説明

5−HT2Aアンタゴニストとしてのアリールスルホニルナフタレン誘導体

式(I)


の化合物は、中枢神経系の様々な有害な症状の治療において有用な、強力且つ選択的な5−HT2Aアンタゴニストである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、セロトニン受容体(5−ヒドロキシトリプタミン又は5−HT受容体としても知られる。)に対して作用するスルホニル誘導体のクラスに関する。より具体的には、本発明は、アリールスルホニルナフタレン及びその誘導体に関する。これらの化合物は、ヒト5−HT2A受容体の強力且つ選択的なアンタゴニストであり、従って、特に、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病(pshchotic disorder)及び不安などの精神疾患(psychiatric disorder)を含む、中枢神経系の有害な症状の治療及び/又は予防において、医薬品として有用である。
【0002】
本発明の化合物は、通例、D、5HT2C及びIKr受容体などの他のヒト受容体への結合に比べて、ヒト5−HT2A受容体へより有効な結合を示す。従って、本発明の化合物は、このような受容体間のそれらの結合を区別しない化合物に比べて、より少ない副作用を呈すると予想することが可能である。特に、これらの化合物は、IKr受容体に対してより低い効果を有し、心臓効果などの副作用からの、所望の効果の分離が存在する。
【0003】
それらの強力なヒト5−HT2A受容体アンタゴニスト活性のために、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病及びうつ病、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、拒食症などの摂食障害及びLSD又はMDMAなどの麻薬に伴う依存又は急性毒性を含む神経学的症状の治療において有効であり、さらには、神経弛緩薬の投与に伴う錐体外路症候を調節する上で有益である。さらに、本発明の化合物は、眼内圧の低下において(従って、緑内障の治療において)有効であり得、更年期症状、特に体熱感を治療する上でも有効であり得る(Waldinger et al, Maturitas, 2000, 36, 165−8参照)。
【0004】
とりわけスルホニル部分を含有する化合物の様々なクラスが、WO2005/047246号、WO2004/101518号、WO01/74797号、WO00/43362号、WO96/35666号、EP−A−0261688号、EP−0304888号及び米国特許第4,218,455号及び第4,128,552号、DE−A−3901735号及び「Fletcher et al、J. Med. Chem.,2002,45,492−503」に記載されている。しかしながら、これらの公報は何れも、本発明によって提供される化合物の具体的なクラスを開示又は示唆していない。
【0005】
本発明の化合物は、強力な及び選択的な5−HT2A受容体アンタゴニストであり、適切には、100nM未満の、典型的には50nM未満の、及び好ましくは10nM未満のヒト5−HT2A受容体結合親和性(Ki)を有する。本発明の化合物は、ヒトドーパミンD受容体及び/又はヒトIKr及び/又は5−HT2c受容体に比して、ヒト5−HT2A受容体に対して、少なくとも10倍の選択的親和性、適切には少なくとも20倍の選択的親和性、及び好ましくは少なくとも50倍の選択的親和性を有し得る。好ましい化合物は、ヒト5−HT2c受容体に比して、少なくとも100倍の選択性を示す。
【発明の開示】
【0006】
本発明に従い、式I:
【0007】
【化3】

の化合物
(tは、1又は2であり;
X1、X2、X3、Y1、Y2及びY3は、それぞれ、CH又はNを表し(但し、X1、X2及びX3の1個以下がNを表し、並びにY1、Y2及びY3の1個以下がNを表す。);
Arは、フェニル又は最大2個の環窒素原子を含む6員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、CF、OCF、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ又はヒドロキシC1−6アルキルから選択される0〜3個の置換基を有し;
Arは、フェニル又は最大3個の環原子がN、O及びSから選択される5員若しくは6員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、ニトロ、R、OR、SR、SOR、SO、SONR、(CHNR、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRCONR、(CHNRSOR、(CHNRSO、(CHNRSONR、(CHCOR、(CHCO、(CHCONR、N=CHN(CH及び(CHCR=NORから選択される0〜3個の置換基を有し、Xは0若しくは1であり、又は前記フェニル若しくはヘテロアリールは、(CHAr、COAr若しくはCH(OH)Arで置換されることができ、Arは、ハロゲン、CN、CF、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジ(C1−6)アルキルアミノから選択される最大2個の置換基を場合によって有する5員若しくは6員の複素芳香環を表し;
及びRは、独立に、Hを表し、若しくは最大3個のハロゲン原子で場合によって置換され、若しくはCN、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4)アルキルアミノから選択される最大2個の置換基で場合によって置換される最大7個の炭素原子の炭化水素基を表し;又はR及びRは、窒素原子を通じて連結される場合、ハロゲン、CN、CF、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって有する4員、5員若しくは6員の複素環式環の残基を一緒に表し;又は2つのR基は、Arの隣接する炭素原子に結合された場合に、5員若しくは6員の縮合環を完結することができ、これらの0〜3個はN、O及びSから選択されるのに対して、残りは炭素であり、前記環は、ハロゲン、CN、CF、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって有し;
並びに、複素芳香環の一部を形成する何れの窒素原子も、N−オキシドの形態であり得る。)
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物が提供される。
【0008】
特定の実施形態において、Arは、フェニル又は最大2個の環窒素原子を含む6員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、ニトロ、R、OR、SR、SOR、SO、SONR、NR、CHNR、NRCOR、NRCO、NRCONR、NRSONR、COR、CO、CONR、CH=NOR又はハロゲン、CN、CF、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジ(C1−6)アルキルアミノから選択される最大2個の置換基を場合によって有する5員若しくは6員の複素芳香環から選択される0〜3個の置換基を有し;並びにR及びRは、独立に、Hを表し、又は最大3個のハロゲン原子で場合によって置換され、若しくはCN、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、アミノ、C1−4アルキルアミノ又はジ(C1−4)アルキルアミノで場合によって置換される最大7個の炭素原子の炭化水素基を表し;又はR及びRは、窒素原子を通じて連結される場合、ハロゲン、CN、CF、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって有する4員、5員若しくは6員の複素環式環の残基を一緒に表す。
【0009】
式I中で又はその置換基中で、変数が2回以上出現する場合には、別段の記載がなければ、その変数の各出現は互いに独立である。
【0010】
本明細書において使用される「炭化水素基」という表現は、専ら炭素及び水素原子からなる基を表す。このような基は、単独で、又は炭素原子の表記最大数に合致したあらゆる組み合わせで、直鎖、分岐又は環状構造を含むことができ、飽和又は不飽和であり得、別段の記載がなければ、炭素原子の表記最大数が許容する場合には、芳香族を含む。
【0011】
本明細書において使用される「C1−xアルキル」(xは、1より大きい整数である。)という表現は、構成要素の炭素原子の数が1〜xの範囲である直鎖及び分岐アルキル基を表す。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルである。「C2−6アルケニル」、「ヒドロキシC1−6アルキル」、「ヘテロアリールC1−6アルキル」、「C2−6アルキニル」及び「C1−6アルコキシ」などの派生する表現は、類似の様式で解釈されるものとする。最も適切には、このような基における炭素原子の数は6以下である。
【0012】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、これらのうちフッ素及び塩素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
【0013】
本明細書において使用される「C3−6シクロアルキル」という表現は、3から6個までの環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を表す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【0014】
医薬において使用する場合、式(I)の化合物は、医薬として許容される塩の形態であり得る。しかしながら、式Iの化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の調製においては、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の医薬として許容される適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、医薬として許容される塩は、適切な塩基による前記酸性部分の中和によって形成され得る。このようにして形成された医薬として許容される塩の例には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩;アンモニウム塩;カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;並びにアミン塩(ピリジニウム塩を含む。)及び四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基とともに形成される塩が含まれる。
【0015】
本発明の化合物が1つ以上の不斉中心を有する場合、従って、本発明の化合物は、鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、さらに、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体として存在し得る。あらゆる割合のこのような全ての異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲に包含されるものと理解しなければならない。
【0016】
式Iの化合物において、tは1又は2である。特定の実施形態において、tは2である。
【0017】
式Iにおいて、X1、X2、X3、Y1、Y2及びY3は、それぞれ、CH又はNを表す(但し、X1、X2及びX3の1個以下がNを表し、並びにY1、Y2及びY3の1個以下がNを表す。)。特定の実施形態において、X1、X2、X3、Y1、Y2及びY3の1個以下がNを表す。本実施形態の中で、好ましくはX1若しくはY1はNを表し、又はX1、X2、X3、Y1、Y2及びY3のそれぞれは、CHを表す。さらなる実施形態において、X1、X2及びX3の1個はNを表し、並びにY1、Y2及びY3の1個はNを表す。本実施形態において、X3及びY1は、最も適切には、Nを表す。
【0018】
Arは、先に定義されているとおりに場合によって置換された、フェニル又は最大2個の窒素原子を含む6員のヘテロアリールを表す。適切なヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンが含まれるが、Arは、好ましくは、場合によって置換された、フェニル又はピリジルを表し、最も好ましくは、場合によって置換されたフェニルを表す。好ましくは、Arは、ハロゲン(好ましくは、F又はCl、最も好ましくはF)、CN、C1−4アルキル(特に、メチル)、ヒドロキシメチル、OH及びC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)から適切に選択される1又は2個の置換基を含む。Arの適切な実施形態には、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル、4−クロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−シアノ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、4−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル、2−メチルフェニル及び5−フルオロピリジン−2−イルが含まれる。特定の実施形態において、Arは、4−フルオロフェニル又は2,4−ジヒドロフェニルを表す。
【0019】
Arは、フェニル又は最大3個の環原子がN、O及びSから選択される5員若しくは6員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、先に定義されているとおりに、0〜3個の置換基を有する。適切な6員のヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジン、特にピリジン及びピリミジンが含まれる。適切な5員環には、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール及びイソオキサゾール、特にチオフェン及びイミダゾールが含まれる。Arは、極めて適切には、場合によって置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル又はイミダゾール−2−イル、特に、場合によって置換された、フェニル又は2−ピリジルを表す。Arは、典型的には、1又は2個の置換基を含み、特定の実施形態において、Arは、1個の置換基を有する。Arが、2個以上の置換基を有する場合、追加の置換基は、好ましくは、ハロゲン(例えば、F又はCl)又はC1−4アルキル(例えば、メチル)である。適切な置換基には、ハロゲン、CN、R、OR、SR、SOR、SO、SONR、NR、CHNR、COR、CO、CHCO、CONR、CR=NOR、NRCOR、NRSO、CHNRSOR、N=CHN(Me)、CH(OH)Ar、Ar及びCHArが含まれる。極めて適切には、Arは、ハロゲン、CN、R、OR、SR、SOR、SO、COR、CO、CONR及びArから選択される置換基を有する。Arが単一の置換基を有する場合、極めて適切には、置換基は、S(O)基に対してオルト位に結合される。
【0020】
Arが、場合によって置換された5員の複素芳香環を表す場合には、これは、適切には、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール又はチアゾール環であり、これらの何れも、例えばメチルによって、場合によって置換される。このような環は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。例には、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、2−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−メチルイソオキサゾール−3−イル、4−メチルチアゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル及びイミダゾール−5−イルが含まれる。
【0021】
Arが場合によって置換された6員の複素芳香環を表す場合には、これは、適切には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環であり、これらは何れも、例えば、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンによって、場合によって置換される。例には、2−ピリジル、ピリミジン−2−イル、6−メトキシ−3−ピリジル、ピラジン−2−イル、6−ヒドロキシ−3−ピリジル及び6−メチルピリミジン−2−イルが含まれる。
【0022】
Arが、CHArによって表される置換基を有する場合、Arは、典型的には、1,2,4−トリアゾール−2−イルなどの、窒素を通じて結合された、必要に応じて置換された5員のヘテロアリール環を表す。
【0023】
及びRは、典型的には、独立に、Hを表し、場合によって置換されたC1−6アルキル(メチル、エチル、CF、プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−シアノエチル、1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチルなど)、場合によって置換されたC3−6シクロアルキル(シクロプロピル及び1−ヒドロキシシクロブチルなど)若しくはC3−6シクロアルキルC1−4アルキル(シクロプロピルメチルなど)を表し;又は、R及びRは、窒素原子を通じて連結されている場合、先に定義されている最大3個の置換基を場合によって有する4員、5員若しくは6員の複素環式環の残基を一緒に表し得る。このような環は、飽和又は部分的に不飽和であり得、典型的には、N、O及びSから選択される最大2個の複素原子(RとRを接続している窒素原子を含む。)を含み、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンである。NRによって表される環状基の典型的な例には、アゼチジ−1−イル、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、ピロリジ−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル、3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル、3−フルオロピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル及び2−オキソピロリジン−1−イルが含まれる。
【0024】
がAr上の置換基として存在する場合、Rは、極めて適切には、置換されたC1−6アルキル、特に、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル若しくは2−ヒドロキシプロプ−2−イルなどのヒドロキシC1−6アルキル又は1−ヒドロキシシクロブチルなどの置換されたC3−6シクロアルキルを表す。
【0025】
さらなる代替例において、Arの隣接する炭素原子に結合された2つのR基は、5員若しくは6員の縮合環を完結し、そのうち0〜3個は、N、O及びSから選択されるのに対して、残りは炭素であり、前記環は、ハロゲン、CN、CF、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって有する。従って、前記環は、炭素環又は複素環であり得、及び芳香族又は非芳香族であり得る。特定の実施形態において、2個のR基は、イミダゾール又はトリアゾールなどの5員の複素芳香環を完結する。本実施形態に属するArによって表される基の例には、9H−プリン−6−イル、ベンゾイミダゾール−4−イル及びベンゾトリアゾール−4−イルが含まれる。
【0026】
Arによって表される基の具体例には、フェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−カルバモイルフェニル、3−カルバモイルフェニル、4−カルバモイルフェニル、2−(1−ヒドロキシエチル)フェニル、2−(ヒドロキシメチル)フェニル、2−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)フェニル、2−アセチルフェニル、2−ホルミルフェニル、2−メチルチオフェンイル、2−メチルスルフィニルフェニル、2−メチルスルホニルフェニル、2−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル及び6−(1−ヒドロキシエチル)ピリド−2−イルが含まれる。Arによって表される基のさらなる具体例には、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、2−メトキシカルボニルフェニル、6−メトキシカルボニルピリド−イル、6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリド−2−イル、4−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリド−3−イル、2−アセチル−6−メチルフェニル、4−(ヒドロキシメチル)ピリド−3−イル、2−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルフェニル、2−アセチルピリド−3−イル、2−(1−ヒドロキシエチル)ピリド−3−イル、2−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル及び2−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)フェニル、2−チエニル、3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル、4−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル、4−(1−ヒドロキシエチル)−3−チエニル、1−メチルイミダゾル−2−イル及び1−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾル−2−イルが含まれる。
【0027】
特定の態様において、本発明は、式II:
【0028】
【化4】

の化合物
(m及びnは、独立に、0、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
X1、X3及びY1は各々、CH又はNを表し(但し、X1及びX3の両方がNを表すことはなく、及びX1及びY1の両方がNを表すことはない。);
ZはCH若しくはNを表し、又はnが1以上である場合には、ZはCR22を表すことができ;
11は、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、ヒドロキシメチル、OH又はC1−4アルコキシを表し;
22は、ハロゲン、CN、R、OR、SR、SOR、SO、SONR、NR、CHNR、COR、CO、CHCO、CONR、CR=NOR、NRCOR、NRSO、CHNRSOR、N=CHN(Me)、CH(OH)Ar、Ar又はCHArを表し;但し、nが2である場合には、少なくとも1つのR22基がハロゲン又はC1−4アルキルであり;並びにAr、R及びRは、同一の定義を有し、先に記されているものと同一の具体的な内容を有し得る。)
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物を提供する。
【0029】
式IIの化合物の特定のサブセットにおいて、X3はHであり、及びR22は、ハロゲン、CN、R、OR、SR、SOR、SO、SONR、NR、CHNR、COR、CO、CONR又はCH=NORを表す。
【0030】
式IIにおいて、mは、好ましくは、1又は2であり、並びにR11は、2位及び/又は4位に結合される。各R11は、好ましくは、F、Cl、CN、メチル、ヒドロキシメチル及びメトキシから独立に選択され、これらのうち、Fが特に好ましい。特定の実施形態において、(R11は、4−フルオロ又は2,4−ジフルオロ置換を表す。
【0031】
式IIにおいて、nは、典型的には0又は1であり、特に1である。nが2である場合、R22基の少なくとも1つは、ハロゲン(例えば、F又はCl)であり、又はC1−4アルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態において、nは、1であり、R22は、CN、ヒドロキシC1−6アルキル(特に、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル又は2−ヒドロキシプロプ−2−イル)、置換されたC3−6シクロアルキル(特に、1−ヒドロキシシクロブチル)、C1−6アルキルチオ(特に、メチルチオ)、C1−6アルキルスルフィニル(特に、メチルスルフィニル)、C1−6アルキルスルホニル(特に、メタンスルホニル)、C1−6アルキルカルボニル(特に、アセチル)、ホルミル、CONR(特に、CONH)、CO(特に、メトキシカルボニル)、NR(特に、R及びRが、2−オキソピロリジン−1−イル)及び2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イルなどの複素環式環を完結する場合)又はArから選択される。
【0032】
本発明の具体的な化合物には、本明細書の以下に例示されている化合物及び医薬として許容されるそれらの塩が含まれる。
【0033】
本発明の化合物は、ヒト5−HT2A受容体のアンタゴニストとしての活性を有し、従って、5−HT2A受容体活性によって媒介される疾患の治療又は予防に用途を見出す。
【0034】
本発明は、1つ以上の本発明の化合物と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは送気による投与のために、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は坐薬などの単位投薬形態である。本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する均一な予備処方組成物を形成するために、主要な活性成分は、典型的には、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、モノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコールなどの分散剤、懸濁剤又は界面活性剤並びに他の医薬用希釈剤、例えば水と混合される。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が、錠剤、丸薬及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形へと容易にさらに分割され得るように、活性成分が、組成物全体に均一に分散されることを意味する。この予備処方組成物は、次いで、本発明の活性成分の0.1から約500mgまでを含有する上記種類の単位剤形へとさらに分割される。典型的な単位剤形は、1から100mg、例えば、活性成分1、2、5、10、25、50又は100mgを含有する。新規組成物の錠剤又は丸薬は、長期作用という利点を与える剤形を提供するために、コートされ、又はその他の方法で配合されることが可能である。例えば、錠剤又は丸薬は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことが可能であり、後者は、前者の上にある包装の形態である。2つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する役割を果たす腸溶層によって分離することができ、内側成分が、十二指腸内に無傷で通過させ、又は放出を遅延させることが可能となる。このような腸溶層又はコーティングのために、多数のポリマー酸並びにセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物を含む材料など、様々な材料を使用することが可能である。
【0035】
経口投与のために又は注射によって、本発明の新規組成物を取り込ませ得る液体形態には、水溶液、液体又はゲル充填されたカプセル、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液及び綿実油、ゴマ油又はココナツ油などの食用油を加えた着香エマルジョン並びにエリキシル及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルピロリドン)又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムが含まれる。
【0036】
本発明は、ヒトの身体の治療方法において使用するための、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩も提供する。好ましくは、前記治療は、5−HT2A受容体活性によって媒介される症状に対する。
【0037】
さらに、本発明は、5−HT2A受容体活性によって媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造における、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【0038】
式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、5−HT2A受容体活性によって媒介される症状に罹患している対象、又は5−HT2A受容体活性によって媒介される症状に罹患しやすい対象の治療方法も開示される。
【0039】
本発明の一態様において、5−HT2A受容体活性によって媒介される症状は、睡眠障害、特に不眠症である。本発明のさらなる態様では、5−HT2A受容体活性によって媒介される症状は、精神病(統合失調症など)、うつ病、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、緑内障、摂食障害(拒食症など)、LSD又はMDMAなどの麻薬に伴う依存又は急性毒性、及び閉経に伴う体熱感から選択される。
【0040】
本明細書において想定される、例えば不眠症又は統合失調症の治療において、適切な投薬レベルは、約0.01〜250mg/kg/日、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、及び特に約0.05〜5mg/kg/日である。化合物は、1〜4回/日であるが、好ましくは、1回/日、例えば、就寝前という治療計画で投与され得る。
【0041】
所望であれば、本発明の化合物は、別の睡眠薬又は抗統合失調症薬又は抗不安薬とともに同時投与され得る。他の従来の医薬を伴う睡眠又は抗統合失調又は抗不安治療計画に対して患者が既に確立されている場合には、このような同時投与は、望ましいことがあり得る。特に、睡眠障害を治療する場合、本発明の化合物は、ゾピクロン、エスゾピクロン、ガボキサドールなどのGABA受容体アゴニストとともに、又はゾルピデム、又はベンゾジアゼピン、バルビツラート、プロキネチシン調節物質、抗ヒスタミン、トラゾドン又はWO03/068148号に開示されているトラゾドンの誘導体などの短期及び/又は即効性睡眠薬とともに同時投与され得る。
【0042】
本発明のさらなる態様に従えば、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防において使用するための、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物と、及びガボキサドールとの組み合わせが提供される。
【0043】
本発明に従えば、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防の方法であり、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防を必要としている対象に、ガボキサドールと組み合わせて、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物を投与することを含む、前記方法が提供される。
【0044】
本明細書において使用される「と組み合わせて」という表現は、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物とガボキサドールの両方の治療的有効量が対象に投与されることを要求するが、これが達成される様式に対して制約を課すものではない。従って、2つの種は、対象への同時投与のために単一の剤形中に組み合わせてもよく、又は対象への同時若しくは逐次投与のために別個の剤形中に与えてもよい。逐次投与は、時間的に近接してもよく、又は離隔していてもよい(例えば、朝に一方の種を投与し、他方を晩に投与する。)。別個の種は、同じ頻度で、又は異なる頻度で投与し得る(例えば、一方の種は1日1回、及び他方の種は1日2回以上)。別個の種は、同じ経路によって、又は異なる経路によって投与し得る(例えば、一方の種は経口、他方は非経口)が、可能であれば、両方の種を経口投与することが好ましい。
【0045】
本発明のさらなる態様によれば、医薬として許容される担体中に、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物と、及びガボキサドールとを含む医薬組成物が提供される。
【0046】
さらに、本発明は、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防用医薬を製造するための、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物及びガボキサドールの使用を提供する。
【0047】
本発明は、さらに、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物を含む第一の医薬と、及びガボキサドールを含む第二の医薬とを、睡眠障害、統合失調症又はうつ病に罹患している患者に前記医薬を逐次又は同時するための指示書と一緒に含むキットを提供する。
【0048】
本明細書において使用される「ガボキサドール」という用語には、遊離塩基又は双性イオン形態の4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−3−オールが含まれ、医薬として許容されるその酸付加塩(塩酸塩など)も含まれる。最も適切には、ガボキサドールは、双性イオン形態の結晶一水和物の形態である。
【0049】
式Iの化合物は、スルフィド(1)
【0050】
【化5】

(Ar、Ar、X1−X3及びY1−Y3は、前述のものと同じ意味を有する。)
の酸化によって調製され得る。適切な酸化剤には、m−クロロペルオキシ安息香酸及びオキソンが含まれる。酸化剤の1モル当量の使用はスルホキシド(すなわち、式Iにおいてt=1)を与えるのに対して、2以上の当量の使用はスルホン(式Iにおいてt=2)を与える。
【0051】
スルフィド(1)は、Ar−Q1の、化合物(2):
【0052】
【化6】

(Q及びQの一方はSHであり、他方はCl、Br、I又はトリフラートなどの脱離基であり、並びにAr、Ar、X1−X3及びY1−Y3は前述のものと同じ意味を有する。)
との反応によって取得し得る。反応は、CuI及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下、約80℃で、アルコール性溶媒(例えば、イソプロパノール)中において実施し得る。あるいは、反応は、塩基、Pd(0)触媒及びトリアリールホスフィンの存在下、エーテル溶媒(ジオキサンなど)中において、還流しながら実施し得る。
【0053】
Q2がSHを表す化合物(2)は、対応する臭化物(2)(Q2=Br)の、トリイソプロピルシリルスルフィドとの反応及びフッ化テトラアルキルアンモニウムによる生成物の処理によって取得し得る。最初の反応は、当初0℃で、次いで還流しながら、THFなどの無水溶媒中において、水素化ナトリウム及び(PhP)Pd(0)の存在下で行われる。フッ化テトラアルキルアンモニウム(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)による処理は、THF中、0℃で実施し得る。
【0054】
あるいは、Q2がSHを表す化合物(2)は、(例えば、水素化ナトリウムの存在下、DMF中で、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリドでの処理によって)対応するフェノール(2)(Q2=OH)を、対応するジメチルチオカルバマートへと変換した後、約250℃への加熱及びアルカリ加水分解によって取得し得る。
【0055】
化合物(2)は、化合物(3):
【0056】
【化7】

の、ボロン酸Ar−B(OH)とのSuzukiカップリング(Q3は、Cl、Br、I又はトリフラートなどの脱離基を表し、並びにAr、Q2、X1−X3及びY1−Y3は、前記と同じ意味を有する(但し、Q2は、好ましくはSHではない。)。)によって取得し得る。カップリングは、標準的なSuzuki条件下で、例えば、アルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩などの塩基、Pd(0)又はPd(II)触媒及びトリアリールホスフィン触媒の存在下、高温で、トルエン、ジオキサン又はジメトキシエタンなどの溶媒中において行われる。所望でれば、カップリングは、(3)中のQ3を、ボロン酸又はボロナートエステル基と交換し、これを、Ar−Q3(Q3は前記と同じ意味を有する。)と反応することによって「逆転」させ得る。Y1がNを表し、並びにX1−X3、Y2及びY3がCHを表す場合、化合物(2)は、あるいは、ArMgHal及びMnO(Halは、Cl、Br又はIを表す。)で化合物(3)(Q3=H)を処理することによって取得し得る。
【0057】
X3がNを表し、並びにX1、X3及びY1−Y3がCHを表し、並びにQ2がBrである化合物(2)は、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(WO2005/047279)の、Ar−Q3とのSuzukiカップリング、塩酸塩の形成、次いで、約140℃のニトロベンゼン中での臭素による処理によって取得し得る。
【0058】
X3及びY1がNであり、並びにX2、X3、Y1及びY2がCHである化合物(2)(Q2=Br)は、(例えば、水性エタノールKOHを還流しながら)2−アミノ−5−ブロモニコチンアルデヒドを、ArCOCHと縮合することによって入手することが可能である。
【0059】
上記経路の変形において、化合物(3)を、まず、Ar−Q1と反応させた後、得られたチオエーテルを酸化し、次いで、Ar−B(OH)とSuzukiカップリングさせる。
【0060】
tが2である式Iの化合物への別の経路は、Ar−Q4の、式(4):
【0061】
【化8】

【0062】
(Q4及びQ5の一方は、SOMを表し、Mはアルカリ金属(例えば、ナトリウム)であり、他方はCl、Br、I又はトリフラートなどの脱離基であり、並びにAr、Ar、X1−X3及びY1−Y3は、前記と同じ意味を有する。)
の化合物との反応を含む。反応は、CuIの存在下、高温で、DMSO中において、あるいは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びホスフィン触媒(例えば、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)の存在下、高温で、トルエン中において行われる。
【0063】
Q5がSOMを表す化合物(4)は、対応するシアノエチルスルフィドを形成するためのアクリロニトリルとの反応、酸化(例えば、m−クロロペルオキシ安息香酸を用いる。)及び得られたスルホンの、ナトリウムメトキシドによる処理によって、Q2がSHを表す対応する化合物(2)から調製し得る。
【0064】
あるいは、前記化合物は、メルカプトプロピオン酸のアルキルエステル(例えば、メチル)での、化合物(2)(Q2=Br)の処理に続いて、得られたチオエーテルの酸化(例えば、還流しているクロロホルム中で、オキソン及び湿ったアルミナを用いる。)、次いで、得られたスルホンの、ナトリウムメトキシドでの処理によって取得し得る。メルカプトプロピオナートエステルとの反応は、Pd(0)触媒及びトリアリールホスフィンの存在下、還流しているジオキサン中で行われる(すなわち、Suzukiカップリング条件)。
【0065】
所望であれば、上記経路は、Ar基を付着する前に、単に、工程が実施される順序を逆転させることによって、二環式のコアへ、ArSO部分を付着させるように修飾し得る。
【0066】
Y1がNを表し、並びにY2、Y3及びX1−X3がCHを表す式Iの化合物への別の経路は、ヨードアニリン(5)の、アルケノール(6):
【0067】
【化9】

(t、Ar及びArは、前記と同じ意味を有する。)
との反応を含む。反応は、塩基(炭酸水素ナトリウムなど)、Pd(II)塩(例えば、ジアセタート)及びホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン)の存在下、高温(例えば、約140℃)で、ヘキサメチルホスホルアミド中において行われる。
【0068】
まず、上記プロセスの何れかから得られた式Iの何れかの化合物は、続いて、適宜、本分野で公知の技術を用いて、式Iのさらなる所望の化合物へと加工し得る。例えば、Ar又はAr上に存在するブロモ置換基は、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)の存在下でのシアン化銅(I)による処理によって、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下でのシアン化亜鉛による処理によって、シアノによって置換され得る。これによって得られたシアノ基は、次いで、100℃で、無機酸、例えば85%硫酸中において加熱することによって、又は、典型的には還流しながらテトラヒドロフラン中での、カリウムトリメチルシラノラートでの処理によって、又はアルカリ過酸化水素での処理によって、カルボキサミドへと変換され得る。同様に、Ar上に存在するフルオロ置換基は、HNRでの、又は、典型的にはDMSO中で加熱しながら、場合によって置換された適切なN含有ヘテロアリール化合物での処理によって、NRによって置換し、又は場合によって置換されたN結合ヘテロアリール部分、例えば、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル又は1,2,4−トリアゾール−1−イルによって置換し得る。同様に、Ar上に存在するブロモ置換基は、典型的には、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの遷移金属触媒の存在下で、適切な複素芳香族化合物、例えば、2−メチル−5−トリブチルスタンニルテトラゾール又は1−メチル−5−トリブチルスタンニル−1,2,4−トリアゾールの、トリブチルスタンニル誘導体との反応によって、場合によって置換されたC結合5員複素芳香環、例えば、2−メチルテトラゾール−5−イル又は1−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イルによって置換し得る。Ar上に存在するシアノ置換基は、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)還元及び加水分解によって、CHOへと変換され得る。Ar上に存在するCHO置換基は、HNR及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムでの処理によって、CHNRへと変換され得る。Ar上に存在する置換基CORは、(例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用した)還元によってCH(OH)Rへ、又はRMgHal(Halは、Cl、Br又はIである。)での処理によってCR(OH)Rへと変換し得る。Ar上のCHO又はCO置換基は、複素環合成の標準的な方法を介して、様々なヘテロアリール基へと変換し得る。例えば、COは、ヒドラジン水和物での処理によって、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルへと変換し得る。Ar上のニトロ置換基は、標準的な還元法によって、アミノへと還元し得る。前記アミノ基は、ジメチルホルムアミド及びNaHと反応させて、N=CHN(Me)置換基を与え得る。Ar上に存在するアミノ又はアミノメチル置換基は、RCOCl、RSOCl、RSOClと反応させて、対応するアミド、スルンアミド及びスルフィンアミドを与え得る。Ar上に存在し得るCHO置換基は、Ar−Li又ArMgHalで処理して、CH(OH)Arを与え得る。
【0069】
このようなプロセスは、Ar−Q1及びAr−Q4などの式Iの化合物の適切に置換された前駆体を調製するためにも使用し得る。
【0070】
ヘテロアリール環の一部を形成する全ての窒素原子は、例えば、m−クロロ過安息香酸での酸化によって、N−オキシドへと変換し得る。
【0071】
上記出発材料及び試薬そのものが市販されていない場合には、それらは、周知の合成手順及び/又は本明細書中の実施例の部に開示されている方法を用いて、市販の前駆体から取得し得る。
【0072】
本発明に使用する化合物の調製に対する上記プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合には、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィーなどの慣用技術によって分離し得る。化合物はラセミ形態で調製することができ、又は鏡像特異的合成若しくは分割の何れかによって、個別の鏡像異性体を調製し得る。調製用HPLCなどの標準的な技術、又はジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又はジ−p−トルオイル−L−酒石酸などの光学的に活性な酸との塩形成後の分別結晶化及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成によって、化合物は、例えば、それらの成分鏡像異性体へと分割され得る。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成後、クロマトグラフィー分割及びキラル補助の除去によっても分割され得る。
【0073】
上記合成順序の何れかの間に、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び/又は望ましい場合があり得る。これは、「Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991」に記載されているものなど、慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、都合の良い後続の段階で除去し得る。
【0074】
「Fletcher et al, J.Med.Chem.,2002,45,492−503」に記載されている方法を用いて、5−HT2A受容体への、並びに5−HT2C及びIKrなどの他の受容体への化合物の結合について、化合物を検査した。
【実施例】
【0075】
(実施例1)
2−(4−フルオロフェニル)−6−(フェニルスルホニル)ナフタレン
段階1:6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフトール
ジオキサン(100mL)及び2Mの炭酸ナトリウム溶液(15mL)を、6−ブロモ−2−ナフトール(2.3g、10mmol)、4−フルオロベンゼンボロン酸(2.2g、15mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.6g)の混合物へ添加した。窒素下にて、反応物を、80℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を希塩酸(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を水(×2)及び塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。10−20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフトールを白い固体(1.75g、74%)として得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.91(1H,s),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.65−7.63(3H,m),7.18−7.12(4H,m),4.97(1H,s)。
【0076】
段階2:6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.3mL、7.74mmol)を、窒素下において、0℃で5分間にわたり、ジクロロメタン(25mL)及びピリジン(15mL)中の6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフトール(段階1、1.75g、7.35mmol)の攪拌した溶液へ添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、次いで、室温に温めた。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発し、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート(2.34g、86%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.03(1H,s),7.96(2H,dd,J=9.1,13.1Hz),7.81−7.77(2H,m),7.67−7.65(2H,m),7.41(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.21−7.17(2H,m)。
【0077】
段階3:2−(4−フルオロフェニル)−6−(フェニルスルホニル)ナフタレン
トルエン(5mL)中の6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート(段階2、260mg、0.7mmol)、炭酸セシウム(345mg、1.06mmol)、ナトリウムベンゼンスルフィナート(140mg、0.85mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(20mg)及びtert−ブチルアンモニウムクアロリド(235mg、0.84mmol)の混合物を、窒素下において、120℃に5時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、表題化合物を灰白色の固体(180mg、71%)として得た。H NMR (500MHz,CDCl)δ8.59(1H,s),8.05−7.95(5H,m),7.88(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.81(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.67−7.65(2H,m),7.57−7.49(3H,m),7.20−7.16(2H,m)。
【0078】
(実施例2)
2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンゾニトリル
段階1:2−ブロモ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)ナフタレン
水(15mL)及びエチレングリコールジメチルエーテル(90mL)中の、2,6−ジブロモナフタレン(12.49g、43.7mmol)、2,4−ジフルオロベンゼンボロン酸(3.44g、21.8mmol)、炭酸ナトリウム(4.63g、45.7mmol)、酢酸パラジウム(245mg、1.09mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(667mg、2.19mmol)の混合物を脱気し、80℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、2−ブロモ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)ナフタレン(1.24g、10%2,6−ジブロモナフタレンを含有する。)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.04(1H,s),7.93(1H,s),7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.75(1H,d,J=8.6Hz),7.62(2H,dd,J=8.4,31.8Hz),7.50(1H,m),7.04−6.91(2H,m)。
【0079】
段階2:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、0.25g、6.25mmol)を、0℃にて、テトラヒドロフラン(15mL)中のトリイソプロピルシリルスルフィド(1.2mL、5.59mmol)の溶液へ添加した。反応物を0℃で5分間攪拌し、次いで室温で20分間攪拌した。トルエン(30mL)中の2−ブロモ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)ナフタレン(段階1、1.63g、5.11mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(310mg)を添加し、混合物を脱気した。反応物を3時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をイソヘキサン中で懸濁し、シリカを添加した。混合物をろ過し、イソヘキサンでシリカを洗浄した。ろ液を真空蒸発し、残留物をテトラヒドロフラン(6mL)中で溶解し、0℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M、3mL)の溶液を添加し、反応物を0℃で30分間攪拌した。水を添加し、次いで2M塩酸を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。10%ジクロロメタン/イソヘキサンで溶出し、シリカのプラグを通したろ過により、残留物を精製し、6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物(0.78g、不純物をいくらか含む。)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.89(1H,s),7.77−7.74(3H,m),7.62−7.59(1H,m),7.52−7.46(1H,m),7.37(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.01−6.93(2H,m),3.62(1H,s)。
【0080】
段階3:2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}ベンゾニトリル
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物(段階2、0.78g)を、イソプロピルアルコール(15mL)中に溶解した。2−インドベンゾニトリル(0.66g、2.88mmol)、ヨウ化銅(I)(29mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(0.8g、5.79mmol)及びエチレングリコール(320uL)を添加し、窒素下にて、反応物を80℃に一晩加熱した。酢酸エチルを冷却した反応混合物へ添加し、15分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発した。10−20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、続いて酢酸エチル/イソヘキサンからの再結晶により精製し、2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}ベンゾニトリル(216mg、20%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.04(1H,s),7.97(1H,s),7.88(2H,t,J=7.8Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.54−7.48(2H,m),7.43−7.39(1H,m),7.28(1H,t,J=7.6Hz),7.19(1H,d,J=7.9Hz),7.03−6.95(2H,m)。
【0081】
段階4:2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンゾニトリル
ジクロロメタン(10mL)中の2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}ベンゾニトリル(段階3、212g、0.57mmol)の溶液を0℃に冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、387mg)を添加し、反応物を0℃で2分間攪拌して、次いで室温で23時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(×2)で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥させ、蒸発した。3:1のジクロロメタン:イソヘキサン、次いでジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、続いて酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶化により精製して、表題化合物(93%、40%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.81(1H,s),8.42(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=8.6Hz),8.01−7.93(3H,m),7.83−7.76(3H,m),7.70−7.68(1H,m),7.53−7.47(1H,m),7.03−6.95(2H,m)。
【0082】
(実施例3)
2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンズアミド
水(0.5mL)中の炭酸カリウム(96mg、0.69mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンゾニトリル(実施例2、138mg、0.34mmol)に添加した。過酸化水素(35重量%、120uL、1.37mmol)を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈した。生じた沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶化し、表題化合物(118mg、82%)を得た。H NMR(500MHz,d−DMSO)δ8.68(1H,s),8.22(1H,d,J=8.6Hz),8.16(3H,dd,J=6.9,15.7Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),7.98(1H,s),7.81(1H,d,J=8.5Hz),7.75−7.69(2H,m),7.66(1H,t,J=7.2Hz),7.60(1H,s),7.47(1H,d,J=7.2Hz),7.45−7.39(1H,m),7.27−7.23(1H,m);m/z(ES)407[(M−NH]。
【0083】
(実施例4)
(1R,S)−1−(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
ジクロロメタン(5mL)中の2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンゾニトリル(実施例2、77mg、0.19mmol)の溶液を−3℃に冷却した。内部温度を−1以下に維持しながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1M、290uL、0.29mmol)を滴下した。反応物を−3℃〜+5℃で2時間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌した。反応混合物を−1℃に再冷却し、更にジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M、190uL、0.29mmol)を添加した。反応物を−3℃〜+5℃で1.5時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をメタノールで反応停止させ、5M塩酸を添加した。混合物を2時間激しく攪拌した。水及び5M塩酸を添加し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発し、2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンズアルデヒド及び出発の2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンゾニトリル(75mg)の混合物を取得し、トルエン(2mL)中で溶解した。臭化メチルマグネシウム(トルエン/テトラヒドロフラン中1.4M、390uL、0.546mmol)を添加し、窒素下において、反応物を85℃に1.5時間加熱した。5M塩酸(1mL)を冷却した反応混合物に滴下し、85℃で30分間攪拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発した。残留物をメタノール(4mL)中で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)で処理して、次いで室温で30分間攪拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.74mmol)を添加し、攪拌を2時間継続した。更に水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.39mmol)を添加し、攪拌を1時間継続した。溶媒を真空除去した。残留物を、希塩酸及びジクロロメタン間に分配した。有機層をMgSO上で乾燥させ、真空除去した。ジクロロメタンで溶出し、残留物を分取TLCにより精製して、次いで、1:2の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(36mg)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.56(1H,s),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,s),7.98(1H,d,J=8.7Hz),7.78−7.76(3H,m),7.66(1H,t,J=7.6Hz),7.54−7.48(2H,m),7.04−6.96(2H,m),5.65(1H,q,J=6.4Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz);m/z(ES)407[(M−OH)]。
【0084】
(実施例5)
(1R,S)−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
段階1:O−(6−ブロモ−2−ナフチル)ジメチルチオカルバマート
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液、2.66g、66.5mmol)を、窒素下にて、N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中の6−ブロモ−2−ナフトール(15.2g、66.1mmol)の溶液へ滴下した。室温で1.5時間、反応物を攪拌した。N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(14.3g、112mmol)をゆっくりと添加した。反応物を1.5時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をジエチルエーテル/イソヘキサンで粉砕し、O−(6−ブロモ−2−ナフチル)ジメチルチオカルバマート(11.3g、55%)を得た。H ΝMR(500MHz,CDCl)δ8.01(1H,d,J=1.6Hz),7.76(1H,d,J=8.9Hz),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.47(1H,d,J=2.1Hz),7.27(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),3.48(3H,s),3.40(3H,s)。
【0085】
段階2:6−ブロモ−2−ナフチル水硫化物
O−(6−ブロモ−2−ナフチル)ジメチルチオカルバマート(段階1、8g、25.8mmol)を、窒素下にて、250℃で6.5時間、予め加熱した砂浴中に入れた。冷却後、エタノール(90mL)及び水酸化ナトリウム(水中10%w/w、30mL)を添加し、反応物を5時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水及びジクロロメタン中に注ぎ、濃HClで酸性化した。有機層を水及び塩水で洗浄し、ろ過して、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物を25%ジエチルエーテル/イソヘキサンで粉砕し、6−ブロモ−2−ナフチル水硫化物(3.8g、62%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.93(1H,s),7.71(1H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.57−7.51(2H,m),7.36(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),3.60(1H,s)。
【0086】
段階3:2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]ベンゾニトリル
6−ブロモ−2−ナフチル水硫化物(段階2、2.08g、8.7mmol)、2−ヨードベンゾニトリル(2g、8.56mmol)、ヨウ化銅(I)(83mg、0.44mmol)及び炭酸カリウム(2.4g、17.4mmol)の混合物を脱気し、次いでイソプロピルアルコール(10mL)及びエチレングリコール(0.97mL、17.4mmol)を添加した。反応物を80℃に一晩加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム溶液、水及び塩水で洗浄し、ろ過して、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発して、2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)チオ]ベンゾニトリル(2.85g、2,2’−ジチオビス(6−ブロモナフタレン)をいくらか含有する。)を得た。実施例2の段階4の方法に従って、この物質2.19gを処理し、2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]ベンゾニトリル(1.33g、56%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.76(1H,s),8.41(1H,d,J=8.0Hz),8.07(1H,s),7.94−7.79(5H,m),7.72−7.68(2H,m);m/z(ES)372,374[MH]。
【0087】
段階4:2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンゾニトリル
実施例2の段階1の方法に従って、2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]ベンゾニトリル(段階3)及び4−フルオロベンゼンボロン酸から調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.80(1H,s),8.42(1H,d,J=7.9Hz),8.11(1H,d,J=8.6Hz),8.00(2H,t,J=9.0Hz),7.93(1H,dd,J=1.7,8.7Hz),7.85−7.79(3H,m),7.70−7.64(3H,m),7.19(2H,t,J=8.6Hz)。
【0088】
段階5:2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンズアルデヒド
2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンゼンニトリル(段階4、226mg、0.583mmol)の溶液を0℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.5M、780uL、1.17mmol)を滴下した。窒素下にて、反応物を−2℃〜+4℃で1.5時間攪拌し、次いでメタノール(500uL)で反応停止させた。5M塩酸を添加し、混合物を激しく一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンズアルデヒド(138mg、61%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ10.96(1H,s),8.56(1H,s),8.26(1H,d,J=7.8Hz),8.06−7.98(4H,m),7.84(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.81−7.77(2H,m),7.74(1H,t,J=7.4Hz),7.67(2H,dd,J=5.3,8.7Hz),7.20−7.18(2H,m)。
【0089】
段階6:(1R,S)−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
テトラヒドロフラン(3mL)中の2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンズアルデヒド(段階5、90mg、0.23mmol)の溶液を−6℃に冷却した。内部温度を−4℃以下に維持しながら、臭化メチルマグネシウム(トルエン/テトラヒドロフラン中1.4M、330uL、0.46mmol)を滴下した。反応物を−6℃〜+4℃で1.5時間攪拌し、次いで更に臭化メチルマグネシウム(トルエン/テトラヒドロフラン中1.4M、165uL、0.23mmol)を添加し、攪拌を20時間継続して、反応物を室温に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発した。1:3、次いで1:2の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いて2.5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出し、分取TLCにより精製して、表題化合物(36mg)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.55(1H,s),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.04(2H,t,J=9.9Hz),7.97(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz),7.69−7.63(3H,m),7.49(1H,t,J=7.2Hz),7.19(2H,t,J=8.6Hz),5.65(1H,q,J=6.3Hz),2.49(1H,s),1.35(3H,d,J=6.4Hz)。
【0090】
(実施例6)
(1S)−1−(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
段階1:3−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}プロパンニトリル
テトラヒドロフラン(50mL)中の、6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物(実施例1の段階1及び段階2並びに実施例2の段階2の方法に従い、6−ブロモ−2−ナフトールから調製、7.3g、24.7mmol)、アクリロニトリル(2.6mL、39.5mmol)及びトリエチルアミン(370uL)の混合物を、窒素下にて、50℃に1時間加熱した。溶媒を真空除去した。残留物をイソヘキサンで粉砕し、3−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}プロパンニトリル(5.58g)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.94(1H,s),7.90(1H,s),7.85(2H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,dd,J=2.3,8.6Hz),6.96(1H,d,J=1.9Hz),3.24(2H,t,J=7.2Hz),2.64(2H,t,J=7.3Hz)。
【0091】
段階2:3−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}プロパンニトリル
実施例2の段階4の方法に従い、3−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}プロパンニトリル(段階1)から調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.54(1H,s),8.11−8.08(3H,m),7.90(1H,dd,J=1.1,8.5Hz),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=8.6Hz),7.04(1H,dd,J=2.2,8.7Hz),6.99(1H,d,J=2.0Hz),3.48(2H,t,J=7.6Hz),2.87(2H,t,J=7.7Hz)。
【0092】
段階3:6−(2,4−ジフルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム
ナトリウムメトキシド(0.68g、12.6mmol)を、テトラヒドロフラン/メタノール(1:1、120mL)中の3−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}プロパンニトリル(段階2、4.04g、11.3mmol)の溶液へ添加し、窒素下にて、室温で1時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(120mL)で希釈し、30分間攪拌した。固体の沈殿物をろ過により収集し、6−(2,4−ジフルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(3.58g)を得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ8.14(1H,s),8.03−7.97(3H,m),7.84(1H,d,J=8.4Hz),7.66(2H,dd,J=8.6,20.2Hz),7.10−7.08(2H,m)。
【0093】
段階4:(1S)−1−(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
6−(2,4−ジフルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム
(段階3、486mg、1.49mmol)、(1S)−1−(2−ブロモフェニル)エタノール(260mg、1.29mmol)及びヨウ化銅(I)(1.23g、6.46mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)中で混合し、脱気した。反応物を110℃に2時間加熱した。冷却した反応混合物を濃アンモニア溶液中へ注ぎ、ジエチルエーテル(×4)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。5%、次いで10%のジエチルエーテル/ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いてイソヘキサンで粉砕した。60%ジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出し、2つ目のカラムで精製し、続いてイソヘキサン粉砕し、表題化合物(145mg)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.56(1H,s),8.17(1H,d,J=7.9Hz),8.06−7.98(3H,m),7.79−7.76(3H,m),7.66(1H,t,J=7.5Hz),7.54−7.48(2H,m),7.03−6.95(2H,m),5.65(1H,q,J=6.2Hz),2.51(1H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz);m/z(ES)407[(M−OH)]。
【0094】
(実施例7)
(1R)−1−(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
実施例6の方法に従い、段階4中の(1R)−1−(2−ヨードフェニル)エタノールを使用して調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.55(1H,s),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.06−7.96(3H,m),7.79−7.75(3H,m),7.65(1H,t,J=7.6Hz),7.54−7.48(2H,m),7.03−6.95(2H,m),5.65(1H,q,J=6.3Hz),2.54(1H,s),1.35(3H,d,J=6.4Hz);m/z(ES)407[(M−OH)]。
【0095】
(実施例8)
1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノン
実施例6の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物から開始し、段階4中の1−(2−ブロモフェニル)エタノンを使用して調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.55(1H,d,J=1.6Hz),8.11(1H,dd,J=1.0,7.8Hz),8.08(1H,d,J=8.6Hz),7.99−7.91(3H,m),7.80(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.68−7.54(4H,m),7.31(2H,dd,J=1.4,7.5Hz),7.21−7.15(2H,m),2.73(3H,s);m/z(ES)405[MH]。
【0096】
(実施例9)
2−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)プロパン−2−オール
実施例5の段階6の方法に従い、1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノン(実施例8)から調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.41(1H,d,J=1.6Hz),8.22(1H,dd,J=1.3,8.1Hz),7.99(2H,t,J=4.3Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz),7.81−7.77(2H,m),7.67−7.63(2H,m),7.57−7.49(2H,m),7.43−7.39(1H,m),7.20−7.14(2H,m),5.00(1H,s),1.67(6H,s);m/z(ES)403[(M−OH)]。
【0097】
(実施例10)
(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
段階1:(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)チオ]フェニル}エタノール
6−ブロモ−2−ナフチル水硫化物(実施例5の段階2、1.80g、7.53mmol)、(1S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノール(1.82g、7.34mmol)、ヨウ化銅(I)(70mg、0.37mmol)及び炭酸カリウム(2.02g、14.6mmol)の混合物を脱気し、次いでイソプロピルアルコール(10mL)及びエチレングリコール(0.82mL、14.7mmol)を添加した。反応物を80℃に一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、ろ過して、真空濃縮した。10−20%酢酸エチル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、固体の(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)チオ]フェニル}エタノール(2.30g、85%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ7.94(1H,s),7.68(1H,dd,J1.4,7.8),7.64(1H,d,J8.7Hz),7.58−7.50(3H,m),7.43−7.39(1H,m),7.36(1H,dd,J1.4,7.8Hz),7.30(1H,dd,J1.8,8.6Hz),7.27−7.23(1H,m),5.44(1H,q,J6.3Hz),1.46(3H,d,J6.4Hz);m/z(ES)341,343[(M−OH)]。
【0098】
段階2:(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]フェニル}エタノール
3−クロロペルオキシ安息香酸(2.85g、12.7mmol)を、窒素下において室温で、ジクロロメタン(50mL)中の(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)チオ]フェニル}エタノール(2.28g、6.3mmol)の攪拌した溶液へ添加した。水酸化カルシウム(1.50g、20.2mmol)を2時間後に添加し、更に1時間攪拌して、次いでろ過し、真空濃縮した。10−40%酢酸エチル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、続いてイソヘキサンを使用して粉砕し、固体の(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]フェニル}エタノール(1.47g、59%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.50(1H,s),8.16(1H,d,J7.9Hz),8.08(1H,s),7.90−7.82(2H,m),7.77−7.70(3H,m),7.67(1H,t,J7.5Hz),7.50(1H,t,J7.7Hz),5.60(1H,q,J6.3Hz),2.46(1H,s),1.33(3H,d,J6.3Hz);m/z(ES)373,375[(M−OH)]。
【0099】
段階3:(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
実施例2の段階1の方法に従い、(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]フェニル}エタノール(2.0g、5.1mmol)及び4−フルオロベンゼンボロン酸(1.1g、7.6mmol)から、表題化合物を調製した。最初に、20−80%ジエチルエーテル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、次いで10%ジエチルエーテル/ジクロロメタンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。メタノール/HOからの結晶化により、(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール(1.73g、83%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.55(1H,s),8.17(1H,d,J8.0Hz),8.05(1H,d,J8.6Hz),8.02(1H,s),7.97(1H,d,J8.7Hz),7.84(1H,dd,J1.5,8.5Hz),7.76(2H,d,J8.4Hz),7.69−7.63(3H,m),7.49(1H,t,J7.2Hz),7.19(2H,t,8.6Hz),5.68−5.62(1H,m),2.49(1H,d,J3.1Hz),1.35(3H,d,J6.3Hz);m/z(ES)389[(M−OH)]。
【0100】
(実施例10(a))
(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール(代替経路)
段階1:3−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}プロパン酸メチル
1,4−ジオキサン(12mL)中の、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート[実施例1の段階2](834mg、2.25mmol)、メルカプトプロピオン酸メチル(0.27mL、2.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.78mL、4.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(52mg、0.056mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(65mg、0.11mmol)の混合物を脱気し、次いで、窒素下において、1.5時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、真空濃縮した。50−75%ジクロロメタン/イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、3−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}プロパン酸メチルを灰白色の固体(759mg、99%)として得た。H ΝMR(500MHz,CDCl)δ7.93(1H,s),7.81(3H,m),7.70−7.64(3H,m),7.47(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),7.17(2H,t,J=8.6Hz),3.69(3H,s),3.29(2H,t,J=7.4Hz),2.69(2H,t,J=7.4Hz)。
【0101】
段階2:6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム
3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、1.24g、5.44mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中の3−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}プロパン酸メチル(756mg、2.22mmol)の溶液へ滴下した。窒素下にて、生じた混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化カルシウム(0.62g、8.4mmol)を添加し、混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、生じたスラリーを30分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、蒼白色のクリーム固体(864mg)を得た。緩やかに温めながら、この固体をテトラヒドロフラン(20mL)中で溶解し、メタノール(5mL)で希釈して、ナトリウムメトキシド(190mg、3.52mmol)で処理した。生じた混合物を室温で40分間攪拌し、追加分のナトリウムメトキシド(64mg、1.19mmol)を添加し、攪拌を更に25分間継続した。残留物を吸引下で収集し、テトラヒドロフランで洗浄した。固体を水(5mL)中で懸濁し、1時間攪拌した。固体を吸引下で収集し、少量の水で洗浄して、五酸化リン上で真空乾燥させ、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(559mg、82%)を得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ8.12(1H,s),8.09(1H,s),8.03−7.98(2H,m),7.84−7.76(4H,m),7.21(2H,t,J=8.7Hz)。
【0102】
段階3:(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
ジメチルスルホキシド(10mL)中の、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(340mg、1.1mmol)、(1S)−1−(2−ブロモフェニル)エタノール(205mg、1.0mmol)及びヨウ化銅(I)(0.95g、4.99mmol)の混合物を脱気し、フラスコを110℃で油浴中に入れた。反応混合物をこの温度で2時間攪拌した。冷却した反応混合物を濃アンモニア/水(1:1、100mL)中に注ぎ、ジエチルエーテル(4×50mL)で抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄して、混合し、乾燥させ(MgSO)、蒸発した。最初に、5−10%ジエチルエーテル/ジクロロメタンで溶出し、次いで40−60%ジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出して、2つフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物(120mg、29%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.55(1H,s),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,s),7.97(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.76(2H,d,J=8.4Hz),7.69−7.63(3H,m),7.49(1H,t,J=7.2Hz),7.19(2H,t,8.6Hz),5.68−5.62(1H,m),2.49(1H,d,J=3.1Hz),1.35(3H,d,J=6.3Hz);m/z(ES)389[(M−OH)]。
【0103】
(実施例11)
(1R)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
実施例6の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物及び段階4中の(1R)−1−(2−ヨードフェニル)エタノールを使用して調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.55(1H,s),8.17(1H,d,J=7.9Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.03(1H,s),7.98(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.77(2H,d,J=8.1Hz),7.69−7.63(3H,m),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.19(2H,t,J=8.3Hz),5.65(1H,q,J=6.1Hz),2.49(1H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz);m/z(ES)389[(M−OH)]。
【0104】
(実施例12)
1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)エタノール
段階1:1−(2−ブロモピリジン−3−イル)エタノール
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、26.7mL、42.7mmol)を、窒素下において、0℃〜5℃で、テトラヒドロフラン(45mL)中のジイソプロピルアミン(6.0mL、42.8mmol)の溶液へ15分間にわたり添加し、次いで30分間攪拌した。この溶液を−78℃に冷却し、2−ブロモピリジン(3.45mL、35.8mmol)を添加した。反応物を−78℃で1時間攪拌した。アセトアルデヒド(2mL、35.6mmol)を添加し、反応物を−78℃で1時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、室温に温めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空蒸発した。0−10%ジエチルエーテル/ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、1−(2−ブロモピリジン−3−イル)エタノール(2.65g、37%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.27(1H,dd,J=2.0,4.7Hz),7.92(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),7.31(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),5.19(1H,q,J=6.3Hz),2.18(1H,s),1.51(3H,d,J=6.4Hz)。
【0105】
段階2:1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)エタノール
実施例6の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物及び段階4中の1−(2−ブロモピリジン−3−イル)エタノール(段階1)を使用して表題化合物を調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.64(1H,s),8.37(1H,d,J=4.4Hz),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.08−8.01(3H,m),7.97(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,dd,J=5.3,8.6Hz),7.46(1H,dd,J=4.6,7.9Hz),7.20(2H,t,J=8.6Hz),6.06(1H,q,J=6.3Hz),2.92(1H,s),1.67(3H,d,J=6.0Hz);m/z(ES)390[(M−OH)]。
【0106】
(実施例13)
2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンズアルデヒド
実施例6の方法に従い、段階4中の2−ヨードベンズアルデヒドを使用して調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ10.96(1H,s),8.57(1H,s),8.26(1H,d,J=7.7Hz),8.06−7.98(4H,m),7.81−7.73(4H,m),7.50(1H,q,J=7.8Hz),7.03−6.95(2H,m);m/z(ES)409[MH]。
【0107】
(実施例14)
2−(4−フルオロフェニル)−6−{[2−(メチルチオ)フェニル]スルホニル}ナフタレン
実施例6の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物から開始し、段階4中の1−ヨード−2−(メチルチオ)ベンゼンを使用して調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.67(1H,s),8.34(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,s),7.93(1H,d,J=8.8Hz),7.87−7.79(2H,m),7.68−7.64(2H,m),7.54−7.50(1H,m),7.37−7.33(1H,m),7.27−7.25(1H,m),7.21−7.17(2H,m),2.36(3H,s);m/z(ES)409[MH]。
【0108】
(実施例15)
1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)シクロブタノール
実施例6の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル水硫化物から開始し、1−(2−ブロモフェニル)シクロブタノール(Angew.Chem.Int.Ed.、2004、43、3333及びJACS、1968、90、3404に記載の1,2−ジブロモベンゼン及びシクロブタノンから調製)を使用して調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.49(1H,s),8.06−7.99(3H,m),7.85−7.77(3H,m),7.68(2H,dd,J=5.3,8.4Hz),7.61−7.53(2H,m),7.38(1H,5,J=7.6Hz),7.20(2H,t,J=8.6Hz),4.79(1H,s),2.55−2.51(2H,m),2.48−2.42(2H,m),2.34−2.26(1H,m),1.70−1.64(1H,m);m/z(ES)415[(M−OH)]。
【0109】
(実施例16)
2−(4−フルオロフェニル)−6−{[2−(メチルスルフィニル)フェニル]スルホニル}ナフタレン
段階1:1−ヨード−2−(メチルスルフィニル)ベンゼン
3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、2.7g、11.99mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中の2−ヨードチオアニソール(3g、11.99mmol)の溶液へ添加した。反応物を1時間攪拌した。水酸化カルシウム(1.33g、18mmol)を添加し、混合物を15分間攪拌した。Hyflo(R)を通してろ過することにより、固体を取り除き、ジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を真空濃縮した。20%、次いで40%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、1−ヨード−2−(メチルスルフィニル)ベンゼンを無色の油状物(2.8g、88%)として得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.92(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.23−7.21(1H,m),2.79(3H,s)。
【0110】
段階2:2−(4−フルオロフェニル)−6−{[2−(メチルスルフィニル)フェニル]スルホニル}ナフタレン
1−ヨード−2−(メチルスルフィニル)ベンゼン(段階1)及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(実施例6の段階1−3に従って調製)から、表題化合物を調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.61(1H,s),8.31(1H,d,J=7.8Hz),8.21(1H,d,J=7.8Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,s),7.97(1H,d,J=8.7Hz),7.88−7.82(3H,m),7.71−7.65(3H,m),7.19(2H,t,J=8.6Hz),3.03(3H,s);m/z(ES)425[MH]。
【0111】
(実施例17)
2−(4−フルオロフェニル)−6−{[2−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}ナフタレン
実施例2の段階4の方法に従い、2−(4−フルオロフェニル)−6−{[2−(メチルチオ)フェニル]スルホニル}ナフタレン(実施例14)から調製した。H NMR(500MHz,d−DMSO)δ8.63(1H,s),8.55(1H,d,J=6.6Hz),8.32(1H,s),8.25−8.21(2H,m),8.13(1H,d,J=8.8Hz),8.08−7.98(3H,m),7.89(2H,dd,J=5.4,8.7Hz),7.84(1H,dd,J=1.7,8.7Hz),7.35(2H,t,J=8.8Hz),3.53(3H,s);m/z(ES)441[MH]。
【0112】
(実施例18)
(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)キノリン−2−イル]スルホニル}フェニル)メタノール
段階1:{2−[(6−クロロキノリン−2−イル)チオ]フェニル}メタノール
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の2−メルカプトベンジルアルコール(1.78g、12.7mmol)、2,6−ジクロロキノリン(2.48g、12.5mmol)及び炭酸カリウム(1.73g、12.5mmol)の混合物を、窒素下において、室温で3時間攪拌し、次いで60℃で17時間攪拌した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発した。5−10%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、{2−[(6−クロロキノリン−2−イル)チオ]フェニル}メタノール(0.37g、9%)を無色の油状物として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ7.84(1H,d,J=8.7Hz),7.72−7.66(4H,m),7.55−7.51(2H,m),7.39−7.35(1H,m),7.19(1H,dd,J=1.2,8.7Hz),4.84(2H,s),3.78(1H,s);m/z(ES)302,304[MH]。
【0113】
段階2:{2−[(6−クロロキノリン−2−イル)スルホニル]フェニル}メタノール
実施例16の段階1の方法に従い、{2−[(6−クロロキノリン−2−イル)チオ]フェニル}メタノール(段階1)から調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.34(1H,d,J=8.6Hz),8.25(1H,d,J=8.6Hz),8.19(1H,dd,J=1.2,7.9Hz),8.03(1H,d,J=9.1Hz),7.89(1H,d,J=2.3Hz),7.73(1H,dd,J=2.3,9.1Hz),7.66−7.58(2H,m),7.53−7.49(1H,m),5.08(2H,d,J=7.0Hz),3.97(1H,t,J=7.1Hz);m/z(ES)334,336[MH]。
【0114】
段階3:(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)キノリン−2−イル]スルホニル}フェニル)メタノール
{2−[(6−クロロキノリン−2−イル)スルホニル]フェニル}メタノール
(段階2、157mg、0.47mmol)、2,4−ジフルオロベンゼンボロン酸(173mg、1.09mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.023mmol)、2−ジシクロヘキシルホルフィノ−2’−メチルビフェニル(18mg、0.05mmol)及びリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)の混合物を脱気した。トルエン(2mL)を添加し、混合物を再度脱気して、次いで窒素下において、90℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物を1M水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発した。5−10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いて酢酸エチル/イソヘキサンからの再結晶化により精製して、表題化合物(33mg、17%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.46(1H,d,J=8.5Hz),8.27(1H,d,J=8.5Hz),8.20(1H,d,J=7.9Hz),8.16(1H,d,J=8.9Hz),8.02(1H,s),7.94(1H,d,J=8.8Hz),7.65−7.59(2H,m),7.53−7.47(2H,m),7.04−6.96(2H,m),5.12(2H,d,J=7.0Hz),4.18(1H,t,J=7.1Hz);m/z(ES)412[MH]。
【0115】
(実施例19)
(1S)−1−(2−{[4−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]スルホニル}フェニル)エタノール
段階1:6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)キノリン
4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中1M、30mL、30mmol)を、−5℃にて、テトラヒドロフラン(50mL)中の6−ブロモキノリン(5.0g、24mmol)の溶液へ滴下した。温度を0℃以下に維持しながら、反応物を1.5時間攪拌し、次いで室温に70時間温めた。更に4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを添加し、反応物を20時間加熱還流した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、次いで水中に注ぎ、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発した。残留物をジクロロメタン(100mL)中で溶解した。酸化マンガン(IV)(2.22g、25.5mmol)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。更に酸化マンガン(IV)(4.51g)を添加し、攪拌を3.5時間継続した。反応混合物をシリカのプラグを通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残留物をメタノール(100mL)中で5分間攪拌し、次いでろ過により除去して、6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)キノリン(4.84g、67%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.17−8.11(3H,m),8.02−7.98(2H,m),7.85(1H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=2.1,8.9Hz),7.21(2H,t,J=8.6Hz);m/z(ES)302,304[MH]。
【0116】
段階2:(1S)−1−(2−{[4−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]スルホニル}フェニル)エタノール
実施例2の段階2、続いて実施例5の段階3の方法に従い、(1S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノールを使用し、6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)キノリンから表題化合物を調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.52(1H,d,J=2.0Hz),8.35(1H,d,J=8.7Hz),8.22−8.18(4H,m),7.99−7.95(2H,m),7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,t,J=7.1Hz),7.53−7.49(1H,m),7.23(2H,t,J=8.6Hz),5.65−5.61(1H,m),2.51(1H,s),1.34(3H,d,J=6.3Hz);m/z(ES)408[MH]。
【0117】
(実施例20及び21)
(1R)−及び(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)エタノール
1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)エタノール(実施例12)を、キラルSFCによりその鏡像異性体ンに分離した:Chiralcel OJ−Hカラム(250×10mm 内径)、移動相CO/MeOH 50/50、流速10mL/分、ピーク1保持時間4.48分(実施例20)、ピーク2保持時間5.65分(実施例21)。
【0118】
実施例20:H NMR(500MHz,CDCl)δ8.64(1H,s),8.37(1H,dd,J=1.2,4.4Hz),8.18(1H,d,J=6.9Hz),8.09−8.02(3H,m),7.97(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.83(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.69(2H,dd,J=5.3,8.6Hz),7.46(1H,dd,J=4.5,7.9Hz),7.20(2H,t,J=8.6Hz),6.08−6.02(1H,m),2.92(1H,d,J=3.9Hz),1.67(3H,d,J=6.2Hz);m/z(ES)408[MH]。
【0119】
実施例21:H NMR(500MHz,CDCl)δ8.64(1H,s),8.36(1H,dd,J=1.4,4.6Hz),8.19(1H,d,J=7.9Hz),8.09−8.02(3H,m),7.97(1H,dd,J=1.5,8.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.69(2H,dd,J=5.3,8.6Hz),7.45(1H,dd,J=4.5,7.9Hz),7.20(2H,t,J=8.6Hz),6.09−6.03(1H,m),2.91(1H,d,J=3.8Hz),1.67(3H,d,J=6.5Hz);m/z(ES)408[MH]。
【0120】
(実施例22)
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フェニルスルホニル)キノリン
段階1:[4−(フェニルスルホニル)フェニル]アミン
トリフルオロ酢酸(42g)中のスルファニル酸(10g、0.52mmol)、ベンゼン(4.7g、0.56mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(42g)の混合物を、3日間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残留物を10%水酸化ナトリウム水溶液中で取り出し、100℃に15分間加熱した。生じた白い沈殿物をろ別し、水で洗浄して、乾燥させ、[4−(フェニルスルホニル)フェニル]アミンを得た。H NMR(400MHz,d−DMSO)δ7.83−7.81(2H,m),7.61−7.51(5H,m),6.62−6.58(2H,m),6.15(2H,s)。
【0121】
段階2:[2−ヨード−4−(フェニルスルホニル)フェニル]アミン
メタノール(30mL)中の塩化ヨウ素(1.94g、12mmol)を、メタノール(20mL)中の[4−(フェニルスルホニル)フェニル]アミン(段階1、2.33gm、10mmol)及び炭酸カルシウム(2.0g、20mmol)の混合物へ添加した。反応物を室温で72時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発した。残留物を酢酸エチル中で取り出し、亜硫酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、次いで蒸発した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、[2−ヨード−4−(フェニルスルホニル)フェニル]アミン(2.3g)を得た。H NMR(400MHz,d−DMSO)δ7.99(1H,d,J=2.1Hz),7.87−7.85(2H,m),7.64−7.54(4H,m),6.77(1H,d,J=8.6Hz),6.24(2H,s)。
【0122】
段階3:1−(2,4−ジフルオロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール
2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(1.42g、10mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、0℃に冷却した。塩化ビニールマグネシウム(テトラヒドロフラン中1M、12mL、12mmol)を添加した。反応物を30分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発した。10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、1−(2,4−ジフルオロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(1.15g)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.45−7.39(1H,m),6.90−6.86(1H,m),6.81−6.77(1H,m),6.07−6.00(1H,m),5.48(1H,d,J=5.1Hz),5.35(1H,d,J=17.1Hz),5.23−5.20(1H,m),2.06(1H,s)。
【0123】
段階4:2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フェニルスルホニル)キノリン
1−(2,4−ジフルオロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(段階3、260mg、1.41mmol)、[2−ヨード−4−(フェニルスルホニル)フェニル]アミン(段階2、359mg、1mmol)、酢酸パラジウム(22mg、0.1mmol)、炭酸水素ナトリウム(162mg、3mmol)及びトリフェニルホスフィン(26mg、0.1mmol)を、ヘキサメチルホスホラミド(5mL)中に混合し、140℃に16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水(×5)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発した。残留物を分取HPLCにより精製し、表題化合物(39mg)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.59(1H,d),8.32(1H,d),8.21−8.14(2H,m),8.10(1H,dd,J=2.1,8.9Hz),8.03−7.98(3H,m),7.61−7.52(3H,m),7.09−7.05(1H,m),6.99−6.94(1H,m)。
【0124】
(実施例23−28)
同様の方法を使用し、次の実施例も調製した。
【0125】
【化10】

【0126】
【表1】

【0127】
(実施例29)
(1S)−1−(2−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]スルホニル}フェニル)エタノール
段階1:7−(4−フルオロフェニル)キノリンヒドロクロリド
1,4−ジオキサン(150mL)中の7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン[Hollingworth et al.、WO2005047279の方法により調製](7.6g、30mmol)、4−フルオロ−1−ヨードベンゼン(3.4mL、30mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(50mL)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.22g、1.5mmol)の混合物を脱気し、次いで窒素下にて、80℃(油浴の温度)で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。水(150mL)をろ液に添加し、混合物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、混合して、乾燥させ(MgSO)、蒸発した。ジクロロメタン、次いで5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、褐色の固体(3.42g)を得た。この固体をジクロロメタン(30mL)中で溶解し、溶液をジエチルエーテル(30mL)で希釈した。固体を沈殿させるために攪拌しながら、ジエチルエーテル(18mL)中の1M塩化水素を添加した。混合物をジエチルエーテル(42mL)で更に希釈し、20分間放置した。固体を吸引下で収集し、25%ジクロロメタン/ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、7−(4−フルオロフェニル)キノリンヒドロクロリド(3.90g、50%)を得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ9.24(2H,d,J6.5Hz),8.44(1H,d,J8.6Hz),8.41(1H,s),8.31(1H,dd,J1.6,8.6Hz),8.10(1H,m),7.95−7.93(2H,m),7.34(2H,t,J8.7Hz)。
【0128】
段階2:3−ブロモ−7−(4−フルオロフェニル)キノリン
ニトロベンゼン(2.5mL)中の臭素(0.9mL、17.6mmol)の溶液を、140℃(油浴の温度)にて、ニトロベンゼン(7.5mL)中の7−(4−フルオロフェニル)キノリンヒドロクロリド(3.80g、14.6mmol)の粘性のスラリーに15分間にわたり滴下した。生じた混合物を140℃で6時間攪拌し、約80℃に冷まして、トルエン(30mL)で希釈し、次いで室温まで冷却した。オレンジ色の固体を吸引下で収集し、トルエンで洗浄して、続いてジエチルエーテルで洗浄した。固体を水(100mL)中で懸濁し、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。混合抽出物を乾燥させ(MgSO)、蒸発して、黄色の固体を得た。2:1ジクロロメタン/イソヘキサン、ジクロロメタン、次いで5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーによりこの固体を精製し、3−ブロモ−7−(4−フルオロフェニル)キノリンを灰白色の固体(2.55g、58%)として得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.93(1H,d,J2.2Hz),8.33(1H,d,J2.1Hz),8.24(1H,s),7.82−7.78(2H,m),7.71−7.69(2H,m),7.20(2H,t,J8.6Hz)。
【0129】
段階3:3−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]チオ}プロパン酸メチル
1,4−ジオキサン(10mL)中の、3−ブロモ−7−(4−フルオロフェニル)キノリン(503mg、1.66mmol)、メルカプトプロピオン酸メチル(0.20mL、1.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.58mL、3.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(39mg、0.043mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(50mg、0.087mmol)の混合物を脱気し、次いで窒素下において、15時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。1:3、次いで1:2の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより、蒸発後の残留物を精製し、3−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]チオ}プロパン酸メチルを灰白色の固体(552mg、97%)として得た。H ΝMR(500MHz,CDCl)δ8.88(1H,d,J2.2Hz),8.24(1H,s),8.13(1H,d,J2.0Hz),7.82(1H,d,J8.4Hz),7.78(1H,dd,J1.6,8.4Hz),7.71−7.69(2H,m),7.21−7.17(2H,m),3.69(3H,s),3.29(2H,t,J7.3Hz),2.70(2H,t,J7.3Hz);m/z(ES)342[MH]。
【0130】
段階4:3−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]スルホニル}プロパン酸メチル
3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、8.05g、36mmol)を、ジクロロメタン(150mL)中の3−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]チオ}プロパン酸メチル(5.57g、16mmol)の溶液へ滴下した。窒素下において、生じた混合物を室温で1時間攪拌した。水酸化カルシウム(5.1g、69mmol)を滴下し、生じたスラリーを30分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、10−15%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、3−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]スルホニル}プロパン酸メチルを白い固体(5.09g、84%)として得た。H ΝMR(500MHz,CDCl)δ9.30(1H,d,J2.2Hz),8.77(1H,d,J2.0Hz),8.39(1H,s),8.06(1H,d,J8.5Hz),7.95(1H,dd,J1.7,8.5Hz),7.77−7.73(2H,m),7.25−7.21(2H,m),3.61(3H,s),3.59(2H,t,J7.5Hz),2.86(2H,t,J7.5Hz);m/z(ES)374 [MH]。
【0131】
段階5:7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−スルフィン酸ナトリウム
3−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]スルホニル}プロパン酸メチル(4.23g、11.3mmol)を、熱いテトラヒドロフラン(240mL)中で溶解/懸濁した。メタノール(60mL)を添加し、混合物を約30℃まで冷却し、その時点でナトリウムメトキシド(0.91g、17mmol)を添加して、生じた混合物を1時間攪拌した。存在する固体を、吸引下で収集し、テトラヒドロフランで洗浄して、真空乾燥させ、7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−スルフィン酸ナトリウム(2.1g)の第一群を得た。ろ液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフランで粉砕した。固体を吸引下で収集し、少量のテトラヒドロフラン、氷冷水、次いでテトラヒドロフランで、連続して洗浄し、真空乾燥させ、生成物(0.87g)の第二群を得た。表題生成物の総収量は、2.97g(85%)であった。H ΝMR(500MHz,CDOD)δ9.13(1H,d,J1.9Hz),8.52(1H,d,J1.6Hz),8.24(1H,s),8.11(1H,d,J8.5Hz),7.94(1H,dd,J1.7,8.5Hz),7.84−7.82(2H,m),7.26(2H,t,J8.7Hz)。
【0132】
段階6:(1S)−1−(2−{[7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]スルホニル}フェニル)エタノール
7−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−スルフィン酸ナトリウム(2.52g、8.15mmol)、(1S)−1−(2−ヨードフェニル)エタノール(2.18g、8.79mmol)及びヨウ化銅(I)(4.69g、24.6mmol)を、3首丸底フラスコ中に量り入れた。排気及び窒素の充填により、窒素雰囲気を確立した。ジメチルスルホキシド(50mL)を添加し、フラスコを110℃で油浴中に入れた。反応混合物をこの温度で1時間攪拌した。冷却した反応混合物を濃アンモニア溶液(250mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。抽出物を塩水(250mL)で洗浄し、混合して、乾燥させ(MgSO)、灰白色の固体に蒸発した。メタノールからの再結晶化により、表題化合物(1.37g、41%)を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ9.16(2H,s),8.41(1H,d,J8.6Hz),8.39(1H,s),8.19(1H,dd,J1.0,8.0Hz)。8.15(1H,dd,J1.7,8.5Hz),7.99−7.97(2H,m),7.84(1H,dd,J1.0,7.8Hz),7.78(1H,t,J7.1Hz),7.62−7.58(1H,m),7.39(2H,t,J8.8Hz),5.52−5.46(1H,m),5.29(1H,d,J3.9Hz),1.20(3H,d,J6.2Hz);m/z(ES)408[MH]。
【0133】
(実施例30)
2−{[2−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]スルホニル}安息香酸メチル
段階1:2−{[2−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]チオ}安息香酸メチル
1,4−ジオキサン(15mL)中の、6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)キノリン(実施例19の段階1、758mg、2.51mmol)、チオサリチル酸メチル(0.35mL、2.54mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、4.99mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(58mg、0.063mmol)及び4,5−ビス(ビフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(74mg、0.128mmol)の混合物を脱気し、次いで窒素下において、1.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空濃縮して、15−25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、2−{[2−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]チオ}安息香酸メチル(0.876、90%)を得た。H ΝMR(400MHz,CDCl)δ8.20−8.14(4H,m),8.08(1H,d,J1.9Hz),8.01(1H,dd,J1.6,7.8Hz),7.88(1H,d,J8.6Hz),7.76(1H,dd,J2.0,8.7Hz),7.23−7.15(4H,m),6.91(1H,dd,J0.9,8.0Hz),3.97(3H,s);m/z(ES)390[MH]。
【0134】
段階2:2−{[2−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]スルホニル}安息香酸メチル
3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、597mg、2.67mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中の2−{[2−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]チオ}安息香酸メチル(346mg、0.89mmol)の溶液へ添加した。窒素下にて、生じた混合物を室温で1時間20分攪拌した。水酸化カルシウム(308mg、4.16mmol)を添加し、生じたスラリーを1時間15分攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、ジクロロメタン、次いで2.5%酢酸エチル/ジクロロメタンを用いたシリカパッドからの溶出により、残留物の予備精製を行い、油状物を得た。ジエチルエーテルからの結晶化により、2回の収穫において、表題化合物を淡黄色の結晶(301mg、80%)として得た。H ΝMR(500MHz,CDCl)δ8.57(1H,d,J1.7Hz),8.36(1H,d,J8.7Hz),8.25−8.15(5H,m),7.95(1H,d,J8.6Hz),7.67−7.65(2H,m),7.61(1H,m),7.22(2H,t,J8.6Hz),3.95(3H,s);m/z(ES)422[MH]。
【0135】
(実施例31)
2−{[2−(4−フルオロフェニル)−1−オキシドキノリン−6−イル]スルホニル}安息香酸
3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、82mg、0.37mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の2−{[2−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]スルホニル}安息香酸メチル[実施例30](103mg、0.24mmol)の溶液へ添加した。窒素下において、生じた混合物を室温で2日間攪拌した。水酸化カルシウム(308mg、4.16mmol)を添加し、生じたスラリーを2時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、10−25%ジエチルエーテル/ジクロロメタンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いてジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を淡黄色の固体(45mg、42%)として得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.94(1H,d,J9.2Hz),8.60(1H,s),8.28(1H,m),8.19(1H,dd,J1.6,9.2Hz),8.02(2H,dd,J5.4,8.7Hz),7.87(1H,d,J8.7Hz),7.71−7.61(4H,m),7.22(2H,t,J8.6Hz),3.95(3H,s);m/z(ES)438[MH]。
【0136】
(実施例32)
1−(2−{[2−(4−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]スルホニル}フェニル)エタノン
実施例2の段階2、続いて実施例6の方法に従い、段階4の2’−ヨードアセトフェノンを使用し、6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)キノリン(実施例19の段階1)から表題化合物を調製した。H NMR(500 MHz,DMSO−d)δ8.75(1H,d,J8.7Hz),8.70(1H,d,J1.7Hz),8.39(2H,m),8.34(1H,d,J8.7Hz),8.23(1H,d,J8.9Hz),8.20(1H,d,J7.9Hz),8.11(1H,dd,J1.9,8.9Hz),7.82(1H,t,J7.4Hz),7.75(1H,t,J7.3Hz),7.68(1H,d,J7.4Hz),7.41(2H,t,J8.8Hz),2.64(3H,s);m/z(ES)406[MH]。
【0137】
(実施例33)
(1S)−1−(2−{[7−(4−フルオロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−イル]スルホニル}フェニル)エタノール
段階1:6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1,8‐ナフチリジン
エタノール(400mL)中の2−アミノ−5−ブロモニコチンアルデヒド[Duggan et al.、WO9818461の方法により調製](5.53mg、27.5mmol)、4−フルオロアセトフェノン(3.0mL、24.8mmol)及び20%水酸化カリウム水溶液(3.5mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温で放置し、形成された結晶を吸引下で収集し、エタノールで洗浄して、真空乾燥させ、6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1,8‐ナフチリジン(4.86g、65%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ9.12(1H,d,J2.5Hz),8.34(1H,d,J2.5Hz),8.32−8.28(2H,m),8.18(1H,d,J8.5Hz),7.99(1H,d,J8.5Hz),7.25−7.19(2H,m)。
【0138】
段階2:(1S)−1−(2−{[7−(4−フルオロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−イル]スルホニル}フェニル)エタノール
実施例29の段階3−6の方法に従い、6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1,8−ナフチリジンから、表題化合物を調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.79(1H,d,J2.3Hz),8.56(1H,s),8.26−8.18(4H,m),7.91(1H,d,J7.8Hz),7.87(1H,d,J8.5Hz),7.79(1H,t,J7.5Hz),7.63(1H,t,J7.6Hz),7.25(2H,m),5.63(1H,q,J6.2Hz),3.47(1H,brs),1.51(3H,d,J6.2Hz);m/z(ES)409[MH]。
【0139】
(実施例34)
2−{[7−(4−フルオロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−イル]スルホニル}安息香酸メチル
実施例30の方法に従い、6−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1,8−ナフチリジン(実施例33の段階1)から、表題化合物を調製した。H NMR(500MHz,CDCl)δ9.50(1H,d,J2.5Hz),8.90(1H,d,J2.5Hz),8.41(1H,d,J8.6Hz),8.37−8.31(3H,m),8.09(1H,d,J8.5Hz),7.75−7.65(3H,m),7.23(2H,t,J8.6Hz),3.97(3H,s);m/z(ES)423[MH]。
【0140】
(実施例35)
(1S)−1−(2−{[6−(2−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
1,2−ジメトキシエタン(3mL)中の(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]フェニル}エタノール[実施例10の段階2](102mg、0.26mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(75mg、0.53mmol)、酢酸パラジウム(II)(3mg、0.013mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(9mg、0.028mmol)、炭酸ナトリウム(83mg、0.787mmol)及び水(0.5mL)の混合物を脱気し、窒素下において、80℃(油浴の温度)で16時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を蒸発し、60−75%のジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を泡状物(86mg、81%)として得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.56(1H,s),8.17(1H,dd,J1.0,8.0Hz),8.06(2H,m),7.98(1H,d,J8.6Hz),7.83(1H,m),7.77(2H,m),7.66(1H,t,J7.5Hz),7.54(1H,dt,J1.6,7.7Hz),7.49(1H,t,J7.7Hz),7.42−7.38(1H,m),7.28(1H,m),7.21(1H,m),5.68−5.62(1H,m),2.51(1H,d,J3.2Hz),1.36(3H,d,J6.3Hz);m/z(ES)389[(M−OH)]。
【0141】
(実施例36)
6−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−9H−プリン
ジメチルスルホキシド(4mL)中の、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム[実施例10(a)の段階1−2の方法に従って調製](104mg、0.34mmol)及び6−ブロモプリン(70mg、0.35mmol)の混合物を、窒素下において、80℃(油浴の温度)で22時間攪拌した。冷却した反応混合物を水(20mL)で希釈し、形成した沈殿物を吸引下で収集し、水で洗浄して、真空乾燥させた。ジクロロメタン中の5%メタノールで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、表題化合物を白い固体(33mg、25%)として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ14.06(1H,br s),9.04(1H,s),8.92(1H,s),8.86(1H,s),8.38(1H,s),8.35(1H,d,J8.7Hz),8.23(1H,d,J8.7Hz),8.05(2H,m),7.92(2H,m),7.38(2H,m);m/z(ES)405[MH]。
【0142】
(実施例37)
2−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)ピラジン
段階1:2−(2−ヨードフェニル)ピラジン
1−ブロモ−2−ヨードベンゼン(0.32mL、2.4mmol)、ヨウ化銅(I)(50mg、0.26mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(88mg、0.12mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の2−トリブチルスタニルピラジン(1.0g、2.4mmol)の脱気した溶液へ添加し、窒素下において、90℃で22時間攪拌した。ジエチルエーテルを冷却した混合物に添加し、「Hyflo」のシリカを通してろ過し、真空濃縮した。10−100%のジエチルエーテル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、2−(2−ブロモフェニル)ピラジンをいくらか含有した2−(2−ヨードフェニル)ピラジン(0.11g、16%)の淡黄色の油状物を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.85(1H,d,J=1.4Hz),8.71−8.65(1H,m),8.59(1H,d,J=2.5Hz),8.00(1H,d,J=7.9Hz),7.49−7.46(2H,m),7.19−7.11(1H,m);m/z(ES)283[MH]。
【0143】
段階2:2−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)ピラジン
実施例6の段階4に従って、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(145mg、0.47mmol)及び2−(2−ヨードフェニル)ピラジン(0.11g、0.46mmol)から、表題化合物を調製した。10−60%の酢酸エチル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、2−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)ピラジン(79mg、38%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.77(1H,d,J=1.2Hz),8.51(1H,d,J=2.4Hz),8.44−8.38(1H,m),8.28−8.23(1H,m),8.03(1H,s),7.98(1H,s),7.87(2H,t,J=8.8Hz),7.79(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.74−7.62(4H,m),7.56(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.42−7.35(1H,m),7.23−7.15(2H,m);m/z(ES)441[MH]。
【0144】
(実施例38)
2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}安息香酸メチル
実施例6の段階4の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(2.2g、7.13mmol)及び2−ヨード安息香酸メチル(1.06mL、7.0mmol)から、表題化合物を調製した。20−50%の酢酸エチル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}安息香酸メチル(1.7g、58%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.58(1H,s),8.25−8.16(1H,m),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,s),8.00−7.92(2H,m),7.81(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.71−7.54(5H,m),7.23−7.13(2H,m),3.96(3H,s);m/z(ES)421[MH]。
【0145】
(実施例39)
2−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
ヒドラジン水和物(2.25mL、46mmol)を、1,4−ジオキサン(1mL)中の2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}安息香酸メチル(実施例38、0.42g、1.0mmol)の溶液に添加し、室温で1時間攪拌して、次いで90℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、トルエンを使用して残留物を共沸した。オルトギ酸トリエチル(10mL)及び(±)−10−ショウノウスルホン酸の触媒量を、生じた未精製ヒドラジドに添加し、次いで攪拌して、90℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。抽出物を水及び飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、ろ過して、黄色の残留物に蒸発した。20−60%の酢酸エチル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、2−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(0.22g、51%)を得た。H NMR(500MHz,d−DMSO)δ9.46(1H,s),8.59(1H,s),8.40(1H,dd,J=1.0,8.0Hz),8.37(1H,s),8.30(1H,d,J=8.7Hz),8.20(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),8.00−7.96(1H,m),7.93−7.91(3H,m),7.87−7.85(2H,m),7.42−7.33(2H,m);m/z(ES)431[MH]。
【0146】
(実施例40)
(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)(1H−イミダゾール−2−イル)メタノール
段階1:1H−イミダゾール−2−イル(2−ヨードフェニル)メタノール
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、0.84mL、2.10mmol)を、≦−65℃において、窒素下で攪拌しながら、テトラヒドロフラン(8mL)中の1−(ジメチルアミノメチル)イミダゾール(JOC1988、53、5685−5689中の詳細方法により調製、0.25g、2.0mmol)に添加した。1時間後、この温度において、テトラヒドロフラン(1mL)中の2−ヨードベンズアルデヒド(0.50g、2.09mmol)の溶液を添加し、混合物を一晩室温に戻した。次いで、希塩酸(2N、10mL)を添加し、有機溶媒を真空除去した後、重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン(3×30mL)の抽出物を飽和塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(MgSO)、ろ過して、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、1H−イミダゾール−2−イル(2−ヨードフェニル)メタノール(0.22g、38%)の白い固体を得た。H NMR(500MHz,d−DMSO)δ11.94(1H,s),7.80(1H,dd,J=1.0,7.8Hz),7.53(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.41−7.37(1H,m),7.04−7.00(2H,m),6.74(1H,s),6.20(1H,d,J=4.7Hz),5.83(1H,d,J=4.7Hz);m/z(ES)301[MH]。
【0147】
段階2:(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)(1H−イミダゾール−2−イル)メタノール
実施例6の段階4の方法に従って、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルイン酸ナトリウム(193mg、0.62mmol)及び1H−イミダゾール−2−イル(2−ヨードフェニル)メタノール(171mg、0.57mmol)から、表題化合物を調製した。酢酸エチルで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、固体の(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)(1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(135mg、51%)を得た。H NMR(500MHz,d−DMSO)δ11.94(1H,s),8.54(1H,s),8.30(1H,s),8.19(1H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,d,J=7.9Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),8.02−7.97(1H,m),7.94−7.86(2H,m),7.84(1H,d,J=7.7Hz),7.78−7.67(2H,m),7.61−7.53(1H,m),7.41−7.32(2H,m),6.88(1H,s),6.84(1H,d,J=5.2Hz),6.52(1H,s),6.12(1H,d,J=5.2Hz);m/z(ES)459[MH]。
【0148】
(実施例41)
N−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)−N’−メチル尿素
段階1:N−(2−ヨードフェニル)−N’−メチル尿素
THF中のメチルアミンの溶液(2M、19mL、39mmol)を0℃に冷却し、2−ヨードフェニルイソシアナート(0.68g、12.6mmol)を、5分間にわたり滴下した。溶液を30分間攪拌し、攪拌後、真空で蒸発乾固して、白い固体(2.05g)を生成した。H ΝMR(400MHz,d−DMSO):δ7.81−7.77(2H,m),7.53(1H,s),7.30−7.26(1H,m),6.87(1H,d,J=4.3Hz),6.77−6.73(1H,m),2.65(3H,d,J=4.6Hz)。
【0149】
段階2:N−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)−N’−メチル尿素
実施例6の段階4の方法に従い、N−(2−ヨードフェニル)−N’−メチル尿素及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製し、表題化合物を白い固体(81mg)として得た。H ΝMR(500MHz,d−DMSO):δ8.81(1H,s),8.34(2H,s),8.18(2H,dd,J=8.6,21.9Hz),8.08−8.02(2H,m),7.97(1H,d,J=8.3Hz),7.90(2H,dd,J=5.5,8.7Hz),7.84(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.61−7.57(1H,m),7.52(1H,s),7.37(2H,t,J=8.8Hz),7.25(1H,t,J=7.6Hz),2.56(3H,d,J=4.4Hz);m/z(ES)411[MH]。
【0150】
(実施例42)
2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−1−メチル−1H−イミダゾール
段階1:2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}−1−メチル−1H−イミダゾール
ジオキサン(3mL)中の6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート(実施例1の段階2、150mg、0.41mmol)、1−メチル−1H−イミダゾール−2−チオール(47mg、0.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(20mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.82mmol)の混合物を、窒素下において、125℃に15時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空蒸発した。25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、表題化合物を油状物(125mg)として得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ7.90(1H,s),7.75(2H,t,J=8.6Hz),7.66−7.59(4H,m),7.27(2H,m),7.15(2H,m),7.10(1H,s),3.65(3H,s);m/z(ES)335[MH]。
【0151】
段階2:2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−1−メチル−1H−イミダゾール
2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]チオ}−1−メチル−1H−イミダゾール(125mg、0.4mmol)を、CHCl(1mL)中に溶解し、0℃に冷却した。3−クロロ過安息香酸(224mg、1.0mmol)を添加し、溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶液をCHCl(1mL)で希釈し、水酸化カルシウム(277mg、0.6mmol)を添加した。懸濁液を30分間攪拌した後、Hyfloのパッドを通してろ過し、液体を真空除去した。55%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、表題化合物を白い固体(67mg)として得た。H NMR(500MHz,d−DMSO):δ8.74(1H,s),8.36(2H,m),8.22(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),7.93−7.91(3H,m),7.50(1H,s),7.38(2H,t,J=8.8Hz),7.12(1H,s),3.97(3H,s);m/z(ES)367[MH]。
【0152】
(実施例43)
1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
段階1:1−(2−ヨードベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
THF(10mL)中の1,2,4−トリアゾール(1.02g、14.8mmol)及び2−ヨードベンジルブロミド(6.05g、20.3mmol)の攪拌中の溶液へ、THF(2mL)中のDBU(2.65g、17.4mmol)の溶液を1時間にわたり滴下した。混合物を室温で12時間攪拌し、その後、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、生じた残留物を酢酸エチル中で溶解した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空蒸発した。50−60%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を白い固体(1.45g)として得た。H NMR(360MHz,CDCl):δ8.15(1H,s),8.00(1H,s),7.89(1H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.13(1H,d,J=7.7Hz),7.08−7.04(1H,m),5.43(2H,s)。
【0153】
段階2:1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
実施例6の段階4の方法に従い、1−(2−ヨードベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製し、表題化合物を白い固体(11mg)として得た。H NMR(500MHz,d−DMSO):δ8.78(1H,s),8.59(1H,s),8.37(1H,s),8.32(1H,d,J=8.6Hz),8.25−8.19(2H,m),8.05(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.94−7.90(3H,m),7.86(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.71−7.65(2H,m),7.38(2H,t,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=6.8Hz),5.81(2H,s);m/z(ES)444[MH]。
【0154】
(実施例44)
(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−3−メチルフェニル)エタノール
段階1:(1S)−1−(2−ヨード−3−メチルフェニル)エタノール
1−(2−ヨード−3−メチルフェニル)エタノン(500mg、1.92mmol)(Buchwald, et al.、J.Am.Chem.Soc.1987、109、7137−7141の方法に従って調製)を、THF(2mL)中の(−)DIP−ChlorideTM(691mg、2.15mmol)の冷却した(−25℃)溶液へ、5分間にわたり、ゆっくりと添加した。反応物を−20℃で6時間攪拌した。MeOH(0.8mL)を添加し、次いで反応物を室温まで加温し、真空濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル(1mL)中で取り出し、エタノールアミン(0.4mL、4.2mmol)を添加した。溶液を激しく攪拌すると、沈殿物が形成された。沈殿物をろ別し、ヘキサン(1mL)で液体を希釈し、再度ろ過した。液体を真空濃縮し、10%の酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製し、続いてイソヘキサンでの再結晶化により精製を行い、表題化合物を白い固体(120mg)として得た。SFC(10%MeOH、キラルパックAD−H)鏡像体過剰率100%;H NMR(400MHz,d−DMSO):δ7.33(1H,dd,J=1.6,7.3Hz);7.27(1H,t,J=7.5Hz);7.21(1H,dd,J=1.5,7.2Hz);5.36(1H,d,J=4.1Hz);4.92−4.88(1H,m);2.40(3H,s);1.26(3H,d,J=6.3Hz)。
【0155】
段階2:(1S)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−3−メチルフェニル)エタノール
実施例6の段階4の方法に従い、(1S)−1−(2−ヨード−3−メチルフェニル)メタノール及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製し、表題化合物を白い固体(58mg)として得た。SFC(10%MeOH、キラルパックAD−H)鏡像体過剰率>99%;H NMR(400MHz,d−DMSO):δ8.6(1H,s),8.35(1H,s),8.31(1H,d,J=8.7Hz),8.17(1H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,d,J=9.4Hz),7.93−7.89(2H,m),7.85(1H,d,J=7.7Hz),7.75(1H,m)7.6(1H,t,J=8.7Hz),7.4−7.35(2H,t,J=7.5Hz),7.3(1H,d,J=7.4Hz)5.9(1H,m),5.35(1H,d,J=7.3Hz),2.5(3H,s)1.3(3H,d,J=6.3Hz);m/z(ES)403[(M−OH)]。
【0156】
(実施例45)
N−[(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
段階1:2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ニコチンアルデヒド
DMSO(2.5mL)中の、2−クロロニコチンアルデヒド(228mg、1.62mmol)及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(500mg、1.62mmol)の懸濁液を80℃で12時間加熱した。反応物を水(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空蒸発した。35−60%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を固体(349mg)として得た。H NMR(400MHz,d−DMSO):δ11.00(1H,s),8.84−8.82(2H,m),8.40−8.34(3H,m),8.25(1H,d,J=8.7Hz),8.06−8.02(2H,m),7.94−7.84(3H,m),7.38(2H,t,J=8.8Hz)。
【0157】
段階2:N−[(1E)−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
THF(1.6mL)中の2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ニコチンアルデヒド(300mg、0.77mmol)の溶液へ、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(102mg、0.84mmol)及びチタンテトラエトキシド(0.32mL、1.54mmol)を添加した。反応物を80℃で8時間加熱した。反応混合物を塩水中へ注ぎ、酢酸エチルを添加し、混合物を10分間攪拌した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄して、Hyfloを通してろ過し、揮発物を真空蒸発して、表題化合物を固体(170mg)として得た。H ΝMR(400MHz,d−DMSO):δ9.60(1H,s),8.75(1H,s),8.72(1H,d,J=4.6Hz),8.57(1H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,s),8.34(1H,d,J=8.7Hz),8.24(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,d,J=7.5Hz),7.93(3H,dd,J=6.3,8.5Hz),7.82(1H,dd,J=4.6,7.9Hz),7.39(2H,t,J=8.8Hz),1.24(9H,s)。
【0158】
段階3:N−[(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
MeOH(1.2mL)及びCHCl(2.5mL)中のN−[(1E)−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(170mg、0.34mmol)の溶液へ、NaBH(78mg、2.06mmol)を添加した。反応物を10分間放置した後、水(2mL)を添加した。混合物をCHClで抽出し、乾燥させ(NaSO)、真空蒸発し、表題化合物を固体(125mg)として得た。H NMR(400MHz,d−DMSO):δ8.72(1H,s),8.43(1H,t,J=2.3Hz),8.38(1H,s),8.34(1H,d,J=8.7Hz),8.23(2H,dd,J=8.2,10.2Hz),8.04(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.95−7.91(3H,m),7.69(1H,dd,J=4.6,8.0Hz),7.38(2H,t,J=8.8Hz),5.98(1H,t,J=6.5Hz),4.88−4.78(2H,m),1.18(9H,s).m/z(ES)497[MH]。
【0159】
(実施例46)
N’−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルイミドホルムアミド
段階1:2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}−3−ニトロピリジン
6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(154mg、0.50mmol)、2−クロロ−3−ニトロピリジン(79mg、0.50mmol)及びDMSO(2.5mL)を混合し、生じた溶液を室温で19時間攪拌した。溶液をEtOAc(25mL)及び水(25mL)間で分配し、その後、有機層を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、真空濃縮して、半純粋な2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}−3−ニトロピリジンを黄色の固体(189mg)として取得し、次の段階で直接使用した。H ΝMR(500MHz,d−DMSO):δ8.85(1H,dd,J=1.3,4.6Hz),8.75−8.73(1H,m),8.63(1H,dd,J=1.3,8.1Hz),8.38(2H,t,J=7.7Hz),8.25(1H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.98−7.92(4H,m),7.39(2H,t,J=8.8Hz)。
【0160】
段階2:N’−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルイミドホルムアミド
鉄粉(127mg、2.27mmol)を、AcOH(1.4mL)中の2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}−3−ニトロピリジン(段階1、184mg、0.45mmol)の攪拌した懸濁液へ添加した。窒素下において、混合物を70℃で3時間加熱し、冷却して、次いで飽和NaHCO水溶液(30mL)及びEtOAc(30mL)間で分配した。有機画分を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、真空濃縮した。次いで、生じた白い固体をDMF(2mL)及びNaH(鉱物油中の60%分散液、151mg、3.78mmol)中で溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.94mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで水(25mL)及びEtOAc(25mL)間で分配した。有機画分を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、真空濃縮した。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製し、表題生成物を灰白色の固体(15mg)として生成した。H NMR(500MHz,d−DMSO):δ8.61(1H,s),8.33(1H,s),8.26(1H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,dd,J=1.2,4.2Hz),8.11(1H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.91(2H,dd,J=5.4,8.7Hz),7.79(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.68(1H,s),7.52(1H,dd,J=4.3,8.1Hz),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.37(2H,t,J=8.8Hz),2.93(3H,s),2.87(3H,s);m/z(ES)434[MH]。
【0161】
(実施例47)
(1E)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}フェニル)エタノンO−メチルオキシム
段階1:(1E)−1−(2−ヨードフェニル)エタノンO−メチルオキシム
1−(2−ヨードフェニル)エタノン(0.14mL、1mmol)、酢酸ナトリウム(205mg、2.5mmol)及びメトキシイルアミンヒドロクロリド(84mg、1mmol)を、MeOH(5mL)中に混合し、室温で1時間攪拌して、次いで75℃で18時間攪拌した。冷却の際に、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、真空濃縮した。シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、推定生成物の(1E)−1−(2−ヨードフェニル)エタノンO−メチルオキシムを白い固体として取得し、次の段階で直接使用した。
【0162】
段階2:(1E)−1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}フェニル)エタノンO−メチルオキシム
実施例6の段階4に従い、(1E)−1−(2−ヨードフェニル)エタノンO−メチルオキシム及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。H NMR(400MHz,d−DMSO):δ8.56(1H,s),8.35(1H,s),8.29−8.27(2H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.91(2H,dd,J=5.5,8.8Hz),7.83−7.71(3H,m),7.44(1H,dd,J=1.7,7.4Hz),7.37(2H,t,J=8.8Hz),3.56(3H,s),2.14(3H,s);m/z(ES)434[MH]。
【0163】
(実施例48)
(2−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}−3−チエニル)メタノール
実施例6の段階4の方法に従い、(2−ブロモ−3−チエニル)メタノール(WO2004/065384A1に従って調製)及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。H NMR(400MHz,d−DMSO):δ8.72(1H,s),8.36(2H,d,J=7.9Hz),8.21(1H,d,J=8.8Hz),8.04(2H,dd,J=3.2,8.4Hz),7.93−7.87(3H,m),7.38(2H,t,J=8.9Hz),7.26(1H,d,J=5.1Hz),5.47(1H,t,J=5.9Hz),4.70(2H,d,J=5.9Hz)。m/z(ES)384[(M−OH)]。
【0164】
(実施例49)
(4−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}−3−チエニル)メタノール
段階1:4−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}チオフェン−3−カルバルデヒド
実施例6の段階4の方法に従い、4−ブロモチオフェン−3−カルバルデヒド及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。生成物の4−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}チオフェン−3−カルバルデヒドを、特性決定せずに次の段階で直接使用した。
【0165】
段階2:(4−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}−3−チエニル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.53mmol)を、MeOH(5mL)及びCHCl(2mL)中の4−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}チオフェン−3−カルバルデヒド(42mg、0.11mmol)の溶液へ添加し、混合物を室温で攪拌した。40分後、水(20mL)及びCHCl(20mL)間に混合物を分配し、有機画分を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、真空濃縮して、固体物質を取得し、EtOで洗浄し、更に真空乾燥させ、(4−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}−3−チエニル)メタノールを白い固体(40mg)として得た。H NMR(400MHz,d−DMSO):δ8.70(1H,s),8.59(1H,d,J=3.4Hz),8.34(2H,t,J=6.2Hz),8.19(1H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.93−7.85(3H,m),7.53(1H,d,J=3.4Hz),7.38(2H,t,J=8.9Hz),5.31(1H,t,J=5.6Hz),4.53(2H,d,J=5.7Hz)。m/z(ES)384[(M−OH)]。
【0166】
(実施例50)
1−(3−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}ピリジン−4−イル)シクロブタノール
段階1:1−(3−ブロモピリジン−4−イル)シクロブタノール
3−ブロモピリジン(1g、6.3mmol)を、THF(16mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(1.8Mの市販の溶液、3.7mL、6.7mmol)の攪拌した−78℃の溶液へ、滴下方式で添加した。10分後、シクロブタノン(0.52mL、7.0mmol)を滴下し、攪拌を−78℃で1時間継続した後、室温に温めた。更に30分間攪拌した後、飽和NHCl水溶液(10mL)を添加することにより、反応を停止し、EtOAc(100mL)及び水(100mL)間に混合物を分配した。有機画分を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、ろ過し、真空濃縮した。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EOAc/イソヘキサンで溶出)により、生じた粗生成物を精製し、1−(3−ブロモピリジン−4−イル)シクロブタノールを灰白色の固体(412mg)として得た。m/z(ES)228/230[MH]。
【0167】
段階2:(1−(3−{[6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−イル]スルホニル}ピリジン−4−イル)シクロブタノール
実施例6の段階4の方法に従い、1−(3−ブロモピリジン−4−イル)シクロブタノール及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。H NMR(500MHz,CDCl):δ8.91(1H,s),8.77(1H,d,J=4.9Hz),8.54(1H,s),8.08−8.02(3H,m),7.88−7.82(2H,m),7.69(2H,dd,J=5.2,8.7Hz),7.42(1H,d,J=5.1Hz),7.21(2H,t,J=8.6Hz),4.74(1H,s),2.59−2.45(4H,m),2.35−2.27(1H,m),1.76−1.68(1H,m)。m/z(ES)434[MH]。
【0168】
(実施例51)
4−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−1H−ベンズイミダゾール
段階1:1,2−ジアミノ−3−ブロモベンゼン
濃塩酸(55mL)中の塩化スズ(II)二水和物(11.8g、52.3mmol)の攪拌中のスラリーへ、2−ブロモ−6−ニトロアニリン(2.84g、13.1mmol)を添加し、生じた混合物を室温で5分間攪拌し、発熱量を観察した。次いで、混合物を、還流しながら30分間攪拌した。室温に冷ました後、スラリーを砕氷(200mL)上に注ぎ、水酸化ナトリウムのペレットを添加することにより、pHを14に調節した。生じた混合物をジエチルエーテル(5×100mL)で洗浄し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。ジクロロメタン中の5%〜50%の酢酸エチルで溶出し、40Sシリカゲルカラム上で、Biotage SP1装置上のクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、生成物を黄褐色の油状物として取得し、静置すると固化した(2.02g、87%)。H NMR(400MHz,CDCl):δ6.97(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),6.64(1H,dd,J=1.4,7.8Hz),6.56(1H,t,J=7.9Hz),3.61(3H,s);m/z(ES)187,189[MH]。
【0169】
段階2:4−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール
ギ酸(10mL)中の1,2−ジアミノ−3−ブロモベンゼン(2.00g、10.7mmol)の溶液を、100℃で1時間攪拌した。4M水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、混合物のpHを14に調節し、生成物を固体として沈殿した。この固体をろ過により分離し、水で洗浄して、空気乾燥させ、生成物を灰白色の固体として得た。室温で数日間放置している際に、更なる収穫の同様に純粋な物質をろ液から沈殿した。合計収量=1.98g、94%。H NMR(500MHz,d−DMSO):δ12.83(1H,s),8.30(1H,s),7.58(1H,d,J=7.9Hz),7.41(1H,d,J=7.1Hz),7.14(1H,t,J=7.8Hz);m/z(ES)197,199[MH]。
【0170】
段階3:4−ヨード−1H−ベンズイミダゾール
2つの反応を次のとおり反応を設定した:ジオキサン(8mL)中の4−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール(725mg、3.68mmol)、ヨウ化ナトリウム二水和物(1.37g、7.36mmol)、ヨウ化銅(I)(70mg、0.37mmol)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(78uL、65mg、0.74mmol)の混合物を、150℃にて2.5時間、マイクロ波反応器中で照射した。2つの反応混合物を混合し、水(90mL)及び濃アンモニア(20mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、生成物を黄白色の固体(1.40g、78%)として得た。H ΝMR(400MHz,d−DMSO):δ12.72(1H,s),8.28(1H,s),7.61−7.53(2H,m),7.01(1H,t,J=7.8Hz);m/z(ES)245[MH]。
【0171】
段階4:4−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール
DMF(12mL)中の4−ヨード−1H−ベンズイミダゾール(1.00g、4.1mmol)の攪拌中の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液180mg、4.5mmol)を添加し、窒素下において、生じた混合物を室温で50分間攪拌した。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(870uL、4.92mmol)を室温で5分間にわたり滴下し、次いで混合物を一晩攪拌した。水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(2×30mL)で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄して、続いで乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。ジクロロメタン中の0〜20%の酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、生成物を白い固体(1.20g、78%)として得た。H ΝMR(400MHz,CDCl):δ8.05(1H,s),7.74(1H,dd,J=0.6,7.5Hz),7.52(1H,t,J=4.2Hz),7.09(1H,t,J=7.9Hz),5.51(2H,s),3.50(2H,t,J=8.2Hz),0.90(2H,dd,J=8.3,16.4Hz),−0.05(9H,s);m/z(ES)375[MH]。
【0172】
段階5:4−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール
実施例6の段階4の方法に従い、4−ヨード−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール(0.46g、1.23mmol)及び6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(0.42g、1.36mmol)を使用して調製し、表題化合物を無色の固体(260mg、39%)として得た。H ΝMR(500MHz,CDCl):δ8.92(1H,s),8.21(1H,dd,J=1.4,8.6Hz),8.16(1H,d,J=7.7Hz),8.07(2H,d,J=9.9Hz),7.96(1H,s),7.91(1H,d,J=8.7Hz),7.77(2H,d,J=7.3Hz),7.64(2H,dd,J=5.3,8.5Hz),7.47(1H,t,J=7.9Hz),7.17(2H,t,J=8.6Hz),5.51(2H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),3.47(2H,t,J=8.1Hz),2.04(3H,s),1.26(3H,t,J=7.1Hz),0.86(2H,t,J=8.1Hz),−0.08(9H,s);m/z(ES)534[MH]。
【0173】
段階6:4−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−1H−ベンズイミダゾール
THF(5mL)中の4−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}−1H−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール(260mg、0.49mmol)の攪拌中の溶液へ、テトラブチルアンモニウムフッ化物(THF中の1M溶液0.60mL、0.6mmol)を添加し、生じた混合物を5時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。最初に、1:1酢酸エチル:イソヘキサンで溶出し、次いで100%酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。ジオキサン中の50%〜70%酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより生じた物質を更に精製し、1:1のジエチルエーテル及びイソヘキサンの混合物を使用して生じた物質を粉砕し、生成物を白い非晶質固体(85mg、43%)として得た。H NMR(500MHz,d−DMSO):δ12.96(1H,s),8.89(1H,s),8.38(1H,s),8.30(1H,s),8.26(1H,d,J=8.6Hz),8.14−8.08(2H,m),8.00(1H,d,J=8.6Hz),7.95(2H,t,J=6.8Hz),7.88(2H,dd,J=5.4,8.7Hz),7.45(1H,t,J=7.9Hz),7.36(2H,t,J=8.8Hz);m/z(ES)403[MH]。
【0174】
(実施例52)
(1S)−1−(2−{[6−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル}エタノール
段階1:(1S)−1−(2−{[6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
ジオキサン(5mL)中の、(1S)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)スルホニル]フェニル}エタノール(実施例10の段階2)(527mg、1.35mmol)、酢酸カリウム(268mg、2.73mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(396mg、1.56mmol)及びDMSO(0.1mL)の混合物を、10分間窒素を通気することによって脱気した。ジクロロメタン(38mg、47umol)を伴う1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を添加し、混合物を従来どおり5分間脱気し、次いで窒素下において、還流で1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を氷冷の2M水酸化ナトリウム溶液(10mL)中で取り出し、0℃で30分間攪拌した。生じたスラリーをろ過し、ろ液をジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄した。濃塩酸を添加することにより、水相のpHを7に調節した。混合物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、次いで、これらの合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、真空濃縮し、生成物を茶色の固体(188mg、32%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ8.51(1H,s),8.39(1H,s),8.17(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.99−7.95(3H,m),7.76−7.72(2H,m),7.67−7.63(1H,m),7.51−7.47(1H,m),5.65−5.59(1H,m),2.48(1H,d,J=3.1Hz),1.39(12H,s),1.30(3H,d,J=6.4Hz)。
【0175】
段階2:(1S)−1−(2−{[6−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール
DME(2mL)及び水(0.3mL)中の、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(38mg、0.22mmol)、(1S)−1−(2−{[6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)エタノール(96mg、0.22mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.6mg、11umol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(5.2mg、17umol)及び炭酸ナトリウム(51mg、0.48mmol)の混合物を、5分間窒素を通気することによって脱気し、次いで窒素下において、3時間加熱還流した。スラリーをろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO)、真空濃縮した。イソヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、次いでイソヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上での分取TLCにより更に精製した。生成物を無色の固体として単離し、イソヘキサンで粉砕すると固化した(13mg、15%)。H NMR(400MHz,CDCl):δ8.61(1H,d,J=2.7Hz),8.55(1H,s),8.48(1H,s),8.21(2H,dd,J=8.7,21.9Hz),8.06(2H,dd,J=8.7,22.5Hz),7.90(1H,dd,J=4.1,8.7Hz),7.77(2H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,t,J=7.5Hz),7.57−7.49(2H,m),5.65(1H,m),2.48(1H,s),1.34(3H,d,J=6.4Hz)。m/z(ES)408[MH]。
【0176】
(実施例53(a)−(kkk))
同様の方法を使用し、次の実施例も調製した。
【0177】
【化11】

【0178】
【表2】







【0179】
【化12】

【0180】
【表3】

【0181】
【化13】

【0182】
【表4】

【0183】
(実施例54)
【0184】
【化14】

実施例18と同様に調製した。m/z(ES)=422(M+H)
【0185】
(実施例55)
1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)シクロブタノール
段階1:1−(2−ブロモピリジン−3−イル)シクロブタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の2,3−ジブロモピリジン(2.30g、9.7mmol)を、窒素下において約−15℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド/リチウムクロリド(テトラヒドロフラン中1M、10mL、Krasovskiy及びKnochel、Angew.Chem.Int.Ed.2004、43、3333−3336の方法に従って調製)の溶液へ添加した。この混合物を−78℃に冷却し、シクロブタノン(0.74mL、9.9mmol)を添加した。この混合物を1時間攪拌した後、更に1時間0℃に温め、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させた。水(150mL)を添加し、ジエチルエーテル(2×75mL)で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空除去した。0−10%ジエチルエーテル/ジクロロメタンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、1−(2−ブロモピリジン−3−イル)シクロブタノール(0.57g、26%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.28(1H,dd,J=1.9,4.7Hz),7.68(1H,dd,J=1.9,7.6Hz),7.30−7.26(1H,m),3.00(1H,s),2.70−2.60(2H,m),2.55−2.47(2H,m),2.30−2.16(1H,m),1.77−1.65(1H,m);m/z(ES)228,230[MH]。
【0186】
段階2:1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)シクロブタノール
実施例6の段階4の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(340mg、1.1mmol)及び1−(2−ブロモピリジン−3−イル)シクロブタノール(228mg、1.0mmol)から、表題化合物を調製した。0−10%ジエチルエーテル/ジクロロメタンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン−3−イル)シクロブタノール(200mg、46%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.61(1H,s),8.29(1H,d,J=2.2Hz),8.10−8.04(2H,m),8.01(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.88−7.81(2H,m),7.73−7.64(2H,m),7.40(1H,dd,J=4.5,7.8Hz),7.23−7.15(2H,m),5.01(1H,s),2.78−2.68(4H,m),2.42−2.34(1H,m),1.86−1.78(1H,m);m/z(ES)434[MH]。
【0187】
(実施例56)
2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン
実施例6の段階4の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(250mg、0.81mmol)及び2−ブロモピリジン(76uL、0.79mmol)から、表題化合物を調製した。20−40%酢酸エチル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン(0.10g、34%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.70(1H,s),8.68−8.65(1H,m),8.33−8.22(1H,m),8.07(1H,d,J=8.6Hz),8.04−7.92(4H,m),7.82(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.69−7.65(2H,m),7.46−7.44(1H,m),7.22−7.16(2H,m);m/z(ES)364[MH]。
【0188】
(実施例57)
2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン1−オキシド
実施例31の方法に従い、2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン(実施例56)から表題化合物を調製した。50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}ピリジン1−オキシド(12mg、16%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.78(1H,s),8.38−8.36(1H,m),8.09−8.07(3H,m),8.03(1H,s),7.99(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.71−7.63(2H,m),7.46−7.42(2H,m),7.21−7.17(2H,m);m/z(ES)380[MH]。
【0189】
(実施例58)
1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)−1H−イミダゾール
段階1:2−(4−フルオロフェニル)−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ナフタレン
実施例6の段階4の方法に従い、6−(4−フルオロフェニル)ナフタレン−2−スルフィン酸ナトリウム(2.2g、7.13mmol)及び1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(820uL、7.03mmol)から、表題化合物を調製した。60%ジクロロメタン/イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、2−(4−フルオロフェニル)−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ナフタレン(0.80g、30%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.66(1H,s),8.20−8.18(1H,m),8.07(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,s),7.98(1H,d,J=8.7Hz),7.94(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.71−7.62(2H,m),7.60−7.56(1H,m),7.38−7.30(1H,m),7.21−7.17(2H,m),7.14−7.05(1H,m)。
【0190】
段階2:1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)−1H−イミダゾール
2−(4−フルオロフェニル)−6−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ナフタレン(110mg、0.29mmol)、イミダゾール(30mg、0.44mmol)、炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)及びジメチルスルホキシド(1.5mL)の混合物を、150℃で20分間、マイクロ波中で反応させた。混合物を水(100mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。これらの抽出物を水及び飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空除去した。40%酢酸エチル/イソヘキサン、次いで80%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、1−(2−{[6−(4−フルオロフェニル)−2−ナフチル]スルホニル}フェニル)−1H−イミダゾール(104mg、84%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.55(1H,dd,J=1.7,7.8Hz),7.96(1H,s),7.91(1H,d,J=8.6Hz),7.89(1H,s),7.83(1H,d,J=8.7Hz),7.80(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.75−7.65(4H,m),7.42(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.29(1H,s),7.23−7.17(3H,m),6.97(1H,s),6.75(1H,s);m/z(ES)429[MH]。
【0191】
(実施例59)
{5−フルオロ−2−[6−(フェニルスルホニル)−2−ナフチル]フェニル}メタノール
段階1:6−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート
1,4−ジオキサン(360mL)中の、6−ブロモ−2−ナフトール(12.0g、52.2mmol)、5−フルオロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(16.7g、67.6mmol、特許WO/2003099816に記載の方法に従って調製)、炭酸ナトリウム溶液(2M、75mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.2g、1.0mmol)の混合物を、80℃で17時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで希塩酸(1M、360mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、ろ過し、〜100mLの量に溶液を真空濃縮した。固体をろ別し、吸引乾燥させ、5−フルオロ−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)ベンズアミドを白い固体として得た。窒素下において0℃で、この固体(6.3g、22.4mmol)をジクロロメタン(130mL)/ピリジン(11mL)中で懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(11mL、65.5mmol)を40分にわたり徐々に添加した後、一晩放置して室温に戻した。溶媒を真空除去し、水(400mL)を添加して、酢酸エチル(2×300mL)中で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空除去した。10%酢酸エチル/イソヘキサンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、6−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート(8.0g、38%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.06(1H,s),8.01(2H,dd,J=4.0,9.0Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),7.73(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.60(1H,dd,J=5.2,8.6Hz),7.53(1H,dd,J=2.6,7.9Hz),7.47−7.41(2H,m)。
【0192】
段階2:5−フルオロ−2−[6−(フェニルスルホニル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル
トルエン(15mL)中の、6−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート(0.65g、1.65mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(0.33g、1.97mmol)、炭酸セシウム(0.81g、2.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38mg、0.04mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(49mg、0.08mmol)及びテトラブチルアンモニウムクロリド(0.55g、1.98mmol)の混合物を、窒素下において、120℃で4時間加熱した。この混合物を冷却し、水(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空除去した。20%酢酸エチル/イソヘキサン、次いで40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、5−フルオロ−2−[6−(フェニルスルホニル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル(150mg、23%)を得た。H NMR(500MHz,d−DMSO)δ8.82(1H,s),8.38(1H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,s),8.23(1H,d,J=8.7Hz),8.05−8.03(3H,m),7.98(1H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,d,J=8.5Hz),7.81−7.63(5H,m);m/z(ES)388[MH]。
【0193】
段階3:{5−フルオロ−2−[6−(フェニルスルホニル)−2−ナフチル]フェニル}メタノール
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(ジクロロメタン中1M、700uL、0.70mmol)の溶液を、窒素下において、−78℃で、ジクロロメタン(2mL)中の5−フルオロ−2−[6−(フェニルスルホニル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル(66mg、0.17mmol)に添加し、2時間の間、0℃まで加温した。この溶液を塩化アンモニウム(3mL)で反応停止させ、水(75mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空除去して、粗製のアルデヒドを泡状物として得た。この泡状物(67mg、0.17mmol)を、窒素下で0℃において、メタノール(4mL)中で懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(35mg、0.92mmol)を添加した。この物質を、30分間、この温度で攪拌し、次いで30分にわたり室温に戻した。水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、ろ過し、溶媒を真空除去した。10−40%酢酸エチル/イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、{5−フルオロ−2−[6−(フェニルスルホニル)−2−ナフチル]フェニル}メタノール(31mg、46%)を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.62(1H,s),8.03−8.01(3H,m),7.94(1H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,dd,J=1.7,8.7Hz),7.82(1H,s),7.60−7.50(4H,m),7.35(1H,dd,J=2.5,9.6Hz),7.29(1H,dd,J=5.6,8.4Hz),7.11−7.05(1H,m),4.60(2H,d,J=5.1Hz),1.67(1H,t,J=5.5Hz);m/z(ES)393[MH]。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

の化合物
(tは、1又は2であり;
X1、X2、X3、Y1、Y2及びY3は、それぞれ、CH又はNを表し(但し、X1、X2及びX3の1個以下がNを表し、並びにY1、Y2及びY3の1個以下がNを表す。);
Arは、フェニル又は最大2個の環窒素原子を含む6員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、CF、OCF、C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ又はヒドロキシC1−6アルキルから選択される0〜3個の置換基を有し;
Arは、フェニル又は最大3個の環原子がN、O及びSから選択される5員若しくは6員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、ニトロ、R、OR、SR、SOR、SO、SONR、(CHNR、(CHNRCOR、(CHNRCO、(CHNRCONR、(CHNRSOR、(CHNRSO、(CHNRSONR、(CHCOR、(CHCO、(CHCONR、N=CHN(CH及び(CHCR=NORから選択される0〜3個の置換基を有し、Xは0若しくは1であり、又は前記フェニル若しくはヘテロアリールは、(CHAr、COAr若しくはCH(OH)Arで置換されることができ、Arは、ハロゲン、CN、CF、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジ(C1−6)アルキルアミノから選択される最大2個の置換基を場合によって有する5員若しくは6員の複素芳香環を表し;
及びRは、独立に、Hを表し、若しくは最大3個のハロゲン原子で場合によって置換され、若しくはCN、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、アミノ、C1−4アルキルアミノ及びジ(C1−4)アルキルアミノから選択される最大2個の置換基で場合によって置換される最大7個の炭素原子の炭化水素基を表し;又はR及びRは、窒素原子を通じて連結される場合、ハロゲン、CN、CF、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって有する4員、5員若しくは6員の複素環式環の残基を一緒に表し;又は2つのR基は、Arの隣接する炭素原子に結合された場合に、5員若しくは6員の縮合環を完結することができ、これらの0〜3個はN、O及びSから選択されるのに対して、残りは炭素であり、前記環は、ハロゲン、CN、CF、オキソ、OH、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される最大3個の置換基を場合によって有し;
並びに、複素芳香環の一部を形成する何れの窒素原子も、N−オキシドの形態であり得る。)
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項2】
X1、X2、X3、Y1、Y2及びY3の1個以下がNを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
X1又はY1がNを表す、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
X1、X2、X3、Y1、Y2及びY3の各々がCHを表す、請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
X3及びY1がともにNを表し、並びにX1、X2、Y2及びY3の各々がCHを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Arが、F、Cl、CN、C1−4アルキル、ヒドロキシメチル、OH及びC1−4アルコキシから選択される1又は2個の置換基を有するフェニル又はピリジルを表す、請求項1〜5の何れかに記載の化合物。
【請求項7】
式II:
【化2】

の、請求項1に記載の化合物
(m及びnは、独立に、0、1又は2であり;
tは、1又は2であり;
X1、X3及びY1は各々、CH又はNを表し(但し、X1及びX3の両方がNを表すことはなく、及びX1及びY1の両方がNを表すことはない。);
ZはCH若しくはNを表し、又はnが1以上である場合には、ZはCR22を表すことができ;
11は、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、ヒドロキシメチル、OH又はC1−4アルコキシを表し;
22は、ハロゲン、CN、R、OR、SR、SOR、SO、SONR、NR、CHNR、COR、CO、CHCO、CONR、CR=NOR、NRCOR、NRSO、CHNRSOR、N=CHN(Me)、CH(OH)Ar、Ar又はCHArを表し;但し、nが2である場合には、少なくとも1つのR22基がハロゲン又はC1−4アルキルであり;並びにAr、R及びRは、請求項1に定義されているとおりである。)
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項8】
nが1であり、並びにR22が、CN,ヒドロキシC1−6アルキル、1−ヒドロキシシクロブチル、C1−6アルキルチオ C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、ホルミル、CONH、CO、NR及びArから選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
請求項1から8の何れかに記載の化合物と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項10】
医薬において使用するための、請求項1から8の何れかに記載の化合物。
【請求項11】
5−HT2A受容体活性によって媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1から8の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項12】
請求項1から8の何れかに記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、5−HT2A受容体活性によって媒介される症状に罹患している対象、又は5−HT2A受容体活性によって媒介される症状に罹患しやすい対象の治療方法。

【公表番号】特表2008−521872(P2008−521872A)
【公表日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−543933(P2007−543933)
【出願日】平成17年11月28日(2005.11.28)
【国際出願番号】PCT/GB2005/050215
【国際公開番号】WO2006/059149
【国際公開日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【出願人】(390035482)メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Fターム(参考)】