５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用のための４−アリールスルホニルピペリジン誘導体
式（Ｉ）：
の化合物は５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗薬であり、従って、睡眠障害や総合失調症等の中枢神経系障害の治療に有用である。
の化合物は５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗薬であり、従って、睡眠障害や総合失調症等の中枢神経系障害の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ受容体とも言う）に作用するスルホニル誘導体の類に関する。より詳細には、本発明は４位に弗素置換基をもつ４−アリールスルホニルピペリジン誘導体に関する。これらの化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力で選択的な拮抗薬であり、従って、特に不眠症等の睡眠障害、総合失調症等の精神病性障害、及び不安症等の精神障害を含む中枢神経系障害の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は一般にＤ２、５ＨＴ２Ｃ及びＩＫｒ受容体等の他のヒト受容体よりもヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して有効な結合を示す。従って、これらの化合物はこのような受容体間で結合親和性に差異のない化合物よりも副作用が少ないと予想できる。特に、これらの化合物はＩＫｒ受容体に対する作用が小さく、所望効果を心臓作用等の副作用から切り離すことができる。
【０００３】
本発明の化合物はその強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗活性により、不眠症等の睡眠障害、総合失調症等の精神病性障害に加え、鬱病、不安症、パニック障害、強迫神経症、疼痛、拒食症等の摂食障害、及びＬＳＤやＭＤＭＡ等の麻薬に関連する依存症又は急性毒性を含む神経症状の治療に有効であり、更に、神経弛緩薬の投与に関連する錐体外路症状の抑制にも有益である。前記化合物は更に眼圧低下にも有効であると思われ、また、更年期症状、特にのぼせの治療にも有効であると思われる（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８参照）。
【背景技術】
【０００４】
ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８、米国特許第４，２１８，４５５号及び４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５並びにＦｌｅｔｃｈｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３には特にスルホニル部分を含む各種化合物が記載されている。しかし、これらの文献のうちで本発明により提供される特定類の化合物を開示又は示唆しているものは皆無である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は一般にヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性（Ｋｉ）が１００ｎＭ以下、一般に５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下の強力で選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である。本発明の化合物はヒトドーパミンＤ２受容体に比較して少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性をヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対してもつと思われる。本発明の化合物はＩＫｒに比較して少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性をヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対してもつと思われる。本発明の化合物はヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性をヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対してもつと思われる。好ましい化合物はヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して少なくとも１００倍の選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式Ｉ：
【０００７】
【化３】
［式中、Ａｒは各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニル、ベンゾイソチアゾール−３−イル又はベンゾチオフェン−３−イルであり；
Ｒ１は水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、弗素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであり；
Ｑ１は水素；弗素；塩素；臭素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニルオキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキル；ニトリル；ＣＯＱ４もしくはＣＯ２Ｑ４（Ｑ４は水素又はＣ１−６アルキルである）；ＮＱ５Ｑ６、ＣＯＮＱ５Ｑ６もしくはＳＯ２ＮＱ５Ｑ６（Ｑ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｑ６は水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱ５とＱ６は一緒になって１個の酸素又は更に１個の窒素環原子を含んでいてもよいいずれかの４〜７員複素環を形成し、前記複素環は場合により３個までの弗素原子、ＣＦ３、メチル、エチル又はヒドロキシルで置換されていてもよい）；ヒドロキシル；ニトロ；ＳＯＱ７もしくはＳＯ２Ｑ７（Ｑ７はＣ１−４アルキルである）；ＮＱ８ＣＯＱ９、ＮＱ８ＣＯ２Ｑ９もしくはＮＱ８ＳＯ２Ｑ９（Ｑ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｑ９は水素又はＣ１−４アルキルであるか又はＱ８と一緒になって５〜７員環を形成する）；５員複素芳香環（但し、環原子のうちの１、２、３又は４個が窒素原子であるか、１又は２個が窒素原子であり且つ１個が酸素又は硫黄原子であるか、１個が酸素又は硫黄原子であって、前記複素芳香環は場合によりメチル、エチル又はヒドロキシルで置換されている）；又は１もしくは２個の窒素環原子を含む６員複素芳香環又はフェニル基（そのいずれかが場合により１もしくは２個の弗素もしくは塩素原子又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはトリフルオロメチル基で置換されている）であり；
Ｑ２は水素、弗素、塩素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｑ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであるか；
あるいはＱ２とＱ３は一緒になって５、６又は７員炭素環部分を形成し；
Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＷはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＯである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式Ｉの化合物のサブセットにおいて、Ｒ４はＨであり、ｍは１であり、ｎは０であり、ＷはＣＨ２であり、Ａｒは置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニルであり、ＮＱ５Ｑ６により表される複素環は場合によりメチル、エチル又はヒドロキシルで置換されている。
【０００９】
適切なＣ１−６アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。従って、このような基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、並びに直鎖及び分枝鎖ペンチル及びヘキシル基が挙げられる。
【００１０】
有利なＣ１−６アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル等が挙げられる。
【００１１】
好ましいＣ１−６アルキル基はメチル基である。
【００１２】
適切なアルケニル基及びアルキニル基と有利なアルケニル基及びアルキニル基は適切なアルキル基及び有利なアルキル基と類似である。
【００１３】
本明細書で使用する「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は３〜６員環の非芳香族単環式炭化水素環系を意味する。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１４】
医薬用として、式Ｉの化合物は医薬的に許容可能な塩の形態でもよい。他方、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造に他の塩が有用な場合もある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩酸が挙げられる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、式Ｉの化合物は両性イオンとして存在してもよいし、前記酸性部分を適切な塩基で中和することにより医薬的に許容可能な塩を形成してもよい。こうして形成される医薬的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；及びアミン塩（ピリジニウム塩を含む）や第４級アンモニウム塩等の適切な有機塩基と共に形成される塩が挙げられる。式Ｉの化合物は一般に遊離塩基、塩酸塩又はメタンスルホン酸塩の形態である。
【００１５】
本発明の化合物が１個以上の不斉中心をもつ場合には、それに応じてエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、更にジアステレオ異性体として存在することができる。当然のことながら、これらの全異性体と任意比率のその混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００１６】
式Ｉの化合物において、Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）、好ましくはＨ又はメチル、最も好ましくはＨを表す。
【００１７】
ｎは０、１又は２、好ましくは０又は１、最も好ましくは０を表す。
【００１８】
ｍは０又は１、一般に１を表すが、Ａｒがベンゾイソチアゾール又はベンゾチオフェン基を表す場合には、ｎとｍはいずれも０であることが好ましい。
【００１９】
ＷはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＯ、好ましくはＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＯを表す。１特定態様では、ｍ＝１であり、ＷはＣＨ２を表し、ｎ＝０であり、Ｒ４はＨである。
【００２０】
Ｑ１はＳＯ２基に対してパラ位に位置することが好ましい。Ｑ１の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、カルボキサミド、５員ヘテロアリール及びＮＱ５Ｑ６（Ｑ５とＱ６は好ましくは上記に定義したような複素環の残余を形成する）が挙げられる。Ｑ１により表される５員ヘテロアリール環の例としてはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール及びチアゾールが挙げられる。このような環は炭素を介して結合していてもよいし、あるいはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールの場合には窒素を介して結合していてもよい。ＮＱ５Ｑ６により表される複素環基の例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル及び４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００２１】
Ｑ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル又はメトキシが好ましく、特にＨ、Ｆ又はＣｌであり、Ｈ又はＦが最も好ましい。
【００２２】
Ｑ３はＨ又はＦが好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００２３】
Ｒ１はＡｒがフェニル基を表す場合には４位に結合していることが好ましい。Ｒ１の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、メトキシ及びＣＦ３、特にＨ、Ｆ、メチル及びＣＦ３が挙げられる。
【００２４】
Ｒ２はＡｒがフェニル基を表す場合には２位に結合していることが好ましい。Ｒ２の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）及びＣＦ３、特にＨ、Ｆ、メチル及びＣＦ３が挙げられる。
【００２５】
Ｒ３はＨ又はＦが好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００２６】
本発明の所定の有利な化合物としては式（ＩＩ）：
【００２７】
【化４】
（式中、Ｒ１’は水素、弗素、塩素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシであり；
Ｒ２’は水素、弗素又は塩素であり；
Ｒ３’は水素又は弗素であり；
Ｑ１’は水素、弗素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、カルボキサミド、ニトリル、又は１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｑ２’は水素、弗素又は塩素であり；
Ｑ３’は水素又は弗素である）の化合物と医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００２８】
式（ＩＩ）の所定の好ましい化合物において、Ｒ１’は水素又は弗素であり、Ｒ２’は水素又は弗素であり、Ｒ３’は水素である。
【００２９】
式（ＩＩ）の所定の好ましい化合物において、Ｑ１’は４位に位置し、水素、弗素、カルボキサミド、ニトリル又は１，２，３−トリアゾリルであり、Ｑ２’は水素又は弗素であり、Ｑ３’は水素である。
【００３０】
本発明の化合物の好ましいサブセットは式ＩＩＡ：
【００３１】
【化５】
（式中、Ｒ１３はＨを表し、Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＯＨを表すか、あるいはＲ１３とＲ１４は一緒になってケトを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記と同義であり、好ましい例も同様である）の化合物と医薬的に許容可能なその塩を含む。
【００３２】
この態様において、Ｒ１とＲ２はＨ及びＦから独立して選択すると非常に適切である。
【００３３】
この態様において、Ｑ２はＨ又はＦが好ましい。
【００３４】
この態様において、Ｑ１の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、モルホリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００３５】
本発明の特定化合物としては後記実施例に例示する化合物とその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬としての活性をもつため、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される疾患の治療又は予防に使用される。
【００３７】
本発明は１種以上の本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。これらの組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用又は吸入もしくは吹送投与用として、タブレット、ピル、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射器又は座剤等の単位剤形であることが好ましい。一般に主活性成分を例えば慣用錠剤化成分（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム類）、分散剤、懸濁剤又は界面活性剤（例えばモノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコール）等の医薬キャリヤー及び他の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する均質プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物が均質であるという場合には、組成物をタブレット、ピル及びカプセル等の均等に有効な単位剤形に容易に細分できるように活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。このプレ製剤組成物をその後、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記型の単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物のタブレット又はピルは持続作用の利点を付与する剤形を提供するようにコーティング又は他の方法で加工することができる。例えば、タブレット又はピルは内側処方成分と外側処方成分から構成し、後者を前者のエンベロープとすることができる。胃での崩壊を阻止するように機能し、内側成分を無傷で十二指腸に導入するか又は放出を遅らせる腸溶層により２成分を分離することができる。このような腸溶層又はコーティングには種々の材料を使用することができ、このような材料としては多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料の混合物が挙げられる。
【００３８】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に配合することができる液体形態としては水溶液、液体又はゲルを充填したカプセル、適当なフレーバー入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油又は椰子油）によるフレーバー入りエマルション、及びエリキシル剤等の医薬ビークルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤としては合成及び天然ガム類、例えばトラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【００３９】
本発明は人体の治療方法で使用するための式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。５−ＨＴ２Ａ受容体活性に媒介される症状の治療が好ましい。
【００４０】
本発明は更に５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造における式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用も提供する。
【００４１】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状をもつか又は発症する傾向のある対象の治療方法として、有効量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記対象に投与することを含む方法も開示する。
【００４２】
本発明の１側面では、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状は睡眠障害、特に不眠症である。本発明の別の側面では、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状は精神病性障害（例えば総合失調症）、鬱病、不安症、パニック障害、強迫神経症、疼痛、摂食障害（例えば拒食症）、ＬＳＤやＭＤＭＡ等の麻薬に関連する依存症又は急性毒性、及び更年期に関連するのぼせから選択される。
【００４３】
本発明による例えば不眠症又は総合失調症の治療において、適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は１日に１〜４回のレジメンで投与することができるが、１日１回、例えば就寝前に投与することが好ましい。
【００４４】
所望により、本発明の化合物は別の催眠薬又は総合失調症治療薬又は抗不安薬と併用投与してもよい。このような併用投与は患者が既に他の慣用医薬による催眠又は総合失調症治療又は抗不安治療レジメンに設定されている場合に望ましいと思われる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物：
【００４６】
【化６】
［式中、Ｘは脱離基（特に、Ｂｒ等のハロゲン化物）であり、他の全変数は上記と同義である］を反応させることにより製造することができる。反応は慣用アルキル化反応条件下で例えばテトラヒドロフランやアセトニトリル等の溶媒を使用して８０℃〜９０℃の温度でＫ２ＣＯ３、ＡｇＯ又はＣｓＣＯ３等の塩基の存在下に実施される。触媒量のＮａＩを慣用方法で使用してもよい。
【００４７】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶＡ）：
【００４８】
【化７】
［式中、Ａｒ、ｍ、ｎ、Ｗ及びＲ４は上記と同義である（但し、ＷはＣＨ２が好ましい）］の化合物で還元アルキル化してもよい。反応はエタノール中でホウ水素化ナトリウムとチタンテトライソプロポキシドの存在下に実施される。
【００４９】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物をエポキシド（ＩＶＢ）：
【００５０】
【化８】
（式中、Ａｒは上記と同義である）と反応させ、Ｒ４がＨであり、ｎが０であり、ｍが１であり、ＷがＣＨ（ＯＨ）である式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｖａ）：
【００５２】
【化９】
（式中、Ｐｒｔは保護基であり、例えばトリフルオロ酢酸又はＨＣｌ／エタノールで処理することにより除去することができるｔ−ブトキシカルボニル基である）の化合物から保護基を除去することによりｉｎ ｓｉｔｕ製造することができる。
【００５３】
式（Ｖａ）の化合物はｎＢｕＬｉ等の強塩基及び（ＰｈＳＯ２）２ＮＦ等の弗素化剤と反応させることにより式（Ｖｂ）の対応する化合物から製造することができる。この反応は通常はテトラヒドロフラン等の溶媒中で−７８℃〜２５℃の温度で実施される。
【００５４】
化合物（Ｖｂ）は式（ＶＩ）のチオールを式（ＶＩＩ）のピペリジン：
【００５５】
【化１０】
［式中、Ｙは脱離基（好ましくはメシラート又は同様のスルホン酸エステル）であり、他の全変数は上記と同義である］と反応させ、得られたチオエーテルを酸化させることにより得られる。チオエーテルの形成は還流下のアセトニトリル中でＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下に実施され、酸化は慣用手段により（例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用するか又はクロロホルム中でオキソンと水和アルミナの存在下に還流させることにより）実施することができる。これらの方法の詳細はＷＯ００／４３３６２とＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載されている。
【００５６】
所望により、対応するスルホキシド中間体を介して（例えば第１段階として周囲温度でオキソン法を使用することにより）上記酸化を２段階で実施してもよい。スルホキシドは（一般に周囲温度のジクロロメタン等の不活性溶媒中で三弗化アンチモンの存在下に）三弗化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等の弗素化剤で処理することによりピペリジン環の４位を弗素化することができる。得られた化合物を（例えば周囲温度のジクロロメタン等の不活性溶媒中で）メタクロロ過安息香酸等の酸化剤で処理すると、化合物（Ｖａ）が得られる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の弗素原子の代わりに水素原子をもつ対応する化合物の弗素化により製造することもできる。これはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で−７８℃〜２５℃にて（ＰｈＳＯ２）２ＮＦ等の弗素化剤とＮａＨＭＤＳ等の強塩基を使用して実施することができる。
【００５８】
式ＶＩ及びＶＩＩの出発材料が市販されていない場合には、後記実施例に記載の方法と同様の方法、又は当分野で周知の標準方法により製造することができる。
【００５９】
当然のことながら、上記方法の任意のものから最初に得られた式Ｉの任意化合物をその後、当分野で公知の技術を使用して式Ｉの別の所望化合物に適宜変換してもよい。例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下にシアン化銅（Ｉ）で処理するか又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にシアン化亜鉛で処理することにより、Ｑ１がブロモを表す最初に得られた式Ｉの化合物をＱ１がシアノを表す式Ｉの対応する化合物に変換することができる。こうして得られたＱ１がシアノを表す式Ｉの化合物を無機酸（例えば８５％硫酸）中で１００℃に加熱するか又は一般に還流下のテトラヒドロフラン中にてカリウムトリメチルシラノラートで処理することによりＱ１がカルボキサミドを表す式Ｉの対応する化合物に更に変換することができる。あるいは、Ｑ１がブロモを表す最初に得られた式Ｉの化合物を一酸化炭素雰囲気下で１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、ジイソプロピルアミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下に加熱することによりＱ１がカルボキサミドを表す式Ｉの対応する化合物に直接変換することもできる。例えば、式Ｉの化合物のＱ１が場合により置換されたＮ結合複素環部分（例えばイミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はアゼチジン−１−イル）を表す場合には、これらの化合物はＱ１がフルオロを表す式Ｉの対応する化合物を一般にＤＭＳＯ中で加熱下に適当な場合により置換されたＮ−複素環で処理することにより製造することができる。例えば、式Ｉの化合物のＱ１が場合により置換されたＣ結合５員複素芳香環（例えば２−メチルテトラゾール−５−イル又は１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）を表す場合には、これらの化合物はＱ１がブロモを表す式Ｉの対応する化合物を一般にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で加熱下にテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）等の遷移金属触媒の存在下に適当な複素芳香族化合物のトリブチル錫誘導体（例えば２−メチル−５−トリブチルスタニルテトラゾール又は１−メチル−５−トリブチルスタニル−１，２，４−トリアゾール）と反応させることにより製造することができる。
【００６０】
同様に、ＷがＣＯである化合物を還元すると、ＷがＣＨ（ＯＨ）である対応する化合物が得られる。これらの化合物をＤＡＳＴで処理すると、ＷがＣＨＦである化合物が得られる。
【００６１】
本発明で使用される化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が生じる場合には、これらの異性体を分取クロマトグラフィー等の慣用技術により分離することができる。化合物はラセミ形で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを製造してもよい。化合物は例えば、分取ＨＰＬＣ等の標準技術を用いるか又は光学活性酸（例えばジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）との塩形成によるジアステレオマー対の形成後、分別結晶化と遊離塩基の再生によりその成分エナンチオマーに分割することができる。化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成後にクロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することにより分割することもできる。
【００６２】
上記任意合成シーケンスの間に、任意該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるか及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【００６３】
Ｆｌｅｔｃｈｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の方法を使用して５−ＨＴ２Ａ受容体と他の受容体（例えば５−ＨＴ２ＣやＩＫｒ）に対する結合について化合物を試験した。
【００６４】
（実施例１）
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン
水和アルミナ（１０％水，１３ｇ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液にＮ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルチオ）ピペリジン（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４９２−５０３に従って製造）を加えた後、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２４ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液としてシリカクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルフィニル）ピペリジンが得られた（３．５ｇ，６９％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．８（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７５（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ）。
【００６５】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルフィニル）ピペリジン（３．１７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、三塩化アンチモン（１９４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、三弗化ジエチルアミノ硫黄（２．８ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した後に冷飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、予めＭｇＳＯ４で乾燥して濾過しておいたｍＣＰＢＡ（５０−５５％；７．３ｇ，０．０２１ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後に飽和メタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液とブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後に溶媒を減圧除去し、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジンが白色固体として得られた（２．３ｇ，７０％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６（９Ｈ，ｓ）１．９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｍ），７．８（４Ｈ，ｄｄ）。
【００６６】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジン（２．３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶かし、濁った溶液が透明になるまでエタノールを加えた（約２０ｍＬ）。反応混合物を８５℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エタノールを蒸発させ、５Ｎ ＮａＯＨを加えることにより酸性溶液を塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧蒸発後に４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジン塩酸塩が白色固体として得られた（１．４ｇ，８０％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（２Ｈ，ｄｔ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｄｔ），３．０９（２Ｈ，ｄｔ），７．７５（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２，３２４（Ｍ＋１）。
【００６７】
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジン塩酸塩（１．４ｇ，４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、炭酸カリウム（１．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）を加えた後、臭化２，４−ジフルオロフェネチル（ＷＯ００／４３３６２に記載されているように製造，１．３ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。冷却後に反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が白色固体として得られた（０．９５０ｇ，５１％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８６（２Ｈ，ｔ），２．２２−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．７４（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６２，４６４（Ｍ＋１）。
【００６８】
（実施例２）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン
方法１
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（９５．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４９２−５０３に従って製造）の−７８℃ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。溶液を０℃まで昇温させ、５分間撹拌した後、−７８℃まで再冷却した。Ｎ−フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン（８０．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）溶液を加え、混合物を周囲温度まで放置した後、１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした後、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ２で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（１９ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９７（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２（１００％，［ＭＨ］＋）。
【００６９】
方法２
ｎ−ブチルリチウム（イソヘキサン中１．６Ｍ；１３ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。１時間後にＮ−フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン（６．０４ｇ，１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した後に水（１ｍＬ）を加えてクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で分配した。有機フラクションをブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、Ｎ−ＢＯＣ４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジンがオフホワイト固体として得られた（４．８ｇ）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．９３−７．９６（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６１［Ｍ−ＢＯＣ）Ｈ］＋。
【００７０】
Ｎ−ＢＯＣ４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の混合物に懸濁し、溶解が生じるまで混合物を８０℃まで加熱した。次に溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をＥｔ２ＯとＥｔＯＡｃの１０：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄すると、４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩が白色固体として得られた。
【００７１】
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩を実施例１に記載したように臭化ジフルオロフェネチルでアルキル化し、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶すると、分析により上記データに一致する標記化合物が得られた。
【００７２】
（実施例３）
４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル
方法１
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（０．３５０ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、シアン化亜鉛（０．０９０ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃まで２時間加熱した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を更に１００ｍｇ加えた後、０．５時間後に更に１００ｍｇを加えた。次に、パラジウム触媒を更に１００ｍｇ加え、反応混合物を９５℃に７２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機層を合わせて水（×３）とブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、得られた固体をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶すると、標記化合物が白色固体として得られた（０．１５３ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８７（２Ｈ，ｍ），２．３３（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
【００７３】
方法２
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（２５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を混合して１２０℃まで１８時間加熱した。冷却後、水（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過により単離した。残渣を水洗（１０ｍＬ）し、連続空気流により乾燥すると、分析により上記データに一致する標記化合物（１０ｍｇ）が得られた。
【００７４】
方法３
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン（２５ｇ，６２ｍｍｏｌ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４９２−５０３に従って製造）、シアン化亜鉛（８．７３ｇ，７４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（２５０ｍＬ）に加え、混合物を１６０℃に３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で分配した。有機フラクションを水（２×１５０ｍＬ）とブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、約１００ｍＬまで減圧濃縮すると、この時点で沈殿し始めた。Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾別し、更にＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空炉で乾燥すると、Ｎ−ＢＯＣ４−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリルが得られた（９．９ｇ）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６５−７９（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００７５】
ｎ−ブチルリチウム（イソヘキサン中１．６Ｍ；１８．３ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた後、５分後にＮ−ＢＯＣ４−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリル（９．９ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。溶液を−１０℃まで昇温させ、９０分間撹拌した後にＮ−フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン（１０．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、３０分間撹拌した後にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で分配した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリルが得られた（６ｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．１１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００７６】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリルを夫々実施例２及び１に記載の方法により脱保護及びアルキル化すると、分析により上記データに一致する標記化合物が得られた。
【００７７】
（実施例４）
４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド
水（０．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及び過酸化水素水（約５０％，０．０５ｍＬ，約０．７ｍｍｏｌ）を４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に激しく撹拌下に順次加えた。３０分後に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で分配し、有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記生成物が白色固体として得られた（８ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ Ｊ８．４Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ Ｊ８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ］＋。
【００７８】
（実施例５）
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリル（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）とカリウムトリメチルシラノラート（３４６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配し、水性部分を更にＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，３０−８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンズアミドが得られた（３５０ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．２８（１Ｈ，ｍ），８．０２（４Ｈ，ｓ）。
【００７９】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンズアミドを夫々実施例２及び１に記載の方法により脱保護及びアルキル化すると、標記化合物が白色固体として得られた。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９７（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄＪ８．３Ｈｚ），８．１２−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ］＋。
【００８０】
実施例１−５と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例６−２２）を製造した。
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル （ＥＳ＋）３９１［ＭＨ］＋。
４−｛［４−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ］＋。
４−｛［４−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
４−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ］＋。
６−フルオロ−３−（｛４−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１，２ベンゾイソチアゾール ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ］＋。
【００８１】
（実施例２３）
４−［４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）フェニル］モルホリン
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（２５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１．５ｍＬ）に溶かした。モルホリン（０．０１ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）とｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．７ｍｇ；５ｍｏｌ％）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気し、酢酸パラジウム（１．１ｍｇ；２ｍｏｌ％）と炭酸セシウム（２６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水で分配し、有機層を合わせて水とブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が白色固体として得られた（１６ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［ＭＨ］＋。
【００８２】
（実施例２４）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン
４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（１００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶かした。ピロリジン（０．６１ｍＬ，７．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波反応器で１５０℃まで１０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で分配した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物が精製を必要としない白色固体として得られた（１０２ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｍ）２．０（４Ｈ，ｍ）２．１（２Ｈ，ｍ）２．５（２Ｈ，ｍ）２．７（２Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｍ）３．３５（４Ｈ，ｍ）６．７（２Ｈ，ｄ）７．０（１Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．４（１Ｈ，ｍ）７．６（２Ｈ，ｄ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３［ＭＨ］＋。
【００８３】
実施例２３−２４と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例２５−３１）を製造した。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６７［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニルスルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３５［ＭＨ］＋。
４−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル］−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニルスルホニル］−４−フルオロピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０３［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（［１，２，３］トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５１［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピロール−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０［ＭＨ］＋。
【００８４】
実施例２４と同様の方法により４−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジンから以下の化合物（実施例３２−３５）を製造した。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６８［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６８［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［ＭＨ］＋。
【００８５】
（実施例３６）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）と２−（トリブチルスタニル）オキサゾール（０．０４ｍＬ，０．１１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶かし、溶液を窒素で５分間脱気した後に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．８ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃に７２時間加熱した後にＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジに通し、吸着物を更にＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ中アンモニア（２Ｍ，１０ｍＬ）を導入すると、生成物が溶出した。フラクションを合わせ、揮発分を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，６５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（２８ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８（２Ｈ，ｍ）２．１（４Ｈ，ｍ）２．５５（２Ｈ，ｍ）２．７（２Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｍ）７．０（１Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．４（１Ｈ，ｍ）７．５５（１Ｈ，ｓ）８．０５（２Ｈ，ｄ）８．２９（２Ｈ，ｄ）８．３５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５１［ＭＨ］＋。
【００８６】
実施例３６と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例３７−４０）を製造した。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６７［ＭＨ］＋。
【００８７】
（実施例４１）
４−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン
ｎ−ブチルリチウム（イソヘキサン中１．６Ｎ；１．０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（５００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）の−７８℃ジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。１時間後に１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．５４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を素早く加え、混合物を５分間撹拌した後に０℃まで昇温させ、この温度で更に１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を夫々実施例２及び１に記載したように脱保護及びアルキル化した。最終生成物を５０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンで洗浄すると、標記化合物が白色固体として得られた（１１７ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２，４８０［ＭＨ］＋。生成物は実施例２に記載したデータに一致する３．６％の不純物１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジンも含有していた。
【００８８】
（実施例４２）
（ＲＳ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン
４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ，ｍｍｏｌ）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、遊離塩基をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン（１８７ｍｇ）が白色固体として得られた。
【００８９】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン（０．１７ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン（１８７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に加え、得られた溶液を１０５℃まで１０時間加熱した。冷却後、反応溶液をブライン溶液（１０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水洗（３×１０ｍｌ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、（ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］エタノールが白色固体として得られた（１０８ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｍ）２．０５（２Ｈ，ｍ）２．２（２Ｈ，ｍ）２．５（２Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｍ）４．９５（１Ｈ，ｍ）５．３９（１Ｈ，ｄ）７．０５（１Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．５（１Ｈ，ｍ）７．７２（２Ｈ，ｍ）７．８５（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９［ＭＨ］＋。
【００９０】
（ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］エタノール（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）無水ＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下に三弗化（ジエチルアミノ）硫黄（０．０２ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間−７８℃で撹拌した後、室温まで放置し、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（２９ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８（２Ｈ，ｍ）２．１（２Ｈ，ｍ）２．２（２Ｈ，ｍ）２．７（２Ｈ，ｍ）２．９５（３Ｈ，ｍ）５．８−５．９（１Ｈ，ｄｄｄ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．２５（１Ｈ，ｍ）７．５５（１Ｈ，ｍ）７．７２（２Ｈ，ｍ）７．８５（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
【００９１】
（実施例４３）
２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
４−フルオロ−２’−ブロモアセトフェノン（５５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中の混合物に加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌した後に水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（３０ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ１１．６），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．９），７．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．８），８．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．２及び８．７），８．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．６及び８．９）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８［ＭＨ］＋。
【００９２】
（実施例４４）
（ＲＳ）−４−フルオロ−１−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン
ホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、（ＲＳ）−２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノールが白色固体として得られた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８［ＭＨ］＋。
【００９３】
（ＲＳ）−２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノールを実施例４２に記載したように標記化合物に変換した：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．０４（３Ｈ，ｍ），５．６７−５．７９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
【００９４】
実施例４２−４４と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例４５−４８）を製造した。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ］＋。
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］エタノン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０［ＭＨ］＋。
（ＲＳ）−４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４５［ＭＨ］＋。
（ＲＳ）−４−（｛４−フルオロ−１−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ］＋。
【００９５】
（実施例４９）
（ＲＳ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン
チタンテトライソプロポキシド（０．２９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（１７９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロフェニルアセトン（１１６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）溶液に加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウムを加え（４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、撹拌を２時間続けた。水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、二相混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濾液を分配し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、半純生成物が得られ、ＨＣｌの１Ｎ Ｅｔ２Ｏ溶液で処理することにより更に精製した後に固体残渣を更にＥｔ２Ｏで洗浄すると、標記化合物が塩酸塩として得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．０９−１．１９（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．５６（５Ｈ，ｍ）．７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ），１１．１０−１１．２０（ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６［ＭＨ］＋。
【技術分野】
【０００１】
本発明はセロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ受容体とも言う）に作用するスルホニル誘導体の類に関する。より詳細には、本発明は４位に弗素置換基をもつ４−アリールスルホニルピペリジン誘導体に関する。これらの化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力で選択的な拮抗薬であり、従って、特に不眠症等の睡眠障害、総合失調症等の精神病性障害、及び不安症等の精神障害を含む中枢神経系障害の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は一般にＤ２、５ＨＴ２Ｃ及びＩＫｒ受容体等の他のヒト受容体よりもヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して有効な結合を示す。従って、これらの化合物はこのような受容体間で結合親和性に差異のない化合物よりも副作用が少ないと予想できる。特に、これらの化合物はＩＫｒ受容体に対する作用が小さく、所望効果を心臓作用等の副作用から切り離すことができる。
【０００３】
本発明の化合物はその強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗活性により、不眠症等の睡眠障害、総合失調症等の精神病性障害に加え、鬱病、不安症、パニック障害、強迫神経症、疼痛、拒食症等の摂食障害、及びＬＳＤやＭＤＭＡ等の麻薬に関連する依存症又は急性毒性を含む神経症状の治療に有効であり、更に、神経弛緩薬の投与に関連する錐体外路症状の抑制にも有益である。前記化合物は更に眼圧低下にも有効であると思われ、また、更年期症状、特にのぼせの治療にも有効であると思われる（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８参照）。
【背景技術】
【０００４】
ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８、米国特許第４，２１８，４５５号及び４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５並びにＦｌｅｔｃｈｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３には特にスルホニル部分を含む各種化合物が記載されている。しかし、これらの文献のうちで本発明により提供される特定類の化合物を開示又は示唆しているものは皆無である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は一般にヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性（Ｋｉ）が１００ｎＭ以下、一般に５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下の強力で選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である。本発明の化合物はヒトドーパミンＤ２受容体に比較して少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性をヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対してもつと思われる。本発明の化合物はＩＫｒに比較して少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性をヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対してもつと思われる。本発明の化合物はヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性をヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対してもつと思われる。好ましい化合物はヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に比較して少なくとも１００倍の選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式Ｉ：
【０００７】
【化３】
［式中、Ａｒは各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニル、ベンゾイソチアゾール−３−イル又はベンゾチオフェン−３−イルであり；
Ｒ１は水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、弗素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであり；
Ｑ１は水素；弗素；塩素；臭素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニルオキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキル；ニトリル；ＣＯＱ４もしくはＣＯ２Ｑ４（Ｑ４は水素又はＣ１−６アルキルである）；ＮＱ５Ｑ６、ＣＯＮＱ５Ｑ６もしくはＳＯ２ＮＱ５Ｑ６（Ｑ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｑ６は水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱ５とＱ６は一緒になって１個の酸素又は更に１個の窒素環原子を含んでいてもよいいずれかの４〜７員複素環を形成し、前記複素環は場合により３個までの弗素原子、ＣＦ３、メチル、エチル又はヒドロキシルで置換されていてもよい）；ヒドロキシル；ニトロ；ＳＯＱ７もしくはＳＯ２Ｑ７（Ｑ７はＣ１−４アルキルである）；ＮＱ８ＣＯＱ９、ＮＱ８ＣＯ２Ｑ９もしくはＮＱ８ＳＯ２Ｑ９（Ｑ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｑ９は水素又はＣ１−４アルキルであるか又はＱ８と一緒になって５〜７員環を形成する）；５員複素芳香環（但し、環原子のうちの１、２、３又は４個が窒素原子であるか、１又は２個が窒素原子であり且つ１個が酸素又は硫黄原子であるか、１個が酸素又は硫黄原子であって、前記複素芳香環は場合によりメチル、エチル又はヒドロキシルで置換されている）；又は１もしくは２個の窒素環原子を含む６員複素芳香環又はフェニル基（そのいずれかが場合により１もしくは２個の弗素もしくは塩素原子又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはトリフルオロメチル基で置換されている）であり；
Ｑ２は水素、弗素、塩素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｑ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであるか；
あるいはＱ２とＱ３は一緒になって５、６又は７員炭素環部分を形成し；
Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＷはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＯである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式Ｉの化合物のサブセットにおいて、Ｒ４はＨであり、ｍは１であり、ｎは０であり、ＷはＣＨ２であり、Ａｒは置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニルであり、ＮＱ５Ｑ６により表される複素環は場合によりメチル、エチル又はヒドロキシルで置換されている。
【０００９】
適切なＣ１−６アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。従って、このような基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、並びに直鎖及び分枝鎖ペンチル及びヘキシル基が挙げられる。
【００１０】
有利なＣ１−６アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル等が挙げられる。
【００１１】
好ましいＣ１−６アルキル基はメチル基である。
【００１２】
適切なアルケニル基及びアルキニル基と有利なアルケニル基及びアルキニル基は適切なアルキル基及び有利なアルキル基と類似である。
【００１３】
本明細書で使用する「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は３〜６員環の非芳香族単環式炭化水素環系を意味する。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１４】
医薬用として、式Ｉの化合物は医薬的に許容可能な塩の形態でもよい。他方、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造に他の塩が有用な場合もある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩酸が挙げられる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、式Ｉの化合物は両性イオンとして存在してもよいし、前記酸性部分を適切な塩基で中和することにより医薬的に許容可能な塩を形成してもよい。こうして形成される医薬的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；及びアミン塩（ピリジニウム塩を含む）や第４級アンモニウム塩等の適切な有機塩基と共に形成される塩が挙げられる。式Ｉの化合物は一般に遊離塩基、塩酸塩又はメタンスルホン酸塩の形態である。
【００１５】
本発明の化合物が１個以上の不斉中心をもつ場合には、それに応じてエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、更にジアステレオ異性体として存在することができる。当然のことながら、これらの全異性体と任意比率のその混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００１６】
式Ｉの化合物において、Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）、好ましくはＨ又はメチル、最も好ましくはＨを表す。
【００１７】
ｎは０、１又は２、好ましくは０又は１、最も好ましくは０を表す。
【００１８】
ｍは０又は１、一般に１を表すが、Ａｒがベンゾイソチアゾール又はベンゾチオフェン基を表す場合には、ｎとｍはいずれも０であることが好ましい。
【００１９】
ＷはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＯ、好ましくはＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＯを表す。１特定態様では、ｍ＝１であり、ＷはＣＨ２を表し、ｎ＝０であり、Ｒ４はＨである。
【００２０】
Ｑ１はＳＯ２基に対してパラ位に位置することが好ましい。Ｑ１の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、カルボキサミド、５員ヘテロアリール及びＮＱ５Ｑ６（Ｑ５とＱ６は好ましくは上記に定義したような複素環の残余を形成する）が挙げられる。Ｑ１により表される５員ヘテロアリール環の例としてはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール及びチアゾールが挙げられる。このような環は炭素を介して結合していてもよいし、あるいはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールの場合には窒素を介して結合していてもよい。ＮＱ５Ｑ６により表される複素環基の例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル及び４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００２１】
Ｑ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル又はメトキシが好ましく、特にＨ、Ｆ又はＣｌであり、Ｈ又はＦが最も好ましい。
【００２２】
Ｑ３はＨ又はＦが好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００２３】
Ｒ１はＡｒがフェニル基を表す場合には４位に結合していることが好ましい。Ｒ１の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、メトキシ及びＣＦ３、特にＨ、Ｆ、メチル及びＣＦ３が挙げられる。
【００２４】
Ｒ２はＡｒがフェニル基を表す場合には２位に結合していることが好ましい。Ｒ２の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）及びＣＦ３、特にＨ、Ｆ、メチル及びＣＦ３が挙げられる。
【００２５】
Ｒ３はＨ又はＦが好ましく、Ｈが最も好ましい。
【００２６】
本発明の所定の有利な化合物としては式（ＩＩ）：
【００２７】
【化４】
（式中、Ｒ１’は水素、弗素、塩素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシであり；
Ｒ２’は水素、弗素又は塩素であり；
Ｒ３’は水素又は弗素であり；
Ｑ１’は水素、弗素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、カルボキサミド、ニトリル、又は１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｑ２’は水素、弗素又は塩素であり；
Ｑ３’は水素又は弗素である）の化合物と医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００２８】
式（ＩＩ）の所定の好ましい化合物において、Ｒ１’は水素又は弗素であり、Ｒ２’は水素又は弗素であり、Ｒ３’は水素である。
【００２９】
式（ＩＩ）の所定の好ましい化合物において、Ｑ１’は４位に位置し、水素、弗素、カルボキサミド、ニトリル又は１，２，３−トリアゾリルであり、Ｑ２’は水素又は弗素であり、Ｑ３’は水素である。
【００３０】
本発明の化合物の好ましいサブセットは式ＩＩＡ：
【００３１】
【化５】
（式中、Ｒ１３はＨを表し、Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＯＨを表すか、あるいはＲ１３とＲ１４は一緒になってケトを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記と同義であり、好ましい例も同様である）の化合物と医薬的に許容可能なその塩を含む。
【００３２】
この態様において、Ｒ１とＲ２はＨ及びＦから独立して選択すると非常に適切である。
【００３３】
この態様において、Ｑ２はＨ又はＦが好ましい。
【００３４】
この態様において、Ｑ１の好ましい例としてはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、モルホリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００３５】
本発明の特定化合物としては後記実施例に例示する化合物とその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬としての活性をもつため、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される疾患の治療又は予防に使用される。
【００３７】
本発明は１種以上の本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。これらの組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用又は吸入もしくは吹送投与用として、タブレット、ピル、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射器又は座剤等の単位剤形であることが好ましい。一般に主活性成分を例えば慣用錠剤化成分（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム類）、分散剤、懸濁剤又は界面活性剤（例えばモノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコール）等の医薬キャリヤー及び他の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する均質プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物が均質であるという場合には、組成物をタブレット、ピル及びカプセル等の均等に有効な単位剤形に容易に細分できるように活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。このプレ製剤組成物をその後、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記型の単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物のタブレット又はピルは持続作用の利点を付与する剤形を提供するようにコーティング又は他の方法で加工することができる。例えば、タブレット又はピルは内側処方成分と外側処方成分から構成し、後者を前者のエンベロープとすることができる。胃での崩壊を阻止するように機能し、内側成分を無傷で十二指腸に導入するか又は放出を遅らせる腸溶層により２成分を分離することができる。このような腸溶層又はコーティングには種々の材料を使用することができ、このような材料としては多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料の混合物が挙げられる。
【００３８】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に配合することができる液体形態としては水溶液、液体又はゲルを充填したカプセル、適当なフレーバー入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油又は椰子油）によるフレーバー入りエマルション、及びエリキシル剤等の医薬ビークルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤としては合成及び天然ガム類、例えばトラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【００３９】
本発明は人体の治療方法で使用するための式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。５−ＨＴ２Ａ受容体活性に媒介される症状の治療が好ましい。
【００４０】
本発明は更に５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造における式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用も提供する。
【００４１】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状をもつか又は発症する傾向のある対象の治療方法として、有効量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記対象に投与することを含む方法も開示する。
【００４２】
本発明の１側面では、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状は睡眠障害、特に不眠症である。本発明の別の側面では、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状は精神病性障害（例えば総合失調症）、鬱病、不安症、パニック障害、強迫神経症、疼痛、摂食障害（例えば拒食症）、ＬＳＤやＭＤＭＡ等の麻薬に関連する依存症又は急性毒性、及び更年期に関連するのぼせから選択される。
【００４３】
本発明による例えば不眠症又は総合失調症の治療において、適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は１日に１〜４回のレジメンで投与することができるが、１日１回、例えば就寝前に投与することが好ましい。
【００４４】
所望により、本発明の化合物は別の催眠薬又は総合失調症治療薬又は抗不安薬と併用投与してもよい。このような併用投与は患者が既に他の慣用医薬による催眠又は総合失調症治療又は抗不安治療レジメンに設定されている場合に望ましいと思われる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物：
【００４６】
【化６】
［式中、Ｘは脱離基（特に、Ｂｒ等のハロゲン化物）であり、他の全変数は上記と同義である］を反応させることにより製造することができる。反応は慣用アルキル化反応条件下で例えばテトラヒドロフランやアセトニトリル等の溶媒を使用して８０℃〜９０℃の温度でＫ２ＣＯ３、ＡｇＯ又はＣｓＣＯ３等の塩基の存在下に実施される。触媒量のＮａＩを慣用方法で使用してもよい。
【００４７】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶＡ）：
【００４８】
【化７】
［式中、Ａｒ、ｍ、ｎ、Ｗ及びＲ４は上記と同義である（但し、ＷはＣＨ２が好ましい）］の化合物で還元アルキル化してもよい。反応はエタノール中でホウ水素化ナトリウムとチタンテトライソプロポキシドの存在下に実施される。
【００４９】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物をエポキシド（ＩＶＢ）：
【００５０】
【化８】
（式中、Ａｒは上記と同義である）と反応させ、Ｒ４がＨであり、ｎが０であり、ｍが１であり、ＷがＣＨ（ＯＨ）である式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｖａ）：
【００５２】
【化９】
（式中、Ｐｒｔは保護基であり、例えばトリフルオロ酢酸又はＨＣｌ／エタノールで処理することにより除去することができるｔ−ブトキシカルボニル基である）の化合物から保護基を除去することによりｉｎ ｓｉｔｕ製造することができる。
【００５３】
式（Ｖａ）の化合物はｎＢｕＬｉ等の強塩基及び（ＰｈＳＯ２）２ＮＦ等の弗素化剤と反応させることにより式（Ｖｂ）の対応する化合物から製造することができる。この反応は通常はテトラヒドロフラン等の溶媒中で−７８℃〜２５℃の温度で実施される。
【００５４】
化合物（Ｖｂ）は式（ＶＩ）のチオールを式（ＶＩＩ）のピペリジン：
【００５５】
【化１０】
［式中、Ｙは脱離基（好ましくはメシラート又は同様のスルホン酸エステル）であり、他の全変数は上記と同義である］と反応させ、得られたチオエーテルを酸化させることにより得られる。チオエーテルの形成は還流下のアセトニトリル中でＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下に実施され、酸化は慣用手段により（例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用するか又はクロロホルム中でオキソンと水和アルミナの存在下に還流させることにより）実施することができる。これらの方法の詳細はＷＯ００／４３３６２とＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載されている。
【００５６】
所望により、対応するスルホキシド中間体を介して（例えば第１段階として周囲温度でオキソン法を使用することにより）上記酸化を２段階で実施してもよい。スルホキシドは（一般に周囲温度のジクロロメタン等の不活性溶媒中で三弗化アンチモンの存在下に）三弗化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等の弗素化剤で処理することによりピペリジン環の４位を弗素化することができる。得られた化合物を（例えば周囲温度のジクロロメタン等の不活性溶媒中で）メタクロロ過安息香酸等の酸化剤で処理すると、化合物（Ｖａ）が得られる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の弗素原子の代わりに水素原子をもつ対応する化合物の弗素化により製造することもできる。これはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で−７８℃〜２５℃にて（ＰｈＳＯ２）２ＮＦ等の弗素化剤とＮａＨＭＤＳ等の強塩基を使用して実施することができる。
【００５８】
式ＶＩ及びＶＩＩの出発材料が市販されていない場合には、後記実施例に記載の方法と同様の方法、又は当分野で周知の標準方法により製造することができる。
【００５９】
当然のことながら、上記方法の任意のものから最初に得られた式Ｉの任意化合物をその後、当分野で公知の技術を使用して式Ｉの別の所望化合物に適宜変換してもよい。例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下にシアン化銅（Ｉ）で処理するか又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にシアン化亜鉛で処理することにより、Ｑ１がブロモを表す最初に得られた式Ｉの化合物をＱ１がシアノを表す式Ｉの対応する化合物に変換することができる。こうして得られたＱ１がシアノを表す式Ｉの化合物を無機酸（例えば８５％硫酸）中で１００℃に加熱するか又は一般に還流下のテトラヒドロフラン中にてカリウムトリメチルシラノラートで処理することによりＱ１がカルボキサミドを表す式Ｉの対応する化合物に更に変換することができる。あるいは、Ｑ１がブロモを表す最初に得られた式Ｉの化合物を一酸化炭素雰囲気下で１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、ジイソプロピルアミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下に加熱することによりＱ１がカルボキサミドを表す式Ｉの対応する化合物に直接変換することもできる。例えば、式Ｉの化合物のＱ１が場合により置換されたＮ結合複素環部分（例えばイミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はアゼチジン−１−イル）を表す場合には、これらの化合物はＱ１がフルオロを表す式Ｉの対応する化合物を一般にＤＭＳＯ中で加熱下に適当な場合により置換されたＮ−複素環で処理することにより製造することができる。例えば、式Ｉの化合物のＱ１が場合により置換されたＣ結合５員複素芳香環（例えば２−メチルテトラゾール−５−イル又は１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）を表す場合には、これらの化合物はＱ１がブロモを表す式Ｉの対応する化合物を一般にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で加熱下にテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）等の遷移金属触媒の存在下に適当な複素芳香族化合物のトリブチル錫誘導体（例えば２−メチル−５−トリブチルスタニルテトラゾール又は１−メチル−５−トリブチルスタニル−１，２，４−トリアゾール）と反応させることにより製造することができる。
【００６０】
同様に、ＷがＣＯである化合物を還元すると、ＷがＣＨ（ＯＨ）である対応する化合物が得られる。これらの化合物をＤＡＳＴで処理すると、ＷがＣＨＦである化合物が得られる。
【００６１】
本発明で使用される化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が生じる場合には、これらの異性体を分取クロマトグラフィー等の慣用技術により分離することができる。化合物はラセミ形で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを製造してもよい。化合物は例えば、分取ＨＰＬＣ等の標準技術を用いるか又は光学活性酸（例えばジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）との塩形成によるジアステレオマー対の形成後、分別結晶化と遊離塩基の再生によりその成分エナンチオマーに分割することができる。化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成後にクロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することにより分割することもできる。
【００６２】
上記任意合成シーケンスの間に、任意該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるか及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【００６３】
Ｆｌｅｔｃｈｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の方法を使用して５−ＨＴ２Ａ受容体と他の受容体（例えば５−ＨＴ２ＣやＩＫｒ）に対する結合について化合物を試験した。
【００６４】
（実施例１）
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン
水和アルミナ（１０％水，１３ｇ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液にＮ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルチオ）ピペリジン（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４９２−５０３に従って製造）を加えた後、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２４ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液としてシリカクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルフィニル）ピペリジンが得られた（３．５ｇ，６９％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．８（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７５（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ）。
【００６５】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルフィニル）ピペリジン（３．１７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、三塩化アンチモン（１９４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、三弗化ジエチルアミノ硫黄（２．８ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した後に冷飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、予めＭｇＳＯ４で乾燥して濾過しておいたｍＣＰＢＡ（５０−５５％；７．３ｇ，０．０２１ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後に飽和メタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液とブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後に溶媒を減圧除去し、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジンが白色固体として得られた（２．３ｇ，７０％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６（９Ｈ，ｓ）１．９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｍ），７．８（４Ｈ，ｄｄ）。
【００６６】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジン（２．３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶かし、濁った溶液が透明になるまでエタノールを加えた（約２０ｍＬ）。反応混合物を８５℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エタノールを蒸発させ、５Ｎ ＮａＯＨを加えることにより酸性溶液を塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧蒸発後に４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジン塩酸塩が白色固体として得られた（１．４ｇ，８０％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（２Ｈ，ｄｔ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｄｔ），３．０９（２Ｈ，ｄｔ），７．７５（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２，３２４（Ｍ＋１）。
【００６７】
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−フルオロピペリジン塩酸塩（１．４ｇ，４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、炭酸カリウム（１．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）を加えた後、臭化２，４−ジフルオロフェネチル（ＷＯ００／４３３６２に記載されているように製造，１．３ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。冷却後に反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が白色固体として得られた（０．９５０ｇ，５１％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８６（２Ｈ，ｔ），２．２２−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．７４（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６２，４６４（Ｍ＋１）。
【００６８】
（実施例２）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン
方法１
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（９５．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４９２−５０３に従って製造）の−７８℃ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。溶液を０℃まで昇温させ、５分間撹拌した後、−７８℃まで再冷却した。Ｎ−フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン（８０．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）溶液を加え、混合物を周囲温度まで放置した後、１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした後、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ２で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（１９ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９７（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２（１００％，［ＭＨ］＋）。
【００６９】
方法２
ｎ−ブチルリチウム（イソヘキサン中１．６Ｍ；１３ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。１時間後にＮ−フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン（６．０４ｇ，１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した後に水（１ｍＬ）を加えてクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で分配した。有機フラクションをブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、Ｎ−ＢＯＣ４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジンがオフホワイト固体として得られた（４．８ｇ）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．９３−７．９６（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６１［Ｍ−ＢＯＣ）Ｈ］＋。
【００７０】
Ｎ−ＢＯＣ４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の混合物に懸濁し、溶解が生じるまで混合物を８０℃まで加熱した。次に溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をＥｔ２ＯとＥｔＯＡｃの１０：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄すると、４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩が白色固体として得られた。
【００７１】
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩を実施例１に記載したように臭化ジフルオロフェネチルでアルキル化し、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶すると、分析により上記データに一致する標記化合物が得られた。
【００７２】
（実施例３）
４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル
方法１
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（０．３５０ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、シアン化亜鉛（０．０９０ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃まで２時間加熱した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を更に１００ｍｇ加えた後、０．５時間後に更に１００ｍｇを加えた。次に、パラジウム触媒を更に１００ｍｇ加え、反応混合物を９５℃に７２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機層を合わせて水（×３）とブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、得られた固体をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶すると、標記化合物が白色固体として得られた（０．１５３ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８７（２Ｈ，ｍ），２．３３（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
【００７３】
方法２
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（２５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を混合して１２０℃まで１８時間加熱した。冷却後、水（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過により単離した。残渣を水洗（１０ｍＬ）し、連続空気流により乾燥すると、分析により上記データに一致する標記化合物（１０ｍｇ）が得られた。
【００７４】
方法３
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン（２５ｇ，６２ｍｍｏｌ）（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４９２−５０３に従って製造）、シアン化亜鉛（８．７３ｇ，７４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（２５０ｍＬ）に加え、混合物を１６０℃に３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で分配した。有機フラクションを水（２×１５０ｍＬ）とブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、約１００ｍＬまで減圧濃縮すると、この時点で沈殿し始めた。Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾別し、更にＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空炉で乾燥すると、Ｎ−ＢＯＣ４−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリルが得られた（９．９ｇ）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６５−７９（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００７５】
ｎ−ブチルリチウム（イソヘキサン中１．６Ｍ；１８．３ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた後、５分後にＮ−ＢＯＣ４−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリル（９．９ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。溶液を−１０℃まで昇温させ、９０分間撹拌した後にＮ−フルオロビス（フェニルスルホニル）アミン（１０．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、３０分間撹拌した後にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で分配した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリルが得られた（６ｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．１１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。
【００７６】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリルを夫々実施例２及び１に記載の方法により脱保護及びアルキル化すると、分析により上記データに一致する標記化合物が得られた。
【００７７】
（実施例４）
４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド
水（０．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）及び過酸化水素水（約５０％，０．０５ｍＬ，約０．７ｍｍｏｌ）を４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に激しく撹拌下に順次加えた。３０分後に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で分配し、有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記生成物が白色固体として得られた（８ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ Ｊ８．４Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ Ｊ８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ］＋。
【００７８】
（実施例５）
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンゾニトリル（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）とカリウムトリメチルシラノラート（３４６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配し、水性部分を更にＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，３０−８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンズアミドが得られた（３５０ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．２８（１Ｈ，ｍ），８．０２（４Ｈ，ｓ）。
【００７９】
Ｎ−ＢＯＣ４−（４−フルオロピペリジン−４−イルスルホニル）ベンズアミドを夫々実施例２及び１に記載の方法により脱保護及びアルキル化すると、標記化合物が白色固体として得られた。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９７（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄＪ８．３Ｈｚ），８．１２−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ］＋。
【００８０】
実施例１−５と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例６−２２）を製造した。
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル （ＥＳ＋）３９１［ＭＨ］＋。
４−｛［４−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ］＋。
４−｛［４−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６［ＭＨ］＋。
４−フルオロ−１−（２−フェニルエチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
４−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９［ＭＨ］＋。
４−（｛４−フルオロ−１−［（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ］＋。
６−フルオロ−３−（｛４−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１，２ベンゾイソチアゾール ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ］＋。
【００８１】
（実施例２３）
４−［４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）フェニル］モルホリン
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（２５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１．５ｍＬ）に溶かした。モルホリン（０．０１ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）とｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．７ｍｇ；５ｍｏｌ％）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気し、酢酸パラジウム（１．１ｍｇ；２ｍｏｌ％）と炭酸セシウム（２６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水で分配し、有機層を合わせて水とブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液として残渣をシリカクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が白色固体として得られた（１６ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［ＭＨ］＋。
【００８２】
（実施例２４）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン
４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（１００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶かした。ピロリジン（０．６１ｍＬ，７．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波反応器で１５０℃まで１０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で分配した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物が精製を必要としない白色固体として得られた（１０２ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｍ）２．０（４Ｈ，ｍ）２．１（２Ｈ，ｍ）２．５（２Ｈ，ｍ）２．７（２Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｍ）３．３５（４Ｈ，ｍ）６．７（２Ｈ，ｄ）７．０（１Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．４（１Ｈ，ｍ）７．６（２Ｈ，ｄ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３［ＭＨ］＋。
【００８３】
実施例２３−２４と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例２５−３１）を製造した。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６７［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニルスルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３５［ＭＨ］＋。
４−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニルスルホニル］−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニルスルホニル］−４−フルオロピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０３［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（［１，２，３］トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５１［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピロール−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０［ＭＨ］＋。
【００８４】
実施例２４と同様の方法により４−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジンから以下の化合物（実施例３２−３５）を製造した。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６８［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６８［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−｛［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［ＭＨ］＋。
【００８５】
（実施例３６）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）と２−（トリブチルスタニル）オキサゾール（０．０４ｍＬ，０．１１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶かし、溶液を窒素で５分間脱気した後に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．８ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃に７２時間加熱した後にＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジに通し、吸着物を更にＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ中アンモニア（２Ｍ，１０ｍＬ）を導入すると、生成物が溶出した。フラクションを合わせ、揮発分を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，６５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（２８ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８（２Ｈ，ｍ）２．１（４Ｈ，ｍ）２．５５（２Ｈ，ｍ）２．７（２Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｍ）７．０（１Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．４（１Ｈ，ｍ）７．５５（１Ｈ，ｓ）８．０５（２Ｈ，ｄ）８．２９（２Ｈ，ｄ）８．３５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５１［ＭＨ］＋。
【００８６】
実施例３６と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例３７−４０）を製造した。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６［ＭＨ］＋。
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニルスルホニル］ピペリジン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６７［ＭＨ］＋。
【００８７】
（実施例４１）
４−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロピペリジン
ｎ−ブチルリチウム（イソヘキサン中１．６Ｎ；１．０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（５００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）の−７８℃ジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。１時間後に１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．５４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を素早く加え、混合物を５分間撹拌した後に０℃まで昇温させ、この温度で更に１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を夫々実施例２及び１に記載したように脱保護及びアルキル化した。最終生成物を５０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンで洗浄すると、標記化合物が白色固体として得られた（１１７ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２，４８０［ＭＨ］＋。生成物は実施例２に記載したデータに一致する３．６％の不純物１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジンも含有していた。
【００８８】
（実施例４２）
（ＲＳ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン
４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（３００ｍｇ，ｍｍｏｌ）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、遊離塩基をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン（１８７ｍｇ）が白色固体として得られた。
【００８９】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン（０．１７ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン（１８７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に加え、得られた溶液を１０５℃まで１０時間加熱した。冷却後、反応溶液をブライン溶液（１０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水洗（３×１０ｍｌ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、（ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］エタノールが白色固体として得られた（１０８ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７５（２Ｈ，ｍ）２．０５（２Ｈ，ｍ）２．２（２Ｈ，ｍ）２．５（２Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｍ）４．９５（１Ｈ，ｍ）５．３９（１Ｈ，ｄ）７．０５（１Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．５（１Ｈ，ｍ）７．７２（２Ｈ，ｍ）７．８５（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９［ＭＨ］＋。
【００９０】
（ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］エタノール（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）無水ＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下に三弗化（ジエチルアミノ）硫黄（０．０２ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間−７８℃で撹拌した後、室温まで放置し、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（２９ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８（２Ｈ，ｍ）２．１（２Ｈ，ｍ）２．２（２Ｈ，ｍ）２．７（２Ｈ，ｍ）２．９５（３Ｈ，ｍ）５．８−５．９（１Ｈ，ｄｄｄ）７．１５（１Ｈ，ｍ）７．２５（１Ｈ，ｍ）７．５５（１Ｈ，ｍ）７．７２（２Ｈ，ｍ）７．８５（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
【００９１】
（実施例４３）
２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
４−フルオロ−２’−ブロモアセトフェノン（５５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中の混合物に加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌した後に水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（３０ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ１１．６），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．９），７．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．８），８．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．２及び８．７），８．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．６及び８．９）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８［ＭＨ］＋。
【００９２】
（実施例４４）
（ＲＳ）−４−フルオロ−１−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン
ホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、（ＲＳ）−２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノールが白色固体として得られた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８［ＭＨ］＋。
【００９３】
（ＲＳ）−２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノールを実施例４２に記載したように標記化合物に変換した：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．０４（３Ｈ，ｍ），５．６７−５．７９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ］＋。
【００９４】
実施例４２−４４と同様の方法を使用して以下の化合物（実施例４５−４８）を製造した。
４−（｛４−フルオロ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ］＋。
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル］エタノン ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０［ＭＨ］＋。
（ＲＳ）−４−（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４５［ＭＨ］＋。
（ＲＳ）−４−（｛４−フルオロ−１−［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝スルホニル）ベンズアミド ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７［ＭＨ］＋。
【００９５】
（実施例４９）
（ＲＳ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン
チタンテトライソプロポキシド（０．２９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（１７９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロフェニルアセトン（１１６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）溶液に加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウムを加え（４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、撹拌を２時間続けた。水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、二相混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濾液を分配し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製すると、半純生成物が得られ、ＨＣｌの１Ｎ Ｅｔ２Ｏ溶液で処理することにより更に精製した後に固体残渣を更にＥｔ２Ｏで洗浄すると、標記化合物が塩酸塩として得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．０９−１．１９（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．５６（５Ｈ，ｍ）．７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ），１１．１０−１１．２０（ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６［ＭＨ］＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ａｒは各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニル、ベンゾイソチアゾール−３−イル又はベンゾチオフェン−３−イルであり；
Ｒ１は水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、弗素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであり；
Ｑ１は水素；弗素；塩素；臭素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニルオキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキル；ニトリル；ＣＯＱ４もしくはＣＯ２Ｑ４（Ｑ４は水素又はＣ１−６アルキルである）；ＮＱ５Ｑ６、ＣＯＮＱ５Ｑ６もしくはＳＯ２ＮＱ５Ｑ６（Ｑ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｑ６は水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱ５とＱ６は一緒になって１個の酸素又は更に１個の窒素環原子を含んでいてもよいいずれかの４〜７員複素環を形成し、前記複素環は場合により３個までの弗素原子又は、ＣＦ３、メチル、エチル又はヒドロキシルで置換されていてもよい）；ヒドロキシル；ニトロ；ＳＯＱ７もしくはＳＯ２Ｑ７（Ｑ７はＣ１−４アルキルである）；ＮＱ８ＣＯＱ９、ＮＱ８ＣＯ２Ｑ９もしくはＮＱ８ＳＯ２Ｑ９（Ｑ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｑ９は水素又はＣ１−４アルキルであるか又はＱ８と一緒になって５〜７員環を形成する）；５員複素芳香環（但し、環原子のうちの１、２、３又は４個が窒素原子であるか、１又は２個が窒素原子であり且つ１個が酸素又は硫黄原子であるか、１個が酸素又は硫黄原子であってもよく、前記複素芳香環は場合によりメチル、エチル又はヒドロキシルで置換されている）；又は１もしくは２個の窒素環原子を含む６員複素芳香環又はフェニル基（そのいずれかが場合により１もしくは２個の弗素もしくは塩素原子又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはトリフルオロメチル基で置換されている）であり；
Ｑ２は水素、弗素、塩素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｑ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであるか；
あるいはＱ２とＱ３は一緒になって５、６又は７員炭素環部分を形成し；
Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＷはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＯである］
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ａｒが各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつベンゾイソチアゾール−３−イル又はベンゾチオフェン−３−イルを表し、ｍとｎがいずれも０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニルを表し、ｍが１であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＡ：
【化２】
（式中、Ｒ１３はＨを表し、Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＯＨを表すか、あるいはＲ１３とＲ１４は一緒になってケトを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義した通りである）
の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｑ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、カルボキサミド、５員ヘテロアリール及びＮＱ５Ｑ６（Ｑ５とＱ６は複素環部分を形成する）から選択され；
Ｑ２がＨ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｑ３がＨ又はＦであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、メチル又はＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、メチル又はＣＦ３であり；
Ｒ３がＨである
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項７】
人体の治療方法で使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状をもつか又は発症する傾向のある対象の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む前記方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ａｒは各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニル、ベンゾイソチアゾール−３−イル又はベンゾチオフェン−３−イルであり；
Ｒ１は水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、弗素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであり；
Ｑ１は水素；弗素；塩素；臭素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニルオキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；５個までの弗素原子で置換されたＣ１−６アルキル；ニトリル；ＣＯＱ４もしくはＣＯ２Ｑ４（Ｑ４は水素又はＣ１−６アルキルである）；ＮＱ５Ｑ６、ＣＯＮＱ５Ｑ６もしくはＳＯ２ＮＱ５Ｑ６（Ｑ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｑ６は水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＱ５とＱ６は一緒になって１個の酸素又は更に１個の窒素環原子を含んでいてもよいいずれかの４〜７員複素環を形成し、前記複素環は場合により３個までの弗素原子又は、ＣＦ３、メチル、エチル又はヒドロキシルで置換されていてもよい）；ヒドロキシル；ニトロ；ＳＯＱ７もしくはＳＯ２Ｑ７（Ｑ７はＣ１−４アルキルである）；ＮＱ８ＣＯＱ９、ＮＱ８ＣＯ２Ｑ９もしくはＮＱ８ＳＯ２Ｑ９（Ｑ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｑ９は水素又はＣ１−４アルキルであるか又はＱ８と一緒になって５〜７員環を形成する）；５員複素芳香環（但し、環原子のうちの１、２、３又は４個が窒素原子であるか、１又は２個が窒素原子であり且つ１個が酸素又は硫黄原子であるか、１個が酸素又は硫黄原子であってもよく、前記複素芳香環は場合によりメチル、エチル又はヒドロキシルで置換されている）；又は１もしくは２個の窒素環原子を含む６員複素芳香環又はフェニル基（そのいずれかが場合により１もしくは２個の弗素もしくは塩素原子又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはトリフルオロメチル基で置換されている）であり；
Ｑ２は水素、弗素、塩素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルキル、又は５個までの弗素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであり；
Ｑ３は水素、弗素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシであるか；
あるいはＱ２とＱ３は一緒になって５、６又は７員炭素環部分を形成し；
Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＷはＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＯである］
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ａｒが各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつベンゾイソチアゾール−３−イル又はベンゾチオフェン−３−イルを表し、ｍとｎがいずれも０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが各々置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３をもつフェニルを表し、ｍが１であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＡ：
【化２】
（式中、Ｒ１３はＨを表し、Ｒ１４はＨ、Ｆ又はＯＨを表すか、あるいはＲ１３とＲ１４は一緒になってケトを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に定義した通りである）
の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｑ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、カルボキサミド、５員ヘテロアリール及びＮＱ５Ｑ６（Ｑ５とＱ６は複素環部分を形成する）から選択され；
Ｑ２がＨ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｑ３がＨ又はＦであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、メチル又はＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、メチル又はＣＦ３であり；
Ｒ３がＨである
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項７】
人体の治療方法で使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される症状をもつか又は発症する傾向のある対象の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む前記方法。
【公表番号】特表２００６−５２８６７５（Ｐ２００６−５２８６７５Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０４８１（Ｐ２００６−５３０４８１）
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１９９８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５１８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１９９８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５１８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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