５−ＬＯ阻害剤としてのピラゾール誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その調製方法、５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのその使用およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
［式中、
Ｑは、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｌは、
（ａ）結合
（ｂ）−（ＣＨ２）−
（ｃ）−Ｏ−
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ
（ｂ）メチル
（ｃ）エチル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）←ＣＮ
（ｂ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
（ｃ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）
（ｄ）←Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ８は、ＹがＮである場合には存在しないか、またはＲ８は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ９は、ＸがＮである場合には存在しないか、またはＲ９は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＣＦ３
（ｆ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロである］であって、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または
（ｂ）４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ではない、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛３−シアノ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
下式を有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【化２】
【請求項４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルトシル酸塩である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその溶媒和物。
【請求項５】
結晶であり、Ｃｕ Ｋα１放射線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定した場合に、２θ角（±０．１度）で表される下記の主なＸ線回折パターンピークを伴うＸ線回折パターンを有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸のモル比１：１の塩である、請求項４に記載の化合物。
【表１】
【請求項６】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の追加の治療剤とを含む、特に５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための組合せ。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ＣＯＸ阻害剤として非選択的もしくは選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、β２アゴニストとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ヒスタミン受容体アンタゴニストとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、利尿薬とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、カルシウムチャネル遮断剤とを含む組合せ
からなる群から選択される、請求項７に記載の組合せ。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態をそのような治療を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に、治療的有効量の請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することによる方法。
【請求項１１】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療する際に使用するための請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための医薬品を製造するための請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
前記５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態が、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性の原因の本態性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴するまたは随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
急性肺障害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管神経性鼻炎、薬物性鼻炎および枯草熱を包含するあらゆるタイプのアレルギー性鼻炎、
侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛を包含する疼痛、
神経変性疾患ならびに
心臓血管状態
からなる群から選択される、請求項７から１２の一項または複数に記載の発明。
【請求項１４】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
（ｉ）適切な溶媒中で、式１の化合物を
【化３】
［式中、Ｒ１からＲ６は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ１は、脱離基またはカップリング対である］
式２の化合物と接触させるステップか
【化４】
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ２は、水素または保護基である］
または、（ｉ）の代わりに、
（ｉｉ）式４の化合物を
【化５】
［式中、Ｒ１からＲ６は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ２は、（ｉ）に記載された通りである］
式５の化合物と接触させて
【化６】
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ１は、（ｉ）に記載された通りである］、
式３の化合物を得るステップと、
【化７】
（ｉｉｉ）任意選択で、前記式３の化合物をオキシド化剤と適切な溶媒中で接触させて、式１８の対応するスルホキシドを得るステップとを含む方法。
【化８】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
［式中、
Ｑは、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−であり、
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｌは、
（ａ）結合
（ｂ）−（ＣＨ２）−
（ｃ）−Ｏ−
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ
（ｂ）メチル
（ｃ）エチル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）←ＣＮ
（ｂ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ２
（ｃ）←Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）
（ｄ）←Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ７は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ８は、ＹがＮである場合には存在しないか、またはＲ８は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ９は、ＸがＮである場合には存在しないか、またはＲ９は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
（ｄ）メチル
（ｅ）←ＣＦ３
（ｆ）←ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ
（ｂ）ハロ
（ｃ）←ＣＮ
からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロである］であって、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または
（ｂ）４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ではない、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，５−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛３−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−［３−（｛３−シアノ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］フェニル｝チオ）フェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（｛５−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝チオ）−２−フルオロフェニル］−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
下式を有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【化２】
【請求項４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルトシル酸塩である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその溶媒和物。
【請求項５】
結晶であり、Ｃｕ Ｋα１放射線（波長＝１．５４０６Å）を使用して測定した場合に、２θ角（±０．１度）で表される下記の主なＸ線回折パターンピークを伴うＸ線回折パターンを有する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよびパラ−トルエンスルホン酸のモル比１：１の塩である、請求項４に記載の化合物。
【表１】
【請求項６】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の追加の治療剤とを含む、特に５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための組合せ。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ＣＯＸ阻害剤として非選択的もしくは選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、β２アゴニストとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ムスカリン様Ｍ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、ヒスタミン受容体アンタゴニストとを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、利尿薬とを含む組合せ、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、カルシウムチャネル遮断剤とを含む組合せ
からなる群から選択される、請求項７に記載の組合せ。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態をそのような治療を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に、治療的有効量の請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することによる方法。
【請求項１１】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療する際に使用するための請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態を治療するための医薬品を製造するための請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
前記５−ＬＯ媒介疾患、障害または状態が、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性の原因の本態性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴するまたは随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
急性肺障害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管神経性鼻炎、薬物性鼻炎および枯草熱を包含するあらゆるタイプのアレルギー性鼻炎、
侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛を包含する疼痛、
神経変性疾患ならびに
心臓血管状態
からなる群から選択される、請求項７から１２の一項または複数に記載の発明。
【請求項１４】
請求項１から５の一項または複数に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
（ｉ）適切な溶媒中で、式１の化合物を
【化３】
［式中、Ｒ１からＲ６は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ１は、脱離基またはカップリング対である］
式２の化合物と接触させるステップか
【化４】
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ２は、水素または保護基である］
または、（ｉ）の代わりに、
（ｉｉ）式４の化合物を
【化５】
［式中、Ｒ１からＲ６は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ２は、（ｉ）に記載された通りである］
式５の化合物と接触させて
【化６】
［式中、Ｘ、Ｙ、ＬおよびＲ７からＲ１２は、請求項１に記載された通りであり、Ｚ１は、（ｉ）に記載された通りである］、
式３の化合物を得るステップと、
【化７】
（ｉｉｉ）任意選択で、前記式３の化合物をオキシド化剤と適切な溶媒中で接触させて、式１８の対応するスルホキシドを得るステップとを含む方法。
【化８】
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５０４５１４（Ｐ２０１１−５０４５１４Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５４８４（Ｐ２０１０−５３５４８４）
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６９０４４
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６９０４４
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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