を、非線形曲線適合プログラムを用い算出し、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を用いて算出した。
【００５９】
本発明による化合物の活性を、下表１に例示する。
【表１】
【００６０】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６２】
医薬製剤は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬物もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００６４】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、不安症、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
【００６５】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量を、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６６】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖 １２５ １０５ ３０ １５０
３．トウモロコシデンプン ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００６７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６８】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００６９】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７０】
以下の実施例１〜１５は、本発明の説明のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとしてみなされるべきである。
【００７１】
中間体１：
２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−ニトロ−フェニルアミン
【００７２】
【化１１】
【００７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（２−アミノ−６−ニトロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ ９８４５１−５１−３））（６．８９ｇ、４１mmol）及びイミダゾール（８．６９ｇ、１２７mmol）の混合物に、０℃で、tert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１０．７３ｇ、６８mmol）を加え、混合物を攪拌し、一晩で２３℃に到達させた。反応混合物を水に注ぎ、２回tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発させて褐色液体を得、ヘプタン／酢酸エチル１：４を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して橙色の固体（９．７２ｇ、８４％）を得た。
【００７４】
中間体２：
tert−ブチル−（２−イソチオシアナート−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
【００７５】
【化１２】
【００７６】
塩化メチレン（２２０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−ニトロ−フェニルアミン（中間体１）（９．７ｇ、３４mmol）及び固体炭酸水素ナトリウム（１４．４ｇ、１７２mmol）の混合物に、０℃で、チオホスゲン（９７％、２．９mL、３７mmol）を加え、冷却浴を取り去り、混合物を２３℃で１６時間攪拌した。氷水（３００mL）に注ぎ、相分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での溶媒の除去は、明褐色の油状物を残留させた（１１ｇ、９９％）。
【００７７】
中間体３：
３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン
【００７８】
【化１３】
【００７９】
標記化合物の明黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３１５．０［（Ｍ）＋］を、中間体１について記載した手順に従って、（２−アミノ−６−ブロモ−フェニル）−メタノール［ＣＡＳ番号８６１１０６−９２−５］及びtert−ブチル（クロロ）ジメチルシランから調製した。
【００８０】
中間体４：
（２−ブロモ−６−イソチオシアナート−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン
【００８１】
【化１４】
【００８２】
標記化合物の黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３５７．０［（Ｍ）＋］を、中間体２について記載した手順に従って、３−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルアミン（中間体３）及びチオホスゲンから調製した。
【００８３】
実施例１：
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン
【００８４】
【化１５】
【００８５】
アセトニトリル（４５mL）中のtert−ブチル−（２−イソチオシアナート−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（中間体２）（３．０ｇ、９．０mmol）の攪拌溶液に、２３℃で、Ｒ−（−）−１−アミノインダン（１．２４ｇ、９．０mmol）を加え、混合物を２３℃で４５分間攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１M、９．２５mL、９．０mmol）を加え、２３℃で１時間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（２．７１ｇ、１４mmol）を加え、４．５時間還流した。室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈し、少量の１M ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを加えてｐＨ４とし、相分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での溶媒の除去は、黄色の泡状物を残留させ、これをジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物を黄色の固体として得た（１．９４ｇ、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３１０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８６】
実施例２：
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【００８７】
【化１６】
【００８８】
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン（実施例１）（１．９０ｇ、６．１mmol）に、２３℃で、ラネーニッケル（すぐに使える１０％水中懸濁液）の３パスツールピペットを加え、混合物を水素雰囲気圧下で２３時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を真空中除去して、標記化合物を明黄色泡状物として得た（１．８１ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝２８０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８９】
実施例３：
Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【００９０】
【化１７】
【００９１】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３１２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１及び２について記載した手順に従って、tert−ブチル−（２−イソチオシアナート−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（中間体２）及び４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミンから調製した。
【００９２】
実施例４：
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アセトアミド
【００９３】
【化１８】
【００９４】
４−クロロフェニル酢酸（１２２mg、０．６５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４５mg、１．９mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（２５４mg、０．７９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）及びジメチルホルムアミド（１mL）に溶解した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）（１５０mg、０．５４mmol）を加え、攪拌を一晩継続した。反応混合物を水で希釈し、２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、イソプロパノール及びジイソプロピルエーテルから再結晶した。標記化合物（９５mg、４１％）を、白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【００９５】
実施例５：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【００９６】
【化１９】
【００９７】
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）（１５０mg、０．５４mmol）を、ピリジン５mLに溶解し、３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１２mg、０．５３mmol）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。１N ＨＣｌを、ｐＨ５となるまで添加した。混合物を、３回酢酸エチル（各５０mL）で抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル１：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体（２４mg、９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例６：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【００９９】
【化２０】
【０１００】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝４８８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例５について記載した手順に従って、Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例３）及び３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
【０１０１】
実施例７：
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例５について記載した手順に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）及びシクロプロピルスルホニルクロリドから調製した。
【０１０４】
実施例８：
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例５について記載した手順に従って、（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン（実施例２）及びメタンスルホニルクロリドから調製した。
【０１０７】
実施例９：
（５−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
テトラヒドロフラン（４ml）中の市販の２−アミノ−６−クロロベンジルアルコール（ＣＡＳ番号３９８８５−０８−０）（３１５mg、２mmol）の攪拌溶液に、２３℃で、市販の（Ｒ）−（−）−１−インダニルイソチオシアナート（ＣＡＳ番号７３７０００−９７−４）（３２４ul、２mmol）を加え、混合物を２３℃で１８時間攪拌し、その後３時間、還流した。２３℃に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残留物をアセトニトリル（４ml）に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６１９mg、３．０mmol）を加え、２時間還流した。室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈し、１M ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ溶液を少量加えてｐＨ４とし、相分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中での溶媒の除去は、黄色の泡状物を残留させ、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を明黄色の油状物（２１５mg、３６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝２９９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１０】
実施例１０：
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１１１】
【化２４】
【０１１２】
標記化合物である明褐色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３４２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の手順に従って、（２−ブロモ−６−イソチオシアナート−ベンジルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（中間体４）及びＲ−（−）−１−アミノインダンから調製した。
【０１１３】
実施例１１：
２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボニトリル
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】
ＤＭＦ（９ml）中の（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（１．０３ｇ、３．７９mmol）、シアン化亜鉛（５２８mg、４．５mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３４７mg、０．３mmol）の攪拌混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×４０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製して標記化合物を白色泡状物として得た（５４０mg、６２％）。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｅ＝２８８．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０１１６】
実施例１２：
（５−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】
トルエン（２ml）及び水（０．１ml）中の（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（１７１．６mg、０．５mmol）、シクロプロピルボロン酸（８５．９mg、１．０mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８mg、０．１mmol）、リン酸カリウム（３７１．５mg、１．７５mmol）及び酢酸パラジウム（１１．２mg、０．０５mmol）の攪拌混合物を、封管中、１１０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘプタン）によるさらなる精製は、標記化合物を無色ガムとして生じた（８３mg、４９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例１３：
［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】
１，２−ジメトキシエタン（２．５ml）中の（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（１７１．６mg、０．５mmol）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（８４mg、０．６mmol）、１M炭酸ナトリウム溶液（１．２５ml、１．２５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．３mg、０．０１５mmol）の攪拌混合物を、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によるさらなる精製は、標記化合物を白色泡状物（１６４mg、９２％）として生じた。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２２】
実施例１４：
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）（３４３mg、１．０mmol）、市販の４−フルオロ−アニリン（２２２mg、２．０mmol）、ＸＰｈｏｓ（９５mg、０．２mmol）、酢酸パラジウム（２２mg、０．１mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（１９２mg、２．０mmol）、tert−ブタノール（１ml）及びトルエン（５ml）の混合物を、封管中、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によるさらなる粗生成物の精製は、標記化合物（４０mg、１１％）を黄色の泡状物として生じた。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３７４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
実施例１５：
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン
【０１２６】
【化２９】
【０１２７】
標記化合物である黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１４の手順に従って、（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン（実施例１０）及び４−クロロアニリンから調製した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３０】
（式中、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、又は各々が１個以上のハロで場合により置換されているフェニル若しくは３〜８員のシクロアルキルであり；
Ｒ２は、各々が場合により独立して１個以上のハロ、Ｃ１−７−アルキル及び／又はＣ１−７−アルコキシで置換されている、各々が場合によりフェニル又は５〜６員ヘテロアリールで縮合されている、シクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々が独立して、水素又はＣ１−７−アルキルである）
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｘが、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、又は１個以上のハロで場合により置換されているフェニル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ２が、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、各々が場合によりフェニルにより縮合されているシクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、結合、−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ２又は場合により１個以上のハロにより置換されているフェニル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ２が、下記：
【化３１】
である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、１個以上のハロで置換されているフェニル、又は３〜８員シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、１つ若しくは２つのハロで置換されているフェニル、又は３〜８員シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、ＮＨ２、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル又はシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、場合により１個以上のＣ１−７−アルコキシで置換されている、フェニルで縮合されている、３〜８員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニルで縮合されている３〜８員シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、インダン−１−イルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、下記：
【化３２】
であり、Ｒ２が、（Ｒ）−立体異性体として存在している、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
５−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン；
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アセトアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボニトリル；
（５−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２及びＸが、請求項１で与えられた意味を有する式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、以下の工程：
ａ） 化合物（１）：
【化３３】
（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）のアルコール官能基を、好ましくは化合物（１）を、シリル基含有化合物、より好ましくはtert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルと反応させることにより保護して、化合物（２）：
【化３４】
（式中、アルコール官能基はシリル保護基で保護されている）を得る工程；
ｂ） 好ましくは化合物（２）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、塩素系溶媒中、より好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム中で、炭酸水素ナトリウムの存在下でチオホスゲンと反応させることにより、化合物（２）のアミノ基を、イソチオシアナートに変換して、化合物（３）：
【化３５】
を得る工程；
ｃ） 化合物（３）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、アミンＨ２Ｎ−Ｒ２（式中、Ｒ２は、請求項１において記載のように定義される）と反応させて、化合物（４）：
【化３６】
（ここで、化合物（３）のイソチオシアナート官能基とＨ２Ｎ−Ｒ２のアミノ官能基との間の反応は、化合物（４）におけるチオ尿素官能基を形成する）
を得る工程；
ｄ） 好ましくは化合物（４）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）をフッ化物化合物、より好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより化合物（４）のアルコール官能基保護基を除去し、一般式（５）：
【化３７】
で示される（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を得る工程；
ｅ） 及び、一般式（５）（Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）の（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を、カルボジイミド試薬、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドと反応させて、一般式（Ｉ）の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを得る工程、
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法によって得ることができる、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
医薬として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
医薬が、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防に有用である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも１つの請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療に用いるための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
上記本明細書に記載された発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３０】
（式中、
Ｘは、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＲａＲｂ、シアノ、ニトロ、又は各々が１個以上のハロで場合により置換されているフェニル若しくは３〜８員のシクロアルキルであり；
Ｒ２は、各々が場合により独立して１個以上のハロ、Ｃ１−７−アルキル及び／又はＣ１−７−アルコキシで置換されている、各々が場合によりフェニル又は５〜６員ヘテロアリールで縮合されている、シクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々が独立して、水素又はＣ１−７−アルキルである）
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｘが、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、又は１個以上のハロで場合により置換されているフェニル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ２が、１個以上のＣ１−７−アルコキシで場合により置換されている、各々が場合によりフェニルにより縮合されているシクロペンチル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、結合、−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ２又は場合により１個以上のハロにより置換されているフェニル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ２が、下記：
【化３１】
である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、シアノ、ニトロ、１個以上のハロで置換されているフェニル、又は３〜８員シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキル、−ＮＨ２、１つ若しくは２つのハロで置換されているフェニル、又は３〜８員シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、ＮＨ２、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル又はシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、場合により１個以上のＣ１−７−アルコキシで置換されている、フェニルで縮合されている、３〜８員シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニルで縮合されている３〜８員シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、インダン−１−イルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、下記：
【化３２】
であり、Ｒ２が、（Ｒ）−立体異性体として存在している、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
５−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
（Ｒ）−インダン−１−イル−（５−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン；
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
Ｎ２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アセトアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
（５−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−カルボニトリル；
（５−シクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
［５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
（Ｒ）−Ｎ２−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−アミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン；及び
Ｎ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ２−（Ｒ）−インダン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，５−ジアミン、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２及びＸが、請求項１で与えられた意味を有する式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、以下の工程：
ａ） 化合物（１）：
【化３３】
（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）のアルコール官能基を、好ましくは化合物（１）を、シリル基含有化合物、より好ましくはtert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルと反応させることにより保護して、化合物（２）：
【化３４】
（式中、アルコール官能基はシリル保護基で保護されている）を得る工程；
ｂ） 好ましくは化合物（２）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、塩素系溶媒中、より好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム中で、炭酸水素ナトリウムの存在下でチオホスゲンと反応させることにより、化合物（２）のアミノ基を、イソチオシアナートに変換して、化合物（３）：
【化３５】
を得る工程；
ｃ） 化合物（３）（式中、Ｒ１及びＸは、請求項１において記載のように定義される）を、アミンＨ２Ｎ−Ｒ２（式中、Ｒ２は、請求項１において記載のように定義される）と反応させて、化合物（４）：
【化３６】
（ここで、化合物（３）のイソチオシアナート官能基とＨ２Ｎ−Ｒ２のアミノ官能基との間の反応は、化合物（４）におけるチオ尿素官能基を形成する）
を得る工程；
ｄ） 好ましくは化合物（４）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）をフッ化物化合物、より好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより化合物（４）のアルコール官能基保護基を除去し、一般式（５）：
【化３７】
で示される（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を得る工程；
ｅ） 及び、一般式（５）（Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１において記載のように定義される）の（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チオ尿素を、カルボジイミド試薬、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドと反応させて、一般式（Ｉ）の４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２イル−アミンを得る工程、
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法によって得ることができる、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
医薬として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
医薬が、鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防に有用である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも１つの請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の予防又は治療に用いるための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
５−ＨＴ５Ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に鬱病、不安症、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、運動障害、パーキンソン病、精神障害又は胃腸障害の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
上記本明細書に記載された発明。
【公表番号】特表２０１２−５０１９９４（Ｐ２０１２−５０１９９４Ａ）
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５５１６（Ｐ２０１１−５２５５１６）
【出願日】平成２１年８月２８日（２００９．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６１１５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２６１１２
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２８日（２００９．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６１１５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２６１１２
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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