５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしてのヘテロアリールスルホニルスチルベン
式Ｉの化合物は５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的アンタゴニストであり、したがって、種々の１０ＣＮＳ疾患の治療において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体（セロトン受容体は、５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ受容体としても知られる。）に作用するスルホニル誘導体の１種に関する。さらに詳細に、本発明は、ヘテロアリールスルホニルスチルベンおよびこの誘導体に関する。これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的アンタゴニストであり、したがって、特に、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病性障害および不安などの精神障害を含む中枢神経系の有害症状の治療および／または予防における医薬品として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ２ＣおよびＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体に対するよりもヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、より効果的な結合を通常示す。従ってこれらは、これらの結合親和力においてこのような受容体を識別しない化合物よりも、副作用がより少ないことが予期され得る。特に、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体への影響がより少なく、所望の効果が心臓性の影響などの副作用から分離されている。
【０００３】
これらの強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性によって、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病性障害、およびまた鬱病、不安、パニック障害、強迫障害、疼痛、神経性食欲不振症などの摂食障害、およびＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存状態または急性毒性を含む神経性疾患の治療に有効であり、さらに神経遮断薬の投与に関連する錐体外路症状の調節に有益である。これらはまた、眼内圧の低下、およびしたがって緑内障の治療に有効であり、ならびに更年期の症状、特にのぼせ（ｈｏｔ ｆｌｕｓｈ）の治療にも有効であり得る（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８を参照されたい）。
【０００４】
とりわけスルホニル部分を含む化合物の種々のクラスが、ＷＯ２００５／０４７２４６号、ＷＯ２００５／０４７２４７号、ＷＯ０３／０９９７８６号、ＷＯ２００４／１０１５１８号、ＷＯ０１／７４７９７号、ＷＯ００／４３３６２号、ＷＯ９６／３５６６６号、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８、および米国特許第４，２１８，４５５号および４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５ならびにＦｌｅｔｃｈｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載されている。しかしながらこれらの公報は、本発明により提供される化合物の特定のクラスを開示または提案していない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明による化合物は、適切には１００ｎＭ以下、通常５０ｎＭ以下および好ましくは１０ｎＭ以下のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和力（Ｋｉ）を有する強力で選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体について、ヒトドーパミンＤ２受容体および／またはヒトＩＫｒおよび／または５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性および好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して、少なくとも１００倍の選択性を示す。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化３】
［式中、
ｍは０、１、２または３であり；
ｔは１または２であり；
Ｈｅｔは、０、１または２つのＲ２置換基を有する５または６員ヘテロアリール環を表し、ここで前記環原子の２つまではＯ、ＮおよびＳから選択され；
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨおよびＦから選択されるが、１つを超えないＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はＨ以外であり；またはＲ３およびＲ４が一緒に、もしくはＲ５およびＲ６が一緒にケト基を完成し；またはＲ４およびＲ６が一緒にシクロプロピル環を完成し；
Ｅは、化学結合または１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキレンを表し、場合により酸素原子を組み入れてエーテル結合を形成してよく；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａまたは５員もしくは６員芳香族複素環から選択され、この複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を場合により有していてよく；
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基を独立して表し、前記炭化水素基は、３個までのフッ素原子で場合により置換されていてよく、およびＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合により置換されていてよく；またはＲａおよびＲｂは、窒素原子を介して結合する場合、４、５または６員の複素環基を一緒に表し、前記複素環基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの置換基を場合により有していてよく；
各Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ベンジルチオ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシメチルを独立して表し；
各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを独立して表し；
ならびにＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキル（このＣ１−４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂまたはＮＲａＲｂで置換されていてよい。）を示す。］
またはこの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物またはこの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
【化４】
（式中、
ｎは０、１または２であり；
およびｍ、ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、上記で定義したとおりである。）
式Ｉにおいてまたはこの１つの置換基において可変要素が２箇所以上存在する場合、特に指定のない限り、可変要素の個々の存在は、互いに独立している。
【００１０】
本明細書において「炭化水素基」という表現は、単に炭素原子および水素原子から成る基を指す。このような基は、特に指定のない限り、単独に、または指定された最大数の炭素原子に適合する任意の組み合わせの、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状構造を含み得、および、指定された最大数の炭素原子が可能な場合、芳香族を含む飽和または不飽和であり得る。
【００１１】
本明細書において「Ｃ１−ｘアルキル」（ここでｘは、１より大きい整数である。）という表現は、直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、構成炭素原子の数は、１〜ｘの範囲である。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生した表現は、類似の方法で解釈される。最も適切には、このような基における炭素原子の数は、６個を超えない。
【００１２】
本明細書において「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、ここでフッ素および塩素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
【００１３】
本明細書において「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３個から６個の環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１４】
医薬での使用のために、式Ｉの化合物は薬学的に許容できる塩の形態であり得る。しかし、他の塩は、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容できる、適した塩は、酸付加塩を含み、この塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容できる酸の溶液と混合することにより生成させることができる。別に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、前記酸性部分を適した塩基で中和することにより薬学的に許容できる塩を生成することができる。このようにして生成させた薬学的に許容できる塩の例には、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四級アンモニウム塩などの、適した有機塩基を用いて生成させた塩が含まれる。
【００１５】
本発明による化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、これらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、これらはさらに、ジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような異性体および任意の比率におけるこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。
【００１６】
式Ｉにおいて、Ｈｅｔで示される前記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２つまでの環原子を含む。適した６員ヘテロアリール環は、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンを含む。適した５員環は、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールを含む。１つの特定の実施形態において、Ｈｅｔはピリジンおよびチオフェンから選択される。もう１つの実施形態において、Ｈｅｔはピリジンを表し、および化合物は、式ＩＡに基づく。
【００１７】
式Ｉの化合物において、ｔは１または２である。１つの特定の実施形態において、ｔは２である。
【００１８】
Ｓ（Ｏ）ｔ部分は、Ｈｅｔで示される前記環上の可能な位置に結合することができる。Ｈｅｔがピリジン環を示す場合、Ｓ（Ｏ）ｔは、この２−または３−位に非常に適切に結合する。Ｈｅｔがチオフェン環を示す場合、Ｓ（Ｏ）ｔは、この２−位に非常に適切に結合する。
【００１９】
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義したとおりである。Ｗの適した例としては、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−およびシクロプロパン−１，２−ジイルが挙げられる。Ｗが−ＣＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＯ−である式Ｉの化合物が、Ｗが（それぞれ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−である対応する式Ｉの化合物と互変異性であることは容易に明らかになるであろう。両方の形態は、単独でまたは任意の割合の混合物で、本発明の範囲内である。１つの好ましい実施形態において、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−を示す。もう１つの好ましい実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。
【００２０】
Ｅが直鎖または分枝鎖アルキレンを示す場合、これは、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンまたはブチレンであり得る。前記アルキレン鎖Ｅは、酸素原子を場合により含有し得、これにより−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などのエーテル結合を形成する。さらにＥは、部分Ｚが上記式Ｉに示される関連したフェニル環に直接結合するように、化学結合を示すことができる。
【００２１】
好ましくは、Ｅは、化学結合またはメチレン結合を示す。
【００２２】
具体的な実施形態において、Ｅは化学結合を示す。
【００２３】
もう１つの具体的な実施形態において、Ｅはメチレン結合を示す。
【００２４】
Ｚは好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａまたは上記で定義したように２つまでの置換基を有していてよい５員もしくは６員芳香族複素環を示す。
【００２５】
Ｚ基が場合により置換されている５員芳香族複素環を示す場合、これは、好適にはイミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはテトラゾール環であり、これらのいずれかは、通常はメチルにより場合により置換されていてよい。このような環は、炭素原子または窒素原子を介して結合されてよい。具体例としては、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イルおよび２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルが挙げられる。
【００２６】
Ｚ基が場合により置換されている６員芳香族複素環を示す場合、これは、好適にはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジン環であり、これらのいずれかは、通常はメチルまたはハロゲンにより場合により置換されていてよい。１つの具体例は、２−ピリジルである。
【００２７】
ＲａおよびＲｂは、Ｈもしくは上記で定義したように場合により置換されている炭化水素基を独立して表し、または窒素原子を介して結合する場合、これらは上記で定義したように置換基を有していてよい複素環を完成することができる。ＲａまたはＲｂにより示される炭化水素基は、好ましくは非芳香族である。前記炭化水素基は、３つまでのフッ素置換基を場合により有していてよく、更に、または別に、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基を有していてよい。好ましい置換基は、Ｆ、ＯＨおよびＣＮを含む。通常、ＲａおよびＲｂは、Ｈ；場合により置換されているＣ１−６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチルなど）；場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよび１−ヒドロキシシクロブチルなど）；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）を独立して表し；または、窒素原子を介して結合する場合、上記で定義したように３つまでの置換基を有していてよい４、５または６員複素環の残基を一緒に示す。このような環は、ＲａおよびＲｂに連結する窒素原子を含めて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される多くとも２つのヘテロ原子を通常含み、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンを含む。ＮＲａＲｂにより示される環式基の典型的な例としては、アゼチジン−１イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３，−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００２８】
ＺがＲａを示す場合、Ｒａは、非常に好適にはＨまたは場合により置換されているＣ１−６アルキルまたは場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルを表し、およびＥは、好適には化学結合を示す。
【００２９】
−Ｅ−Ｚ部分の好ましい例は、Ｈ、イソプロピル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳＯｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、モルホリン−４−イルおよびモルホリン−４−イルメチルを含む。
【００３０】
前記−Ｅ−Ｚ部分に結合するヘテロアリール環は、上記で定義したようにさらに２つまでの置換基Ｒ２を場合により有する。通常、ｎは０または１であり、したがって１つを超えないＲ２基が存在する。最も好ましくはｎは、０である。存在する場合、好ましいＲ２の例はハロゲン（特にＦ）、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）ＣＮおよびＣＯＮＨ２を含む。
【００３１】
式Ｉにおいて、ｍは０、１、２または３を表し、しかし好ましくは１または２を示す。各Ｒ１は好ましくは、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）、ヒドロキシメチル、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される。（Ｒ１）ｍの具体的な実施形態は、Ｈ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、３−シアノ、４−シアノ、２−クロロ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メチル、４−フルオロ−２−ヒドロキシ、４−クロロ、２−ヒドロキシ、２−シアノ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メトキシ、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルおよび２−メチルを含む。１つの特定の実施形態において、（Ｒ１）ｍは、フェニル環の４−フルオロまたは２，４−ジフルオロ置換を示す。
【００３２】
Ｒ７は、好ましくはＨ、ハロゲン（ＢｒまたはＣｌなど）、ＣＮまたはＣＯＮＨ２を示す。最も好ましくは、Ｒ７はＨを示す。
【００３３】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【００３４】
【化５】
の化合物、またはこの薬学的に許容できる塩を提供し、
ここで全ての可変要素は、前記と同様の意味および好ましい例を有する。
【００３５】
この実施形態の範囲内において、前記Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは前記−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合部位に隣接した、または環窒素に隣接した環上の位置に結合する。
【００３６】
もう１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００３７】
【化６】
の化合物、またはこの薬学的に許容できる塩を提供し、
ここで全ての可変要素は、前記と同様の意味および好ましい例を有する。
【００３８】
この実施形態の範囲内において、前記Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは前記−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合部位に隣接した、および／または環窒素に隣接した環上の位置に結合する。
【００３９】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【００４０】
【化７】
の化合物、またはこの薬学的に許容できる塩を提供し、
ここで全ての可変要素は、前記と同様の意味および好ましい例を有する。
【００４１】
具体的な本発明の化合物は、以下で例示する化合物およびこれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００４２】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとしての活性を有し、したがって５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される障害の治療または予防において使用される。
【００４３】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用の、または吸入もしくは吹送による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、非経口滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、点滴剤、アンプル、経皮貼布、自己注射装置または座薬などの単位剤形である。主要有効成分は、通常、本発明の化合物またはこの薬学的に許容できる塩を含む均一な予備処方組成物を形成するために、製剤担体（例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム）、またはガムなどの従来の錠剤化成分、分散剤、懸濁化剤またはソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの界面活性剤、ならびに他の医薬希釈剤（例えば水）と混合される。これらの予備処方組成物を均一として言及した場合、前記組成物を均等に有効な単位剤形（錠剤、丸剤およびカプセルなど）に容易に細分することができるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。この予備処方組成物は、次いで、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述のタイプの単位剤形に細分される。一般的な単位剤形は、活性成分の１から１００ｍｇ（例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ）を含む。前記新規の組成物の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を有することができる剤形を提供するために、被覆するかまたは他の方法で調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側製剤成分および外側製剤成分を含むことができ、ここで後者は前者を覆う形態である。これらの２つの成分は、胃での崩壊に耐える役割をし、内側の成分を十二指腸まで完全な状態のままで運ぶかまたは放出を遅延させることを可能にする、腸溶性の層により隔てることができる。種々の物質をこのような腸溶性の層または被覆に使用することが可能であり、このような物質は、多くの高分子の酸ならびにセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質と高分子の酸との混合物を含むことができる。
【００４４】
経口または注射による投与用に、本発明の新規の組成物を含むことができる液状形態は、水溶液、液体入りまたはゲル入りのカプセル、適切に香りを付けたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、もしくはココナッツ油などの食用油を含む香りを付けた乳剤、並びにエリキシル剤および同様の製剤用ビヒクルを含む。水性懸濁液用の適切な分散または懸濁剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然ガムを含む。
【００４５】
本発明は、人体の治療方法における使用のための、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩も提供する。好ましくは、この治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に対するものである。
【００４６】
本発明は、さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を治療または予防するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００４７】
式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩の有効量を、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を患っているかまたはその状態になる傾向がある患者へ投与することを含む、前記患者の治療方法も開示される。
【００４８】
本発明の１つの態様において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、睡眠障害、特に不眠症である。本発明のさらなる態様において、前記５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、精神病性障害（統合失調症など）、鬱病、不安、パニック障害、強迫障害、疼痛、緑内障、摂食障害（神経性食欲不振症など）、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存状態または急性毒性、および更年期に関連するのぼせ、から選択される。
【００４９】
本明細書中で認識される治療において、例えば、不眠症または統合失調症において、適した投与レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、および特に約０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。本化合物は、１日当たり１から４回の投与計画で投与することができるが、好ましくは１日当たり１回であり、例えば就寝前である。
【００５０】
所望により、本発明による化合物は、他の睡眠導入剤または抗統合失調症薬または抗不安薬と一緒に同時投与され得る。このような同時投与は、患者がすでに他の従来の薬剤を含む、睡眠導入剤または抗統合失調症薬または抗不安薬治療の投与計画を定められている場合、望ましい可能性がある。特に、睡眠障害の治療のために、本発明の化合物は、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）などのＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト、またはゾルピデムなどの短時間でおよび／または即効性の睡眠薬、またはベンゾジアゼピン、バルビツレート、プロキネチシンモジュレーター、抗ヒスタミン剤、トラゾドンまたはＷＯ０３／０６８１４８に開示されているようなトラゾドンの誘導体と共に同時投与され得る。
【００５１】
本発明のさらなる態様によれば、睡眠障害、統合失調症または鬱病の治療または予防に使用するために、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物とガボキサドールの組み合わせが提供される。
【００５２】
また本発明によれば、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物をガボキサドールと組み合わせて、これを必要とする患者に投与することを含む、睡眠障害、統合失調症または鬱病の治療または予防の方法が提供される。
【００５３】
本明細書において、「組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物とガボキサドールとの両方の治療的有効量を前記患者に投与することを必要とするが、これが達成される方法は限定されない。従って、前記２つの種は、患者への同時投与用の単一用量の形態に組み合わされ得、または患者への同時投与または連続投与用の分離用量の形態で提供され得る。連続投与は、近い時間または離れた時間に行われ得、例えば、１つの種を朝に投与し、もう１つを夜に投与することができる。その連続投与用の種は、同じ回数でまたは異なる回数で投与することが可能であり、例えば、１つの種は１日１回で、もう１つは１日２回以上投与することができる。その連続投与用の種は、同じ経路によるかまたは異なる経路により、例えば、１つの種は経口でおよびもう１つは非経口で投与され得るが、可能であれば両方の種は経口投与が好ましい。
【００５４】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物およびガボキサドールを、薬学的に許容できる担体中に含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
本発明は、さらに、睡眠障害、統合失調症または鬱病の治療または予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物およびガボキサドールの使用を提供する。
【００５６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物を含む第１医薬およびガボキサドールを含む第２医薬を、睡眠障害、統合失調症または鬱病を患っている患者に前記医薬を連続的にまたは同時に投与するための使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
【００５７】
本明細書において「ガボキサドール」という用語は、遊離塩基または両性イオン形の４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール、および塩酸塩などのこの薬学的に許容できる酸付加塩も含む。最も好適には、ガボキサドールは、両性イオン形の結晶性一水和物の形態である。
【００５８】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物を式（２ａ）のスチレン：
【００５９】
【化８】
（式中、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒを表し、および全ての他の可変要素は前記と同様の意味を有する。）
と反応させることにより得ることができる。前記反応は、酢酸パラジウムおよび酢酸ナトリウムの存在下で１−メチルピロリドン中、高温（例えば、１３０℃）で行われる。「Ｈａｌ」は好ましくはＢｒである。
【００６０】
別法として、式（１ａ）の化合物は、通常、ＴＨＦ溶液中で（Ｐｈ）４Ｐｄ［０］および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で加熱して（例えば、マイクロ波照射を経て１５０℃まで）、ボロン酸誘導体（２ｂ）と反応させることができる。
【００６１】
さらに別法として、式（１ｂ）のアルデヒドを（３ａ）などのベンジルホスホネートまたは（３ｂ）などのベンジルホスホニウム塩とカップリングさせ、
【００６２】
【化９】
（式中、Ｒ１およびｍは、前記と同様の意味を有する。）
この反応は、ＢｕＬｉまたはクラウンエーテルと混合させた水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ＴＨＦ中で行うことができる。
【００６３】
さらに別法として、式（１ａ）の化合物をトリブチル（ビニル）スズで処理して、ブロモベンゼン（またはヨードベンゼン）（５）とカップリングすることができるアルケン（４）を得ることができ：
【００６４】
【化１０】
ここで全ての可変要素は前記と同様の意味を有する。前記カップリングは、（１ａ）と（２ａ）とのカップリングと同様の条件下で行われる。
【００６５】
式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は、化合物（６）を化合物（７）と反応させ、次いで得られたチオエーテル（８）を酸化することにより得ることができる：
【００６６】
【化１１】
（式中、Ｙ１はＩでありおよびＹ２はＳＨであるか、またはＹ１はＳＨでありおよびＹ２はＩであるかであり、ならびに全ての他の可変要素は前記と同様の意味を有する。チオエーテル（８）は、ＣｕＩおよびエチレングリコールおよび炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、イソプロパノールなどの溶媒中で生成させる。チオエーテル（８）を、１当量の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過酸化安息香酸）で酸化することで、ｔ＝１であるスルホキシド（１ａ）を提供する。過剰な酸化剤の使用は、ｔ＝２であるスルホン（１ａ）を提供する。
【００６７】
上記スルホンは、Ｙ１およびＹ２の１つがＩまたはＢｒであり、もう１つがＳＯ２−Ｎａ＋である、式（６）の化合物と式（７）の化合物との間の反応により直接得ることもできる。この反応は、１１０℃でＤＭＳＯ溶液中、前記ヨウ化物またはトリフレートなどのＣｕ（Ｉ）塩の存在下で行うことができる。
【００６８】
Ｗが−ＣＨ２ＣＯ−かまたはその互変異性型−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物とアセトフェノン（９）との反応により得ることができる：
【００６９】
【化１２】
（式中、Ｒ１およびｍは前記と同様の意味を有する。）
この反応は、還流ＴＨＦ中でＮ２下、リン酸カリウムなどの塩基の存在下でパラジウム触媒下で行うことができる。
【００７０】
Ｗが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、アルデヒド（１ｂ）をジエチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートと反応させ、得られたアルキンを適切なヨードベンゼンまたはブロモベンゼン（５）とカップリングさせることにより得ることができる。この第１段階は、炭酸カリウムの存在下でアルカノール中で行われ、および前記カップリング反応は、ＣｕＩおよび（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２などのＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下で行われる。
【００７１】
Ｗが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２である式Ｉの化合物は、アルデヒド（１ｂ）と適切なベンジルハロゲン化亜鉛（ｂｅｎｚｙｌｚｉｎｃ ｈａｌｉｄｅ）との反応により得ることができる。この反応は、−７８℃でＴＨＦ中、Ｃｕ（Ｉ）塩およびＢＦ３エーテラートの存在下で行うことができる。
【００７２】
Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である対応する化合物を、例えばＰｄ／ＣまたはＰｔＯ２を用いて水素化することにより得ることができる。
【００７３】
上記の反応段階を行う順序を変えることができることは、容易に明らかになるであろう。例えば、上記と同様の条件下で、式（９）または（２ａ）または（２ｂ）の化合物を式（７）の化合物（Ｘ＝Ｈａｌ）とカップリングさせ、この生成物を式（６）の化合物と反応させることが可能である。
【００７４】
上述の出発物質および試薬が市販ではない場合、これらは、公知の合成方法および／または本明細書における実施例部に記載の方法により、市販の前駆体から得ることができる。
【００７５】
上記方法のいずれかから最初に得られる任意の式Ｉの化合物に、適切な場合には、次いで当技術分野で公知の技術を用いてさらに望ましい式Ｉの化合物を得ることができることは理解されよう。例えば、Ｚ−Ｅ−、Ｒ１、Ｒ２またはＲ７で示される臭素置換基は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下でシアン化銅（Ｉ）で処理することにより、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でシアン化亜鉛で処理することにより、シアノに置き換えることができる。この結果得られたシアノ基は、次に、鉱酸、例えば８５％硫酸中１００℃で加熱することにより、または通常、還流したテトラヒドロフラン中でカリウムトリメチルシラノレートで処理することにより、またはアルカリ性過酸化水素で処理することにより、カルボキサミドへ変換することができる。同様に、Ｚ−Ｅ−またはＲ７で示されるフッ素置換基は、ＨＮＲａＲｂまたは適切な、場合により置換されているＮ−含有ヘテロアリール化合物と、通常、ＤＭＳＯ中で加熱して処理することにより、ＮＲａＲｂまたは場合により置換されているＮ−結合ヘテロアリール部分、例えば、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イルに置き換えることができる。同様に、Ｚ−Ｅ−で示される臭素置換基は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱して、適切なヘテロ芳香族化合物、例えば、２−メチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾールまたは１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１，２，４−トリアゾールのトリブチルスタンニル誘導体と反応させることにより、置換基を有していてもよいＣ−結合５員芳香族複素環、例えば、２−メチルテトラゾール−５−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルに置き換えることができる。Ｚ−Ｅ−で示されるシアノ置換基は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）還元および加水分解によって、ＣＨＯへ変換され得る。Ｚ−Ｅ−で示されるＣＨＯ置換基は、ＨＮＲａＲｂおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、ＣＨ２ＮＲａＲｂへ変換され得る。Ｚ−Ｅ−で示される置換基ＣＯＲａは、還元（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて）によりＣＨ（ＯＨ）Ｒａへ変換され得、またはＲｂＭｇＨａｌで処理することにより（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＲａ（ＯＨ）Ｒｂへ変換され得る。Ｚ−Ｅ−がＺ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−（ここでｙは、１、２、３、または４である。）の形態をとる化合物は、Ｚ−Ｅ−がＦである対応する化合物を強塩基の存在下でＺ−（ＣＨ２）ｙＯＨで処理することにより生成させることができる。
【００７６】
このような方法は、式Ｉの化合物の適切に置換されている前駆体を調製するために、および／またはＲ７の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を操作するために、使用され得る。化合物（６）への好ましい経路（ここでＨｅｔは、ピリジンを表し、Ｙ１は２−ブロモを表し、およびＺ−Ｅ−は、３−位に結合した１−ヒドロキシアルキルまたは１−ヒドロキシシクロアルキルを示す。）は、２−ブロモピリジンをリチウムジイソプロピルアミド、次いで適切なケトンで処理することを含む。
【００７７】
ＷがＣＯを含む化合物を、例えば、ＮａＢＨ４を用いて還元して、ＷがＣＨ（ＯＨ）を含む対応する化合物を提供することができる。これらを次いで、三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理し、ＷがＣＨＦを含む化合物を提供することができる。
【００７８】
本発明で使用する化合物の前記製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離され得る。化合物はラセミ体として調製され得、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的な合成によるかまたは分割によるかで調製され得る。化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性な酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成と、次いで分別再結晶および遊離塩基の再生、などの標準的な技術により、これらのエナンチオマー成分に分割することができる。ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成と、次いでクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助基の除去によっても、化合物を分割することができる。
【００７９】
上記合成手順のいずれかの間に、関係しているいずれかの分子の感受性または反応性の高い基を保護することは、必要および／または望ましいかもしれない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものなどの従来の保護基を用いて達成され得る。当分野で公知の方法を用いて、保護基を後の好都合な段階で除去することができる。このプロトコルの一例として、式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（３ｂ）または（９）の化合物のＸ基と反応させる前に、アクリロニトリル（例えば酢酸水溶液中、１００℃で）と反応させることにより、Ｙ２がＳＯ２−Ｎａ＋である式（７）の化合物は、対応する２−（アリールスルホニル）プロパンニトリルに変換され得る。その後、そのスルフィナート基をナトリウムメトキシド（例えば、メタノール／ＴＨＦ混合物中、周囲温度で）で処理して再生させることができる。
【００８０】
５−ＨＴ２Ａ受容体への、および５−ＨＴ２ＣおよびＩＫｒなどの他の受容体への化合物の結合について、Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の方法を用いて化合物を試験した。
【実施例】
【００８１】
スチリルボロン酸中間体
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸
１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９．６ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）を４０℃に温め、カテコールボラン（８．３ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その暗色の反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、次いで８０℃で２４時間攪拌した。室温に達すると、その混合物を２日間放置した。水を加え、得られた暗色固体を濾過により集めた。その固体をシンター（ｓｉｎｔｅｒ）上でトルエンで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。それは［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸および酸無水物の混合物（３．８ｇ）として確認された。
【００８２】
［（Ｅ）−２−（４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸を、１−エチニル−４−フルオロベンゼンから出発して同様に調製した。
【００８３】
（実施例１）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン
段階１
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１００ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルスルフィナートナトリウム（２１１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピリジンを得た。
【００８４】
段階２
これの５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸（２７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）とジオキサン／２Ｎ 炭酸セシウム（２ｍＬ／０．１７ｍＬ）中、５ｍＬのマイクロウェーブバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｖｉａｌ）中で混合した。このバイアルを１５０℃で１０分間、マイクロウエーブ反応器で加熱した。飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を酢酸エチル（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８５】
（実施例２）
４−｛［６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン
６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルバルデヒド（段階１の６−ブロモピリジン−２−カルボキシルデヒド（ｃａｒｂｏｘｙｌｄｅｈｙｄｅ）を用いて実施例１の方法に従って調製した。１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（０．０５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で３０分間窒素雰囲気下で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌を続けた。１Ｎ水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、表題化合物を得た。（７０ｍｇ，５９％）．σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１１−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
【００８６】
（実施例３−５）
以下の３つの化合物を、段階１の適切なハロピリジンおよび段階２の適切なスチリルボロン酸を用いて実施例１の方法に従って調製した。
【００８７】
【化１３】
【００８８】
【表１】
【００８９】
（実施例６）
５−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−アミン
段階１
５−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピリジン−２−アミン（２−アミノ−５−ブロモピリジンを用いて実施例１段階１の方法に従って調製した。９４８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（６６６ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合し、マイクロウエーブ反応器で１５０℃で１０分間、加熱した。反応混合物をシリカゲル上に乾燥充填し、酢酸エチル／イソヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［（４−ビニルフェニル）スルホニル］ピリジン−２−アミン（０．８２ｇ）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）．
【００９０】
段階２
５−［（４−ビニルフェニル）スルホニル］ピリジン−２−アミン（段階１で，１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロヨードベンゼン（９１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／トリエチルアミン（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に加えて、反応物をマイクロウエーブ反応器で１７０℃で２０分間、加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭａｓｓＬｙｎｘおよび分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．１８−６．１４（３Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
【００９１】
（実施例７）
メチル ２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチネート
段階１
４−ブロモフェニルスルフィナートナトリウム（１３０ｇ，０．５３ｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）中の懸濁液へ、アクリロニトリル（７０ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）および酢酸（６２ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）を加えた。反応液を１．５時間、１００℃で攪拌し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過し、水で十分に洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥して３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］プロパンニトリル（１２５ｇ．８５％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２２（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００９２】
段階２
酢酸ナトリウム（５４ｇ，０．６６ｍｏｌ）および４−フルオロスチレン（９０ｇ，０．７４ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５００ｍＬ）中の懸濁液へ、３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］プロパンニトリル（段階１で、９０ｇ，０．３３ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃の油浴に速やかに入れ、１３５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濾液の有機層を水で洗浄し（×３）、ついで減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンで粉末化し、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）プロパンニトリル（７３ｇ，７１％）を得た。σＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．１０−７．０２（３Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【００９３】
段階３
テトラヒドロフラン（１Ｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）中の３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）プロパンニトリル（段階２で、７５ｇ，０．２４ｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（１３ｇ，０．２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでイソヘキサンおよびジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過して、イソヘキサンで粉末化し、減圧下で乾燥して、４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（６６ｇ，９８％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．６５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．１５（４Ｈ，ｍ）．
【００９４】
段階４
４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（段階３で，７９５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、２−ブロモニコチン酸（５６３ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１．６７ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド中に懸濁し、１３０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、その濾過ケーキをさらに酢酸エチルで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで１％酢酸／酢酸エチルで溶出して精製し、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（７６０ｍｇ，７０％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００９５】
段階５
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（段階４で、１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。反応物をメタノール中の２Ｍアンモニアで希釈し、８０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し（×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得た（６５ｍｇ，６２％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．
【００９６】
（実施例８）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタノール
段階１
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（実施例７段階４で、０．５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２．３ｇ；１９．５８ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共沸して２−（｛４−（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノイルクロライド（推定１．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【００９７】
段階２
２−（｛４−（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノイルクロライド（段階１で，０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９９２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間攪拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。留去した後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１４６ｍｇ，６０％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【００９８】
（実施例９）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（｛４−（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノイルクロライド（実施例８段階１で，０．６５ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウムで処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（０．０５５ｇ，２４％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７０−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００９９】
（実施例１０）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
段階１
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタノール（実施例８で，０．６８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に懸濁し、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．３２ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加えて溶液を得た。分子篩（４Å，２ｇ，マイクロウエーブで活性化したばかりのもの）を加えて、反応液を１５分間攪拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ｔｅｔｒａｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）（３２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮すると同時にシリカに充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（０．３５ｇ，５２％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．５３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．１０−７．０３（３Ｈ，ｍ）．
段階２
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（段階１で，３５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、臭化メチルマグネシウム（３Ｍテトラヒドロフラン溶液；０．９５４ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）と共に１０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて精製し、表題化合物を得た（０．２７８ｇ，７６％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８４−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１００】
（実施例１１）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタノール
実施例７段階１から４（段階２の２，４−ジフルオロスチレンを使用）、および実施例８の手順に従って調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０１０１】
（実施例１２）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
実施例１１のアルデヒド前駆体から、実施例９の方法に従って調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８９−７．８３（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１０２】
（実施例１３）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン
実施例１０段階１の方法に従って、実施例１０の酸化により調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ）．
【０１０３】
（実施例１４）
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（実施例１０段階１で、１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．０９ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）に溶解し、フッ化セシウム（４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（３８ｍｇ，３２％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．１０−７．０２（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．６９（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８［ＭＨ＋］．
【０１０４】
（実施例１５）
６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
実施例９の方法に従って、６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボニルクロライド（実施例７段階１から４の方法に従って、段階４では４−ブロモピコリン酸を用いて、および実施例８段階１の方法に従って調製した）およびメチルアミンから調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．３３−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
【０１０５】
（実施例１６）
エチル２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチネート
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（実施例７段階４で、０．５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、塩化オキサリル（１．１４ｍＬ，１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加えた。反応液をガスの発生がやむまで攪拌した。トルエンを加え、反応混合物を留去して乾燥させた。エタノールを加え、反応物を１６時間加熱還流した。反応物を冷却し、表題化合物の結晶を濾過して乾燥させた（０．４ｇ，７４％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１０６】
（実施例１７）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
段階１
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１２．５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（３．９ｇ，２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を３時間攪拌し、ついでアセトン（１ｍＬ，活性化したばかりの分子篩で乾燥させた）を加え、放置して温め室温にした。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１．４ｇ，２６％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．７Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｓ），１．６４（６Ｈ，ｓ）．
【０１０７】
段階２
２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（段階１）を、４［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウムと実施例７段階４の方法に従って反応させた。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ）．
【０１０８】
（実施例１８）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例１７の方法に従って、段階２の４［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウムを用いて調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ），７．４４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
（実施例１９）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階１から３の方法に従って、段階２の２，４−ジフルオロスチレンを用いて調製したもの、３０２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（特許ＷＯ２００３０９４９１８に記載の方法に従って調製したもの，１５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、マイクロウエーブで１６０℃で１時間加熱した。冷却した反応物を水中に注いだ。酢酸エチルで抽出したが、生成物は溶解しなかったため、固体残渣および酢酸エチルをフラスコの中で洗浄し、トルエンで共沸して３９９ｍｇを得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中に懸濁した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応液を２時間攪拌し、ついで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（５８ｍｇ，１４％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ），７．４６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０１１０】
（実施例２０）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール
プロピオンアルデヒドおよび２−ブロモピリジンから、実施例１７の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１１】
（実施例２１）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール
プロピオンアルデヒドおよび２−ブロモピリジンから、実施例１７の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１２】
（実施例２２）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
シクロブタノンおよび２−ブロモピリジンから、実施例１７の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１３】
（実施例２３）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
シクロブタノンおよび２−ブロモピリジンから、実施例１８の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１４】
（実施例２４）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
実施例７段階１から４の方法に従って、２−（ジメチルアミノ）−３−ヨードピリジン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８（４８），８３３１に従って調製したもの）を用いて、段階４では１１０℃で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［ＭＨ＋］．
【０１１５】
（実施例２５）
２−フルオロ−３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、２−フルオロピリジン（１．４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で４時間攪拌した。−７８℃で、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のヨウ素（４．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌し、次いで水／テトラヒドロフラン（１：１，２ｍＬ）でクエンチした。混合物を０℃に温め、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去して２−フルオロ−３−ヨードピリジンを得た。これを実施例７段階４の方法に従って、１１０℃で処理し、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８［ＭＨ＋］．
【０１１６】
（実施例２６）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
２−フルオロ−３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン（実施例２５，５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）に溶解し、マイクロウエーブ反応器で１５０℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９［ＭＨ＋］．
【０１１７】
（実施例２７）
メチル ３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシレート
段階１
３−ブロモピコリン酸（１．９３ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３０．９ｇ，２５９ｍｍｏｌ）中で１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共沸した。残渣をメタノールに溶解し、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに加えた。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、メチル３−ブロモピリジン−２−カルボキシレートを油状物質として得た（１．３３ｇ，７２％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
【０１１８】
段階２
表題化合物を、メチル ３−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（段階１）から、実施例７段階４の方法に従って１１０℃で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８［ＭＨ＋］．
【０１１９】
（実施例２８）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド
段階１
メチル ３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシレート（実施例２７，１．１５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．７ｇ，２８．９７ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ，２５ｍＬ）を加え、次いで水（５００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性化してｐＨ＝３〜４にし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで粉末化し、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（１．０７ｇ，９６％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．２Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
段階２
表題化合物を、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（段階１）から、実施例９の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［ＭＨ＋］．
【０１２１】
（実施例２９）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−アミン
酢酸（９ｍＬ）中の２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−ニトロピリジン（２−ブロモ−３−ニトロピリジンを用いて、実施例７段階４の方法に従って９０℃で調製したもの，１．１４ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、鉄粉（０．８３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応物を７０℃で３時間加熱した後、冷却し、窒素気流で１晩濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（５８２ｍｇ，５５％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９−７．２１（５Ｈ，ｍ），６．４２（２Ｈ，ｓ）．
【０１２２】
（実施例３０、３１）
２−アミノ−３−ブロモピリジンから、実施例７段階１から４（段階４は１１０℃で）の方法に従って、段階２では適切なフッ化スチレンを用いて以下の２つの化合物を調製した。
【０１２３】
【化１４】
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
（実施例３２）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン
段階１
２−クロロニコチン酸（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に懸濁した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液，１０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（０．８２ｇ，５３％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ）．
【０１２６】
段階２
４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階１から３の方法に従って、段階２で２，４−ジフルオロスチレンを使用して調製したもの、３ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（段階１で，１．５４ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、１６０℃で２時間加熱した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサンおよび５％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出して精製した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物を得た（１．３ｇ，３３％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７４−８．７１（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．８４（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（１Ｈ，ｔｎ），２．６７（３Ｈ，ｓ）．
【０１２７】
（実施例３３）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
実施例７の方法に従って、段階２では２−フルオロスチレンおよび段階４では２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（実施例１７段階１）を用いて、表題化合物を調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ），７．８４−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ）．
【０１２８】
（実施例３４、３５）
（１Ｒ）−および（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン（実施例３２で，０．３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノールとの混合物に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を放置して温め室温にした。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶し、１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール（ラセミ，０．１９ｇ，６３％）を得た。これの９０ｍｇを、ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ（２５０×１０ｍｍ ｉ．ｄ．），移動相ＣＯ２／ＭｅＯＨ ３５／６５，流量１０ｍｌ／分）によりそのエナンチオマーに分離した。
異性体１：σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４１−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．９１−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８２−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．５９（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ）．
異性体２：σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９１−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８３−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．５９（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
【０１２９】
（実施例３６）
１−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−４−イル］エタノン
段階１
３−ブロモイソニコチン酸（３．０２ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（９．５３ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が終了後（〜１時間）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（４．５５ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去して、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを得た。その１．２ｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（４．９２ｍｌ，９．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を放置して温め室温にし、２時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（０．８ｇ，８２％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【０１３０】
段階２
実施例７段階４の方法に従って、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（段階１）から表題化合物を調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．２７（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．
【０１３１】
（実施例３７）
（１Ｒ，Ｓ）−１−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−４−イル］エタノール
１−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−４−イル］エタノン（実施例３６）から実施例３４の方法に従って調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．１１（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０１３２】
（実施例３８）
Ｎ−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，２３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−アミン（実施例２９で，１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１０分間攪拌した。メタンスルホニルクロライド（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。メタンスルホニルクロライドをさらに１１０μＬおよび水素化ナトリウム５７ｍｇを加え、反応物を２４時間攪拌した。混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル、ついで１０％エタノール／酢酸エチル、ついで１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、次いで熱イソヘキサンで粉末化し、５０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで洗浄し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ），７．３０−７．２０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ）．
【０１３３】
（実施例３９）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノニトリル
２−クロロニコチノニトリル（５７０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）と４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階３で，１．５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８．４ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で１２時間８０℃に加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣を（７５ｍＬ）に溶解し、沈殿物が形成されるまで水（約３０ｍＬ）を滴下した。固体を濾過により除去し、減圧下で乾燥して、表題化合物（７２０ｍｇ，４７％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１３４】
（実施例４０）
Ｎ−｛［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパン−２−スルフィンアミド
段階１
トルエン（１８ｍＬ）中の２−クロロ−３−シアノピリジン（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）の冷却した（−４０℃）懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液，３６ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０℃で３０分間攪拌し、次いで放置して温め室温にした。溶液を濃硫酸（１２ｍＬ）と冷水（１００ｍＬ）との混合物中に注ぎ、２時間激しく撹拌した。混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去して、２−クロロニコチンアルデヒド（４．０６ｇ，８０％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１０．２７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．３Ｈｚ）．
【０１３５】
段階２
実施例３９の方法に従って、２−クロロニコチンアルデヒド（段階１）および４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階３）から、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒドを調製した。
【０１３６】
段階３
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（段階２で、２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（０．２８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７時間加熱還流した。冷却した反応混合物を食塩水中に注ぎ、酢酸エチルを加えた。混合物を１０分間攪拌し、ついで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に取り、水素化ホウ素ナトリウム（１７９ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで９０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（１９８ｍｇ，６２％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８２−４．７０（２Ｈ，ｍ），１．１７（９Ｈ，ｓ）．
【０１３７】
（実施例４１）
｛［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミン
Ｎ−｛［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（実施例４０で，１９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を塩酸塩として得た（１５０ｍｇ，９２％）。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ）．
【０１３８】
（実施例４２）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン
テトラフルオロホウ酸（５０％，４０ｍＬ）中の３−アミノ−２−クロロピリジン（１２．２ｇ，０．１ｍｏｌ）およびエタノール（９５％，７５ｍＬ）の溶液を５℃に冷却した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（６．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を一度に加えた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過により除去し、次にアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムチオメトキシドを分けて加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮し、次にシリカのプラグを２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して通過させ、２−クロロ−３−（メチルチオ）ピリジン（１．５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を得た。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，５．２ｇ，０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。水酸化カルシウム（１ｇ，０．０１４ｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間攪拌し、その後ジクロロメタンで洗浄しながらＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで粉末化し、表題化合物を黄色固体として得た（０．９ｇ）。
【０１３９】
（実施例４３）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−チエニル］メタノール
実施例７段階４の方法に従って、（２−ブロモ−３−チエニル）メタノール（それ自体、ＷＯ２００４／０６５３８４Ａ１に従って調製した）を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：σ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．６，８．７），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５），７．３２−７．２２（４Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体（セロトン受容体は、５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ受容体としても知られる。）に作用するスルホニル誘導体の１種に関する。さらに詳細に、本発明は、ヘテロアリールスルホニルスチルベンおよびこの誘導体に関する。これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的アンタゴニストであり、したがって、特に、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病性障害および不安などの精神障害を含む中枢神経系の有害症状の治療および／または予防における医薬品として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ２ＣおよびＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体に対するよりもヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、より効果的な結合を通常示す。従ってこれらは、これらの結合親和力においてこのような受容体を識別しない化合物よりも、副作用がより少ないことが予期され得る。特に、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体への影響がより少なく、所望の効果が心臓性の影響などの副作用から分離されている。
【０００３】
これらの強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性によって、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病性障害、およびまた鬱病、不安、パニック障害、強迫障害、疼痛、神経性食欲不振症などの摂食障害、およびＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存状態または急性毒性を含む神経性疾患の治療に有効であり、さらに神経遮断薬の投与に関連する錐体外路症状の調節に有益である。これらはまた、眼内圧の低下、およびしたがって緑内障の治療に有効であり、ならびに更年期の症状、特にのぼせ（ｈｏｔ ｆｌｕｓｈ）の治療にも有効であり得る（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８を参照されたい）。
【０００４】
とりわけスルホニル部分を含む化合物の種々のクラスが、ＷＯ２００５／０４７２４６号、ＷＯ２００５／０４７２４７号、ＷＯ０３／０９９７８６号、ＷＯ２００４／１０１５１８号、ＷＯ０１／７４７９７号、ＷＯ００／４３３６２号、ＷＯ９６／３５６６６号、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８、および米国特許第４，２１８，４５５号および４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５ならびにＦｌｅｔｃｈｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載されている。しかしながらこれらの公報は、本発明により提供される化合物の特定のクラスを開示または提案していない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明による化合物は、適切には１００ｎＭ以下、通常５０ｎＭ以下および好ましくは１０ｎＭ以下のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和力（Ｋｉ）を有する強力で選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体について、ヒトドーパミンＤ２受容体および／またはヒトＩＫｒおよび／または５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性および好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して、少なくとも１００倍の選択性を示す。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化３】
［式中、
ｍは０、１、２または３であり；
ｔは１または２であり；
Ｈｅｔは、０、１または２つのＲ２置換基を有する５または６員ヘテロアリール環を表し、ここで前記環原子の２つまではＯ、ＮおよびＳから選択され；
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨおよびＦから選択されるが、１つを超えないＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はＨ以外であり；またはＲ３およびＲ４が一緒に、もしくはＲ５およびＲ６が一緒にケト基を完成し；またはＲ４およびＲ６が一緒にシクロプロピル環を完成し；
Ｅは、化学結合または１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキレンを表し、場合により酸素原子を組み入れてエーテル結合を形成してよく；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａまたは５員もしくは６員芳香族複素環から選択され、この複素環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を場合により有していてよく；
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基を独立して表し、前記炭化水素基は、３個までのフッ素原子で場合により置換されていてよく、およびＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合により置換されていてよく；またはＲａおよびＲｂは、窒素原子を介して結合する場合、４、５または６員の複素環基を一緒に表し、前記複素環基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの置換基を場合により有していてよく；
各Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ベンジルチオ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシメチルを独立して表し；
各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを独立して表し；
ならびにＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキル（このＣ１−４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂまたはＮＲａＲｂで置換されていてよい。）を示す。］
またはこの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物またはこの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
【化４】
（式中、
ｎは０、１または２であり；
およびｍ、ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、上記で定義したとおりである。）
式Ｉにおいてまたはこの１つの置換基において可変要素が２箇所以上存在する場合、特に指定のない限り、可変要素の個々の存在は、互いに独立している。
【００１０】
本明細書において「炭化水素基」という表現は、単に炭素原子および水素原子から成る基を指す。このような基は、特に指定のない限り、単独に、または指定された最大数の炭素原子に適合する任意の組み合わせの、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状構造を含み得、および、指定された最大数の炭素原子が可能な場合、芳香族を含む飽和または不飽和であり得る。
【００１１】
本明細書において「Ｃ１−ｘアルキル」（ここでｘは、１より大きい整数である。）という表現は、直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、構成炭素原子の数は、１〜ｘの範囲である。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生した表現は、類似の方法で解釈される。最も適切には、このような基における炭素原子の数は、６個を超えない。
【００１２】
本明細書において「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、ここでフッ素および塩素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
【００１３】
本明細書において「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３個から６個の環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１４】
医薬での使用のために、式Ｉの化合物は薬学的に許容できる塩の形態であり得る。しかし、他の塩は、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容できる、適した塩は、酸付加塩を含み、この塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容できる酸の溶液と混合することにより生成させることができる。別に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、前記酸性部分を適した塩基で中和することにより薬学的に許容できる塩を生成することができる。このようにして生成させた薬学的に許容できる塩の例には、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四級アンモニウム塩などの、適した有機塩基を用いて生成させた塩が含まれる。
【００１５】
本発明による化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、これらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、これらはさらに、ジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような異性体および任意の比率におけるこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。
【００１６】
式Ｉにおいて、Ｈｅｔで示される前記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２つまでの環原子を含む。適した６員ヘテロアリール環は、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンを含む。適した５員環は、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イミダゾールおよびチアゾールを含む。１つの特定の実施形態において、Ｈｅｔはピリジンおよびチオフェンから選択される。もう１つの実施形態において、Ｈｅｔはピリジンを表し、および化合物は、式ＩＡに基づく。
【００１７】
式Ｉの化合物において、ｔは１または２である。１つの特定の実施形態において、ｔは２である。
【００１８】
Ｓ（Ｏ）ｔ部分は、Ｈｅｔで示される前記環上の可能な位置に結合することができる。Ｈｅｔがピリジン環を示す場合、Ｓ（Ｏ）ｔは、この２−または３−位に非常に適切に結合する。Ｈｅｔがチオフェン環を示す場合、Ｓ（Ｏ）ｔは、この２−位に非常に適切に結合する。
【００１９】
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義したとおりである。Ｗの適した例としては、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−およびシクロプロパン−１，２−ジイルが挙げられる。Ｗが−ＣＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＯ−である式Ｉの化合物が、Ｗが（それぞれ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−である対応する式Ｉの化合物と互変異性であることは容易に明らかになるであろう。両方の形態は、単独でまたは任意の割合の混合物で、本発明の範囲内である。１つの好ましい実施形態において、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−を示す。もう１つの好ましい実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。
【００２０】
Ｅが直鎖または分枝鎖アルキレンを示す場合、これは、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンまたはブチレンであり得る。前記アルキレン鎖Ｅは、酸素原子を場合により含有し得、これにより−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などのエーテル結合を形成する。さらにＥは、部分Ｚが上記式Ｉに示される関連したフェニル環に直接結合するように、化学結合を示すことができる。
【００２１】
好ましくは、Ｅは、化学結合またはメチレン結合を示す。
【００２２】
具体的な実施形態において、Ｅは化学結合を示す。
【００２３】
もう１つの具体的な実施形態において、Ｅはメチレン結合を示す。
【００２４】
Ｚは好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯＲａ、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａまたは上記で定義したように２つまでの置換基を有していてよい５員もしくは６員芳香族複素環を示す。
【００２５】
Ｚ基が場合により置換されている５員芳香族複素環を示す場合、これは、好適にはイミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはテトラゾール環であり、これらのいずれかは、通常はメチルにより場合により置換されていてよい。このような環は、炭素原子または窒素原子を介して結合されてよい。具体例としては、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イルおよび２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルが挙げられる。
【００２６】
Ｚ基が場合により置換されている６員芳香族複素環を示す場合、これは、好適にはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジン環であり、これらのいずれかは、通常はメチルまたはハロゲンにより場合により置換されていてよい。１つの具体例は、２−ピリジルである。
【００２７】
ＲａおよびＲｂは、Ｈもしくは上記で定義したように場合により置換されている炭化水素基を独立して表し、または窒素原子を介して結合する場合、これらは上記で定義したように置換基を有していてよい複素環を完成することができる。ＲａまたはＲｂにより示される炭化水素基は、好ましくは非芳香族である。前記炭化水素基は、３つまでのフッ素置換基を場合により有していてよく、更に、または別に、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基を有していてよい。好ましい置換基は、Ｆ、ＯＨおよびＣＮを含む。通常、ＲａおよびＲｂは、Ｈ；場合により置換されているＣ１−６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチルなど）；場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよび１−ヒドロキシシクロブチルなど）；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）を独立して表し；または、窒素原子を介して結合する場合、上記で定義したように３つまでの置換基を有していてよい４、５または６員複素環の残基を一緒に示す。このような環は、ＲａおよびＲｂに連結する窒素原子を含めて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される多くとも２つのヘテロ原子を通常含み、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンを含む。ＮＲａＲｂにより示される環式基の典型的な例としては、アゼチジン−１イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３，−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００２８】
ＺがＲａを示す場合、Ｒａは、非常に好適にはＨまたは場合により置換されているＣ１−６アルキルまたは場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルを表し、およびＥは、好適には化学結合を示す。
【００２９】
−Ｅ−Ｚ部分の好ましい例は、Ｈ、イソプロピル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳＯｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、モルホリン−４−イルおよびモルホリン−４−イルメチルを含む。
【００３０】
前記−Ｅ−Ｚ部分に結合するヘテロアリール環は、上記で定義したようにさらに２つまでの置換基Ｒ２を場合により有する。通常、ｎは０または１であり、したがって１つを超えないＲ２基が存在する。最も好ましくはｎは、０である。存在する場合、好ましいＲ２の例はハロゲン（特にＦ）、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）ＣＮおよびＣＯＮＨ２を含む。
【００３１】
式Ｉにおいて、ｍは０、１、２または３を表し、しかし好ましくは１または２を示す。各Ｒ１は好ましくは、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）、ヒドロキシメチル、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される。（Ｒ１）ｍの具体的な実施形態は、Ｈ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、３−シアノ、４−シアノ、２−クロロ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メチル、４−フルオロ−２−ヒドロキシ、４−クロロ、２−ヒドロキシ、２−シアノ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メトキシ、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルおよび２−メチルを含む。１つの特定の実施形態において、（Ｒ１）ｍは、フェニル環の４−フルオロまたは２，４−ジフルオロ置換を示す。
【００３２】
Ｒ７は、好ましくはＨ、ハロゲン（ＢｒまたはＣｌなど）、ＣＮまたはＣＯＮＨ２を示す。最も好ましくは、Ｒ７はＨを示す。
【００３３】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【００３４】
【化５】
の化合物、またはこの薬学的に許容できる塩を提供し、
ここで全ての可変要素は、前記と同様の意味および好ましい例を有する。
【００３５】
この実施形態の範囲内において、前記Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは前記−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合部位に隣接した、または環窒素に隣接した環上の位置に結合する。
【００３６】
もう１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００３７】
【化６】
の化合物、またはこの薬学的に許容できる塩を提供し、
ここで全ての可変要素は、前記と同様の意味および好ましい例を有する。
【００３８】
この実施形態の範囲内において、前記Ｚ−Ｅ−部分は、好ましくは前記−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合部位に隣接した、および／または環窒素に隣接した環上の位置に結合する。
【００３９】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【００４０】
【化７】
の化合物、またはこの薬学的に許容できる塩を提供し、
ここで全ての可変要素は、前記と同様の意味および好ましい例を有する。
【００４１】
具体的な本発明の化合物は、以下で例示する化合物およびこれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００４２】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとしての活性を有し、したがって５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される障害の治療または予防において使用される。
【００４３】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用の、または吸入もしくは吹送による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、非経口滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、点滴剤、アンプル、経皮貼布、自己注射装置または座薬などの単位剤形である。主要有効成分は、通常、本発明の化合物またはこの薬学的に許容できる塩を含む均一な予備処方組成物を形成するために、製剤担体（例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム）、またはガムなどの従来の錠剤化成分、分散剤、懸濁化剤またはソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの界面活性剤、ならびに他の医薬希釈剤（例えば水）と混合される。これらの予備処方組成物を均一として言及した場合、前記組成物を均等に有効な単位剤形（錠剤、丸剤およびカプセルなど）に容易に細分することができるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。この予備処方組成物は、次いで、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述のタイプの単位剤形に細分される。一般的な単位剤形は、活性成分の１から１００ｍｇ（例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ）を含む。前記新規の組成物の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を有することができる剤形を提供するために、被覆するかまたは他の方法で調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側製剤成分および外側製剤成分を含むことができ、ここで後者は前者を覆う形態である。これらの２つの成分は、胃での崩壊に耐える役割をし、内側の成分を十二指腸まで完全な状態のままで運ぶかまたは放出を遅延させることを可能にする、腸溶性の層により隔てることができる。種々の物質をこのような腸溶性の層または被覆に使用することが可能であり、このような物質は、多くの高分子の酸ならびにセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質と高分子の酸との混合物を含むことができる。
【００４４】
経口または注射による投与用に、本発明の新規の組成物を含むことができる液状形態は、水溶液、液体入りまたはゲル入りのカプセル、適切に香りを付けたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、もしくはココナッツ油などの食用油を含む香りを付けた乳剤、並びにエリキシル剤および同様の製剤用ビヒクルを含む。水性懸濁液用の適切な分散または懸濁剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然ガムを含む。
【００４５】
本発明は、人体の治療方法における使用のための、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩も提供する。好ましくは、この治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に対するものである。
【００４６】
本発明は、さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を治療または予防するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００４７】
式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩の有効量を、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を患っているかまたはその状態になる傾向がある患者へ投与することを含む、前記患者の治療方法も開示される。
【００４８】
本発明の１つの態様において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、睡眠障害、特に不眠症である。本発明のさらなる態様において、前記５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、精神病性障害（統合失調症など）、鬱病、不安、パニック障害、強迫障害、疼痛、緑内障、摂食障害（神経性食欲不振症など）、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存状態または急性毒性、および更年期に関連するのぼせ、から選択される。
【００４９】
本明細書中で認識される治療において、例えば、不眠症または統合失調症において、適した投与レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、および特に約０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。本化合物は、１日当たり１から４回の投与計画で投与することができるが、好ましくは１日当たり１回であり、例えば就寝前である。
【００５０】
所望により、本発明による化合物は、他の睡眠導入剤または抗統合失調症薬または抗不安薬と一緒に同時投与され得る。このような同時投与は、患者がすでに他の従来の薬剤を含む、睡眠導入剤または抗統合失調症薬または抗不安薬治療の投与計画を定められている場合、望ましい可能性がある。特に、睡眠障害の治療のために、本発明の化合物は、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）などのＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト、またはゾルピデムなどの短時間でおよび／または即効性の睡眠薬、またはベンゾジアゼピン、バルビツレート、プロキネチシンモジュレーター、抗ヒスタミン剤、トラゾドンまたはＷＯ０３／０６８１４８に開示されているようなトラゾドンの誘導体と共に同時投与され得る。
【００５１】
本発明のさらなる態様によれば、睡眠障害、統合失調症または鬱病の治療または予防に使用するために、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物とガボキサドールの組み合わせが提供される。
【００５２】
また本発明によれば、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物をガボキサドールと組み合わせて、これを必要とする患者に投与することを含む、睡眠障害、統合失調症または鬱病の治療または予防の方法が提供される。
【００５３】
本明細書において、「組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物とガボキサドールとの両方の治療的有効量を前記患者に投与することを必要とするが、これが達成される方法は限定されない。従って、前記２つの種は、患者への同時投与用の単一用量の形態に組み合わされ得、または患者への同時投与または連続投与用の分離用量の形態で提供され得る。連続投与は、近い時間または離れた時間に行われ得、例えば、１つの種を朝に投与し、もう１つを夜に投与することができる。その連続投与用の種は、同じ回数でまたは異なる回数で投与することが可能であり、例えば、１つの種は１日１回で、もう１つは１日２回以上投与することができる。その連続投与用の種は、同じ経路によるかまたは異なる経路により、例えば、１つの種は経口でおよびもう１つは非経口で投与され得るが、可能であれば両方の種は経口投与が好ましい。
【００５４】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物およびガボキサドールを、薬学的に許容できる担体中に含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
本発明は、さらに、睡眠障害、統合失調症または鬱病の治療または予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物およびガボキサドールの使用を提供する。
【００５６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩もしくは水和物を含む第１医薬およびガボキサドールを含む第２医薬を、睡眠障害、統合失調症または鬱病を患っている患者に前記医薬を連続的にまたは同時に投与するための使用説明書と一緒に含むキットを提供する。
【００５７】
本明細書において「ガボキサドール」という用語は、遊離塩基または両性イオン形の４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール、および塩酸塩などのこの薬学的に許容できる酸付加塩も含む。最も好適には、ガボキサドールは、両性イオン形の結晶性一水和物の形態である。
【００５８】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物を式（２ａ）のスチレン：
【００５９】
【化８】
（式中、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒを表し、および全ての他の可変要素は前記と同様の意味を有する。）
と反応させることにより得ることができる。前記反応は、酢酸パラジウムおよび酢酸ナトリウムの存在下で１−メチルピロリドン中、高温（例えば、１３０℃）で行われる。「Ｈａｌ」は好ましくはＢｒである。
【００６０】
別法として、式（１ａ）の化合物は、通常、ＴＨＦ溶液中で（Ｐｈ）４Ｐｄ［０］および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で加熱して（例えば、マイクロ波照射を経て１５０℃まで）、ボロン酸誘導体（２ｂ）と反応させることができる。
【００６１】
さらに別法として、式（１ｂ）のアルデヒドを（３ａ）などのベンジルホスホネートまたは（３ｂ）などのベンジルホスホニウム塩とカップリングさせ、
【００６２】
【化９】
（式中、Ｒ１およびｍは、前記と同様の意味を有する。）
この反応は、ＢｕＬｉまたはクラウンエーテルと混合させた水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ＴＨＦ中で行うことができる。
【００６３】
さらに別法として、式（１ａ）の化合物をトリブチル（ビニル）スズで処理して、ブロモベンゼン（またはヨードベンゼン）（５）とカップリングすることができるアルケン（４）を得ることができ：
【００６４】
【化１０】
ここで全ての可変要素は前記と同様の意味を有する。前記カップリングは、（１ａ）と（２ａ）とのカップリングと同様の条件下で行われる。
【００６５】
式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は、化合物（６）を化合物（７）と反応させ、次いで得られたチオエーテル（８）を酸化することにより得ることができる：
【００６６】
【化１１】
（式中、Ｙ１はＩでありおよびＹ２はＳＨであるか、またはＹ１はＳＨでありおよびＹ２はＩであるかであり、ならびに全ての他の可変要素は前記と同様の意味を有する。チオエーテル（８）は、ＣｕＩおよびエチレングリコールおよび炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、イソプロパノールなどの溶媒中で生成させる。チオエーテル（８）を、１当量の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過酸化安息香酸）で酸化することで、ｔ＝１であるスルホキシド（１ａ）を提供する。過剰な酸化剤の使用は、ｔ＝２であるスルホン（１ａ）を提供する。
【００６７】
上記スルホンは、Ｙ１およびＹ２の１つがＩまたはＢｒであり、もう１つがＳＯ２−Ｎａ＋である、式（６）の化合物と式（７）の化合物との間の反応により直接得ることもできる。この反応は、１１０℃でＤＭＳＯ溶液中、前記ヨウ化物またはトリフレートなどのＣｕ（Ｉ）塩の存在下で行うことができる。
【００６８】
Ｗが−ＣＨ２ＣＯ−かまたはその互変異性型−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物とアセトフェノン（９）との反応により得ることができる：
【００６９】
【化１２】
（式中、Ｒ１およびｍは前記と同様の意味を有する。）
この反応は、還流ＴＨＦ中でＮ２下、リン酸カリウムなどの塩基の存在下でパラジウム触媒下で行うことができる。
【００７０】
Ｗが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、アルデヒド（１ｂ）をジエチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートと反応させ、得られたアルキンを適切なヨードベンゼンまたはブロモベンゼン（５）とカップリングさせることにより得ることができる。この第１段階は、炭酸カリウムの存在下でアルカノール中で行われ、および前記カップリング反応は、ＣｕＩおよび（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２などのＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下で行われる。
【００７１】
Ｗが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２である式Ｉの化合物は、アルデヒド（１ｂ）と適切なベンジルハロゲン化亜鉛（ｂｅｎｚｙｌｚｉｎｃ ｈａｌｉｄｅ）との反応により得ることができる。この反応は、−７８℃でＴＨＦ中、Ｃｕ（Ｉ）塩およびＢＦ３エーテラートの存在下で行うことができる。
【００７２】
Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である対応する化合物を、例えばＰｄ／ＣまたはＰｔＯ２を用いて水素化することにより得ることができる。
【００７３】
上記の反応段階を行う順序を変えることができることは、容易に明らかになるであろう。例えば、上記と同様の条件下で、式（９）または（２ａ）または（２ｂ）の化合物を式（７）の化合物（Ｘ＝Ｈａｌ）とカップリングさせ、この生成物を式（６）の化合物と反応させることが可能である。
【００７４】
上述の出発物質および試薬が市販ではない場合、これらは、公知の合成方法および／または本明細書における実施例部に記載の方法により、市販の前駆体から得ることができる。
【００７５】
上記方法のいずれかから最初に得られる任意の式Ｉの化合物に、適切な場合には、次いで当技術分野で公知の技術を用いてさらに望ましい式Ｉの化合物を得ることができることは理解されよう。例えば、Ｚ−Ｅ−、Ｒ１、Ｒ２またはＲ７で示される臭素置換基は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下でシアン化銅（Ｉ）で処理することにより、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でシアン化亜鉛で処理することにより、シアノに置き換えることができる。この結果得られたシアノ基は、次に、鉱酸、例えば８５％硫酸中１００℃で加熱することにより、または通常、還流したテトラヒドロフラン中でカリウムトリメチルシラノレートで処理することにより、またはアルカリ性過酸化水素で処理することにより、カルボキサミドへ変換することができる。同様に、Ｚ−Ｅ−またはＲ７で示されるフッ素置換基は、ＨＮＲａＲｂまたは適切な、場合により置換されているＮ−含有ヘテロアリール化合物と、通常、ＤＭＳＯ中で加熱して処理することにより、ＮＲａＲｂまたは場合により置換されているＮ−結合ヘテロアリール部分、例えば、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イルに置き換えることができる。同様に、Ｚ−Ｅ−で示される臭素置換基は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱して、適切なヘテロ芳香族化合物、例えば、２−メチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾールまたは１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１，２，４−トリアゾールのトリブチルスタンニル誘導体と反応させることにより、置換基を有していてもよいＣ−結合５員芳香族複素環、例えば、２−メチルテトラゾール−５−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルに置き換えることができる。Ｚ−Ｅ−で示されるシアノ置換基は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）還元および加水分解によって、ＣＨＯへ変換され得る。Ｚ−Ｅ−で示されるＣＨＯ置換基は、ＨＮＲａＲｂおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、ＣＨ２ＮＲａＲｂへ変換され得る。Ｚ−Ｅ−で示される置換基ＣＯＲａは、還元（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて）によりＣＨ（ＯＨ）Ｒａへ変換され得、またはＲｂＭｇＨａｌで処理することにより（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＲａ（ＯＨ）Ｒｂへ変換され得る。Ｚ−Ｅ−がＺ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−（ここでｙは、１、２、３、または４である。）の形態をとる化合物は、Ｚ−Ｅ−がＦである対応する化合物を強塩基の存在下でＺ−（ＣＨ２）ｙＯＨで処理することにより生成させることができる。
【００７６】
このような方法は、式Ｉの化合物の適切に置換されている前駆体を調製するために、および／またはＲ７の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を操作するために、使用され得る。化合物（６）への好ましい経路（ここでＨｅｔは、ピリジンを表し、Ｙ１は２−ブロモを表し、およびＺ−Ｅ−は、３−位に結合した１−ヒドロキシアルキルまたは１−ヒドロキシシクロアルキルを示す。）は、２−ブロモピリジンをリチウムジイソプロピルアミド、次いで適切なケトンで処理することを含む。
【００７７】
ＷがＣＯを含む化合物を、例えば、ＮａＢＨ４を用いて還元して、ＷがＣＨ（ＯＨ）を含む対応する化合物を提供することができる。これらを次いで、三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理し、ＷがＣＨＦを含む化合物を提供することができる。
【００７８】
本発明で使用する化合物の前記製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離され得る。化合物はラセミ体として調製され得、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的な合成によるかまたは分割によるかで調製され得る。化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性な酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成と、次いで分別再結晶および遊離塩基の再生、などの標準的な技術により、これらのエナンチオマー成分に分割することができる。ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成と、次いでクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助基の除去によっても、化合物を分割することができる。
【００７９】
上記合成手順のいずれかの間に、関係しているいずれかの分子の感受性または反応性の高い基を保護することは、必要および／または望ましいかもしれない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものなどの従来の保護基を用いて達成され得る。当分野で公知の方法を用いて、保護基を後の好都合な段階で除去することができる。このプロトコルの一例として、式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（３ｂ）または（９）の化合物のＸ基と反応させる前に、アクリロニトリル（例えば酢酸水溶液中、１００℃で）と反応させることにより、Ｙ２がＳＯ２−Ｎａ＋である式（７）の化合物は、対応する２−（アリールスルホニル）プロパンニトリルに変換され得る。その後、そのスルフィナート基をナトリウムメトキシド（例えば、メタノール／ＴＨＦ混合物中、周囲温度で）で処理して再生させることができる。
【００８０】
５−ＨＴ２Ａ受容体への、および５−ＨＴ２ＣおよびＩＫｒなどの他の受容体への化合物の結合について、Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の方法を用いて化合物を試験した。
【実施例】
【００８１】
スチリルボロン酸中間体
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸
１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９．６ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）を４０℃に温め、カテコールボラン（８．３ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その暗色の反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、次いで８０℃で２４時間攪拌した。室温に達すると、その混合物を２日間放置した。水を加え、得られた暗色固体を濾過により集めた。その固体をシンター（ｓｉｎｔｅｒ）上でトルエンで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。それは［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸および酸無水物の混合物（３．８ｇ）として確認された。
【００８２】
［（Ｅ）−２−（４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸を、１−エチニル−４−フルオロベンゼンから出発して同様に調製した。
【００８３】
（実施例１）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン
段階１
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１００ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルスルフィナートナトリウム（２１１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピリジンを得た。
【００８４】
段階２
これの５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸（２７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）とジオキサン／２Ｎ 炭酸セシウム（２ｍＬ／０．１７ｍＬ）中、５ｍＬのマイクロウェーブバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｖｉａｌ）中で混合した。このバイアルを１５０℃で１０分間、マイクロウエーブ反応器で加熱した。飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を酢酸エチル（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８５】
（実施例２）
４−｛［６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン
６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルバルデヒド（段階１の６−ブロモピリジン−２−カルボキシルデヒド（ｃａｒｂｏｘｙｌｄｅｈｙｄｅ）を用いて実施例１の方法に従って調製した。１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（０．０５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で３０分間窒素雰囲気下で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌を続けた。１Ｎ水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、表題化合物を得た。（７０ｍｇ，５９％）．σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１１−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
【００８６】
（実施例３−５）
以下の３つの化合物を、段階１の適切なハロピリジンおよび段階２の適切なスチリルボロン酸を用いて実施例１の方法に従って調製した。
【００８７】
【化１３】
【００８８】
【表１】
【００８９】
（実施例６）
５−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−アミン
段階１
５−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピリジン−２−アミン（２−アミノ−５−ブロモピリジンを用いて実施例１段階１の方法に従って調製した。９４８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（６６６ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合し、マイクロウエーブ反応器で１５０℃で１０分間、加熱した。反応混合物をシリカゲル上に乾燥充填し、酢酸エチル／イソヘキサンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５−［（４−ビニルフェニル）スルホニル］ピリジン−２−アミン（０．８２ｇ）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）．
【００９０】
段階２
５−［（４−ビニルフェニル）スルホニル］ピリジン−２−アミン（段階１で，１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロヨードベンゼン（９１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／トリエチルアミン（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に加えて、反応物をマイクロウエーブ反応器で１７０℃で２０分間、加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭａｓｓＬｙｎｘおよび分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．１８−６．１４（３Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
【００９１】
（実施例７）
メチル ２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチネート
段階１
４−ブロモフェニルスルフィナートナトリウム（１３０ｇ，０．５３ｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）中の懸濁液へ、アクリロニトリル（７０ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）および酢酸（６２ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）を加えた。反応液を１．５時間、１００℃で攪拌し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過し、水で十分に洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥して３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］プロパンニトリル（１２５ｇ．８５％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２２（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００９２】
段階２
酢酸ナトリウム（５４ｇ，０．６６ｍｏｌ）および４−フルオロスチレン（９０ｇ，０．７４ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５００ｍＬ）中の懸濁液へ、３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］プロパンニトリル（段階１で、９０ｇ，０．３３ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃の油浴に速やかに入れ、１３５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濾液の有機層を水で洗浄し（×３）、ついで減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンで粉末化し、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）プロパンニトリル（７３ｇ，７１％）を得た。σＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．１０−７．０２（３Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【００９３】
段階３
テトラヒドロフラン（１Ｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）中の３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）プロパンニトリル（段階２で、７５ｇ，０．２４ｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（１３ｇ，０．２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでイソヘキサンおよびジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過して、イソヘキサンで粉末化し、減圧下で乾燥して、４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（６６ｇ，９８％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．６５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．１５（４Ｈ，ｍ）．
【００９４】
段階４
４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（段階３で，７９５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、２−ブロモニコチン酸（５６３ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１．６７ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド中に懸濁し、１３０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、その濾過ケーキをさらに酢酸エチルで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで１％酢酸／酢酸エチルで溶出して精製し、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（７６０ｍｇ，７０％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００９５】
段階５
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（段階４で、１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。反応物をメタノール中の２Ｍアンモニアで希釈し、８０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し（×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得た（６５ｍｇ，６２％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．
【００９６】
（実施例８）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタノール
段階１
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（実施例７段階４で、０．５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２．３ｇ；１９．５８ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共沸して２−（｛４−（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノイルクロライド（推定１．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【００９７】
段階２
２−（｛４−（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノイルクロライド（段階１で，０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９９２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間攪拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。留去した後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１４６ｍｇ，６０％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【００９８】
（実施例９）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（｛４−（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノイルクロライド（実施例８段階１で，０．６５ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウムで処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（０．０５５ｇ，２４％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７０−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００９９】
（実施例１０）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
段階１
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタノール（実施例８で，０．６８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に懸濁し、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．３２ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加えて溶液を得た。分子篩（４Å，２ｇ，マイクロウエーブで活性化したばかりのもの）を加えて、反応液を１５分間攪拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ｔｅｔｒａｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）（３２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮すると同時にシリカに充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（０．３５ｇ，５２％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），７．５３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．１０−７．０３（３Ｈ，ｍ）．
段階２
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（段階１で，３５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、臭化メチルマグネシウム（３Ｍテトラヒドロフラン溶液；０．９５４ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）と共に１０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて精製し、表題化合物を得た（０．２７８ｇ，７６％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８４−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１００】
（実施例１１）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタノール
実施例７段階１から４（段階２の２，４−ジフルオロスチレンを使用）、および実施例８の手順に従って調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０１０１】
（実施例１２）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアミド
実施例１１のアルデヒド前駆体から、実施例９の方法に従って調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８９−７．８３（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０１０２】
（実施例１３）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン
実施例１０段階１の方法に従って、実施例１０の酸化により調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ）．
【０１０３】
（実施例１４）
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（実施例１０段階１で、１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．０９ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）に溶解し、フッ化セシウム（４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（３８ｍｇ，３２％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．１０−７．０２（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．６９（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８［ＭＨ＋］．
【０１０４】
（実施例１５）
６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
実施例９の方法に従って、６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボニルクロライド（実施例７段階１から４の方法に従って、段階４では４−ブロモピコリン酸を用いて、および実施例８段階１の方法に従って調製した）およびメチルアミンから調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．３３−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．
【０１０５】
（実施例１６）
エチル２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチネート
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチン酸（実施例７段階４で、０．５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、塩化オキサリル（１．１４ｍＬ，１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加えた。反応液をガスの発生がやむまで攪拌した。トルエンを加え、反応混合物を留去して乾燥させた。エタノールを加え、反応物を１６時間加熱還流した。反応物を冷却し、表題化合物の結晶を濾過して乾燥させた（０．４ｇ，７４％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１０６】
（実施例１７）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
段階１
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１２．５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（３．９ｇ，２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を３時間攪拌し、ついでアセトン（１ｍＬ，活性化したばかりの分子篩で乾燥させた）を加え、放置して温め室温にした。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１．４ｇ，２６％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．７Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｓ），１．６４（６Ｈ，ｓ）．
【０１０７】
段階２
２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（段階１）を、４［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウムと実施例７段階４の方法に従って反応させた。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ）．
【０１０８】
（実施例１８）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例１７の方法に従って、段階２の４［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウムを用いて調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ），７．４４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
（実施例１９）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階１から３の方法に従って、段階２の２，４−ジフルオロスチレンを用いて調製したもの、３０２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（特許ＷＯ２００３０９４９１８に記載の方法に従って調製したもの，１５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、マイクロウエーブで１６０℃で１時間加熱した。冷却した反応物を水中に注いだ。酢酸エチルで抽出したが、生成物は溶解しなかったため、固体残渣および酢酸エチルをフラスコの中で洗浄し、トルエンで共沸して３９９ｍｇを得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中に懸濁した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応液を２時間攪拌し、ついで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（５８ｍｇ，１４％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ），７．４６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０１１０】
（実施例２０）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール
プロピオンアルデヒドおよび２−ブロモピリジンから、実施例１７の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１１】
（実施例２１）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール
プロピオンアルデヒドおよび２−ブロモピリジンから、実施例１７の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１２】
（実施例２２）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
シクロブタノンおよび２−ブロモピリジンから、実施例１７の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９２［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１３】
（実施例２３）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
シクロブタノンおよび２−ブロモピリジンから、実施例１８の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【０１１４】
（実施例２４）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
実施例７段階１から４の方法に従って、２−（ジメチルアミノ）−３−ヨードピリジン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８（４８），８３３１に従って調製したもの）を用いて、段階４では１１０℃で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［ＭＨ＋］．
【０１１５】
（実施例２５）
２−フルオロ−３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、２−フルオロピリジン（１．４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で４時間攪拌した。−７８℃で、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のヨウ素（４．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌し、次いで水／テトラヒドロフラン（１：１，２ｍＬ）でクエンチした。混合物を０℃に温め、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去して２−フルオロ−３−ヨードピリジンを得た。これを実施例７段階４の方法に従って、１１０℃で処理し、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８［ＭＨ＋］．
【０１１６】
（実施例２６）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
２−フルオロ−３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン（実施例２５，５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）に溶解し、マイクロウエーブ反応器で１５０℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、表題化合物を白色固体として得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９［ＭＨ＋］．
【０１１７】
（実施例２７）
メチル ３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシレート
段階１
３−ブロモピコリン酸（１．９３ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３０．９ｇ，２５９ｍｍｏｌ）中で１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共沸した。残渣をメタノールに溶解し、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに加えた。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、メチル３−ブロモピリジン−２−カルボキシレートを油状物質として得た（１．３３ｇ，７２％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
【０１１８】
段階２
表題化合物を、メチル ３−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（段階１）から、実施例７段階４の方法に従って１１０℃で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８［ＭＨ＋］．
【０１１９】
（実施例２８）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド
段階１
メチル ３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシレート（実施例２７，１．１５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．７ｇ，２８．９７ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ，２５ｍＬ）を加え、次いで水（５００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性化してｐＨ＝３〜４にし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで粉末化し、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（１．０７ｇ，９６％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．２Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
段階２
表題化合物を、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（段階１）から、実施例９の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［ＭＨ＋］．
【０１２１】
（実施例２９）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−アミン
酢酸（９ｍＬ）中の２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−ニトロピリジン（２−ブロモ−３−ニトロピリジンを用いて、実施例７段階４の方法に従って９０℃で調製したもの，１．１４ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、鉄粉（０．８３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応物を７０℃で３時間加熱した後、冷却し、窒素気流で１晩濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（５８２ｍｇ，５５％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９−７．２１（５Ｈ，ｍ），６．４２（２Ｈ，ｓ）．
【０１２２】
（実施例３０、３１）
２−アミノ−３−ブロモピリジンから、実施例７段階１から４（段階４は１１０℃で）の方法に従って、段階２では適切なフッ化スチレンを用いて以下の２つの化合物を調製した。
【０１２３】
【化１４】
【０１２４】
【表２】
【０１２５】
（実施例３２）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン
段階１
２−クロロニコチン酸（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に懸濁した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液，１０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（０．８２ｇ，５３％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ）．
【０１２６】
段階２
４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階１から３の方法に従って、段階２で２，４−ジフルオロスチレンを使用して調製したもの、３ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（段階１で，１．５４ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、１６０℃で２時間加熱した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／イソヘキサンおよび５％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出して精製した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物を得た（１．３ｇ，３３％）。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７４−８．７１（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．８４（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（１Ｈ，ｔｎ），２．６７（３Ｈ，ｓ）．
【０１２７】
（実施例３３）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
実施例７の方法に従って、段階２では２−フルオロスチレンおよび段階４では２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（実施例１７段階１）を用いて、表題化合物を調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ），７．８４−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），１．７７（６Ｈ，ｓ）．
【０１２８】
（実施例３４、３５）
（１Ｒ）−および（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン（実施例３２で，０．３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノールとの混合物に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を放置して温め室温にした。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶し、１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］エタノール（ラセミ，０．１９ｇ，６３％）を得た。これの９０ｍｇを、ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ（２５０×１０ｍｍ ｉ．ｄ．），移動相ＣＯ２／ＭｅＯＨ ３５／６５，流量１０ｍｌ／分）によりそのエナンチオマーに分離した。
異性体１：σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４１−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．９１−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８２−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．５９（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ）．
異性体２：σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９１−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８３−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．５９（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
【０１２９】
（実施例３６）
１−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−４−イル］エタノン
段階１
３−ブロモイソニコチン酸（３．０２ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（９．５３ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が終了後（〜１時間）、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（４．５５ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去して、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを得た。その１．２ｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（４．９２ｍｌ，９．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を放置して温め室温にし、２時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（０．８ｇ，８２％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【０１３０】
段階２
実施例７段階４の方法に従って、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（段階１）から表題化合物を調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．２７（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．
【０１３１】
（実施例３７）
（１Ｒ，Ｓ）−１−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−４−イル］エタノール
１−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−４−イル］エタノン（実施例３６）から実施例３４の方法に従って調製した。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．１１（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０１３２】
（実施例３８）
Ｎ−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，２３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−アミン（実施例２９で，１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１０分間攪拌した。メタンスルホニルクロライド（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。メタンスルホニルクロライドをさらに１１０μＬおよび水素化ナトリウム５７ｍｇを加え、反応物を２４時間攪拌した。混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル、ついで１０％エタノール／酢酸エチル、ついで１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、次いで熱イソヘキサンで粉末化し、５０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで洗浄し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ），７．３０−７．２０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ）．
【０１３３】
（実施例３９）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチノニトリル
２−クロロニコチノニトリル（５７０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）と４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階３で，１．５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８．４ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で１２時間８０℃に加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣を（７５ｍＬ）に溶解し、沈殿物が形成されるまで水（約３０ｍＬ）を滴下した。固体を濾過により除去し、減圧下で乾燥して、表題化合物（７２０ｍｇ，４７％）を得た。σＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１３４】
（実施例４０）
Ｎ−｛［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパン−２−スルフィンアミド
段階１
トルエン（１８ｍＬ）中の２−クロロ−３−シアノピリジン（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）の冷却した（−４０℃）懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液，３６ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０℃で３０分間攪拌し、次いで放置して温め室温にした。溶液を濃硫酸（１２ｍＬ）と冷水（１００ｍＬ）との混合物中に注ぎ、２時間激しく撹拌した。混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去して、２−クロロニコチンアルデヒド（４．０６ｇ，８０％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１０．２７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．３Ｈｚ）．
【０１３５】
段階２
実施例３９の方法に従って、２−クロロニコチンアルデヒド（段階１）および４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナートナトリウム（実施例７段階３）から、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒドを調製した。
【０１３６】
段階３
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ニコチンアルデヒド（段階２で、２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（０．２８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７時間加熱還流した。冷却した反応混合物を食塩水中に注ぎ、酢酸エチルを加えた。混合物を１０分間攪拌し、ついで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下留去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に取り、水素化ホウ素ナトリウム（１７９ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、次いでジクロロメタンと水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで９０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（１９８ｍｇ，６２％）を得た。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８２−４．７０（２Ｈ，ｍ），１．１７（９Ｈ，ｓ）．
【０１３７】
（実施例４１）
｛［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミン
Ｎ−｛［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（実施例４０で，１９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を塩酸塩として得た（１５０ｍｇ，９２％）。σＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ）．
【０１３８】
（実施例４２）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン
テトラフルオロホウ酸（５０％，４０ｍＬ）中の３−アミノ−２−クロロピリジン（１２．２ｇ，０．１ｍｏｌ）およびエタノール（９５％，７５ｍＬ）の溶液を５℃に冷却した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（６．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を一度に加えた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過により除去し、次にアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムチオメトキシドを分けて加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮し、次にシリカのプラグを２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して通過させ、２−クロロ−３−（メチルチオ）ピリジン（１．５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を得た。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，５．２ｇ，０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。水酸化カルシウム（１ｇ，０．０１４ｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間攪拌し、その後ジクロロメタンで洗浄しながらＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで粉末化し、表題化合物を黄色固体として得た（０．９ｇ）。
【０１３９】
（実施例４３）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−チエニル］メタノール
実施例７段階４の方法に従って、（２−ブロモ−３−チエニル）メタノール（それ自体、ＷＯ２００４／０６５３８４Ａ１に従って調製した）を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：σ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．６，８．７），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５），７．３２−７．２２（４Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７［（Ｍ−ＯＨ）＋］．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩
【化１】
［式中：
ｍは、０、１、２または３であり；
ｔは、１または２であり；
Ｈｅｔは、０、１または２つのＲ２置換基を有する５または６員ヘテロアリール環を表し、ここで前記環原子の２つまではＯ、ＮおよびＳから選択され；
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨおよびＦから選択されるが、１つを超えないＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はＨ以外であり；またはＲ３およびＲ４が一緒に、もしくはＲ５およびＲ６が一緒にケト基を完成し；またはＲ４およびＲ６が一緒にシクロプロピル環を完成し；
Ｅは、化学結合または１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキレンを表し、場合により酸素原子を組み入れてエーテル結合を形成してよく；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａまたは場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を有する５員もしくは６員芳香族複素環から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基を表し、前記炭化水素基は、３個までのフッ素原子で場合により置換されていてよく、およびＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合により置換されていてよく；またはＲａおよびＲｂは、窒素原子を介して結合する場合、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの置換基を有する４、５または６員の複素環基を一緒に表し、；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ベンジルチオ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシメチルを表し；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し；
ならびにＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂまたはＮＲａＲｂで場合により置換されていてよい。）を示す。］。
【請求項２】
Ｈｅｔがピリジンまたはチオフェン環を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の、下記式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの薬学的に許容できる塩。
【化２】
（式中、ｎは、０、１または２であり、および他の可変要素は請求項１に記載のとおりである。）
【請求項４】
Ｚ−Ｅ−部分が、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合部位に隣接した環上の位置に結合する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ−Ｅ−部分が、環窒素に隣接した環上の位置に結合する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ−Ｅ−が、Ｈ、イソプロピル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳＯｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、モルホリン−４−イルおよびモルホリン−４−イルメチルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ１）ｍが、４−フルオロまたは２，４−ジフルオロ置換基を示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容できる担体内に、請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬における使用のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩
【化１】
［式中：
ｍは、０、１、２または３であり；
ｔは、１または２であり；
Ｈｅｔは、０、１または２つのＲ２置換基を有する５または６員ヘテロアリール環を表し、ここで前記環原子の２つまではＯ、ＮおよびＳから選択され；
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨおよびＦから選択されるが、１つを超えないＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はＨ以外であり；またはＲ３およびＲ４が一緒に、もしくはＲ５およびＲ６が一緒にケト基を完成し；またはＲ４およびＲ６が一緒にシクロプロピル環を完成し；
Ｅは、化学結合または１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキレンを表し、場合により酸素原子を組み入れてエーテル結合を形成してよく；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｔＲａ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａまたは場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される２つまでの置換基を有する５員もしくは６員芳香族複素環から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基を表し、前記炭化水素基は、３個までのフッ素原子で場合により置換されていてよく、およびＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合により置換されていてよく；またはＲａおよびＲｂは、窒素原子を介して結合する場合、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される３つまでの置換基を有する４、５または６員の複素環基を一緒に表し、；
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ベンジルチオ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシメチルを表し；
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し；
ならびにＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂまたはＮＲａＲｂで場合により置換されていてよい。）を示す。］。
【請求項２】
Ｈｅｔがピリジンまたはチオフェン環を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の、下記式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはこの薬学的に許容できる塩。
【化２】
（式中、ｎは、０、１または２であり、および他の可変要素は請求項１に記載のとおりである。）
【請求項４】
Ｚ−Ｅ−部分が、−Ｓ（Ｏ）ｔ−部分の結合部位に隣接した環上の位置に結合する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ−Ｅ−部分が、環窒素に隣接した環上の位置に結合する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ−Ｅ−が、Ｈ、イソプロピル、２−シアノエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシシクロブチル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＳＯｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、モルホリン−４−イルおよびモルホリン−４−イルメチルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ１）ｍが、４−フルオロまたは２，４−ジフルオロ置換基を示す、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容できる担体内に、請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬における使用のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５３２９９３（Ｐ２００８−５３２９９３Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５００２７９（Ｐ２００８−５００２７９）
【出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５００４４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９５２０５
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５００４４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９５２０５
【国際公開日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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