説明

５−ＨＴ６アンタゴニストとしてのスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体

本発明は、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとしてのスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体に、これらの化合物の製造方法に、そしてそれらの合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、そのような化合物および組成物の使用、特にパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および２型糖尿病における治療効果を得るために患者にそれらを投与することにおけるそれらの使用にも関する。これらの化合物は一般式（１）
【化１】


［式中、記号は本明細書において示される意味を有する］
を有する。
【発明の詳細な説明】
【索引】
【０００１】
索引 頁
発明の名称 １
索引 １
技術分野 １
背景技術 １
開示 ３
定義 ８
略語 １４
実施例１：分析方法 １６
実施例２：合成の一般的態様 １７
実施例３：ピラゾリン中間体の合成 １９
実施例４：本発明の化合物の合成 ４１
実施例５：動物研究において使用する製剤 ６３
実施例６：薬理学的方法 ６３
実施例７：製薬学的製剤 ６５
文献目録 ６８
請求項 ６９
要約書 ７７
【技術分野】
【０００２】
本発明は製薬および有機化学の分野に関し、そしてスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体、中間体、製剤および方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
末梢および中枢神経系の重要な伝達物質、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンもしくは５−ＨＴ）は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７と呼ばれる多数の受容体ファミリーを介して媒介される、広範囲の生理学的および病理学的機能を調節する。後者の３つの機能は他のものよりあまり理解されていないが、５−ＨＴに媒介されるシグナル伝達を選択的に妨げる化合物は重要な新規薬剤標的であることは一般に認められている。
【０００４】
ラット５−ＨＴ６受容体は、２つの異なるグループにより（非特許文献１；非特許文献２）、そして８９％の配列同一性を共有するヒトのものはそのすぐ後にクローン化された（非特許文献３）。５−ＨＴ６受容体への最近の関心の多くは、いくつかの向精神薬がヒト５−ＨＴ６受容体での高親和性アンタゴニストであるからである（非特許文献３；非特許文献４）。これらの化合物には、アミトリプチリン（Ｋｉ＝６５ｎＭ）ならびに非定型抗精神病薬クロザピン（Ｋｉ＝９．５ｎＭ）、オランザピン（Ｋｉ＝１０ｎＭ）およびクエチアピン（Ｋｉ＝３３ｎＭ）が包含される。しかしながら、これらの化合物のいずれも選択的ではない。報告される最初の選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、Ｒｏ ０４−６７９０およびＲｏ ６３−０５６３である。それらの有用性は、それらの中程度の親和性（それぞれ、Ｋｉ＝５０ｎＭおよび１２ｎＭ）および不十分な薬物動態により限定される（非特許文献５）。選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストＲｏ−０４−６７９０およびＳＢ−２７１０４６の最近の開発に伴い、認知機能のモデルにおけるこれらの化合物の活性に関するいくつかの報告がなされている。ＳＢ−２７１０４６は、モリス水迷路における能力を改善した（非特許文献６）。これらの結果は、５−ＨＴ６受容体配列に対
するアンチセンスオリゴヌクレオチドの長期脳室内投与がモリス水迷路における能力のいくつかの尺度の改善をもたらした結果と一致する（非特許文献７）。最近、ラットにおける食物摂取を減少する５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている（非特許文献８；非常特許文献９；非特許文献１０）。肥満は、許容基準を上回る過剰体重をもたらす体脂肪含有量の増加を特徴とする症状である。肥満は西欧諸国における最も重大な栄養障害であり、そして全ての先進諸国における主要な健康問題である。この障害は心臓血管疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、癌および２型糖尿病のような疾患の増加した発生率に起因する増加した死亡率をもたらす。
【０００５】
５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／もしくは統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の増強）、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、神経細胞成長障害を特徴とする神経変性疾患、睡眠障害、食欲不振および過食症のような摂食障害、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物乱用からの離脱、ならびに疼痛のような中枢神経系のある種の障害、ならびに脊椎外傷および／もしくは頭部損傷と関連する障害、例えば水頭症の処置もしくは予防において潜在的に有用であると同定されている。５−ＨＴ６選択的リガンドはまた、機能性腸疾患および過敏性腸症候群のようなある種の胃腸障害の処置においてそして肥満および２型糖尿病の処置もしくは予防において有用であり、体重のそして体重増加の減少をもたらすと予想される。体重のそして体重増加の減少（例えば、体重障害を処置すること）は、とりわけ食物摂取の減少によりもたらされる。
【０００６】
本発明の目的は、ある種のＣＮＳ障害の処置に有用な化合物、既知の５−ＨＴ６アンタゴニストのいずれかと化学的に関係しない強力なそして選択的な５−ＨＴ６アンタゴニストを提供することであった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｕａｔ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９３：２６８−２７６
【非特許文献２】Ｓｅｂｂｅｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ５：２５５３−２５５７
【非特許文献３】Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ６６（１）：４７−５６
【非特許文献４】Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２６８（３）：１４０３−１０
【非特許文献５】Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２４（３）：５５６−６２
【非特許文献６】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９９９）．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２７（ｓｕｐｐｌ．）．２２Ｐ
【非特許文献７】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（１９９９ｂ）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２６（７）：１５３７−４２
【非特許文献８】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．Ａ６４，２５５
【非特許文献９】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９９ａ）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１２６，Ｐ６６
【非特許文献１０】Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４１：２１０−２１９
【発明の開示】
【０００８】
驚くべきことに、ある種のスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体は５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることが見出された。本発明は一般式（１）：
【０００９】
【化１】

【００１０】
［式中：
−Ｒ１は水素、非置換のアルキル（Ｃ１〜４）基、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
−Ｒ２およびＲ３は独立して水素、非置換のアルキル（Ｃ１〜４）基、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜４）−フェニル基または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は「ａ」および「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ５〜８−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ３〜８−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
−Ｒ４およびＲ５は独立して水素、非置換のアルキル（Ｃ１〜４）基、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基、場合により置換されていてもよい単環式芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式芳香族基、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式ヘテロ芳香族基を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は「ｂ」および「ｃ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ３〜８−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は「ｂ」および「ｃ」の記号が付された炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
−Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子、またはアルキル（Ｃ１〜４）基、または１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基；あるいは（Ｃ１〜３）アルコキシ基、またはジアルキル（Ｃ１〜３）−アミノ−アルキル（Ｃ１〜３）基、または場合により置換されていてもよい単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基、または場合により置換されていてもよいＣ５〜８−シクロアルキル基もしくは場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−Ｒ８は場合により置換されていてもよい単環式芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式芳香族基、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式ヘテロ芳香族基、−ＣＲ９＝ＣＲ１０−アリール基（ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはアルキル−（Ｃ１〜３）基を表す）、−Ｃ≡Ｃ−アリール基、場合により置換されていてもよいピペリジニル基、もしくは基−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル−（Ｃ１〜３）基または場合により置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基を表す）を表す］
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明は、式（１）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。本発明はまた、式（１）を有する化合物のＥ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物にも関する。
【００１２】
本発明は特に、
−Ｒ１が水素を表すかもしくはＲ１およびＲ２が「ａ」および「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、
−Ｒ２およびＲ３が独立して水素もしくはアルキル（Ｃ１〜３）基を表すか、またはＲ２およびＲ３が「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、
−Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アルキル（Ｃ１〜３）基を表すか、またはＲ３およびＲ４が「ｂ」および「ｃ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、
−Ｒ６およびＲ７が独立して水素原子、またはアルキル（Ｃ１〜３）基、または１個
もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基；またはメトキシ基、またはシクロヘキシル基、またはベンジル基、または４−ピペリジニル基を表し、
−Ｒ８が上記に示されるとおりの意味を有する
一般式（１）の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
なおさらに特に、本発明は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素を表し、Ｒ２およびＲ３が独立してアルキル（Ｃ１〜３）基を表すか、またはＲ２およびＲ３が「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、Ｒ７がアルキル（Ｃ１〜３）基を表し、そしてＲ８が上記に示されるとおりの意味を有する一般式（１）の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、ピラゾリン環における２個の潜在的不斉炭素原子のいずれか一方もしくは両方が左旋性もしくは右旋性鏡像異性体である式（１）の化合物に関する。
【００１５】
式（１）の本発明の化合物ならびにその薬理学的に許容しうる塩は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有する。それらは、５−ＨＴ６受容体が関係するか、もしくはそれらの受容体の操作により処置できる障害を処置することにおいて有用である。例えば、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害
、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および２型糖尿病において。
【００１６】
本発明の他の態様には：
例えば、５−ＨＴ６受容体をブロックすることにより処置できる障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
５−ＨＴ６受容体をブロックすることにより処置できる障害もしくは症状を処置する方法、該方法は式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる；
例えば本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物；
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置する方法、該方法は式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる；
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置するための製薬学的組成物、該組成物は式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる；
本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置する方法、該方法は式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる；
式（１）の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる５−ＨＴ６受容体に拮抗する方法
が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明はまた、薬剤の製造のための式（１）の化合物もしくは塩の使用も提供する。
【００１８】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩、または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物もしくは製剤が、記載される症状の１つもしくはそれ以上を処置するために、もう一つのもしくは複数の治療薬と同時にもしくは逐次もしくは組み合わせた製剤として投与される併用療法に関する。そのような他の治療薬（１つもしくは複数）は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時に、もしくはその後に投与することができる。
【００１９】
本発明はまた、本明細書に記載される障害から選択される障害もしくは症状を処置するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、該方法は式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００２０】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体拮抗活性を保有する。本発明の化合物のこの活性は、例えば、本明細書に記述されるかもしくは当該技術分野において既知であるアッセイの１つもしくはそれ以上を用いて容易に示される。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法およびそれらの方法において使用される中間体も提供する。
【００２２】
本明細書に記述される化合物および中間体の単離および精製は、所望に応じて、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマ
トグラフィー、分取低もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法によりもたらすことができる。適当な分離および単離方法の特定の実例は、製造および実施例から取ることができる。しかしながら、他の同等な分離もしくは単離方法もまたもちろん用いることができる。
【００２３】
本発明の化合物は１個もしくはそれ以上の不斉中心を含有する可能性があり、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。
【００２４】
様々な置換基の性質により、分子は追加の不斉中心を有し得る。各々のそのような不斉中心は、独立して２個の光学異性体をもたらす。混合物におけるそして純粋なもしくは部分的に精製された化合物としての、可能な光学異性体およびジアステレオマーの全ては本発明に属する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含する。式（１）は、好ましい立体化学なしに化合物のクラスの構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成もしくはそれらのクロマトグラフィー分離は、当該技術分野において既知であるようにそこに開示される方法論の適切な改変により成し遂げられることができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される、結晶性生成物もしくは結晶性中間体のＸ線結晶学により決定されることができる。化合物のラセミ混合物は、ジアステレオマー混合物を生成せしめるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて分別結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような当該技術分野において周知である方法により個々の鏡像異性体に分離することができる。カップリングは、鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を用いる塩の形成からなることが多い。次に、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基の切断により純粋な鏡像異性体に転化することができる。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用してクロマトグラフィー方法：当該技術分野において周知である方法により直接分離することもできる。あるいはまた、化合物の任意の鏡像異性体は、当該技術分野において周知である方法により既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質もしくは試薬を用いて立体選択的合成により得ることができる。
【００２５】
式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩のシスおよびトランス異性体もまた本発明に属し、そしてこれはまた式（１）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の互変異性体にも適用される。
【００２６】
化合物の結晶形態のあるものは多形として存在する可能性があり：そのようなものとして本発明に属するものとする。さらに、化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に入る。
【００２７】
ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体標識された式（１）の化合物を包含する式（１）もしくはその製薬学的に許容しうる塩の同位体標識化合物もまた、本発明の範囲内に入る。同じことが、受容体結合もしくは代謝研究に適当な、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−もしくは他の同位体濃縮原子で標識された式（１）の化合物に適用される。
【００２８】
本発明の化合物はまた、神経学的機能、機能障害および疾患の生化学的研究における試薬もしくは基準として用いることもできる。
【００２９】
［定義］
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。アルキルという用語は、本明細書において用いる場合、１価の飽和した分枝状もしくは直線状炭化水素鎖を意味する。他に記載されない限り、そのような鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。「低級」と限定される場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。同じ炭素含有量は、親用語「アルカン」に、そして「アルコキシ」のような派生用語に適用される。様々な炭化水素含有部分の炭素含有量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃｘ〜Ｃｙは、包括的に整数「ｘ」から整数「ｙ」まで存在する炭素原子の数を定義する。例えば、「アルキル（Ｃ１〜３）」はメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルを意味し、そして「アルキル（Ｃ１〜４）」は「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルもしくは２−メチル−ｎ−プロピル」を意味する。「アルケニル」という用語は、ビニル、アリル、ブテニルなどのような１個もしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直線状もしくは分枝状炭化水素基を意味し、そして例えば（Ｃ２〜４）アルケニルを表す。「アルキニル」基において直線状もしくは分枝状炭化水素基は、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどのような、１個もしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、そして例えば（Ｃ２〜４）アルキニルを表す。他に記載されない限り、「アルケニル」および「アルキニル」鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。「アシル」という用語は、アルキル（Ｃ１〜３）カルボニル、アリールカルボニルもしくはアリール−アルキル（Ｃ１〜３）カルボニルを意味する。
【００３０】
「アリール」という用語は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チア−ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ナフチル、プテリジニルもしくはアズレニルが包含されるがこれらに限定されるものではない単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を包含する。「ハロ」もしくは「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードを意味し；「ヘテロアルキル、ヘテロ芳香族」などにおける場合に「ヘテロ」は、１個もしくはそれ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有することを意味する。「ヘテロアルキル」には任意の位置にヘテロ原子を有するアルキル基が包含され、従ってＮ−結合した、Ｏ−結合したもしくはＳ−結合したアルキル基が包含される。
【００３１】
「置換された」という用語は、特定の基もしくは部分が１個もしくはそれ以上の置換基を有することを意味する。任意の基が多数の置換基を保有する可能性があり、そして様々な可能な置換基が提供される場合、これらの置換基は独立して選択され、そして同じものである必要はない。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を保有しないことを意味する。「場合により置換されていてもよい」は、基がＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１〜８アルキルオキシ、Ｃ１〜８アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１〜８）−アミノ、アリールアミノ、チ
オ、Ｃ１〜８アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、Ｃ１〜８アルキルアミド、ジアルキル（Ｃ１〜８）アミド、カルボキシルから選択される１個もしくはそれ以上の基でさらに置換されるかもしくはそうでない可能性があり、または２個の任意の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香もしくは非芳香環を形成することを意味する。任意の置換基は、それら自体が追加の任意の置換基を保有し得る。好ましい任意の置換基には、例えばメチル、エチルおよびトリフルオロメチルのようなＣ１〜３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、例えばメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシのようなＣ１〜３アルキルオキシ、ならびにアミノが包含される。置換基に関連して、「独立して」という用語は、１個より多くのそのような置換基が可能である場合に、それらが同じものであるかもしくは相互に異なり得ることを意味する。
【００３２】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルを意味し；「Ｃ５〜８ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルが包含されるがこれらに限定されるものではないヘテロ原子含有環をさし；「Ｃ５〜１０ビシクロアルキル基」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニルもしくはビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基が包含されるがこれらに限定されるものではない炭素二環式環系をさし；「Ｃ６〜１０トリシクロアルキル基」は、１−アダマンチル、ノルアダマンチルもしくは２−アダマンチル基が包含されるがこれらに限定されるものではない炭素三環式環系をさす。「Ｃ８〜１１テトラシクロアルキル基」という略語は、キュビル、ホモキュビルもしくはビスホモキュビル基が包含されるがこれらに限定されるものではない炭素四環式環系をさす。
【００３３】
「オキシ」、「チオ」および「カルボ」という用語は、別の基の一部として本明細書において用いる場合、それぞれ、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどのような２つの基の間のリンカーとして働く、酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基をさす。「アミノ」という用語は、単独でもしくは別の基の一部として本明細書において用いる場合、末端であるかもしくは２つの他の基の間のリンカーであり得る窒素原子をさし、ここで、該基は第一級、第二級もしくは第三級（それぞれ、窒素原子に結合している２個の水素原子、窒素原子に結合している１個の水素原子、そして窒素原子に結合している水素原子がない）アミンであることができる。「スルフィニル」および「スルホニル」という用語は、別の基の一部として本明細書において用いる場合、それぞれ−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基をさす。
【００３４】
本明細書において用いる場合、「脱離基」（Ｌ）という用語は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）もしくは置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応中に離脱する荷電もしくは非荷電原子もしくは基を意味するものとする。該用語は、アミン、チオールもしくはアルコール求核試薬のような求核試薬により容易に置換可能な基をさす。そのような脱離基は、当該技術分野において周知である。例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、トリフラート、メシレート、トシレートなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００３５】
上記の化合物のＮ−オキシドは、本発明に属する。第三級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じるかもしくはそうでない可能性がある。Ｎ−酸化が起こる程度は、微量からほぼ定量的転化まで様々である。Ｎ−酸化物は、それらの対応する第三級アミンより活性であるか、もしくは活性が低い可能性がある。Ｎ−酸化物は化学的手段によりそれらの対応す
る第三級アミンに容易に還元することができるが、人体においてこれは様々な程度に起こる。あるＮ−酸化物は、対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、ある場合には転化はほんの微量の反応であるか、もしくは完全にないことさえある（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９）。
【００３６】
生物活性剤（すなわち、式（１）の化合物）を与えるようにインビボで代謝される任意の化合物は、本願の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグは、それ自体不活性であるが１種もしくはそれ以上の活性代謝物に転化される治療薬である。従って、本発明の処置の方法において、「投与すること」という用語は特に開示される化合物で、もしくは特に開示されないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物で記述される様々な障害を処置することを包含するものとする。プロドラッグは、親薬剤分子の有用性へのいくつかの障害を克服するために用いられる薬剤分子の生可逆的（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体である。これらの障害には、溶解性、透過性、安定性、前全身的（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝およびターゲッティング制限が包含されるがこれらに限定されるものではない（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，１９８５；Ｋｉｎｇ，１９９４；Ｓｔｅｌｌａ，２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ，２００４；Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ，２００５）。プロドラッグ、すなわち、任意の既知の経路によりヒトに投与した場合に式（１）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。特に、これは第一級もしくは第二級アミノまたはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応させて例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドもしくはエナミノン、しかしこれらに限定されるものではない、投与後に容易に取り除かれる付加的基が存在する式（１）を有する化合物を生成せしめることができる。
【００３７】
「結晶形態」は、同じ化合物の様々な固体形態、例えば多形、溶媒和物および非晶質形態をさす。「多形」は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化することができる結晶構造であり、これらは全て同じ元素組成を有する。多形は、温度、過飽和のレベル、不純物の存在、溶媒の極性、冷却の速度のようないくつかの結晶化条件により影響される、高い頻度で起こる現象である。異なる多形は通常は異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外もしくはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気特性、安定性ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度および他の因子は、１つの結晶形態を顕著にさせ得る。「溶媒和物」は一般に溶媒の化学量論もしくは非化学量論量のいずれかを含有する結晶形態である。結晶化の過程中に、ある化合物は結晶性固体状態において溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向を有することが多く、このようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、「水和物」が形成され得る。式（１）の化合物およびその製薬学的に許容しうる塩は、水和物もしくは溶媒和物の形態で存在することができ、そしてそのような水和物および溶媒和物もまた本発明に包含される。その例には、１／１０水和物、１／４水和物、１／２水和物、１水和物、２塩酸塩１／２水和物、２塩酸塩２水和物、２塩酸塩３／２水和物などが包含される。「非晶質」形態は長距離秩序を有さない非結晶性物質であり、そして一般に特有の粉末Ｘ線回折パターンを与えない。結晶形態は一般に、Ｂｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）により記述されている。
【００３８】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に使用されようとなかろうと、本明細書に示されるあらゆる量は実際の既定値をさすものとし、そしてそれはまたそのような既定値の実験および／もしくは測定条件に起因する近似を包含する当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるそのような既定値への近似もさすものとすることが理解される。
【００３９】
「選択的」および「選択性」という用語は、別の受容体（例えば、他の５−ＨＴ受容体サブタイプ）に対する実質的な交差反応性を示すことなしに特定の受容体（例えば５−ＨＴ６受容体）に対する反応性を示す化合物をさす。従って、例えば、本発明の選択的化合物は、他の５−ＨＴ受容体に対する実質的な交差反応性を示すことなしに５−ＨＴ６受容体に対する反応性を示すことができる。１つの態様において、本発明の化合物は５−ＨＴ６受容体に対する少なくとも約１０倍の選択性、５−ＨＴ６受容体に対する少なくとも約５０倍の選択性、５−ＨＴ６受容体に対する少なくとも約１００倍の選択性、５−ＨＴ６受容体に対する少なくとも約２５０倍の選択性もしくは所望の標的に対する少なくとも約５００倍の選択性を有する。
【００４０】
本明細書の記述および請求項の全体にわたって、「含んでなる」という語および「含んでなること」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような該語のバリエーションは、他の添加物、成分、整数もしくは段階を除くものではない。
【００４１】
式（１）の化合物はそのままの（ｒａｗ）化学物質として投与することが可能であり得るが、それらを「製薬学的組成物」として与えることが好ましい。さらなる態様に従って、本発明はその１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体および場合により１つもしくはそれ以上の他の治療成分と一緒に、式（１）の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体（１つもしくは複数）は、製剤の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００４２】
「組成物」という用語は、本明細書において用いる場合、既定の量もしくは割合の特定の成分を含んでなる生成物ならびに特定量の特定の成分を合わせることから直接もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含する。製薬学的組成物に関連して、この用語は１種もしくはそれ以上の有効成分、および不活性成分を含んでなる任意の担体を含んでなる生成物、ならびに任意の２種もしくはそれ以上の成分の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または１種もしくはそれ以上の成分の解離から、または１種もしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含する。一般に、製薬学的組成物は、有効成分を液状担体もしくは微粉化固形担体もしくは両方と均一にそして密接に会合させ、そして次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。製薬学的組成物は、疾患の進行もしくは症状の際に所望の効果をもたらすために十分な活性目的化合物を含む。従って、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。「製薬学的に許容しうる」は、担体、希釈剤もしくは賦形剤が製剤の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でない必要があることを意味する。
【００４３】
本願の文脈内で、「組み合わせ製剤」という用語は、錠剤もしくは注入液のような１つの製剤において物理的に組み合わされた式（１）の化合物および１種もしくはそれ以上の他の薬剤を意味する真の組み合わせ、ならびに場合により成分化合物の投与の順守を容易にするためのさらなる手段、例えばラベルもしくは図面を有して、使用説明書と一緒に、別個の投与形態物において式（１）の化合物および１種もしくはそれ以上の他の薬剤を含んでなる「キットオブパーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」の両方を含んでなる。真の組み合わせで、定義による薬物療法は同時である。「キットオブパーツ」の中身は、同時にもしくは異なる時間間隔で投与することができる。同時もしくは逐次のいずれかである治療は、使用する他の薬剤の特徴、作用の発現および期間、血漿レベル、クリアランスなどのような特徴、ならびに疾患、その段階および個々の患者の特徴により決まる。
【００４４】
５−ＨＴ６受容体に対する本発明の化合物の親和性は、上記のように決定された。式（１）の既定化合物について測定される結合親和性から、理論的最低有効用量を概算するこ
とができる。測定されるＫｉ値の２倍に等しい化合物の濃度で、５−ＨＴ６受容体のほぼ１００％が化合物により占められると思われる。患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇにその濃度を転化することにより、理想的な生物学的利用能を仮定して理論的最低有効用量がもたらされる。薬物動態、薬力学および他の考慮事項は、実際に投与される用量をより高いかもしくはより低い値に改変し得る。有効成分の典型的な毎日用量は広い範囲内で異なり、そして関連する適応症、投与の経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子により決まり、そして医師により決定され得る。一般に、単一もしくは個々の用量における患者への総毎日用量投与は、例えば、毎日０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重そしてさらに通常は１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの総有効成分の量であることができる。そのような投薬量は毎日１〜３回、もしくは効能に必要とされる限り何度も、そして少なくとも２ヶ月の期間にわたって、より典型的には少なくとも６ヶ月間、もしくは長期的に処置を必要とする患者に投与される。
【００４５】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の組成物を投与することにより処置できる症状を処置するための治療薬の量をさす。その量は、組織系、動物もしくはヒトにおいて検出可能な治療もしくは改善反応を示すために十分な量である。効果には、例えば本明細書に記載される症状を処置することを包含することができる。患者の正確な有効量は、患者のサイズおよび健康、処置する症状の性質および程度、処置する医師（研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医）の推奨、ならびに投与のために選択される治療法もしくは治療法の組み合わせにより決まる。従って、前もって正確な有効量を特定することは有用でない。
【００４６】
「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当でありそして妥当な利益／危険比に相応する塩をさす。製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離しそして精製する場合にインサイチューで、または無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含する製薬学的に許容しうる無毒の塩基もしくは酸とそれらを反応させることにより別個に製造することができる（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。「遊離塩基」形態は、塩を塩基もしくは酸と接触させ、そして常法において親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性のようなある種の物理的性質において様々な塩形態と異なるが、そのほかの点ではこれらの塩は本発明の目的のために化合物の親形態と同等である。
【００４７】
「錯体」は、金属イオンと錯体形成した本発明、例えば式（１）の化合物の錯体をさし、ここで、少なくとも１個の金属イオンはキレートされるかもしくは封鎖される。錯体は、当該技術分野において周知である方法により製造される（Ｄｗｙｅｒ，１９６４）。
【００４８】
「処置」という用語は、本明細書において用いる場合、哺乳類、例えばヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その発症を止めること、（２）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状を退行させること、または（３）疾患の症候を止めることが包含される。
【００４９】
「抑制する」という用語には、進行、重症度もしくは結果として起こる症候を妨げること、防ぐこと、抑えること、軽減すこと、改善することおよび遅くすること、止めることもしくは回復させることを包含するその一般に認められている意味が包含される。そのようなものとして、本発明の方法には、必要に応じて、医学的治療および／もしくは予防投与の両方が包含される。
【００５０】
本明細書において用いる場合、「医学的治療」という用語には、ヒトもしくは他の哺乳
類にインビボもしくはエクスビボで実施される予防、診断および治療処方計画が包含されるものとする。
【００５１】
哺乳類には、ウシ、ヒツジおよびブタ動物のような経済的に重要な動物、特に肉を生産するもの、ならびに家畜、運動競技動物（ｓｐｏｒｔｓ ａｎｉｍａｌｓ）、動物園の動物およびヒトが包含され、後者が好ましい。「患者」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。
【００５２】
本明細書において用いる場合、「体重障害」という用語は、異常な（例えば過剰）体重をもたらす、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡により引き起こされる障害をさす。そのような体重障害には肥満が包含される（Ｒｏｔｈ，１９９４；Ｓｉｂｌｅｙ，１９９３；Ｓｌｅｉｇｈ，１９９５，１９９７）。「肥満」は、ヒトが少なくとも２５．９の、身長の二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有する症状をさす。通常、正常体重を有するヒトは、１９．９〜２５．９未満のＢＭＩを有する。本明細書における肥満は、遺伝的であろうと環境的であろうと、任意の原因に起因し得る。肥満をもたらすかもしくは肥満の原因であり得る障害の例には、過食および過食症、多嚢胞卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠損患者、正常バリアント低身長（ｎｏｒｍａｌ
ｖａｒｉａｎｔ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群ならびに低下した代謝活性もしくは総除脂肪量の割合としての安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病状、例えば急性リンパ芽球性白血病を有する子供が包含される。
【００５３】
略語
ＡＣＥ−クロリド クロロギ酸１−クロロエチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＤ 注意欠陥障害
ＡＤＨＤ 注意欠陥多動性障害
ＡＰＩ 大気圧イオン化
ＢＭＩ ボディ・マス・インデックス
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
（ｔ）−ＢＯＣ （第三級）−ブトキシカルボニル
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＵＲ カーテンガス
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（１，２）−ＤＣＥ （１，２）−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＦ 偏向器電圧
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＣ ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＰ 入口電位（ｅｎｔｒａｎｃｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
ＦＰ 集束電位（ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）
ｇ グラム
ｈ 時間
５−ＨＴ ５−ヒドロキシトリプタミン、セロトニン
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍｌもしくはｍＬ ミリリットル
ｍ．ｐ． 融点、ｃ．ｑ．融解範囲
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮＥＢ ネブライザーガス
ＰＡ 石油エーテル（４０〜６０）
ｐ−ＴｓＯＨ パラトルエンスルホン酸
Ｒｆ 保持係数（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ 保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＲＴ 室温
ＳＣＸ 強陽イオン交換
ＴＢＡＢ 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＥＭ 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００５４】
分析方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、他に示されない限り、３００ＫでＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ）もしくはＶａｒｉａｎ ＶＸＲ２００（１Ｈ：２００ＭＨｚ）装置を用いて示される溶媒において決定された。スペクトルは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄから入手した重水素化クロロホルムもしくはＤＭＳＯにおいて決定された。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（１Ｈ）からｐｐｍダウンフィールド単位（ｉｎ ｐｐｍ ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）で示される。カップリング定数Ｊは、Ｈｚ単位で示される。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形状は、記号「ｑ」（カルテット）、「ｄｑ」（ダブルカルテット）、「ｔ」（トリプレット）、「ｄｔ」（ダブルトリプレット）、「ｄ」（ダブレット）、「ｄｄ」（ダブルダブレット）、「ｄｄｄ」（ダブルダブルダブレット）、「ｓ」（シングレット）、「ｂｓ」（ブロードなシングレット）および「ｍ」（マルチプレット）で示される。ＮＨおよびＯＨシグナルは、サンプルを１滴のＤ２Ｏと混合した後に同定された。
【００５５】
フラッシュクロマトグラフィーは、示される溶離剤およびシリカゲル（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０：０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いる精製をさす。融点は、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上で記録された。湿気および／もしくは酸素に敏感な化合物を含む全ての反応は、無水窒素雰囲気下で実施された。反応は、示される溶離剤でシリカ被覆ガラスプレート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０ Ｆ２５４）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いることによりモニターされた。スポットは、ＵＶ光（２５４ｎｍ）もしくはＩ２により視覚化された。
【００５６】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：ＬＣ−ＭＳ系は、２台のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロポンプからなった。これらのポンプは、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラーに連結された、５０μｌのＴ字型ミキサーにより相互に連結された。方法は下記のとおりであった：
段階 総時間 流量（μｌ／分） Ａ（％） Ｂ（％）
０ ０ ２０００ ９５ ５
１ １．８ ２０００ ０ １００
２ ２．５ ２０００ ０ １００
３ ２．７ ２０００ ９５ ５
４ ３．０ ２０００ ９５ ５
Ａ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨおよび１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯＯ ｐＨ＝±３を有する１００％水
Ｂ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨを有する１００％ＡＣＮ
【００５７】
オートサンプラーは２μｌの注入ループを有し、そして３μｍ粒子を有するＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ３０＊４．６ｍｍカラムに連結された。カラムは、４０℃でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブンにおいてサーモスタットで調節された。カラムは、２．７μｌフローセルを有するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒシリーズ２００ＵＶ計に連結された。波長は２５４ｎｍに設定された。ＵＶ計は、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ質量分析計に連結された。質量分析計は以下のパラメーターを有した：
走査範囲：１５０〜９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：陽性；走査形態：プロフィール；分解能
Ｑ１：ＵＮＩＴ；刻み幅：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；走査当たりの時間：０．５００ｓｅｃ；ＮＥＢ：１０；ＣＵＲ：１０ ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５およびＥＰ：１０。光散乱検出器は、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０に連結された。光散乱検出器は、５０℃および３ｂａｒのＮ２で作動するＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ５５であった。完全な系は、Ｇ３パワーマックにより制御された。
【実施例２】
【００５８】
合成の一般的態様
ピラゾリン部分を含有する請求化合物および中間体の適当な合成は、市販されているかもしくは下記のとおり製造される４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールもしくは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾールビルディングブロックを用いて、ＷＯ ０１／７０７００に以前に開示されたものと同様の経路をたどる。
【００５９】
【化２】

【００６０】
経路１は、例えば塩基の存在下でクロロギ酸メチルもしくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとスルホンアミドとの反応により製造することができる、一般式（Ｉ）のカルバミン酸スルホニルを用いる。次に、一般式（ＩＩ）のピラゾリンとそれらの反応生成物をＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３／ＤＭＡＰもしくは２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）のようなハロゲン化剤を用いて一般式（ＩＩＩ）のクロロイミン中間体に転化し、続いてアミンと反応させて一般式（ＩＶ）のスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体を得ることができる。
【００６１】
【化３】

【００６２】
経路２は、ＫＯＨの存在下でＣＳ２との反応、続いてヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルとの反応によりスルホンアミドから製造することができる、一般式（Ｖ）のＮ−（ビス−アルキルスルファニル−メチレン）−スルホンアミド構造を用いる。次に、２個のＳ−アルキル官能基は、好ましくは一般式（ＶＩ）の構造を得るためにピラゾリンビルディングブロックから出発して、アミンで置換して、一般式（ＩＶ）のスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体で終わることができる。
【００６３】
【化４】

【００６４】
経路３はヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルとチオ尿素ビルディングブロックとの反応により都合よく製造される一般式（ＩＸ）のアルキル−イソチオ尿素フラグメントもしくはその適当な塩形態を用い、それを塩基の存在下でピラゾリンと反応させて一般式（Ｘ）のピラゾリンカルボキサミジン誘導体を得ることができる。後者を塩基の存在下でハロゲン化スルホニル（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、好ましくはＣｌ）と反応させて一般式（ＩＶ）のスルホニルピラゾリンカルボキサミジン誘導体を得ることができる。
【００６５】
特定の合成方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性ならびに製造される最終化合物に存在する最終的な構造的特徴のような当業者に既知である因子により決まる。
【００６６】
製薬学的に許容しうる塩は、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と混合することにより、当該技術分野において周知である標準的な方法を用いて得ることができる。
【実施例３】
【００６７】
ピラゾリン中間体の合成
【００６８】
【化５】

【００６９】
３−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（２４．５５ｍＬ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。この溶液に、温度が１０℃未満に保たれるような速度でエチルビニルケトン（５０ｍＬ）を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間攪拌し、その後でＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。生成物は真空蒸留（７０℃、２０ｍｂａｒ）により得られ、７．２２ｇの無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３，３４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７０】
【化６】

【００７１】
３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（２９．２ｍＬ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、温度が５０℃未満に保たれるような速度でメチルビニルケトン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、その後でＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。生成物は真空蒸留（６８〜８２℃、２０ｍｂａｒ）により得られ、１１．８ｇの無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７２】
【化７】

【００７３】
４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（５８ｍＬ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が１０℃未満に保たれるような速度でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−エチルアクロレイン（１００ｇ）の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌し、その後でＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。生成物が真空蒸留（７０〜８０℃、２０ｍｂａｒ）により得られ、５４．９ｇの無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２〜１．７０（ｍ，２Ｈ），２．８９〜３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．５４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），ＮＨ 不可視。
【００７４】
【化８】

【００７５】
４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（１６．６５ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−メチルアクロレイン（２４．０２ｇ）の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌し、その後でＣＨ３ＣＮを減圧下で蒸発させた。生成物が真空蒸留（１０２〜１０８℃、２５０ｍｂａｒ）により得られ、７．０ｇの無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．００〜３．１２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７６】
【化９】

【００７７】
５−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（１２．１ｍＬ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が１０℃未満に保たれるような速度でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−ペンテナール（２４．４ｍＬ）の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で２．５時間攪拌し、続いて減圧下で蒸発させた。生成物が真空蒸留（６８〜７２℃、２５ｍｂａｒ）により得られ、８．２５ｇの無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２〜１．６１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，８および２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１０および２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．６２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
【化１０】

【００７９】
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２０．０ｇ）をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、Ｈ２Ｏ２（３０％、１２０ｍＬ）およびＮａＣｌＯ（１０％、３５０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。真空蒸留（１０２〜１０５℃、２５０ｍｂａｒ）により１１．４ｇの無色の非晶質油性化合物を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ）。
【００８０】
あるいはまた、この化合物は下記のとおり合成された：
【００８１】
【化１１】

【００８２】
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（８．９７ｇ）をＨ２Ｏ（４５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、温度を２５℃未満に保ちながら、Ｈ２Ｏ２（３０％、５４ｍＬ）およびＮａＣｌＯ（１０％、１５７ｍＬ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で１時間攪拌し、そしてＤＣＭ（２ｘ４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性亜硫酸ナトリウム（２０％、２５ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて（５０℃で＞２００ｍｂａｒ）８．８９ｇの無色の液体（いくらかの残留ＤＣＭを含有する）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ）。
【００８３】
【化１２】

【００８４】
２，２−ジエチル−マロノニトリル
マロノニトリル（１５．２ｇ）をＴＢＡＢ（３．０ｇ、４ｍｏｌ％）およびヨウ化エチル（３６．８ｍＬ、２当量）と混合した。室温で３０分間攪拌した後に、混合物を氷浴において冷却し、ＫＯｔＢｕ（５１．６ｇ、２当量）を少しずつ加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて４０グラムの粗物質を生成せしめ、それをＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより２０．４グラムの橙色の油を生成せしめ、それは静置すると凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【００８５】
２，２−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン
乾式Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４．６６ｇ）の懸濁液を氷浴において冷却し、そして温度が２０℃未満に保たれるような速度でＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２，２−ジエチル−マロノニトリル（５．０ｇ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）そして再びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させて５．０ｇの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ）。
【００８６】
４，４−ジエチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール
２，２−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン（５．０ｇ）をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、Ｈ２Ｏ２（２４．２ｍＬの３０％溶液、６当量）およびＮａＣｌＯ（５４．９ｍＬの１０％溶液、２．４当量）を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて７７％の予想生成物および２３％のジアミン出発物質を含有する３．５１ｇの透明な黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ）。
【００８７】
【化１３】

【００８８】
シクロペンタン−１，１−ジカルボニトリル
マロノニトリル（１５．０ｇ）を乾式ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。次に、ＤＢＵ（７５ｍＬ、２．２当量）および１，４−ジブロモブタン（２９．６ｍＬ、１．１当量）を滴下して加えた。氷浴を取り除き、追加の１００ｍＬの乾式ＤＭＦを加え、そして混合物を８０℃で２時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、ＤＣＭを加え、そして混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３で５回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて４０ｇの黒色の油性物質を生成せしめた。これをＰＡ：ＥＡ ９：１（Ｒｆ＝０．３５、Ｉ２で視覚化される）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２３．４ｇの無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９４〜２．０３（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）。
【００８９】
Ｃ−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メチルアミン
乾式Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４．７４ｇ）の懸濁液を氷浴において冷却し、そして温度が２０℃未満に保たれるような速度でＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシクロペンタン−１，１−ジカルボニトリル（５．０ｇ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）そして再びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させて４．９５ｇの透明な無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２２〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５５〜１．６４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ）。
【００９０】
２，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−２−エン
Ｃ−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メチルアミン（４．８７ｇ）をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、Ｈ２Ｏ２（２３．９ｍＬの３０％溶液、６当量）およびＮａＣｌＯ（５４．３ｍＬの１０％溶液、２．４当量）を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて９０％の予想生成物および１０％のジアミン出発物質を含有する３．７４ｇの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８〜１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６２〜１．６９（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ）。
【００９１】
【化１４】

【００９２】
シクロヘキサン−１，１−ジカルボニトリル
マロノニトリル（１５．０ｇ）を乾式ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。次に、ＤＢＵ（７５ｍＬ）および１，５−ジブロモペンタン（３４ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。氷浴を取り除き、そして反応物を８０℃で２時間攪拌した。冷却した後に、反応物をＤＣＭに注ぎ込んだ。有機層を５％ＮａＨＣＯ３で数回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＰＡ：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２５．７ｇの白色の結晶を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８〜１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）。
【００９３】
Ｃ−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン
シクロヘキサン−１，１−ジカルボニトリル（２０．０ｇ）を乾式Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶解した。氷浴において冷却した乾式Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１７．０ｇ）の懸濁液にこの混合物を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてＨ２Ｏ（１７．０ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（３４．０ｍＬ）そして再びＨ２Ｏ（１７ｍＬ）を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発乾固させて２０．８ｇの透明な無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜１．５５（ｍ，１４Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ）。
【００９４】
２，３−ジアザ−スピロ［４，５］デク−２−エン
Ｃ−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン（１０．０ｇ）をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、Ｈ２Ｏ２（４４．３ｍＬの３０％溶液、６当量）およびＮａＣｌＯ（１２５．５ｍＬの１０％溶液、２．４当量）を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で４５分間攪拌した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、８．７ｇの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４〜１．５３（ｍ，１０Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ）。
【００９５】
【化１５】

【００９６】
２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸エチルエステル
メチル−２−エチルアセトアセテート（１００ｍＬ）をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。エチレングリコール（４６．９ｍＬ、１．３５当量）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、そして混合物をディーン・スターク条件下で一晩還流させた。周囲温度まで冷却した後に、混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を反復真空蒸留（１１８〜１２８℃、１５ｍｂａｒ）により精製し、８５．５ｇの生成物を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．５９〜１．８３（ｍ，２Ｈ
），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０〜４．０６（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】
２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブタン−１−オール
２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸エチルエステル（８５．５ｇ）を乾式Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。氷浴において冷却した乾式Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１６．１ｇ）の懸濁液にこの混合物を滴下して加えた。混合物を４時間還流させ、氷浴において冷却し、そしてＨ２Ｏ（１６．１ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（３２．２ｍＬ）そして再びＨ２Ｏ（１６．１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発乾固させた。残留物（４９ｇ）を真空蒸留（１１２〜１２５℃、１５ｍｂａｒ）により精製し、４３．５ｇの透明な無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ），１．５０〜１．７５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５９〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９４〜４．０２（ｍ，４Ｈ）。
【００９８】
３−ヒドロキシメチル−ペンタン−２−オン
２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ブタン−１−オール（４３．５ｇ）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして濃水性ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流させ、周囲温度に冷却し、２Ｍ水性ＮａＯＨで中和し、硫酸アンモニウムで飽和させ、そしてＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。黄色がかった残留物（２５．７ｇ）を真空蒸留により精製して２０．７ｇの透明な無色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９〜１．７６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．８４（ｍ，３Ｈ）。
【００９９】
酢酸２−エチル−３−オキソ−ブチルエステル
３−ヒドロキシメチル−ペンタン−２−オン（２０．７ｇ）をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。無水酢酸（８０ｍＬ）、続いてＤＭＡＰ（２．１８ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。氷浴において冷却した後に、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を滴下して加え、そして混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込んだ。ＤＣＭで２回抽出した後に、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて２８．０ｇの薄黄色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６〜１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
４−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
酢酸２−エチル−３−オキソ−ブチルエステル（２３．０ｇ）を乾式ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（２３．９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌して中間体３−メチレン−ペンタン−２−オンを生成せしめた。ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加え、続いてヒドラジン水和物（７．７５ｍＬ）を滴下して加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を真空蒸留（９４〜１０６℃、１５ｍｂａｒ）により精製し、７．９ｇの透明な無色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０１】
【化１６】

【０１０２】
２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノン
シクロヘキサノン（２５９ｍＬ）にホルムアルデヒド（３７．２ｍＬの３７％水溶液）およびジメチルアミン塩酸塩（４０．８ｇ）を加えた。攪拌した混合物をゆっくりと加熱し、そして１時間還流させた。周囲温度まで冷却した後にＨ２Ｏを加え、そして混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。５０％水性ＮａＯＨ（２７．５ｍＬ）の添加により水層を塩基性にし、そして次にＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて６６．６ｇの薄黄色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４〜１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１６〜２．５５（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３および６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０３】
３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール
ヒドラジン水和物（２８．０ｍＬ）をｎ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。ｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサノン（６４．０ｇ）の溶液を滴下して加え、混合物をゆっくりと温め、そして２０時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を真空蒸留（６４〜６７℃、２８Ｐａ）により精製し、２４．２ｇの透明な無色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１０４】
【化１７】

【０１０５】
４−エチル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（１２．４ｍＬ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が１０℃未満に保たれるような速度でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−エチル−ブト−２−エナール（２５ｇ）の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。真空蒸留（９０〜１００℃、２０ｍｂａｒ）により約１：２の比率でジアステレオマー混合物としての所望の生成物とヒドラゾンを含有する１６．９ｇの薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１０６】
【化１８】

【０１０７】
５−エチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ２雰囲気下で、ヒドラジン水和物（６３．９ｍＬ、１０当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。この混合物に、温度が１０℃未満に保たれるような速度でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−メチル−ペント−２−エナール（１５．０ｍＬ）の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。真空蒸留（４０〜４５℃、１５ｍｂａｒ）により約１：１の比率でジアステレオマー混合物としての所望の生成物とヒドラゾンを含有する９．５ｇの薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１０８】
【化１９】

【０１０９】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
２５ｍＬの３−メチル−ブタン−２−オンに７．０１ｇのパラホルムアルデヒドおよび３６．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を７時間還流させた。冷却した後に、３００ｍＬのＨ２Ｏおよび１００ｇ（５当量）のＮａＨＣＯ３を加えた。懸濁液を濾過し、そして有機層を分離した。フィルターケーキをＤＣＭで２回洗浄し、合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて２３．７ｇの橙色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１０】
メタンスルホン酸２，２−ジメチル−３−オキソ−ブチルエステル
２３．７ｇの４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンを１５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。４９．５ｍＬ（３当量）のピリジンおよび１７．５ｍＬ（１．１当量）の塩化メシルを加え、そして混合物を室温で２０時間攪拌した。懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭで２回洗浄した。濾液を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、そして水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて４１．２ｇの褐色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０１１１】
３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
３９．２ｇのメタンスルホン酸２，２−ジメチル−３−オキソ−ブチルエステルを２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして氷浴において冷却した。２１．６ｍＬ（２．２当量）のヒドラジン水和物を滴下して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５％ＮａＨＣＯ３を加え、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて１９．５ｇの橙色の液体を生成せしめた。この液体の１０ｇの真空蒸留により６．４ｇの薄黄色の液体を生成せしめた（７６〜７８℃、２０ｍｂａｒ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
【化２０】

【０１１３】
３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩
４０ｍＬのＥｔＯＨ中の０．５ｍＬの濃水性ＨＣｌの溶液に、アセトフェノン（３０．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（１０．０ｇ）およびジメチルアミン塩酸塩（２６．５ｇ）を加え、そして混合物を３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、そして沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて３７．２ｇの白色の結晶性物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３８〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５７〜３．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８〜７．７３（ｍ，３Ｈ），７．９７〜８．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１４】
３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ２雰囲気下で、３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（３７．２ｇ）を温かいＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そして５０℃で攪拌したＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２３ｍＬ）および５０％水性ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を２時間還流させ、そして減圧下で蒸発させた。氷水を残留物に加え、そして５分間攪拌した後に生じた固体を濾過して分離した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させて８０％純粋である１９．７ｇの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１１５】
【化２１】

【０１１６】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン塩酸塩
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に、ｐ−クロロアセトフェノン（７７．３ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（５２．７ｇ、０．６５ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１９．８ｇ、０．６６ｍｏｌ）および濃水性ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を５時間還流させた。混合物を４０℃に冷却し、アセトン（４００ｍＬ）を加え、そして攪拌下で混合物を２０℃までさらに冷却した。沈殿物を濾過し、アセトンおよびＰＡで洗浄し、そして空気乾燥させて６９．５ｇの生成物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１１７】
３−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ２雰囲気下で、１−（４−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン塩酸塩（３７．２ｇ）を温かいＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そして５０℃で攪拌したＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（２３ｍＬ）および５０％水性ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を２時間還流させ、そして減圧下で蒸
発させた。水を残留物に加え、続いてＤＣＭで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、２５．０ｇの黄色の固体、ｍ．ｐ．９０〜１００℃を生成せしめた。
【０１１８】
【化２２】

【０１１９】
４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ２雰囲気下で、ジメチルアミン塩酸塩（７．２７ｇ）およびホルマリン（３７％）（６．６３ｍＬ）をフェニルアセトアルデヒド（１０ｍＬ）に加え、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで１回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして中間体２−フェニル−プロペナールを含有する溶液をＭｅＯＨに溶解した。ヒドラジン水和物（７．８７ｍＬ）を加え、そして反応混合物を５０℃で２時間攪拌した（Ｅｔ２Ｏを蒸発させた）。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて減圧下で蒸発させ、３．１２ｇの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１２０】
【化２３】

【０１２１】
３−フェニル−ブト−３−エン−２−オン
１−フェニル−プロパン−２−オン（４０．８ｇ）を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ホルマリン（３７％）（７９ｍＬ）、ピペリジン（４ｍｌ）およびＨＯＡｃ（４ｍｌ）を加え、そして反応物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、そして水で抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて３６．３ｇの黄色の液体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４１（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０１２２】
３−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
ヒドラジン水和物（１２．０６ｍＬ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−フェニル−ブト−３−エン−２−オン（３６．３ｇ）に加えた。反応物を還流温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して６５％の所望の生成物を含有する１９．７ｇの橙色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１２３】
【化２４】

【０１２４】
５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ２雰囲気下で、ヒドラジン水和物（９．２ｍＬ）をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の桂皮アルデヒド（１０．０ｇ）の溶液に加えた。混合物を一晩還流させ、続いて減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、そして水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより８５％の所望の生成物を含有する１０．４６ｇの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６１〜２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０４〜３．２３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝８および１０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０〜６．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７７〜６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．４７（ｍ，５Ｈ）。
【０１２５】
【化２５】

【０１２６】
５−フラン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ２雰囲気下で、ヒドラジン水和物（４．０ｍＬ）をｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の３−（２−フリル）アクロレイン（５．０ｇ）の溶液に加えた。混合物を２日間還流させ、続いて減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。これにより４５％の予想生成物および閉環を受けなかった５５％のヒドラゾン中間体を含有する５．３ｇの黄色の油を生成せしめた。ｎ−ＢｕＯＨにおいてさらに２４時間還流させて（処理（ｗｏｒｋｕｐ）後に）５８％の予想生成物および４２％のヒドラゾンを含有する５．６ｇの褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のピラゾリンシグナル：δ２．８７〜３．０８（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．８１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
【化２６】

【０１２８】
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
Ｎ２雰囲気下で、ヒドラジン水和物（３．６５ｍＬ、２当量）をｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の３−（３−ピリジル）アクロレイン（５．０ｇ）の溶液に加えた。混合物を３日間還流させ、続いて減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
これにより７４％の予想生成物および閉環を受けなかった２６％のヒドラゾン中間体を含有する５．０ｇの赤色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のピラゾリンシグナル：δ２．６３〜２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．２５（ｍ，１Ｈ），４．７２〜４．８２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
【化２７】

【０１３０】
３−フラン−３−イル−プロペナール
６．０８ｇの（トリフェニルホスホルアニリデン）アセトアルデヒドを１０ｍＬの乾式ＤＭＦに懸濁した。１．６７ｍＬ（１当量）の３−フルアルデヒドを加え、そして混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物をＥＡに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で４回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＰＡに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して６８％の所望の生成物を含有する１．４７ｇの薄褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のシグナル：δ６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
５−フラン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
５．８４ｍｌ（１０当量）のヒドラジン水和物を２０ｍＬのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷／ＮａＣｌ浴で−１０℃に冷却した。２０ｍＬのジエチルエーテル中１．４７ｇの３−フラン−３−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を一晩（氷浴で）攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。５％水性ＮａＨＣＯ３を加え、そして混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム上で捕捉し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して蒸発後に８５％の所望の生成物を含有する９５０ｍｇの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９７〜３．０７（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．７１（ｍ，１Ｈ），５．５７〜５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
【化２８】

【０１３３】
２−ピリジン−２−イル−プロペナール
６．０８ｇの（トリフェニルホスホルアニリデン）アセトアルデヒドを１０ｍＬの乾式ＤＭＦに懸濁した。１．９０ｍＬ（１当量）のピリジン−２−カルバルデヒドを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥＡに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３
で４回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＰＡに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して８０％の所望の生成物を含有する１．５０ｇの暗黄色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．８および２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７〜８．７４（ｍ，１Ｈ），９．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
４．５６ｍｌ（１０当量）のヒドラジン水和物を２０ｍＬのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷／ＮａＣｌ浴で−１０℃に冷却した。２０ｍＬのジエチルエーテル中１．２５ｇの３−ピリジン−２−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を一晩（氷浴で）攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。５％水性ＮａＨＣＯ３を加え、そしてＥＡで５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム上で捕捉し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して９０％の所望の生成物を含有する１．２８ｇの褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８４〜２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１９〜３．２９（ｍ，１Ｈ），４．８２〜４．９０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３〜８．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
【化２９】

【０１３６】
３−ピリジン−４−イル−プロペナール
６．０８ｇの（トリフェニルホスホルアニリデン）アセトアルデヒドを１０ｍＬの乾式ＤＭＦに懸濁した。１．９３ｍＬ（１当量）のピリジン−４−カルバルデヒドを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥＡに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で４回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＰＡに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して８０％の所望の生成物を含有する１．１７ｇの黄色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．４７（ｍ，３Ｈ），８．７０〜８．７４（ｍ，２Ｈ），９．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３７】
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
４．２７ｍｌ（１０当量）のヒドラジン水和物を２０ｍＬのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷／ＮａＣｌ浴で−１０℃に冷却した。２０ｍＬのジエチルエーテル中１．１７ｇの３−ピリジン−４−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を一晩（氷浴で）攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。５％水性ＮａＨＣＯ３を加え、そしてＥＡで５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム上で捕捉し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して９０％の所望の生成物を含有する１．２３ｇの褐色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６１〜２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．３０（ｍ，２Ｈ），８．５５〜８．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
【化３０】

【０１３９】
３−チオフェン−３−イル−プロペナール
１０．０ｇの（トリフェニルホスホルアニリデン）アセトアルデヒドを１０ｍＬの乾式ＤＭＦに懸濁した。２．８８ｍＬ（１当量）のチオフェン−３−カルバルデヒドを加え、そして混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物をＥＡに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で４回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＰＡに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して５４％の所望の生成物を含有する４．１６ｇの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のシグナル：δ６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
１４．６ｍｌ（１０当量）のヒドラジン水和物を５０ｍＬのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷／ＮａＣｌ浴で−１０℃に冷却した。２５ｍＬのジエチルエーテル中４．１６ｇの３−チオフェン−３−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を（氷浴で）一晩攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。５％水性ＮａＨＣＯ３を加え、そしてＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して７０％の所望の生成物を含有する４．１２ｇの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のピラゾリンシグナル：δ２．７８〜２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０３〜３．１３（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
【化３１】

【０１４２】
３−チオフェン−２−イル−プロペナール
１０．０ｇの（トリフェニルホスホルアニリデン）アセトアルデヒドを１０ｍＬの乾式ＤＭＦに懸濁した。３．０７ｍＬ（１当量）のチオフェン−２−カルバルデヒドを加え、そして混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物をＥＡに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で４回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＰＡに懸濁し、濾過し、そして真空中で濃縮して５０％の所望の生成物を含有する４．２７ｇの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のシグナル：δ
６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
５−チオフェン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
１５．０ｍｌ（１０当量）のヒドラジン水和物を５０ｍＬのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷／ＮａＣｌ浴で−１０℃に冷却した。２５ｍＬのジエチルエーテル中４．２７ｇの３−チオフェン−２−イル−プロペナールの溶液を滴下して加えた。混合物を（氷浴で）一晩攪拌し、そして室温にゆっくりと到達させた。５％水性ＮａＨＣＯ３を加え、そしてＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して７０％の所望の生成物を含有する５．５８ｇの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のピラゾリンシグナル：δ２．７７〜２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０８〜３．１８（ｍ，１Ｈ），４．９５〜５．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
【化３２】

【０１４５】
３−イソプロピル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
０．３８ｍＬの３−メチル−２−ブタノンを１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。０．３６ｍＬ（１当量）のベンズアルデヒドを加え、続いて１．５０ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次に、１０ｍＬのＭｅＯＨおよび０．８７ｍＬ（５当量）のヒドラジン水和物を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して約５０％の所望の生成物を含有する５２０ｍｇの褐色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１４６】
【化３３】

【０１４７】
４−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
５．２２ｍｌ（１当量）のヒドラジン水和物を１００ｍＬのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷浴で冷却した。１５．０ｍＬの２−メチル−３−フェニル−プロペナールを滴下して加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。真空蒸留により５．９ｇの所望の生成物（ジアステレオマー対の混合物）を透明な液体として生成せしめた（７６〜８２℃、０．２〜０．３ｍｂａｒ）。第一のジアステレオマー対の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．２０〜３．３１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．４２（ｍ，
５Ｈ），８．５５〜８．６０（ｍ，２Ｈ）。第二のジアステレオマー対の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９０〜３．１１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．４２（ｍ，５Ｈ），８．５５〜８．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
【化３４】

【０１４９】
２−ベンジリデン−ブチルアルデヒド
３０．０ｍＬのベンズアルデヒドを１５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、そして氷浴で冷却した。５．０１ｍＬの４５％ＫＯＨ（０．２当量）を加え、続いて１６．５ｍＬのブチルアルデヒドを滴下して加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そしてエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。真空蒸留により７０％の所望の生成物を含有する２０．４ｇの黄色の液体を生成せしめた（７８〜８２℃、０．６ｍｂａｒ）。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特有のシグナル：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
４−エチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール
６２ｍｌ（１０当量）のヒドラジン水和物を１５０ｍＬのジエチルエーテルに加えた。エマルジョンを氷／ＮａＣｌ浴で−１０℃に冷却した。１００ｍＬのエーテル中２０．４ｇの２−ベンジリデン−ブチルアルデヒドの溶液を−１０℃で滴下して加え、そして−１０℃で３時間攪拌した。混合物を（氷浴で）一晩攪拌し、そしてゆっくりと室温に到達させた。Ｈ２Ｏを加え、有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。真空蒸留により９４％の所望生成物（ジアステレオマー対の混合物）を含有する６．１ｇの透明な液体を生成せしめた（１０２〜１０６℃、０．６ｍｂａｒ）。第一のジアステレオマー対の特有のシグナル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０３〜３．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．８１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。第二のジアステレオマー対の特有のシグナル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８４〜２．９３（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．３４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
【化３５】

【０１５２】
（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
１５．０ｇの１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩をＥＡに溶解し、そして２Ｍ ＮａＯＨで抽出した。有機層を分離し、そして水層を再びＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して８．２７ｇの遊離塩基を黄色の油として生成せしめた（８４％）。６．５ｇのＬｉＡｌＨ４（３．２当量）を１００ｍＬの乾式ＴＨＦに懸濁し、そして氷浴で冷却した。これに５０ｍＬの乾式ＴＨＦ中８．２７ｇの１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（遊離塩基）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、そして６．５ｍＬのＨ２Ｏ、１３ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨおよび６．５ｍＬのＨ２Ｏを滴下して加えた。残留物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して６．７ｇの無色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１８〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２〜２．９７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
２．８８ｍＬの塩化オキサリル（２．４当量）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、そして１０ｍＬのＤＣＭ中３．３７ｍＬのＤＭＳＯ（２．０当量）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。温度を−６５℃未満に保ちながら１０ｍＬのＤＣＭ中３．０ｇの（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−メタノールの溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。９．８１ｍＬのトリエチルアミン（３．０当量）を滴下して加え、そして次に混合物を室温まで温めておいた。混合物を攪拌可能にしておくために５０ｍＬのＤＣＭを加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、有機層を分離し、そして水層を再びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して３．２４ｇの橙色の油（８５％純粋）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８〜２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１１〜３．１５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
５−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３．２ｇの１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒドを１０ｍＬのｎ−ＢｕＯＨに溶解した。２当量のヒドラジン水和物を加え、混合物を２４時間還流させ、そして次に真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、そして２Ｍ ＮａＯＨで抽出し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して１．７８ｇの褐色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１５５】
【化３６】

【０１５６】
ベンジル−ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン
ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩を１５０ｍＬのアセトニトリルに懸濁した。３４．８ｇのＫ２ＣＯ３（３当量）および１０．０ｍＬの臭化ベンジル（１当量）を加えた。混合物を一晩還流させた。シリカ上で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＰＡ：エーテル＝９５．５）で精製して４．１１ｇの無色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．２２〜７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０１５７】
１−ベンジル−ピペリド（ｐｉｐｅｒｉｄｅ）−４，４−ジカルボニトリル
０．５７ｇのマロニトリル（Ｍａｌｏｎｉｔｒｉｌｅ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解した。１．３１ｇのＫ２ＣＯ３（１．１当量）を加え、そして混合物を６５℃で２時間攪拌した。１０ｍＬのＤＭＦ中２．０ｇのベンジル−ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン（１当量）の溶液を６５℃で滴下して加え、そして混合物を６５℃でさらに３時間攪拌した。冷却した後に、混合物をＥＡで希釈し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して８５％の予想生成物および１５％のベンジル−ビス−（２−クロロ−エチル）−アミンを含有する２．０２ｇの橙色の油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５０〜２．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），７．２２〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０１５８】
Ｃ−（４−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン
１．５０ｇのＬｉＡｌＨ４（３当量）を１００ｍＬの乾式ジエチルエーテルに懸濁し、そして氷浴で冷却した。これに５０ｍＬの乾式ＴＨＦ中２．９９ｇの１−ベンジル−ピペリド−４，４−ジカルボニトリルの溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、そして１．５ｍＬのＨ２Ｏ、３ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨおよび１．５ｍＬのＨ２Ｏを滴下して加えた。残留物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して６０％の所望の生成物を含有する２．６３ｇの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００〜１．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２
Ｈ），７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０１５９】
８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デク−２−エン
２．４８ｇのＣ−（４−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミンを４０ｍＬのＨ２Ｏおよび１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、そして氷浴で冷却した。同時に、６．７ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２（６当量）および１５．２ｍＬの１０％ＮａＣｌＯ（２．４当量）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して２．２０ｇの黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。経路２に従って、化合物１５５をこのピラゾリンビルディングブロックで製造した。これから、ベンジル脱保護（１，２−ＤＣＥ中のＡＣＥ−クロリド、続いてＭｅＯＨ）により化合物１５６を生成せしめ、それを還元的アルキル化（１，２−ＤＣＥ中ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で（ＣＨ２Ｏ）ｎ）によりメチル化して化合物１５７を生成せしめた。
【０１６０】
【化３７】

【０１６１】
メチルマロニトリル（Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｔｒｉｌｅ）
マロニトリル（１０．００ｇ；１５１．３２ｍｍｏｌ；２．０当量）にヨードメタン（４．７１ｍｌ；７５．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．９８ｇ；３．０３ｍｍｏｌ；０．０４当量）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に氷浴で冷却し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．４９ｇ；７５．６６ｍｍｏｌ；１．０当量）をゆっくりと加えた（添加は混合物が凝固する前に開始した）。混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、続いてＤＣＭで２回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除いて１０ｇの褐色の液体を生成せしめ、それを溶離剤ＤＣＭ：ＰＡ＝１：１、３：１およびＤＣＭでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して３．２５ｇの透明な液体（静置すると凝固する）を生成せしめた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６２】
２−ベンジルオキシメチル−２−メチル−マロノニトリル
メチルマロニトリル（３．２２ｇ；３９．４０ｍｍｏｌ；１．０当量）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解した。ベンジルクロロメチルエーテル（７．５４ｇ；４３．３５ｍｍｏｌ；１．１当量）およびヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ；１．３３ｍｍｏｌ；０．０３当量）を加えた。黄色の懸濁液を氷浴で冷却し、そして水素化ナトリウム（１．８９ｇ；４７．２９ｍｍｏｌ；１．２当量）を少しずつ加えた。さらに多くの白色の沈殿物が形成された。混合物を室温で３０分間攪拌し、エーテルで希釈し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して９．６ｇ
の黄色の液体／油を生成せしめた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＥＡ：ＰＡ＝１：４）により精製して６．２ｇの黄色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【０１６３】
２−ベンジルオキシメチル−２−メチル−プロパン−１，３−ジアミン
ＬｉＡｌＨ４（３．２２ｇ；８４．８４ｍｍｏｌ；３．０当量）を３０ｍＬの乾式ジエチルエーテルに懸濁し、そして氷浴で冷却した。２０ｍＬの乾式ジエチルエーテル中の２−ベンジルオキシメチル−２−メチル−マロノニトリル（５．７２ｇ；２８．２８ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を滴下して加えた。懸濁液を室温で４時間攪拌し、そして次に氷浴で冷却した。これに３．２２ｍＬのＨ２Ｏ、６．４４ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨおよび３．２２ｍＬのＨ２Ｏを加えた。沈殿物を濾過して分離し、そしてエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して５．４７ｇ（８４％）の無色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２４〜７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０１６４】
４−ベンジルオキシメチル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール
５．９２ｇの２−ベンジルオキシメチル−２−メチル−プロパン−１，３−ジアミンを水（４０ｍｌ）およびＮａＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。同時に、３０％Ｈ２Ｏ２（１６．１ｍＬ）および１０％ＮａＣｌＯ（３６．５ｍＬ）を滴下して加えた。得られる白色のエマルジョンを室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して７０％の所望の生成物を含有する５．６９ｇの淡黄色の油を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），４．１１〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２９〜４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．２４〜７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０１６５】
【化３８】

【０１６６】
テトラヒドロ−ピラン−４，４−ジカルボニトリル
マロノニトリル（５．０ｇ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。次に、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（９．４９ｍＬ）およびＴＢＡＢ（１．２２ｇ）を加え、続いてＫＯｔＢｕ（８．４９ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、ＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をＰＡ：Ｅｔ２Ｏ ６５：３５（Ｒｆ＝０．２４、ＫＭｎＯ４で視覚化した）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．４９ｇ（２４％）の固体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｔ，４Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ）。
【０１６７】
Ｃ−（４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン
テトラヒドロ−ピラン−４，４−ジカルボニトリル（１．５２ｇ）を乾式ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そして−１０℃に冷却した。この溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５６ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、５当量）を滴下して加え、混合物を室温まで温めておき、そして次に６０℃で６時間攪拌した。混合物を氷浴において冷却し、そしてＨＣｌ（２４．２ｍＬの６Ｍ水溶液、１３当量）を加えた。混合物を室温まで温めておき、そして２時間攪拌した。混合物を２Ｍ水性ＮａＯＨで中和し、そしてＤＣＭで３回抽出した。水層を蒸発乾固させ、残留物をＣＨＣｌ３と攪拌し、固体を濾過して分離し、そして有機相を減圧下で蒸発させて１．０ｇ（６２％）の黄色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｔ，４Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ）。
【０１６８】
８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４，５］デク−２−エン
Ｃ−（４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（１．０ｇ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、Ｈ２Ｏ２（４．８ｍＬの３０％溶液、６当量）およびＮａＣｌＯ（１２．４ｍＬの１０％溶液、２．４当量）を滴下して加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて８５％の予想生成物および１５％のジアミン出発物質を含有する３８０ｍｇの透明な薄黄色の液体を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ）。
【０１６９】
【化３９】

【０１７０】
２，２−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロノニトリル
マロノニトリル（２０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン（４２．６５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾式ＴＨＦに溶解し、そして混合物を氷／塩浴で冷却した。温度を５℃未満に保ちながら、１．６１ｇのＮａＨ（４０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．７６グラムの油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２〜２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１〜２．２４（ｍ，４Ｈ）。
【０１７１】
２，２−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロパン−１，３−ジアミン
３４０ｍｇのＬｉＡｌＨ４（８．９５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾式Ｅｔ２Ｏに懸濁し、そして氷浴において冷却した。温度が２０℃未満に保たれるような速度でＥｔ２Ｏ中７６０ｍｇの２，２−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロノニトリルの溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴において冷却し、そしてＨ２Ｏ（０．３５ｍｌ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（０．７０ｍｌ）そして再びＨ２Ｏ（０．３５ｍｌ）を加えることによりクエンチした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させて０．７２ｇの油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０１７２】
４，４−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール
２，２−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロパン−１，３−ジアミン（７２０ｍｇ）をＨ２Ｏ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして氷浴において冷却した。同時に、Ｈ２Ｏ２（１．７ｍＬの３０％溶液、６当量）およびＮａＣｌＯ（３．８５ｍＬの１０％溶液、２．４当量）を滴下して加え、氷浴を取り
除き、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、５０％の予想生成物および５０％のジアミン出発物質を含有する０．８２ｇの油を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の段階において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２５（ｓ，２Ｈ），２．２４〜１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８５〜１．４３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４】
【０１７３】
特定の化合物の合成
【０１７４】
【化４０】

【０１７５】
（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−カルバミン酸メチルエステル
２５．０ｇの２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドに７５ｍＬのアセトニトリルおよび４５．２ｍＬ（２．５当量）のトリエチルアミンを加えた。混合物を氷浴で冷却し、そして１５．１ｍＬのクロロギ酸メチルを滴下してゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、そして真空中で濃縮した。水を加え、そして水層をエーテルで２回洗浄した。２Ｍ
ＨＣｌでの水層の酸性化は、白色の沈殿物の形成をもたらした。懸濁液を濾過し、残留物をＨ２Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥させて１９．１ｇの白色の固体を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５８（ｓ，３Ｈ），７．５２〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６２〜７．７２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８および１．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
【化４１】

【０１７７】
２−クロロ−Ｎ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
８．５ｇの４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを７５ｍＬのトルエンに溶解した。１９．０ｇの（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−カルバミン酸メチルエステルを加え、そして混合物を４時間還流させた。冷却した後に、沈殿物が形成された。懸濁液を濾過し、残留物をＰＡで洗浄し、そして真空中で乾燥させて２０．３ｇの白色の結晶を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．４０（ｍ，１
Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．７３（ｍ，３Ｈ），８．０３〜８．１６（ｍ，１Ｈ），１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
【化４２】

【０１７９】
２−クロロ−Ｎ−［ジエチルアミノ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド（化合物１）
２．０ｇの２−クロロ−Ｎ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミドを１０ｍＬのＤＣＥに溶解した。１．０７ｇの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）および１．７５ｍＬのＴＥＡを加え、そして混合物を１．５時間還流させてクロロイミン中間体をインサイチューで生成せしめた。次に、５ｍＬ（過剰）のジエチルアミンを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてＨ２Ｏを加えた。ＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（エーテル、Ｒｆ＝０．３５）で精製し、３２０ｍｇの黄色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４４〜１．６６（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１および７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８０】
【化４３】

【０１８１】
Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
４１．６ｇの２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドに３００ｍＬのＤＭＦおよび２２ｍＬの二硫化炭素を加えた。混合物を氷浴で冷却した。温度が１０℃未満に保たれるような速度で１００ｍＬのＨ２Ｏ中２９ｇのＫＯＨ（１５．０ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。混合物を５℃で３０分間攪拌した。次に、温度が１０℃未満に保たれるような速度で３２ｍＬのＭｅＩを滴下して加えた。次に、混合物を室温まで温めておき、そしてさらに３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、そして沈殿物が生じた。これを濾過して分離し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。残留物をＥｔＯＨで研和し、濾過して分離し、そして真空中で乾燥させ
て４２．６ｇの白色の結晶を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５７（ｓ，６Ｈ），７．３２〜７．６０（ｍ，３Ｈ），８．１１〜８．２７（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８２】
【化４４】

【０１８３】
２−クロロ−Ｎ−［（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチル−スルファニル−メチレン］ベンゼンスルホン−アミド
５００ｍｇの４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを１０ｍＬのピリジンに溶解した。１．５１ｇのＮ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを加え、そして混合物を一晩還流させた。混合物を真空中で濃縮し、そしてＨ２Ｏを加え、続いてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ：アセトン＝１００：０〜９５：５）で精製して１．３０ｇの黄色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５〜１．７７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８４】
【化４５】

【０１８５】
２−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホン−アミド（化合物２）
１．３０ｇの２−クロロ−Ｎ−［（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチル−スルファニル−メチレン］−ベンゼンスルホン−アミドを１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。Ｈ２Ｏ中のエチルアミンの７０％溶液５ｍＬ（過剰）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル、Ｒｆ＝０．３３）により精製して１．０９ｇの無色の油
を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４４〜１．６９（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ
ｄｄ，Ｊ＝１１および７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
同様にして、「経路２」と記した以下の表における化合物は製造されている。
【０１８７】
【化４６】

【０１８８】
１−エチル−２−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩
２０．５ｇのエチル−チオ尿素を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。混合物を氷浴で冷却し、そして１３．５ｍＬ（１．１当量）のＭｅＩを滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、そして真空中で濃縮して４８．３ｇの薄黄色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１８９】
【化４７】

【０１９０】
４−Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩
１９．３６ｇの４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを１００ｍＬのトルエンに溶解した。４８．５ｇの１−エチル−２−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩および３３．８ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、そして混合物を４８時間還流させた。混合物を濃縮し、２Ｍ ＮａＯＨを加え、続いてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸発させてＮＭＲによれば７５％の所望の生成物を含有する３２．７ｇ（９９％）の赤色の油を生成せしめた。油をＥｔＯＨに溶解し、そして１９４ｍＬのＥｔＯＨ中１Ｍ ＨＣｌを滴下して加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、そして真空中で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ：ＭＴＢＥ＝１：１からの結晶化により１１．５２ｇ（２９％）の所望の生成物がベージュ色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４６〜１．７２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５およ
び７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１９１】
【化４８】

【０１９２】
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物７８）
３００ｍｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩を１０ｍＬのＤＣＭに懸濁した。０．５３ｍＬのＤｉＰＥＡおよび３１０ｍｇのベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリドを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３および２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸発させて４１０ｍｇの赤色／褐色の油を生成せしめた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：アセトン＝９８：２、Ｒｆ＝０．１８）により精製して３５０ｍｇ（６５％）の橙色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１〜１．６６（ｍ，２Ｈ），３．０１〜３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９５〜４．１５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９および７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
【化４９】

【０１９４】
１−エチル−２−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩
２０．０ｇのエチル−チオ尿素を１００ｍＬのＥｔＯＨに懸濁し、そして３０ｇ（１．１当量）のＭｅＩを滴下して加え、その間に混合物は透明な黄色の溶液になった。次に、混合物を室温で１時間攪拌し、そして真空中で濃縮して４８．１ｇの黄色の油を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１９５】
【化５０】

【０１９６】
Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩
１２．０ｇの４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾールを１００ｍＬのピリジンに溶解した。５０ｍＬのピリジン中３０．０ｇの１−エチル−２−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩の溶液を加え、そして混合物を２０時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出し、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて１６．３ｇ（７９％）の橙色の油を生成せしめた。油（１０．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして６０℃に加熱した。熱源の除去後に、イソプロパノール（２０ｍＬ）中のＨＣｌの５〜６Ｎ溶液を４分の期間にわたって投与した。室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を４分の期間にわたって加え、そして混合物を２０℃で９０分間攪拌した。生じた結晶を濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて穏やかな加熱で減圧下で乾燥させて、６．５２ｇ（５４％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），３．２７〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
【化５１】

【０１９８】
３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３３）
６．３９ｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩を６５ｍＬのＤＣＭに懸濁した。１２．０ｍＬのＤｉＰＥＡおよび３．９６ｍＬの３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを加え、そして懸濁液を室温で２０時間攪拌し、暗褐色の混濁溶液をもたらした。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（２ｘ１２５ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて減圧下で蒸発させて７．７０ｇの褐色の油を生成せしめた。油（１．０ｇ）を還流下でＭＴＢＥ（３ｍＬ）に溶解し、そして溶液を室温までゆっくりと冷却し、結晶化を開始した。懸濁液を室温で１０分間攪拌し、ヘキサン（６ｍＬ）を１分の期間にわたって加えた。得られる懸濁液を室温で２０分そして０℃で５０分間攪拌し、そして生成物を濾過により集め、そしてヘキサン（１ｍＬ）で洗浄した。４０℃で減圧下で乾燥させて０．８５ｇの薄褐色の固体、ｍ．ｐ．６２〜６７℃を生成せしめた。
【０１９９】
同様にして、「経路３」と記した以下の表における化合物は製造されている。
【０２００】
【表１】

【０２０１】
【表２】

【０２０２】
【表３】

【０２０３】
【表４】

【０２０４】
【表５】

【０２０５】
【表６】

【０２０６】
【表７】

【０２０７】
【表８】

【０２０８】
【表９】

【０２０９】
【表１０】

【０２１０】
【表１１】

【０２１１】
【表１２】

【０２１２】
【表１３】

【０２１３】
【表１４】

【０２１４】
【表１５】

【０２１５】
Ｓ＊＝合成経路；Ｒｆ（ｘ）＝Ｒｆ値、括弧の間：ＴＬＣ移動相：
（ａ）＝ジエチルエーテル；（ｂ）＝ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９７：３；（ｃ）＝ＤＣＭ：アセトン＝９９：１；（ｄ）＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１；（ｅ）＝ＤＣＭ：アセトン＝９８：２；（ｆ）＝ＤＣＭ：アセトン＝９５：５；（ｇ）＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２；（ｈ）＝ＥＡ：ＰＡ＝１：２；（ｉ）＝ＥＡ：ＰＡ＝１：３；（ｊ）＝ＥＡ：ＰＡ＝１：１；（ｋ）＝ＥＡ：ＰＡ＝１：４；（ｌ）＝ＤＣＭ；（ｍ）＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３；（ｎ）＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５；（ｏ）＝ＥＡ；（ｐ）＝ＥＡ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９４．５：５：０．５；（ｑ）＝ＤＣＭ：ＥＡ＝３：１；（ｒ）＝ＤＣＭ：ジエチルエーテル＝１：４；（ｓ）＝ジエチルエーテル：ＰＡ＝７：３；（ｔ）＝ジエチルエーテル：ＰＡ＝８：２；（ｕ）＝ＥＡ：ＰＡ＝３：１；（ｖ）＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝７８：２０：２；（ｗ）＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９４．５：５：
０．５；（ｘ）＝Ｅｔ２Ｏ：ＥＡ＝８：２；（ｙ）＝Ｅｔ２Ｏ：ＥＡ＝９：１；（ｚ）＝ＥＡ：ＰＡ＝５：９５；Ｒｔ＝ＬＣ−ＭＳ分析における保持時間（分単位）。
【０２１６】
本発明の化合物は新規である。以下の表に示されるように、それらは５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性（ｐＫｉ）を有し、そして強力なアンタゴニスト（ｐＡ２）である。文献に開示される構造的に最も密接に関係する化合物は、ＷＯ ０２／０３０８８１に開示されるスルホニルピロリジン誘導体のいくつかである：
【０２１７】
【化５２】

【０２１８】
ＷＯ ０２／０３０８８１において、実施例１８（Ｒ＝ｐ−ＣＨ３）、２５（Ｒ＝ｐ−Ｃｌ）、２６（Ｒ＝Ｈ）および２７（Ｒ＝ｏ−ＮＯ２）について薬理学的データは示されなかったが、それらは疼痛および片頭痛を包含する多数の症候および症状の治療において有用なガバペンチン結合部位のモジュレーターであると請求される。これらの化合物は、本発明の化合物に関する合成研究中に一連の化合物がピラゾリン環（本発明の全ての化合物に存在する）と異なる環系で合成されそしてこれらの全てが５−ＨＴ６アンタゴニストとして不活性であることが見出されたので、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有すると思われない。ＷＯ ０２／０３０８８１に開示されるものに最も近いのは：
【０２１９】
【化５３】

【０２２０】
であった。この化合物は、ピラゾリン環を有する化合物（例えば、化合物２８は７．７のｐＡ２値を有する）と顕著に異なり不活性である（ｐＡ２＜５．０）ことが見出された。上記に示されるピロリジン環を有する化合物のほかに、全く同じ構造を有するが異なる環を有する化合物もまた合成され（上記に開示されるものと同様の経路を用いて）、そして試験された。特に：フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、２−フラニル、５−イソオキサゾリル、２−キノリルおよび１−イソキノリル環（上記に示される化合物における１−ピロリジン環の代わりに）を有する化合物は全て不活性である（ｐＡ２＜５．０）ことが見出され、本発明の化合物のピラゾリン環は５−ＨＴ６受容体との相互作用にとって重要であることを示す。
【０２２１】
その合成が上に記述される特定の化合物は、より詳細に本発明をさらに説明するものであり、従って、決して本発明の範囲を限定すると見なされない。本発明の他の態様は、本明細書および本明細書に開示される本発明の実施の考察から当業者に明らかである。従って、本明細書および実施例は実例としてのみ考えられるものとする。
【実施例５】
【０２２２】
動物研究において使用する製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管中の一般式（１）の固体化合物の所望の量（０．５〜５ｍｇ）に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）でｐＨを７に調整した。超音波浴を用いることにより懸濁液中の残留粒子をさらに懸濁した。
【０２２３】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管中の一般式（１）の固体化合物の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび５％のマンニトールの溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。最後にｐＨを７に調整した。
【実施例６】
【０２２４】
薬理学的方法
ヒト５−ＨＴ６受容体に対するインビトロ親和性
［３Ｈ］−Ｎ−メチル−リセルグ酸ジエチルアミド（［３Ｈ］−ＬＳＤ）をリガンドとして用いる結合研究によりヒト５−ＨＴ６受容体でトランスフェクションしたＣＨＯ細胞の膜調製物においてヒト５−ＨＴ６受容体に対する親和性を測定した。膜調製物は、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（ブリュッセル）により供給される細胞から調製した。ＣＨＯ／Ｇα１６／ｍｔＡＥＱ／ｈ５ＨＴ６−Ａ１細胞を１％の透析したＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、ジェネティシン５００μｇ／ｍｌおよびゼオシン２００μｇ／ｍｌを補足したＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ ＩＩ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中Ｔフラスコにおいて培養した。０．２５％のトリプシン（１ｍｌ／Ｔ１７５フラスコ）を用いて細胞を採取し、遠心分離し、そして次にＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ ＩＩ培地に懸濁し、そして−８０℃で凍結させた。融解後に細胞を４℃で１５００ｇで３分の間遠心分離した。ペレットから、２サイクルの均質化（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ １０ストローク、６００ｒｐｍ）および遠心分離（４０，０００ｇ１５分間、４℃）により細胞膜を調製した。定常状態条件を達成するようにそして特異的結合を最適化するようにアッセイを定めた。５−ＨＴ６受容体に関して、５ｘ１０５の細胞からの膜を５．０ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤと３７℃で３０分間インキュベーションした。非特異的結合は１０−５Ｍのセロトニンを用いて決定された。０．５％のポリエチレンイミンで前処理されているガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）を通した真空濾過によりアッセイを止めた。全および結合放射活性を液体シンチレーション計数により決定した。８０％より大きい特異的結合がこれらのアッセイの各々において得られた。化合物を４ｌｏｇ濃度範囲で試験し；全ての決定は三重反復として行われた。ＩＣ５０値は、Ｈｉｌｌ式曲線適合を用いて非線形回帰分析により決定された。阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｅｕｓｈｏｆｆ式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０：（１＋Ｌ／Ｋｄ）
［式中、Ｌはアッセイにおける放射性リガンド（［３Ｈ］−ＬＳＤ）濃度を、そしてＫｄは受容体に対する放射性リガンドの親和性を表す］
から計算された。結果は、ｐＫｉ値、少なくとも３回の別個の実験の平均±ＳＤとして表される。
【０２２５】
ヒト５−ＨＴ６受容体へのインビトロ機能活性（（拮抗）作動作用（（ａｎｔ）ａｇｏｎｉｓｍ））
ＣＨＯ−ヒト−５ＨＴ６−エクオリンアッセイは、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ブリュッセルから購入した（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，技術書類一式、ヒト組換えセロトニン５−ＨＴ６−Ａ１受容体、ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎＴＭ組換え細胞系、カタログｎ０：ＥＳ−３１６−Ａ、２００３年２月）。ヒト−５ＨＴ６−エクオリン
細胞は、ミトコンドリア標的化アポ−エクオリンを発現する。活性エクオリンを再構成するためには、細胞にコエレンテラジンを与えなければならない。ヒト５−ＨＴ６受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度は増加し、そしてアポ−エクオリン／コエレンテラジン複合体へのカルシウムの結合はコエレンテラジンの酸化反応を引き起こし、それはアポ−エクオリン、コエレンテラミド、ＣＯ２および光（λｍａｘ４６９ｎｍ）の生成をもたらす。この発光反応は、アゴニスト濃度により決まる。発光は、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定される。化合物のアゴニスト作用は、ｐＥＣ５０として表される。化合物のアンタゴニスト作用は、１０−８Ｍのα−メチルセロトニン誘起発光の阻害として決定され、そしてｐＡ２はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｅｕｓｈｏｆｆ式に従って計算された。化合物を５ｌｏｇ濃度範囲で試験し、そして３回の独立した実験を二重反復で行った。
【実施例７】
【０２２６】
製薬学的製剤
臨床使用のために、式（１）の化合物は、該化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物を含有するので本発明の重要なそして新規の態様である製薬学的組成物に調合される。用いることができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤（マイクロカプセル剤を包含する）、液剤、非経口液剤、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁剤および本明細書に開示される他のタイプが包含されるがこれらに限定されるものではなく、もしくは本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者に明らかである。有効成分は例えば、シクロデキストリン、それらのエーテルもしくはそれらのエステルにおける包接錯体の形態であることもできる。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻腔内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口もしくは他の投与方法に用いられる。製薬学的製剤は、製薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤および／もしくは担体と混合した式（１）の少なくとも１つの化合物を含有する。有効成分の総量は、好適には製剤の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、好適には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、そして好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【０２２７】
本発明の化合物は、製薬学的に通常の液体もしくは固体充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色料および／もしくは緩衝物質のような、液体もしくは固体、粉末成分のような補助物質を用いて通常の方法によって投与に適当な形態にすることができる。頻繁に用いられる補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油もしくはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば滅菌水および１価もしくは多価アルコール、例えばグリセロール、ならびに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスが包含される。次に、混合物を顆粒剤に加工するかもしくは錠剤に圧縮することができる。錠剤は、以下の成分を用いて製造される。
【０２２８】
【表１６】

【０２２９】
成分を混ぜ合わせ、そして圧縮して各々２３０ｍｇの重さの錠剤を生成せしめる。
【０２３０】
有効成分は、製剤を生成せしめるために混合する前に、他の非有効成分と別個に予混合することができる。有効成分はまた、製剤を生成せしめるために非有効成分と混合する前に、相互に混合することもできる。
【０２３１】
ソフトゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、脂肪、もしくはソフトゼラチンカプセル剤用の他の適当な賦形剤の混合物を含有するカプセルで製造することができる。ハードゼラチンカプセル剤は、有効成分の顆粒を含有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンのような固形粉末成分と一緒に有効成分を含有することもできる。ハードゼラチンカプセル剤は、以下の成分を用いて製造することができる：
【０２３２】
【表１７】

【０２３３】
上記の成分を混合し、そして１２０ｍｇの量においてハードゼラチンカプセルに詰める。
【０２３４】
直腸投与用の投与単位は、（ｉ）中性脂肪ベースと混合した有効成分を含有する座薬の形態で；（ｉｉ）植物油、パラフィン油もしくはゼラチン直腸カプセル剤用の他の適当な賦形剤との混合物において有効成分を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で；（ｉｉｉ）既製のミクロ浣腸（ｍｉｃｒｏ ｅｎｅｍａ）の形態で；または（ｉｖ）投与の直前に適当な溶媒において再構成される乾燥ミクロ浣腸製剤の形態で製造することができる。各々１ｍｇの有効成分を含有する座薬を下記のとおり製造することができる。
【０２３５】
【表１８】

【０２３６】
有効成分を適切なサイズのメッシュふるいに通し、そして必要な最小加熱を用いて前もって融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を標準２ｇ容量の座薬型に注ぎ込み、そして冷却させる。
【０２３７】
液状製剤はシロップ剤、エリキシル剤、濃縮ドロップもしくは懸濁剤、例えば、有効成分ならびに例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残りを含有する液剤もしくは懸濁剤の形態で製造することができる。静脈内製剤は、下記のとおり製造することができる：
【０２３８】
【表１９】

【０２３９】
化合物をＡｒｌａｔｏｎｅ ＧＴＭ、ＥｔＯＨおよび水に溶解し、そして次に溶液をさらなる水でゆっくりと希釈する。
【０２４０】
所望に応じて、そのような液状製剤は着色剤、香料、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースもしくは他の増粘剤を含有することができる。液状製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態で製造することもできる。非経口投与用の液剤は、製薬学的に許容しうる溶媒における本発明の製剤の液剤として製造することができる。これらの液剤はまた、安定化成分、防腐剤および／もしくは緩衝成分を含有することもできる。非経口投与用の液剤はまた、使用前に適当な溶媒で再構成される乾燥製剤として製造することもできる。
【０２４１】
また本発明に従って提供されるのは、医学的治療における使用のための、製剤および本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる「キットオブパーツ」である。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは様々な資料、例えば使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により規定される形態の通知であることができ、この通知はヒトもしくは動物投与のための製造、使用もしくは販売の該機関による承認を示す。５−ＨＴ６受容体の拮抗作用が必要とされるかもしくは所望される症状を処置することに使用する薬剤の製造における本発明の製剤の使用、および５−ＨＴ６受容体の拮抗作用が必要とされるかもしくは所望される症状を患っているかもしくは起こしやすい患者への式（１）の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な総量の投与を含んでなる医学的処置の方法。
【０２４２】
例としてそして限定するものではなく、全身使用もしくは局所適用のための好ましい活性化合物を含んでなるいくつかの製薬学的組成物が示される。本発明の他の化合物もしくはその組み合わせを該化合物の代わりに（もしくはそれに加えて）用いることができる。有効成分の濃度は、本明細書に説明されるように広範囲にわたって変えることができる。含まれ得る成分の量およびタイプは、当該技術分野において周知である。
【０２４３】
文献目録
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Ｗｏｏｌｌｅｙ Ｍ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４１：２１０−２１９
ＷＯ ０１／０７０７００およびＷＯ ０２／０３０８８１
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

［式中：
−Ｒ１は水素、非置換のアルキル（Ｃ１〜４）基、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
−Ｒ２およびＲ３は独立して水素、非置換のアルキル（Ｃ１〜４）基、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜４）−フェニル基または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は「ａ」および「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ５〜８−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ３〜８−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
−Ｒ４およびＲ５は独立して水素、非置換のアルキル（Ｃ１〜４）基、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基、場合により置換されていてもよい単環式芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式芳香族基、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式ヘテロ芳香族基を表すか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は「ｂ」および「ｃ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ３〜８−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は「ｂ」および「ｃ」の記号が付された炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいは
−Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子、またはアルキル（Ｃ１〜４）基、または１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基；あるいは（Ｃ１〜３）アルコキシ基、またはジアルキル（Ｃ１〜３）−アミノ−アルキル（Ｃ１〜３）基、または場合により置換されていてもよい単環式もしくは縮合した二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基、または場合により置換されていてもよいＣ５〜８−シクロアルキル基もしくは場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−Ｒ８は場合により置換されていてもよい単環式芳香族基、場合により置換されていてもよい縮合した二環式芳香族基、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロ芳香族基
、場合により置換されていてもよい縮合した二環式ヘテロ芳香族基、−ＣＲ９＝ＣＲ１０−アリール基（ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素もしくはアルキル−（Ｃ１〜３）基を表す）、−Ｃ≡Ｃ−アリール基、場合により置換されていてもよいピペリジニル基、もしくは基−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル−（Ｃ１〜３）基または場合により置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基を表す）を表す］
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
−Ｒ１が水素を表すかもしくはＲ１およびＲ２が「ａ」および「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、
−Ｒ２およびＲ３が独立して水素もしくはアルキル（Ｃ１〜３）基を表すか、またはＲ２およびＲ３が「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、
−Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アルキル（Ｃ１〜３）基を表すか、またはＲ３およびＲ４が「ｂ」および「ｃ」の記号が付された炭素原子と一緒になってＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、
−Ｒ６およびＲ７が独立して水素原子、またはアルキル（Ｃ１〜３）基、または１個
もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１〜４）基、またはメトキシ基、またはシクロヘキシル基、またはベンジル基または４−ピペリジニル基を表し、
−Ｒ８が請求項１に示されるとおりの意味を有する
請求項１に記載の式（１）の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素を表し、Ｒ２およびＲ３が独立してアルキル（Ｃ１〜３）基を表すか、またはＲ２およびＲ３が「ｂ」の記号が付された炭素原子と一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、Ｒ７がアルキル（Ｃ１〜３）基を表し、そしてＲ８が請求項１に示されるとおりの意味を有する請求項１に記載の式（１）の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式：
【化２】

のものから選択される化合物。
【請求項５】
該化合物が光学活性鏡像異性体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
ピラゾリン環における２個の潜在的不斉炭素原子のいずれか一方もしくは両方が左旋性鏡像異性体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ピラゾリン環における２個の潜在的不斉炭素原子のいずれか一方もしくは両方が右旋性鏡像異性体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識したアナログ、または前述のもののいずれかの薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を含んでなる薬剤。
【請求項９】
製薬学的に許容しうる担体および／もしくは少なくとも１種の製薬学的に許容しうる補助物質、有効成分として、請求項１〜７のいずれか１項の少なくとも１種の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の薬理学的活性量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、トローチ、ハードもしくはソフトカプセル剤、散剤、カシェ剤、顆粒剤、座薬、液剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、ローション、シロップ剤、軟膏、ゲル、パスタ剤、クリーム、フォーム、吸入剤、スプレー、エアロゾルもしくは経皮パッチの形態の請求項８の薬剤もしくは請求項９の組成物。
【請求項１１】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および２型糖尿病を処置するための請求項８の薬剤もしくは請求項９の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含んでなる５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含んでなる請求項９に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜４の１項の化合物を投与に適当な形態にすることを特徴とする、請求項９もしくは請求項１３に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１５】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および２型糖尿病の治療における同時、別個もしくは逐次使用のための、（ｉ）一般式（１）の化合物、またはその薬理学的に許容しうる塩もしくは水和物および（ｉｉ）他の薬剤を含んでなる組み合わせ製剤。
【請求項１６】
一般式（１）の化合物の合成において有用である、一般式（１ｘ）：
【化３】

［式中、ＸはハロゲンもしくはＳ−アルキル（Ｃ１〜３）のいずれかを表し、そして他の記号は請求項１に示されるとおりの意味を有する］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１ｘ）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１７】
一般式（１）の化合物の合成において有用である、一般式（１ｚ）：
【化４】

［式中、記号は請求項１に示されるとおりの意味を有する］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（１ｚ）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１８】
（ｉ）式（ＩＸ）の化合物をハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルと反応させることにより得られ得る式（Ｘ）の化合物を塩基の存在下でピラゾリンと反応させて式（１ｚ）の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｉ）式（１ｚ）の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、式Ｒ８−ＳＯ２−Ｘ（式中、ＸはＢｒ、ＣｌもしくはＦである）のハロゲン化スルホニルと反応させる段階
を含んでなる、Ｒ７が水素である請求項１に記載の式（１）の化合物、すなわち式（１’）（式中、全ての記号は請求項１に示されるとおりの意味を有する）を有する化合物の製造方法。
【化５】

【請求項１９】
Ｘ＝Ｃｌ、そしてハロゲン化アルキルがヨウ化メチルである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
５−ＨＴ６受容体により媒介されるか、もしくはこれらの受容体の調節によって処置することができる障害もしくは症状の処置もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
個体における、５−ＨＴ６受容体により媒介されるか、もしくはこれらの受容体の調節によって処置することができる障害もしくは症状の処置もしくは予防のための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の有効量の使用。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容しうる塩の有効用量をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる５−ＨＴ６受容体に拮抗する方法。
【請求項２３】
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症
、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および２型糖尿病の処置もしくは予防用の製薬学的組成物の製造のための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１に記載の式（１）の化合物の有効量を以下の疾患の１種もしくはそれ以上を有するヒトに投与することを含んでなる、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および２型糖尿病の処置方法。
【請求項２５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項９に記載の組成物を含んでなり、そしてパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢に伴う認識衰退、軽度認識障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、無茶食い障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、コカイン、エタノール、ニコチンもしくはベンゾジアゼピンの乱用からの離脱、疼痛、脊椎外傷もしくは頭部損傷と関連する障害、水頭症、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、肥満および２型糖尿病の処置におけるその使用説明書をそれに伴う販売用パッケージ。
【公表番号】特表２０１０−５０４３０２（Ｐ２０１０−５０４３０２Ａ）
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８７２０（Ｐ２００９−５２８７２０）
【出願日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９９４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３４８６３
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】

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