説明

5−置換及び6−置換ベンゾイミダゾールチオフェン化合物

本発明は、5-置換及び6-置換ベンゾイミダゾールチオフェン化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を調製する方法、及び、医薬としてのそれらの使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
R1は、F、Cl、CH3又はCF3であり;
環Aは、フェニル及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を有している)から選択され;
Yは、-O-、-N(R4)-、-N(R4)-C(O)-及び-N(R4)-R2-OC(O)-から選択され;
R2は、-OHで場合により1置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-4アルキレンであり;
R3は、-OR4、-N(R4)2及びHetから選択され;
各R4は、同一であるか又は異なっていて、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
Hetは、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を有しており、並びに、ハロ、C1-4アルキル、オキソ、-OR4、-C(O)R4、-C(O)2R4、-SO2R4-及び-CNから選択される1個又は2個の置換基で場合により置換されていてもよい)である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項2】
環Aが、フェニル、ピリジン又はピリミジンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Yが、-N(H)-、-N(CH3)-又は-N(H)-C(O)-である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
R3が、-N(R4)2又はHetである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
Hetが、それぞれC1-4アルキルで場合により1置換又は2置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン又はモルホリンである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
式(I-1):
【化2】

[式中、*はキラル炭素を示しており、及び、全ての可変部分は請求項1で定義されているとおりである]
において表されている立体化学を有する、請求項1に記載のエナンチオマー的に富化された化合物。
【請求項7】
5-[5-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[5-(2-{[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(5-{2-[(N,N-ジメチルグリシル)アミノ]-4-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-{5-[2-(グリシルアミノ)-4-ピリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[5-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(5-{2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(5-{2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(5-{2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]-4-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[5-(2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ}-4-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド;
2-({4-[1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-2-チエニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2-ピリジニル}アミノ)エチル L-バリナート;
5-[5-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-4-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-5-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(2-{[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}-5-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(3-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]オキシ}フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{4-[(4-モルホリニルアセチル)アミノ]フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[5-(6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[5-(6-{[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-{[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-(5-{6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキサミド;及び、
3-{[(1R)-1-(2-クロロフェニル)エチル]オキシ}-5-[5-(6-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-3-ピリダジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-チオフェンカルボキサミド
並びにそれらの製薬上許容される塩から選択される化合物。
【請求項8】
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項9】
製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項10】
化学療法薬をさらに含む、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
PLKが介在する状態を治療することが必要な哺乳動物におけるPLKが介在する状態を治療する方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項12】
感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における感受性新生物を治療する方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項13】
前記感受性新生物が、乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液学的悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療することが必要な哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項15】
環Aが5位に存在している請求項1〜7のいずれかに記載の化合物(I-5)を調製する方法であって:
調製方法A
式(VII-5):
【化3】

[式中、Meはメチルであり、Xはハロゲンであり、及び、他の全ての可変部分は請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を式(H-Y-R2-R3)で表される化合物と反応させて、式(I-5):
【化4】

[式中、全ての可変部分は請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を調製すること;
又は、
調製方法B
式(VI-5):
【化5】

[式中、全ての可変部分は請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を式(VIII-A):
【化6】

[式中、Zは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、スタンナン又はハロゲン化亜鉛であり、及び、他の全ての可変部分は請求項1で定義されているとおりである]
で表されるアリール金属試薬と反応させて、式(I-5)で表される化合物を調製すること;
のいずれかを含む、前記方法。
【請求項16】
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって:
調製方法A
式(VII-5,6):
【化7】

[式中、Xはハロゲンであり、及び、他の全ての可変部分は請求項1で定義されているとおりであり、環Aはベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合している]
で表される化合物を式(H-Y-R2-R3)で表される化合物と反応させて、式(I)で表される化合物を調製すること;
又は、
調製方法B
式(VI-5,6):
【化8】

[式中、全ての可変部分は請求項1で定義されているとおりであり、Brはベンゾイミダゾールの5位又は6位に結合している]
で表される化合物を式(VIII-A):
【化9】

[式中、Zは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、スタンナン又はハロゲン化亜鉛であり、及び、他の全ての可変部分は上記で定義されているとおりである]
で表されるアリール金属試薬と反応させて、式(I)で表される化合物を調製すること;
のいずれかを含む、前記方法。
【請求項17】
治療において使用するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
PLKが介在する状態を治療することが必要な哺乳動物におけるPLKが介在する状態の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項19】
乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液学的悪性腫瘍のような感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における該感受性新生物の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項20】
不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療することが必要な哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項21】
PLKが介在する状態を治療することが必要な哺乳動物におけるPLKが介在する状態を治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項22】
乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液学的悪性腫瘍のような感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における該感受性新生物を治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項23】
不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項24】
乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液学的悪性腫瘍のような感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における該感受性新生物の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。

【公表番号】特表2010−508301(P2010−508301A)
【公表日】平成22年3月18日(2010.3.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−534932(P2009−534932)
【出願日】平成19年10月30日(2007.10.30)
【国際出願番号】PCT/US2007/082951
【国際公開番号】WO2008/070354
【国際公開日】平成20年6月12日(2008.6.12)
【出願人】(597173680)スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Fターム(参考)】