説明

5−HT6受容体親和性を有する4’置換化合物

本開示は、式(I)[式中、R、R、R、R、B、D、E、G、Q、x及びnは、本明細書中と同義である]で示される、5−HT受容体に対する親和性を有する化合物を提供する。本開示はまた、このような化合物の製造方法、このような化合物を含有する組成物、及びこれらの使用方法に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化70】


[式中、
B、D、E及びGは、各々独立にCH、CR又はNであり;
Qは、---が二重結合であるとき、Cであり、そしてQは、---が単結合であるとき、CH又はNであり;
は、SOArであり、そしてここで、
Arは、式(A)〜(E):
【化71】


から選択され;
Kは、CH又はNであり;
Mは、各場合に独立に、---が二重結合であるとき、CH、又はNであり、そして---が単結合であるとき、CH、CR、N、O、NR又はSであり(ここで、少なくとも1個のMは、RがHであるとき、CH、CH又はCRではない);
Jは、H、C(R、N(R、OR又はSRであり;
Wは、O又はSであり;
mは、1、2又は3であり;
pは、1、2又は3であり[ただし、(m+p)は、2、3又は4である];
各nは、独立に0又は1であり;
xは、0、1、2、3又は4であり;
---は、単結合又は二重結合を表し;
(A)、(B)、(C)、及び(E)中の環炭素原子上の各R基は、1個以上のR基を含んでもよく;
は、H、C−Cアルキル、又はCOORであり;
は、ハロゲン、ニトロ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)、又は
5〜10個の環原子(ここで少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子である)を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基(これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1−4−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)であり;
は、各場合に独立に、H、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキルから選択され;
は、H、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そしてこれらの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)であり;
は、各場合に独立に、H、ハロゲン、C(O)R、CO、若しくはNRCOR
1〜12個の炭素原子を有するアルキル(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここで場合により1個以上の−CHCH−基は、各場合に−CH=CH−又は−C≡C−により置換されている)、
1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)、
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル(これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
4〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び/又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、又はこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
6〜14個の炭素原子を有するアリール(これは、非置換であるか、又はハロゲン、CF、OCF、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
アリール部分が6〜14個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が1〜5個の炭素原子を有する、アリールアルキル(ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分においてハロゲン、CF、OCF、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CHCH−基は、各々場合により−CH=CH−又は−C/C−により置換されており、そして1個以上の−CH−基は、各々場合により−O−又は−NH−により置換されている)、
5〜10個の環原子(ここで少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子である)を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基(これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、又は
複素環部分が飽和、部分飽和若しくは不飽和であり、かつ5〜10個の環原子(ここで少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子である)を有しており、そしてアルキル部分が分岐若しくは非分岐であり、かつ1〜5個の炭素原子を有する、複素環−アルキル基(この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、OCF、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CHCH−基は、各々場合により−CH=CH−又は−C/C−により置換されており、そして1個以上の−CH−基は、各々場合により−O−又は−NH−により置換されている)であるか、あるいは
2個のR残基は、結合して、R残基が結合している2個の炭素原子を包含する環を形成し(ここで、この環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである);
は、各場合において独立に、H、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)であり;
は、NR1010又は下記式:
【化72】


で示される基であり;そして
10は、各場合に独立に、水素又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか又はハロゲンにより1回以上置換されている)である]
で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物、又は薬学的に許容しうるその塩の溶媒和物
[ただし、以下を条件とする:
(i)B、D、E及びGが、Cであり、Arが、(A)(ここで、1個のMは、S又はOであり、かつ残りは、C又はCHであり、nは、0であり、---は、二重結合であり、そして(A)は、ピリジル環を介してSO残基に結合している)であるならば、構造(I)中のC4位の環は、ピペリジンではなく、
(ii)B、D、E及びGが、Cであり、Arが、(B)(ここで、nは、1であり、1個のMは、NRであり、そしてWは、存在しない)であるならば、構造(I)中のC4位の環は、ピペリジンではなく、そして
(iii)B、D、E及びGが、Cであり、Arが、(A)(ここで、1個のMは、NRであり、かつ残りは、CHであり、Rは、C(O)Rであり、nは、1であり、各---は、単結合であり、そして(A)は、ピリジル環を介してSO残基に結合している)であるならば、構造(I)中のC4位の環は、ピペリジンではないこと]。
【請求項2】
式(I):
【化73】


[式中、
B、D、E及びGは、各々独立にCH、CR又はNであり;
Qは、---が二重結合であるとき、Cであり、そしてQは、---が単結合であるとき、CH又はNであり;
は、SOArであり、そしてここで、
Arは、式(a)〜(p):
【化74】


から選択され;
Kは、各場合に独立に、CH又はNであり;
Wは、O又はSであり;
Xは、各場合に独立に、O又はNRであり;
Yは、各場合に独立に、O、NR又はSであり;
各qは、独立に0又は1であり;
各rは、独立に0、1、又は2であり;
各sは、独立に0、1、2、又は3であり;
各tは、独立に0、1、2、3、又は4であり;
各yは、独立に1、2、又は3であり;
(a)〜(p)中の環炭素原子上の各R基は、1個以上のR基を含んでもよく;
は、H、C−Cアルキル、又はCOORであり;
は、ハロゲン、ニトロ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)、又は
5〜10個の環原子(ここで少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子である)を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基(これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1−4−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)であり;
は、各場合に独立に、H、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキルから選択され;
は、H、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらの各々は、分岐又は非分岐であり、そしてこれらの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)であり;
は、各場合に独立に、H、ハロゲン、C(O)R、CO、若しくはNRCOR
1〜12個の炭素原子を有するアルキル(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここで場合により1個以上の−CHCH−基は、各場合に−CH=CH−又は−C≡C−により置換されている)、
1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)、
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル(これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
4〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び/又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、又はこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
6〜14個の炭素原子を有するアリール(これは、非置換であるか、又はハロゲン、CF、OCF、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
アリール部分が6〜14個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が1〜5個の炭素原子を有する、アリールアルキル(ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分においてハロゲン、CF、OCF、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CHCH−基は、各々場合により−CH=CH−又は−C/C−により置換されており、そして1個以上の−CH−基は、各々場合により−O−又は−NH−により置換されている)、
5〜10個の環原子(ここで少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子である)を有する、飽和、部分飽和若しくは不飽和である複素環基(これは、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、又は
複素環部分が飽和、部分飽和若しくは不飽和であり、かつ5〜10個の環原子(ここで少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子である)を有しており、そしてアルキル部分が分岐若しくは非分岐であり、かつ1〜5個の炭素原子を有する、複素環−アルキル基(この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、OCF、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CHCH−基は、各々場合により−CH=CH−又は−C/C−により置換されており、そして1個以上の−CH−基は、各々場合により−O−又は−NH−により置換されている)であるか、あるいは
2個のR残基は、結合して、R残基が結合している2個の炭素原子を包含する環を形成し(ここで、この環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである);
は、各場合において独立に、H、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)であり;
は、NR1010又は下記式:
【化75】


で示される基であり;そして
10は、各場合に独立に、水素又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル(これは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか又はハロゲンにより1回以上置換されている)である]で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物、又は薬学的に許容しうるその塩の溶媒和物
[ただし、以下を条件とする:
(i)B、D、E及びGが、CHであり、Arが、(c)であり、Yが、S又はOであるならば、構造(I)中のC4位の環は、ピペリジンではなく、
(ii)B、D、E及びGが、CHであり、Arが、(h)(ここで、Yは、NRであり、そしてWは、存在しない)であるならば、構造(I)中のC4位の環は、ピペリジンではなく、
(iii)B、D、E及びGが、CHであり、Arが、(j)(ここで、Yは、NRであり、Rは、C(O)Rである)であるならば、構造(I)中のC4位の環は、ピペリジンではなく、そして
(iv)B、D、E及びGが、Cであり、Arが、(g)であり、Yが、Oであるならば、2個のR残基は、環を形成しないこと]。
【請求項3】
が、H;1〜4個の炭素原子を有するアルキル、又はカルボキシ基である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
式(III):
【化76】


を有する、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
【請求項5】
Qが、Nであり、Rが、Hである、請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
【請求項6】
各Rが、C1−4−アルキル、ハロゲン化C1−4−アルキル、アリール、CO、NRCOR、N(CH)COCH)、ハロゲン又はC(O)Rである、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
【請求項7】
Arが、(A)であり、1個のMが、Oであり、かつ残りが、CHである、請求項1及び3〜6のいずれか記載の化合物。
【請求項8】
Arが、(A)であり、---が、単結合であり、そして少なくとも1個のMが、NH、N−アルキル、又はN−C(O)−アルキルである、請求項1及び3〜7のいずれか記載の化合物。
【請求項9】
Arが、(B)であり、Wが、Oであり、1個のMが、Oであり、他のMが、CHであり、そして各nが、1である、請求項1及び3〜6のいずれか記載の化合物。
【請求項10】
一方のKが、CHであり、そして他方のKが、CH又はNである、請求項1、3〜6、及び9のいずれか記載の化合物。
【請求項11】
Arが、(C)であり、そしてJが、C(R、N(R、OR又はSRである、請求項1及び3〜6のいずれか記載の化合物。
【請求項12】
Arが、(a)であり、そしてZが、Oであり、かつYが、NRであるか;Zが、CHであり、かつYが、NRであるか;Zが、CHであり、かつYが、Oであるか;又は、Zが、CHであり、かつYが、NC(O)Rであるか;
Arが、(h)であり、そしてWが、Oであり、Xが、Oであり、かつYが、NRであるか;Wが、Oであり、Xが、CHであり、かつYが、NRであり、かつt=1であるか;又は、Wが、存在せず、かつKが、CHであるか;
Arが、(k)であり、そしてKが、Nであるか;
Arが、(p)であり、そしてRが、1〜8個の炭素原子を有するアルキルであるか;
Arが、(c)であり、そしてYが、O又はNRであるか;
Arが、(j)であり、そしてYが、NRであり、Rが、H、ハロゲン、CO、NRCOR、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環基、又は複素環−アルキル基であるか;あるいは
Arが、(r)(ここで、Rは、C1−C4−アルキルであり、かつmは、1である)である、
請求項2記載の化合物。
【請求項13】
化合物が:
4−メチル−7−[(4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン、
1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
7−[(4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
4−メチル−6−[(4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン、
6−[(4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン、
3−[(4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]キノリン、
4−メチル−7−[(4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン、
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルスルホニル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
1−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
ジメチル−[3−(4−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−フェニル]−アミン、
4−ピペラジン−1−イル−1−(3−ピロリジン−1−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール、
1−[3−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
6−(4−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン、
1−[2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
ジメチル−[4−(4−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−フェニル]−アミン、
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−スルホニル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−スルホニル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−インドール、
4−ピペラジン−1−イル−1−(4−ピロリジン−1−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−インドール、
5−(4−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
8−(4−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、及び
2−メチル−6−(4−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−ベンゾチアゾール
から選択される、請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくは溶媒和物、又は薬学的に許容しうるその塩の溶媒和物。
【請求項14】
薬学的に許容しうる塩が、ギ酸塩である、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
請求項1〜14のいずれか記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項16】
それを必要とする患者における5−HT6受容体活性を調節するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項17】
5−HT6受容体活性を調節することが、更に中枢神経系(CNS)の障害、記憶/認知障害、薬物乱用からの離脱、精神病、胃腸(GI)障害、ポリグルタミン反復疾患を処置することを含む、請求項16記載の使用。
【請求項18】
障害が、アルツハイマー病である、請求項17記載の使用。
【請求項19】
障害が、注意欠陥障害(ADD)である、請求項17記載の使用。
【請求項20】
障害が、統合失調症である、請求項17記載の使用。
【請求項21】
5−HT6受容体活性を調節することが更に肥満症を処置することを含む、請求項16記載の使用。
【請求項22】
請求項1〜14のいずれか記載の化合物が薬学的に許容しうる担体において投与される、請求項16記載の使用。

【公表番号】特表2010−528037(P2010−528037A)
【公表日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−509521(P2010−509521)
【出願日】平成20年5月21日(2008.5.21)
【国際出願番号】PCT/US2008/064364
【国際公開番号】WO2008/147812
【国際公開日】平成20年12月4日(2008.12.4)
【出願人】(501494104)メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション (25)
【氏名又は名称原語表記】MEMORY PHARMACEUTICALS CORPORATION
【Fターム(参考)】