５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物に対する中間体を調製するためのプロセス
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物の調製に有用な、式（Ｉ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル中間体を提供する。本発明はまた、そのような有用な中間体の調製のためのプロセスも提供する。例えば、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで、Ｒ１は、水素、−ＯＨおよび−ＯＰ１から選択され、ここで、Ｐ１はヒドロキシ保護基であり、Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および共有結合から選択され、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および特定の部分から選択され、ここで、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＰ２から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルであり、Ｐ２はアミノ保護基であり、ｎは０または１である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニストとしての活性を実証した化合物の調製に有用な８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル中間体に関する。本発明は、そのような有用な中間体の調製のためのプロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
近年、相当の研究努力が、５−ＨＴ４受容体でアゴニスト活性を示す化合物の同定に捧げられた。そのような化合物は、胃腸管の運動性低下の障害を治療するための治療剤として有用であることが予想される。例えば、同一出願人による特許文献１および特許文献２は、５−ＨＴ４受容体アゴニストとしてそれぞれ新規のインダゾール−カルボキサミド−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタンおよびキノリノン−カルボキサミド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物を開示する。
【０００３】
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン基を含む化合物の調製のための効率的なプロセスは、新しい胃腸運動剤を提供するのに有利であろう。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１９７３３５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２２８０１４号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニストの調製のために有用な中間体である８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタン基を含有する化合物、およびそのような有用な中間体の調製のためのプロセスを提供する。
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化７】
の化合物またはその塩を提供し、上式で、
Ｒ１は、水素、−ＯＨおよび−ＯＰ１から選択され、ここで、Ｐ１はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ２は＝Ｏまたは−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはＰ２であって、ここで、Ｐ２はアミノ保護基であり、
Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および共有結合から選択され、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および式（ａ）
【０００７】
【化８】
の部分から選択され、上式で、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＰ２から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルであり、
ｎは０または１である。
【０００８】
本発明は、さらに、式（Ｉａ）
【０００９】
【化９】
の化合物またはその塩、およびその調製のためのプロセスを提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、式（Ｉｂ）
【００１１】
【化１０】
の化合物またはその塩、およびその調製のためのプロセスを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供するためのものとする。これらの代表値は、そのような態様をさらに定義するためのものであり、他の値を排除するものでも、本発明の範囲を限定するためのものでもない。
【００１３】
本発明の具体的な態様では、Ｒ１は、水素、−ＯＨおよび−ＯＰ１から選択され、ここで、Ｐ１はヒドロキシ保護基である。
【００１４】
他の具体的な態様では、Ｒ１は水素であるか、または、Ｒ１は−ＯＨもしくは−ＯＰ１である。
【００１５】
本発明の具体的な態様では、Ｒ２は＝Ｏまたは−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはアミノ保護基Ｐ２である。
【００１６】
他の具体的な態様では、Ｒ２は＝Ｏである。
【００１７】
他の具体的な態様では、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００１８】
他の具体的な態様では、Ｒ２は−ＮＨＲｂであり、ここで、Ｒｂはベンジルであり、または、Ｒ２は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの両方はベンジルである。
【００１９】
具体的な態様では、Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および共有結合から選択される。
【００２０】
他の具体的な態様では、Ａは共有結合である。
【００２１】
具体的な態様では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および式（ａ）
【００２２】
【化１１】
の部分から選択される。
【００２３】
他の具体的な態様では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルである。
【００２４】
他の具体的な態様では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【００２５】
他の具体的な態様では、Ｗは式（ａ）の部分であり、ここで、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＰ２から選択され、Ｒ４およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルである。
【００２６】
他の態様では、Ｗは式（ａ）の部分であり、ここで、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｒ４およびＲ６はメチルである。
【００２７】
他の態様では、Ｗは式（ａ）の部分であり、ここで、Ｚは、ＮＨもしくはＮＰ２であり、または、ＺはＮＨである。
【００２８】
具体的な態様では、ｎは０である。
【００２９】
他の具体的な態様では、ｎは１である。
【００３０】
本発明の一態様では、ｎは０であり、Ｒ１は水素である。
【００３１】
本発明の他の態様では、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ１である。
【００３２】
（定義）
本発明の化合物および方法を記載するにあたって、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００３３】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖でよい一価の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）およびイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）を意味する。
【００３４】
用語「アミノ保護基」は、アミノ態窒素での不要な反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、それらには限定されないが、ホルミル；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、ジフェニルメチルおよび１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル基；その他が含まれる。
【００３５】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基での不要な反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、それらには限定されないが、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基；その他が含まれる。
【００３６】
特定の官能基のための保護基の使用、ならびに保護および脱保護のための適当な条件は、当技術分野で公知である。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびその中の引用文献で記載されている。
【００３７】
本明細書で用いる化学物質命名法を、例１の化合物について図示する：
【００３８】
【化１２】
本化合物は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、ドイツ）を用いて、１−｛４［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンと呼ばれる。記号（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）は、二環式の環系と結合する結合の相対配向を記載する。本化合物は、１−｛４−［２−（３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンとも表される。Ｒ２が−ＮＲａＲｂである本発明の化合物の全ては、エンド配置である。
【００３９】
（合成手順）
一合成方法では、式（Ｉａ）
【００４０】
【化１３】
のトロパナミンを、式（Ｉｂ）
【００４１】
【化１４】
のトロパノンの還元アミノ化によって調製し、変数Ｒ１、Ａ、Ｗおよびｎは上で定義の通りである。
【００４２】
一般に、化合物（Ｉｂ）は、メタノールまたはエタノールなどの不活性の希釈液中で、約１５から約２５当量の大過剰のギ酸アンモニウムと反応させる。一般に、メタノールまたはエタノールに関しては約０．１から約０．２容積当量の少量の水が、不活性希釈液に含まれる。遷移金属触媒、一般に炭素上のパラジウムまたは水酸化パラジウムの存在下で実施される反応は、高い立体特異性を有するエンド配置の中間体（Ｉａ）を提供する。一般に、生成物（Ｉａ）のエキソ配置に対するエンド配置の比は、約９９:１よりも大きい。反応は一般に、約１０℃から約３０℃の温度の間で約１２時間から約７２時間の間、または、反応が実質的に完了するまで実施される。生成物は、従来の抽出手順によって精製することができる。
【００４３】
或いは、トロパナミン（Ｉａ）はトロパノン（Ｉｂ）からスキームＡ
【００４４】
【化１５】
で図示する２工程プロセスに従って調製することができ、上式で、Ｑは水素またはアミノ保護基Ｐ２を表す。
【００４５】
スキームＡのプロセスに従い、最初にトロパノン（Ｉｂ）を、約１から約１．５当量の還元剤および約０．５当量の酢酸の存在下で約１から約１．５当量の保護されたアミンＮＨＰ２Ｑ（１）と接触させ、保護されたトロパナミン（Ｉｃ）を提供する。保護基Ｐ２は、ベンジルまたはジフェニルメチルを選択することが有利である。有用な保護されたアミン（１）には、ベンジルアミン、ジベンジルアミンおよびジフェニルメチルアミンが含まれる。一般に、ジクロロメタンがこの反応のための不活性希釈液として用いられる。代わりの希釈液としては、ジメトキシエタンなどのエーテルがある。反応は一般に、約１０℃から約３０℃の温度の間で約１２時間から約７２時間の間、または、反応が実質的に完了するまで実施される。一般的な還元剤には、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウムおよびナトリウムシアノボロハイドライドが含まれる。
【００４６】
第２工程では、保護されたトロパナミン（Ｉｃ）を、従来の手順によって脱保護する。例えば、Ｐ２がベンジルまたはジフェニルメチルである場合、保護基は、例えば、ギ酸水素またはギ酸アンモニウムおよび炭素上パラジウムなどのＶＩＩＩ族金属触媒を用いる還元によって除去して、化合物（Ｉａ）を提供することができる。
【００４７】
トロパノン中間体（Ｉｂ）は、二環式の環形成およびアミン結合が同じ反応工程で達成されるスキームＢのプロセスに従い、入手が容易な出発物質から有利に調製される。
【００４８】
【化１６】
スキームＢで示すように、酸性の水性環境でスクシンアルデヒド（３）に加水分解された２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２）を、約１から約１．５当量のアミン（ＩＩ）およびわずかに過剰な、例えば約１．１当量の３−オキソペンタン二酸（４）、通常１，３−アセトンジカルボン酸と接触させる。反応は、過剰の、例えば約３から約６当量の、酢酸ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムなどの緩衝剤の存在下で実施し、反応混合物のｐＨを約４から約６に維持する。反応混合物は一般に、約４０℃から約５０℃に約１時間から約４時間、または、反応が実質的に完了するまで加熱する。生成物（Ｉｂ）は、従来の手順によって抽出する。
【００４９】
Ｗが式（ａ）
【００５０】
【化１７】
の部分であり、ここで、ＺがＮＣ（Ｏ）Ｒ４またはＮＳ（Ｏ）２Ｒ６である式（Ｉｂ）の化合物は、Ｗが式（ａ）の部分であり、ここで、ＺがＮＨである化合物、すなわちＷがピペラジニルである式（Ｉｂ）の化合物から、標準条件下での従来の試薬との反応により調製することもできる。例えば、ＺがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である場合、無水酢酸をアシル化反応のための試薬として用いることができる。ＺがＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である場合、メタンスルホニルクロリドを用いて、Ｗがピペラジニルである式（Ｉｂ）の化合物から式（Ｉｂ）の化合物を調製することができる。
【００５１】
式（ＩＩ）のアミンは、市販されているか、または、当業者に公知である手順によって、一般に入手できる出発物質から調製することができる。式（Ｉ）の化合物またはその中間体を調製するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、下記実施例で記載する。
【００５２】
したがって、方法の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下で少なくとも１５当量のギ酸アンモニウムと反応させること、または、
（ｂ）式（Ｉｂ）の化合物を、還元剤の存在下で式ＮＨＰ２Ｑの保護されたアミンと反応させ、その後１つまたは複数の保護基を除去すること
によって、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供することを含むプロセスを提供する。
【００５３】
第２の方法の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）酸性の水性媒体中で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを加水分解することおよび、
（ｂ）工程（ａ）の生成物を緩衝剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物および３−オキソペンタン二酸と反応させること
によって、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供することを含むプロセスを提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストの調製のための有用な中間体である。例えば、式（Ｉａ）の化合物を１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸と反応させて、インダゾール−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物、例えば米国特許第２００５／０１９７３３５号、米国特許第２００６／０１８３９０１号に記載の化合物またはその中間体を提供することができる。
【００５５】
５−ＨＴ４受容体アゴニストである化合物は、５−ＨＴ４受容体によって媒介されるかまたは５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態、すなわち５−ＨＴ４受容体アゴニストによる治療で改善される医学的状態の治療に有用であることが予想される。そのような医学的状態には、それらには限定されないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、遅延性胃内容排出、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病性および特発性の胃疾患、手術後イレウス、腸偽閉塞ならびに薬物誘発性遅延性輸送が含まれる。さらに、一部の５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物は、認知障害、行動障害、気分障害および自律神経機能制御障害を含む中枢神経系障害の治療で用いることができることが示唆された。
【００５６】
詳細には、そのような化合物は胃腸（ＧＩ）管の運動性を増大させることが予想され、したがって、ヒトを含む哺乳動物で運動性低下に起因するＧＩ管の障害を治療するために有用であることが予想される。これらのＧＩ運動性障害には、例として、慢性便秘、便秘が主な過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性および特発性の胃不全麻痺ならびに機能性消化不良が含まれる。
【実施例】
【００５７】
以下の合成例は本発明を例示するために提供されているものであり、本発明の範囲を制限するものと決して解釈されるべきでない。下で定義されない略記号は、それらの一般に認められる意味を有する。
【００５８】
試薬および溶媒は民間の納入業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ、その他）から購入し、さらなる精製なしで用いた。特記されていなければ、反応は窒素雰囲気下で実施した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）および気液クロマトグラフィー（ＧＣ）によって監視し、その詳細は、下で、反応の具体例の中で別々に示す。反応混合物は、各反応で具体的に記載するように操作した。通常、それらは、抽出および他の精製法、例えば温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。反応生成物の特性評価は、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析によって通常どおり実施した。ＮＭＲ測定のために、試料を重水素の溶媒（Ｄ２Ｏ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）で溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００機器（３００ＭＨｚ）により標準の観察条件下で取得した。
【００５９】
分析ＨＰＬＣのための一般プロトコル
未精製化合物を０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含有）に溶解し、以下の条件を用いて分析した。
【００６０】
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（５．０μｍの粒径、４．６×１５０ｍｍ）
流速：２．０ｍＬ／分
検出器波長：２１４、２５４および２８０ｎｍ。
【００６１】
（実施例１）
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの合成
濃塩酸（５０ｍＬ）を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４９０．２ｍＬ、３．７８ｍｏｌ）の水（１２００ｍＬ）溶液に加えた。生じた黄色溶液を、約７０〜７２℃で約２時間撹拌した。
【００６２】
１−（２−アミノエチル）ピペラジン（５４６．４ｍＬ、４．１６ｍｏｌ、１．１当量）を、１５℃の酢酸ナトリウム（１２２５．５ｇ）の水（３７００ｍＬ）溶液に加えた。内部温度を２５℃以下に保ったまま、濃塩酸（３５０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を１５℃に冷却した後に、３−オキソペンタン二酸（６０７．８ｇ、４．１６ｍｏｌ）を加え、溶液温度を再び１５℃に冷却した。上で調製した黄色水溶液を約１０分間かけて徐々に加え、生じた黄色混合物を、二酸化炭素の発生が低下するまで、約２０℃で約３０分間撹拌した。混合物を４０〜４５℃で２時間撹拌し、反応混合物の色は暗褐色に変化した。
【００６３】
混合物を、約１５℃に冷却した。ｐＨ１３に到達するまで、温度を２５℃以下に保ったまま、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、約４７０ｍＬ）を少量ずつ加えた。塩化ナトリウム（６００ｇ）を加え、混合物を完全溶解まで撹拌した。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１×２０００ｍＬ、２×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥、ろ過し、溶液を２５００ｍＬまで濃縮した。
【００６４】
濃縮溶液を１５℃に冷却し、温度を２５℃以下に保ったまま、無水酢酸（５００ｍＬ）を徐々に加えた。溶液を３０分間撹拌し、水（１５００ｍＬ）を１５℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。
【００６５】
ＤＣＭ相および水相を分離した。ガスクロマトグラフィー分析は、ＤＣＭ相に残留生成物が存在しないことを明らかにした。内部温度を２５℃以下に保ちながら水相水酸化ナトリウム（５０％水溶液、約５００ｍＬ）を少量ずつ添加することによって、水相をｐＨ１４に塩基性化した。生成物をＤＣＭ（３×１５００ｍＬ）で抽出し、収集した有機相（暗褐色）を合わせ、乾燥させ、セライトでろ過し、蒸留して、粘性褐色油（６５０ｇ、ガスクロマトグラフィーによる純度９４％）の標記化合物を生じた。
【００６６】
【化１８】
（実施例２）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンの合成
実施例１で記載のように調製した（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３１．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）を、室温でイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を約６０℃に加熱し、イソプロピルアルコール（７０ｍＬ）に溶解させた１，５−ナフタレンジスルホン酸四水化物を、撹拌しながら１時間かけて徐々に加えた。酸の添加を完了した後、添加漏斗をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を約６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次に１５時間撹拌した。混合物をろ過し、生じたケーキをイソプロピルアルコール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルタの上に３０分間保った。次に、生成物をフラスコへ移し、高真空下で２４時間乾燥させ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩を、ベージュ結晶性非吸湿物質（５１．７ｇ）として生成した。
【００６７】
【化１９】
５℃に冷却した撹拌した（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタン−３−オンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（５１．６ｇ）の水（５００ｍＬ）溶液を、温度を１５℃以下に保ちながら水酸化ナトリウム水溶液（５０％）を用いてｐＨ１４に塩基性化した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、形成したエマルションをセライトでろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を２４時間乾燥させ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２３．３ｇ、塩ベースで９３％の収率）を生成した。
【００６８】
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５８．２ｇ、０．２０９ｍｏｌ）を、室温でメタノール（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ギ酸アンモニウム（２６３．１ｇ、４．１７ｍｏｌ、２０当量）を加え、次に、メタノール（１００ｍＬ）および水（８５ｍＬ）を加えた。パラジウム（湿性１０％パラジウム活性炭、５８ｇ）を混合物に加え、次に、メタノール（１５０ｍＬ）を加えた。ガスクロマトグラフィー分析がケトンの完全な変換を明らかにするまで、反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、生じたケーキをメタノール（約７００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去した。残留物を水（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を５℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウムを用いて溶液をｐＨ１４に塩基性化した。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、生成物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画を高真空下で約２４時間乾燥させ、粘性淡褐色油（４３ｇ、ガスクロマトグラフィーによる純度９１％）の標記化合物を生成した。
【００６９】
【化２０】
（実施例３）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジルアミノ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノンの合成
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（９．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ベンジルアミン（４．４９ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１．２当量）および酢酸（１．０２ｇ、０．０１７ｍｏｌ、０．５当量）を加え、次に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１４．４２ｇ、０．０６８ｍｏｌ、２当量）をｉｎ ｓｉｔｕで添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、氷浴で約１０℃に冷却し、温度を２０℃以下に保ちながら５Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加えた。２つの相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。蒸留により溶媒を除去した後、未精製生成物を高真空下で４８時間乾燥させ、褐色油の標記化合物１１．２ｇ（８９％）を得た。
【００７０】
【化２１】
（実施例４）
１−｛４−［２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンの合成（代替経路）
実施例３の生成物１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジルアミノ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１７．６ｇ、０．０４７５ｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。酢酸（８．５５ｇ、０．１４２ｍｏｌ、３当量）を加え、次に、パラジウム触媒（湿性１０％パラジウム活性炭、３．６ｇ、２０重量％）を添加した。４０ｐｓｉのＨ２圧を用いて、水素化を室温で２４時間実施した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸留により除去した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調節した。水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸留により溶媒を除去し、さらに高真空下で２４時間乾燥させた後、淡褐色油の標記化合物（１１．３ｇ、８５％）を得た。標記化合物の１Ｈ ＮＭＲは、実施例２で報告する化合物のそれに合致した。
【００７１】
（実施例５）
１−（４−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンズヒドリル−アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの合成
実施例３のベンジルアミンを１，１−ジフェニルメタンアミンで置換したことを除いて実施例５で記載のプロセスに従い、標記化合物を得た。
【００７２】
（実施例６）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンの合成（第２代替経路）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンを１−（４−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンズヒドリル−アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンで置換したことを除いて、実施例４で記載のプロセスに従い、標記化合物を得た。
【００７３】
（実施例７）
Ｎ｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドの調製
１２Ｌフラスコに水（１Ｌ）を入れ、次に、水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１４６．８１ｇ、１．８３５ｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウムを含有するビーカーを水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液をフラスコに加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、約８℃に冷却した。（Ｎ−メチル）−メタンスルホンアミド（２００．２ｇ、１．８３５ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を、５分かけて加えた。混合物を約４℃で１時間撹拌し、（Ｓ）−２−クロロメチルオキシラン（３３９．６ｇ、３．６７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、３〜４℃で２０時間撹拌した。ジクロロメタン（２Ｌ）を加え、混合物を５〜１０℃で３０分間撹拌した。２つの層を１０分間分離させ、収集した。有機層（約２．５Ｌ）を１２Ｌフラスコへ戻し、１Ｍリン酸（８００ｍＬ）および塩水（８００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタンは、回転蒸発によって除去した。トルエン（４００ｍＬ）を未精製生成物に加え、次に、回転蒸発によって除去した。追加の３サイクルのトルエンプロセス後、標記中間体を得た（２２８．２ｇ）。
【００７４】
ｂ．Ｎ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドをエタノールに溶解し、ベンジルアミン（１〜１．１当量）を溶液に加える。（或いは、Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドをエタノールに溶解し、１，１−ジフェニル−メタンアミン（１〜１．１当量）を溶液に加える。）混合物を、反応の完了まで還流させる。生成物を単離、抽出する。
【００７５】
前工程の生成物を、炭素触媒上のパラジウムを用いて、酢酸（０．９〜１．１当量）の存在下で、メタノール中のＨ２ガスによる水素化によって脱保護する。ろ過による触媒の除去後、標記中間体を単離、抽出する。
【００７６】
ｃ．Ｎ｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
実施例１の１−（２−アミノエチル）−ピペラジンをＮ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドで置換する以外、実施例１で記載のプロセスに従い、標記化合物を得る。
【００７７】
（実施例８）
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成（代替経路による）
ａ．Ｎ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドをジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（１〜１．１当量）を溶液に加える。混合物を、反応の完了まで還流させる。溶液への塩水の添加およびエーテル溶媒による抽出によって生成物を単離する。
【００７８】
前工程の生成物を、パラジウム触媒を用いて、酢酸（０．９〜１．１当量）の存在下で、メタノール中のＨ２ガスによる水素化によって脱保護する。ろ過による触媒の除去後、標記中間体を単離、抽出する。
【００７９】
ｂ．Ｎ−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
実施例１の１−（２−アミノエチル）−ピペラジンを、前工程のプロセスで調製されたＮ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドで置換する以外、実施例１で記載のプロセスに従い、標記化合物を得る。
【００８０】
本発明はその具体的な実施形態に関して記載されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることおよび同等物で置換することができることは、当業者によって理解されるはずである。加えて、特定の状況、材料、物質組成、プロセス、プロセスの工程を本発明の目的、精神および範囲に適応させるために、多くの修正を加えることもできる。そのような修正の全ては、本明細書に付属する特許請求の範囲内であるものとする。さらに、先に引用される全ての刊行物、特許および特許文書は、個々に参照により組み込まれるが如く、本明細書で参照により完全に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニストとしての活性を実証した化合物の調製に有用な８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル中間体に関する。本発明は、そのような有用な中間体の調製のためのプロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
近年、相当の研究努力が、５−ＨＴ４受容体でアゴニスト活性を示す化合物の同定に捧げられた。そのような化合物は、胃腸管の運動性低下の障害を治療するための治療剤として有用であることが予想される。例えば、同一出願人による特許文献１および特許文献２は、５−ＨＴ４受容体アゴニストとしてそれぞれ新規のインダゾール−カルボキサミド−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタンおよびキノリノン−カルボキサミド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物を開示する。
【０００３】
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン基を含む化合物の調製のための効率的なプロセスは、新しい胃腸運動剤を提供するのに有利であろう。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１９７３３５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２２８０１４号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニストの調製のために有用な中間体である８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタン基を含有する化合物、およびそのような有用な中間体の調製のためのプロセスを提供する。
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化７】
の化合物またはその塩を提供し、上式で、
Ｒ１は、水素、−ＯＨおよび−ＯＰ１から選択され、ここで、Ｐ１はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ２は＝Ｏまたは−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはＰ２であって、ここで、Ｐ２はアミノ保護基であり、
Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および共有結合から選択され、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および式（ａ）
【０００７】
【化８】
の部分から選択され、上式で、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＰ２から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルであり、
ｎは０または１である。
【０００８】
本発明は、さらに、式（Ｉａ）
【０００９】
【化９】
の化合物またはその塩、およびその調製のためのプロセスを提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、式（Ｉｂ）
【００１１】
【化１０】
の化合物またはその塩、およびその調製のためのプロセスを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供するためのものとする。これらの代表値は、そのような態様をさらに定義するためのものであり、他の値を排除するものでも、本発明の範囲を限定するためのものでもない。
【００１３】
本発明の具体的な態様では、Ｒ１は、水素、−ＯＨおよび−ＯＰ１から選択され、ここで、Ｐ１はヒドロキシ保護基である。
【００１４】
他の具体的な態様では、Ｒ１は水素であるか、または、Ｒ１は−ＯＨもしくは−ＯＰ１である。
【００１５】
本発明の具体的な態様では、Ｒ２は＝Ｏまたは−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはアミノ保護基Ｐ２である。
【００１６】
他の具体的な態様では、Ｒ２は＝Ｏである。
【００１７】
他の具体的な態様では、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００１８】
他の具体的な態様では、Ｒ２は−ＮＨＲｂであり、ここで、Ｒｂはベンジルであり、または、Ｒ２は−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの両方はベンジルである。
【００１９】
具体的な態様では、Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および共有結合から選択される。
【００２０】
他の具体的な態様では、Ａは共有結合である。
【００２１】
具体的な態様では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および式（ａ）
【００２２】
【化１１】
の部分から選択される。
【００２３】
他の具体的な態様では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルである。
【００２４】
他の具体的な態様では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【００２５】
他の具体的な態様では、Ｗは式（ａ）の部分であり、ここで、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＰ２から選択され、Ｒ４およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルである。
【００２６】
他の態様では、Ｗは式（ａ）の部分であり、ここで、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｒ４およびＲ６はメチルである。
【００２７】
他の態様では、Ｗは式（ａ）の部分であり、ここで、Ｚは、ＮＨもしくはＮＰ２であり、または、ＺはＮＨである。
【００２８】
具体的な態様では、ｎは０である。
【００２９】
他の具体的な態様では、ｎは１である。
【００３０】
本発明の一態様では、ｎは０であり、Ｒ１は水素である。
【００３１】
本発明の他の態様では、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ１である。
【００３２】
（定義）
本発明の化合物および方法を記載するにあたって、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００３３】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖でよい一価の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）およびイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）を意味する。
【００３４】
用語「アミノ保護基」は、アミノ態窒素での不要な反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、それらには限定されないが、ホルミル；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、ジフェニルメチルおよび１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル基；その他が含まれる。
【００３５】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基での不要な反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、それらには限定されないが、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基；その他が含まれる。
【００３６】
特定の官能基のための保護基の使用、ならびに保護および脱保護のための適当な条件は、当技術分野で公知である。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびその中の引用文献で記載されている。
【００３７】
本明細書で用いる化学物質命名法を、例１の化合物について図示する：
【００３８】
【化１２】
本化合物は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、ドイツ）を用いて、１−｛４［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンと呼ばれる。記号（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）は、二環式の環系と結合する結合の相対配向を記載する。本化合物は、１−｛４−［２−（３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンとも表される。Ｒ２が−ＮＲａＲｂである本発明の化合物の全ては、エンド配置である。
【００３９】
（合成手順）
一合成方法では、式（Ｉａ）
【００４０】
【化１３】
のトロパナミンを、式（Ｉｂ）
【００４１】
【化１４】
のトロパノンの還元アミノ化によって調製し、変数Ｒ１、Ａ、Ｗおよびｎは上で定義の通りである。
【００４２】
一般に、化合物（Ｉｂ）は、メタノールまたはエタノールなどの不活性の希釈液中で、約１５から約２５当量の大過剰のギ酸アンモニウムと反応させる。一般に、メタノールまたはエタノールに関しては約０．１から約０．２容積当量の少量の水が、不活性希釈液に含まれる。遷移金属触媒、一般に炭素上のパラジウムまたは水酸化パラジウムの存在下で実施される反応は、高い立体特異性を有するエンド配置の中間体（Ｉａ）を提供する。一般に、生成物（Ｉａ）のエキソ配置に対するエンド配置の比は、約９９:１よりも大きい。反応は一般に、約１０℃から約３０℃の温度の間で約１２時間から約７２時間の間、または、反応が実質的に完了するまで実施される。生成物は、従来の抽出手順によって精製することができる。
【００４３】
或いは、トロパナミン（Ｉａ）はトロパノン（Ｉｂ）からスキームＡ
【００４４】
【化１５】
で図示する２工程プロセスに従って調製することができ、上式で、Ｑは水素またはアミノ保護基Ｐ２を表す。
【００４５】
スキームＡのプロセスに従い、最初にトロパノン（Ｉｂ）を、約１から約１．５当量の還元剤および約０．５当量の酢酸の存在下で約１から約１．５当量の保護されたアミンＮＨＰ２Ｑ（１）と接触させ、保護されたトロパナミン（Ｉｃ）を提供する。保護基Ｐ２は、ベンジルまたはジフェニルメチルを選択することが有利である。有用な保護されたアミン（１）には、ベンジルアミン、ジベンジルアミンおよびジフェニルメチルアミンが含まれる。一般に、ジクロロメタンがこの反応のための不活性希釈液として用いられる。代わりの希釈液としては、ジメトキシエタンなどのエーテルがある。反応は一般に、約１０℃から約３０℃の温度の間で約１２時間から約７２時間の間、または、反応が実質的に完了するまで実施される。一般的な還元剤には、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウムおよびナトリウムシアノボロハイドライドが含まれる。
【００４６】
第２工程では、保護されたトロパナミン（Ｉｃ）を、従来の手順によって脱保護する。例えば、Ｐ２がベンジルまたはジフェニルメチルである場合、保護基は、例えば、ギ酸水素またはギ酸アンモニウムおよび炭素上パラジウムなどのＶＩＩＩ族金属触媒を用いる還元によって除去して、化合物（Ｉａ）を提供することができる。
【００４７】
トロパノン中間体（Ｉｂ）は、二環式の環形成およびアミン結合が同じ反応工程で達成されるスキームＢのプロセスに従い、入手が容易な出発物質から有利に調製される。
【００４８】
【化１６】
スキームＢで示すように、酸性の水性環境でスクシンアルデヒド（３）に加水分解された２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２）を、約１から約１．５当量のアミン（ＩＩ）およびわずかに過剰な、例えば約１．１当量の３−オキソペンタン二酸（４）、通常１，３−アセトンジカルボン酸と接触させる。反応は、過剰の、例えば約３から約６当量の、酢酸ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムなどの緩衝剤の存在下で実施し、反応混合物のｐＨを約４から約６に維持する。反応混合物は一般に、約４０℃から約５０℃に約１時間から約４時間、または、反応が実質的に完了するまで加熱する。生成物（Ｉｂ）は、従来の手順によって抽出する。
【００４９】
Ｗが式（ａ）
【００５０】
【化１７】
の部分であり、ここで、ＺがＮＣ（Ｏ）Ｒ４またはＮＳ（Ｏ）２Ｒ６である式（Ｉｂ）の化合物は、Ｗが式（ａ）の部分であり、ここで、ＺがＮＨである化合物、すなわちＷがピペラジニルである式（Ｉｂ）の化合物から、標準条件下での従来の試薬との反応により調製することもできる。例えば、ＺがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である場合、無水酢酸をアシル化反応のための試薬として用いることができる。ＺがＮＳ（Ｏ）２ＣＨ３である場合、メタンスルホニルクロリドを用いて、Ｗがピペラジニルである式（Ｉｂ）の化合物から式（Ｉｂ）の化合物を調製することができる。
【００５１】
式（ＩＩ）のアミンは、市販されているか、または、当業者に公知である手順によって、一般に入手できる出発物質から調製することができる。式（Ｉ）の化合物またはその中間体を調製するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、下記実施例で記載する。
【００５２】
したがって、方法の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下で少なくとも１５当量のギ酸アンモニウムと反応させること、または、
（ｂ）式（Ｉｂ）の化合物を、還元剤の存在下で式ＮＨＰ２Ｑの保護されたアミンと反応させ、その後１つまたは複数の保護基を除去すること
によって、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供することを含むプロセスを提供する。
【００５３】
第２の方法の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）酸性の水性媒体中で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを加水分解することおよび、
（ｂ）工程（ａ）の生成物を緩衝剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物および３−オキソペンタン二酸と反応させること
によって、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供することを含むプロセスを提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストの調製のための有用な中間体である。例えば、式（Ｉａ）の化合物を１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸と反応させて、インダゾール−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物、例えば米国特許第２００５／０１９７３３５号、米国特許第２００６／０１８３９０１号に記載の化合物またはその中間体を提供することができる。
【００５５】
５−ＨＴ４受容体アゴニストである化合物は、５−ＨＴ４受容体によって媒介されるかまたは５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態、すなわち５−ＨＴ４受容体アゴニストによる治療で改善される医学的状態の治療に有用であることが予想される。そのような医学的状態には、それらには限定されないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、遅延性胃内容排出、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病性および特発性の胃疾患、手術後イレウス、腸偽閉塞ならびに薬物誘発性遅延性輸送が含まれる。さらに、一部の５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物は、認知障害、行動障害、気分障害および自律神経機能制御障害を含む中枢神経系障害の治療で用いることができることが示唆された。
【００５６】
詳細には、そのような化合物は胃腸（ＧＩ）管の運動性を増大させることが予想され、したがって、ヒトを含む哺乳動物で運動性低下に起因するＧＩ管の障害を治療するために有用であることが予想される。これらのＧＩ運動性障害には、例として、慢性便秘、便秘が主な過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性および特発性の胃不全麻痺ならびに機能性消化不良が含まれる。
【実施例】
【００５７】
以下の合成例は本発明を例示するために提供されているものであり、本発明の範囲を制限するものと決して解釈されるべきでない。下で定義されない略記号は、それらの一般に認められる意味を有する。
【００５８】
試薬および溶媒は民間の納入業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ、その他）から購入し、さらなる精製なしで用いた。特記されていなければ、反応は窒素雰囲気下で実施した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）および気液クロマトグラフィー（ＧＣ）によって監視し、その詳細は、下で、反応の具体例の中で別々に示す。反応混合物は、各反応で具体的に記載するように操作した。通常、それらは、抽出および他の精製法、例えば温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。反応生成物の特性評価は、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析によって通常どおり実施した。ＮＭＲ測定のために、試料を重水素の溶媒（Ｄ２Ｏ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）で溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００機器（３００ＭＨｚ）により標準の観察条件下で取得した。
【００５９】
分析ＨＰＬＣのための一般プロトコル
未精製化合物を０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含有）に溶解し、以下の条件を用いて分析した。
【００６０】
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（５．０μｍの粒径、４．６×１５０ｍｍ）
流速：２．０ｍＬ／分
検出器波長：２１４、２５４および２８０ｎｍ。
【００６１】
（実施例１）
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの合成
濃塩酸（５０ｍＬ）を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４９０．２ｍＬ、３．７８ｍｏｌ）の水（１２００ｍＬ）溶液に加えた。生じた黄色溶液を、約７０〜７２℃で約２時間撹拌した。
【００６２】
１−（２−アミノエチル）ピペラジン（５４６．４ｍＬ、４．１６ｍｏｌ、１．１当量）を、１５℃の酢酸ナトリウム（１２２５．５ｇ）の水（３７００ｍＬ）溶液に加えた。内部温度を２５℃以下に保ったまま、濃塩酸（３５０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を１５℃に冷却した後に、３−オキソペンタン二酸（６０７．８ｇ、４．１６ｍｏｌ）を加え、溶液温度を再び１５℃に冷却した。上で調製した黄色水溶液を約１０分間かけて徐々に加え、生じた黄色混合物を、二酸化炭素の発生が低下するまで、約２０℃で約３０分間撹拌した。混合物を４０〜４５℃で２時間撹拌し、反応混合物の色は暗褐色に変化した。
【００６３】
混合物を、約１５℃に冷却した。ｐＨ１３に到達するまで、温度を２５℃以下に保ったまま、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、約４７０ｍＬ）を少量ずつ加えた。塩化ナトリウム（６００ｇ）を加え、混合物を完全溶解まで撹拌した。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１×２０００ｍＬ、２×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥、ろ過し、溶液を２５００ｍＬまで濃縮した。
【００６４】
濃縮溶液を１５℃に冷却し、温度を２５℃以下に保ったまま、無水酢酸（５００ｍＬ）を徐々に加えた。溶液を３０分間撹拌し、水（１５００ｍＬ）を１５℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。
【００６５】
ＤＣＭ相および水相を分離した。ガスクロマトグラフィー分析は、ＤＣＭ相に残留生成物が存在しないことを明らかにした。内部温度を２５℃以下に保ちながら水相水酸化ナトリウム（５０％水溶液、約５００ｍＬ）を少量ずつ添加することによって、水相をｐＨ１４に塩基性化した。生成物をＤＣＭ（３×１５００ｍＬ）で抽出し、収集した有機相（暗褐色）を合わせ、乾燥させ、セライトでろ過し、蒸留して、粘性褐色油（６５０ｇ、ガスクロマトグラフィーによる純度９４％）の標記化合物を生じた。
【００６６】
【化１８】
（実施例２）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンの合成
実施例１で記載のように調製した（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３１．０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）を、室温でイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を約６０℃に加熱し、イソプロピルアルコール（７０ｍＬ）に溶解させた１，５−ナフタレンジスルホン酸四水化物を、撹拌しながら１時間かけて徐々に加えた。酸の添加を完了した後、添加漏斗をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を約６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次に１５時間撹拌した。混合物をろ過し、生じたケーキをイソプロピルアルコール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルタの上に３０分間保った。次に、生成物をフラスコへ移し、高真空下で２４時間乾燥させ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩を、ベージュ結晶性非吸湿物質（５１．７ｇ）として生成した。
【００６７】
【化１９】
５℃に冷却した撹拌した（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタン−３−オンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（５１．６ｇ）の水（５００ｍＬ）溶液を、温度を１５℃以下に保ちながら水酸化ナトリウム水溶液（５０％）を用いてｐＨ１４に塩基性化した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、形成したエマルションをセライトでろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を２４時間乾燥させ、（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２３．３ｇ、塩ベースで９３％の収率）を生成した。
【００６８】
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５８．２ｇ、０．２０９ｍｏｌ）を、室温でメタノール（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ギ酸アンモニウム（２６３．１ｇ、４．１７ｍｏｌ、２０当量）を加え、次に、メタノール（１００ｍＬ）および水（８５ｍＬ）を加えた。パラジウム（湿性１０％パラジウム活性炭、５８ｇ）を混合物に加え、次に、メタノール（１５０ｍＬ）を加えた。ガスクロマトグラフィー分析がケトンの完全な変換を明らかにするまで、反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、生じたケーキをメタノール（約７００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去した。残留物を水（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を５℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウムを用いて溶液をｐＨ１４に塩基性化した。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、生成物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画を高真空下で約２４時間乾燥させ、粘性淡褐色油（４３ｇ、ガスクロマトグラフィーによる純度９１％）の標記化合物を生成した。
【００６９】
【化２０】
（実施例３）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジルアミノ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノンの合成
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（９．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ベンジルアミン（４．４９ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１．２当量）および酢酸（１．０２ｇ、０．０１７ｍｏｌ、０．５当量）を加え、次に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１４．４２ｇ、０．０６８ｍｏｌ、２当量）をｉｎ ｓｉｔｕで添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、氷浴で約１０℃に冷却し、温度を２０℃以下に保ちながら５Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加えた。２つの相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。蒸留により溶媒を除去した後、未精製生成物を高真空下で４８時間乾燥させ、褐色油の標記化合物１１．２ｇ（８９％）を得た。
【００７０】
【化２１】
（実施例４）
１−｛４−［２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンの合成（代替経路）
実施例３の生成物１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジルアミノ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１７．６ｇ、０．０４７５ｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。酢酸（８．５５ｇ、０．１４２ｍｏｌ、３当量）を加え、次に、パラジウム触媒（湿性１０％パラジウム活性炭、３．６ｇ、２０重量％）を添加した。４０ｐｓｉのＨ２圧を用いて、水素化を室温で２４時間実施した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸留により除去した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、５０％水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調節した。水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸留により溶媒を除去し、さらに高真空下で２４時間乾燥させた後、淡褐色油の標記化合物（１１．３ｇ、８５％）を得た。標記化合物の１Ｈ ＮＭＲは、実施例２で報告する化合物のそれに合致した。
【００７１】
（実施例５）
１−（４−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンズヒドリル−アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの合成
実施例３のベンジルアミンを１，１−ジフェニルメタンアミンで置換したことを除いて実施例５で記載のプロセスに従い、標記化合物を得た。
【００７２】
（実施例６）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンの合成（第２代替経路）
１−｛４−［２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジルアミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンを１−（４−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンズヒドリル−アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンで置換したことを除いて、実施例４で記載のプロセスに従い、標記化合物を得た。
【００７３】
（実施例７）
Ｎ｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドの調製
１２Ｌフラスコに水（１Ｌ）を入れ、次に、水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１４６．８１ｇ、１．８３５ｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウムを含有するビーカーを水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液をフラスコに加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、約８℃に冷却した。（Ｎ−メチル）−メタンスルホンアミド（２００．２ｇ、１．８３５ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を、５分かけて加えた。混合物を約４℃で１時間撹拌し、（Ｓ）−２−クロロメチルオキシラン（３３９．６ｇ、３．６７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、３〜４℃で２０時間撹拌した。ジクロロメタン（２Ｌ）を加え、混合物を５〜１０℃で３０分間撹拌した。２つの層を１０分間分離させ、収集した。有機層（約２．５Ｌ）を１２Ｌフラスコへ戻し、１Ｍリン酸（８００ｍＬ）および塩水（８００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタンは、回転蒸発によって除去した。トルエン（４００ｍＬ）を未精製生成物に加え、次に、回転蒸発によって除去した。追加の３サイクルのトルエンプロセス後、標記中間体を得た（２２８．２ｇ）。
【００７４】
ｂ．Ｎ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドをエタノールに溶解し、ベンジルアミン（１〜１．１当量）を溶液に加える。（或いは、Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドをエタノールに溶解し、１，１−ジフェニル−メタンアミン（１〜１．１当量）を溶液に加える。）混合物を、反応の完了まで還流させる。生成物を単離、抽出する。
【００７５】
前工程の生成物を、炭素触媒上のパラジウムを用いて、酢酸（０．９〜１．１当量）の存在下で、メタノール中のＨ２ガスによる水素化によって脱保護する。ろ過による触媒の除去後、標記中間体を単離、抽出する。
【００７６】
ｃ．Ｎ｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
実施例１の１−（２−アミノエチル）−ピペラジンをＮ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドで置換する以外、実施例１で記載のプロセスに従い、標記化合物を得る。
【００７７】
（実施例８）
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成（代替経路による）
ａ．Ｎ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメチル］メタンスルホンアミドをジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム（１〜１．１当量）を溶液に加える。混合物を、反応の完了まで還流させる。溶液への塩水の添加およびエーテル溶媒による抽出によって生成物を単離する。
【００７８】
前工程の生成物を、パラジウム触媒を用いて、酢酸（０．９〜１．１当量）の存在下で、メタノール中のＨ２ガスによる水素化によって脱保護する。ろ過による触媒の除去後、標記中間体を単離、抽出する。
【００７９】
ｂ．Ｎ−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
実施例１の１−（２−アミノエチル）−ピペラジンを、前工程のプロセスで調製されたＮ−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドで置換する以外、実施例１で記載のプロセスに従い、標記化合物を得る。
【００８０】
本発明はその具体的な実施形態に関して記載されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることおよび同等物で置換することができることは、当業者によって理解されるはずである。加えて、特定の状況、材料、物質組成、プロセス、プロセスの工程を本発明の目的、精神および範囲に適応させるために、多くの修正を加えることもできる。そのような修正の全ては、本明細書に付属する特許請求の範囲内であるものとする。さらに、先に引用される全ての刊行物、特許および特許文書は、個々に参照により組み込まれるが如く、本明細書で参照により完全に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
またはその塩であって、ここで、
Ｒ１は、水素、−ＯＨおよび−ＯＰ１から選択され、ここで、Ｐ１はヒドロキシ保護基であり、
Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および共有結合から選択され、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および式（ａ）
【化２】
の部分から選択され、ここで、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＰ２から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルであり、
Ｐ２はアミノ保護基であり、
ｎは０または１である、
化合物またはその塩。
【請求項２】
ｎが０であり、Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが式（ａ）の部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｒ４およびＲ６がそれぞれメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＮＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｂ）
【化３】
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ａ、Ｗおよびｎは請求項１において定義される通りであって、該プロセスは、
（ａ）水性酸性媒体中で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを加水分解すること、および
（ｂ）工程（ａ）の生成物を反応混合物中で緩衝剤の存在下にて式（ＩＩ）
【化４】
の化合物および３−オキソペンタン二酸と反応させること
によって、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供することを包含する、プロセス。
【請求項１０】
前記緩衝剤が前記反応混合物のｐＨを約４と約６との間に維持するのに十分な量で存在する、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（Ｉａ）
【化５】
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ａ、Ｗおよびｎは請求項１において定義される通りであり、該プロセスは、
（ａ）式（Ｉｂ）
【化６】
の化合物を、遷移金属触媒の存在下で少なくとも１５当量のギ酸アンモニウムと反応させること、または
（ｂ）式（Ｉｂ）の化合物を、還元剤の存在下で式ＮＨＰ２Ｑの保護されたアミンと反応させ、その後該保護基を除去する工程であって、ここで、Ｑは水素またはＰ２であり、Ｐ２はアミノ保護基であること
によって、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供することを含むプロセス。
【請求項１２】
工程（ａ）を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記式（Ｉａ）の生成物が９９:１よりも大きいエンド対エキソ比を有する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
またはその塩であって、ここで、
Ｒ１は、水素、−ＯＨおよび−ＯＰ１から選択され、ここで、Ｐ１はヒドロキシ保護基であり、
Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および共有結合から選択され、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および式（ａ）
【化２】
の部分から選択され、ここで、Ｚは、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＰ２から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１〜３アルキルであり、
Ｐ２はアミノ保護基であり、
ｎは０または１である、
化合物またはその塩。
【請求項２】
ｎが０であり、Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが式（ａ）の部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｒ４およびＲ６がそれぞれメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＮＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｂ）
【化３】
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ａ、Ｗおよびｎは請求項１において定義される通りであって、該プロセスは、
（ａ）水性酸性媒体中で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを加水分解すること、および
（ｂ）工程（ａ）の生成物を反応混合物中で緩衝剤の存在下にて式（ＩＩ）
【化４】
の化合物および３−オキソペンタン二酸と反応させること
によって、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供することを包含する、プロセス。
【請求項１０】
前記緩衝剤が前記反応混合物のｐＨを約４と約６との間に維持するのに十分な量で存在する、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（Ｉａ）
【化５】
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ａ、Ｗおよびｎは請求項１において定義される通りであり、該プロセスは、
（ａ）式（Ｉｂ）
【化６】
の化合物を、遷移金属触媒の存在下で少なくとも１５当量のギ酸アンモニウムと反応させること、または
（ｂ）式（Ｉｂ）の化合物を、還元剤の存在下で式ＮＨＰ２Ｑの保護されたアミンと反応させ、その後該保護基を除去する工程であって、ここで、Ｑは水素またはＰ２であり、Ｐ２はアミノ保護基であること
によって、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供することを含むプロセス。
【請求項１２】
工程（ａ）を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記式（Ｉａ）の生成物が９９:１よりも大きいエンド対エキソ比を有する、請求項１２に記載のプロセス。
【公表番号】特表２００９−５２６８５２（Ｐ２００９−５２６８５２Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５３３０（Ｐ２００８−５５５３３０）
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３９６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７９７６
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３９６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７９７６
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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