説明

5−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−アリールプロピル)アミノ]−1H−キノリン−2−オン、それらの製造法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用

本発明は、式(I)の化合物、それらの製造方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式Iの化合物、それらの製造方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
最も一般的な抗炎症剤は今もなお、内因性のもの、例えばコルチゾールであっても、又は合成性のもの、例えばデキサメタゾンなどであっても、グルココルチコイド受容体(GR)と相互作用するステロイド構造を有する小分子であるグルココルチコイド(GCs)である。しかし、特に長期間の処置における非常に強力なGCsの適用によって、所望ではない効果の発生がもたらされる。多くのこれらの効果は、例えば糖尿病、骨粗しょう症、皮膚及び筋肉萎縮、緑内障のように、深刻であり、かつ時折不可逆的なものである(Schacke et al.,2002 Pharmacol.&Therapeutics(2002)96(1):23−43.,Miner et al.,2005 Expert Opin.Investig.Drugs(2005)14(12):1527−1545)。GCsは、投与部位において炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを強力に阻害するが、一方でそれらは限定的な全身性作用のみを引き起こす(O’Connell,2003 Cln.Ther.(2003)25(Suppl.C):C42−60;Welker et al.Int.Arch.Allergy Immunol.(1996)109(2):110−115,1996,Gunther et al.,1998.Skin Pharmacol.Appl.Skin Physiol.(1998)11(1):35−42)。局所的に活性のあるGCsは、理想的な抗炎症剤であると考えられるが、それらの適用は、局所的副作用のために、及び深刻な疾患状態における不十分な効果のために限定される。
【0003】
したがって、市販のGCsと同様の抗炎症活性/免疫調節性活性を有し、そして所望ではない効果を生じない可能性のある新規化合物への大きな医学的必要性が存在する。
【0004】
独国特許第10038639号明細書、及び国際公開第02/10143号の先行技術から、以下の一般式:
【0005】
【化1】

【0006】
の抗炎症剤が既知であり、ここでAr基は、フタリド、チオフタリド、ベンズオキサジノン、又はフタラジノンを含む。実験において、これらの化合物は、抗炎症性作用及び所望ではない代謝性作用との間に作用の解離を示し、そして先に記載した非ステロイド性グルココルチコイドよりも優れているか、又は少なくとも同程度の優れた作用を示す。
【0007】
本特許出願に記載されたものと構造的に関連のある化合物が、国際公開第2005/035518号に開示されている。
【0008】
【化2】

【0009】
その製造工程のために、これらの化合物は、以下の基:
【0010】
【化3】

【0011】
[式中、aとbとの間の結合、又はbとcとの間の結合は不飽和であり、したがって、−CH2−CH(CH32、−CH=C(CH32、又は−CH2−C(CH3)=CH2から選択される基を含まなければならない]
を常に含む。かかる構成の化合物は、具体的に本出願において具体的に権利請求されていない。
【0012】
あらゆる努力にも拘らず、他のステロイド受容体と比較して、グルココルチコイド受容体(GR)に対する先行技術の化合物の選択性、及びそれらの効果又は有効性は、なお改善を必要とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0013】
したがって、上記の少なくとも一つの態様において改善を示す、利用可能な化合物を製造することが本発明の目的である。本目的は、特許請求の範囲の化合物によって達成される。
【0014】
したがって本発明は、一般式I:
【0015】
【化4】

【0016】
[式中、
1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、
或いはR1及びR2は、一緒になって、−O−(CH2p−O−、−O−(CH2p−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2p+2−、−NH−(CH2p+1、−N(C1−C3−アルキル)−(CH2p+1、及び−NH−N=CH−基から選択される基を意味し、ここでp=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、
或いはNR67を意味し、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味し、
3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)−アルキルチオ、(C1−C5)−パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、NR67、COOR9、(CO)NR67又は(C1−C5−アルキレン)−O(CO)−(C1−C5)アルキル基を意味し、
5は、
場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、
−(C2−C10)アルケニル、
−(C2−C10)アルキニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルケニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルキニル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルケニル、
ヘテロシクリル−(C2−C8)アルキニル、
−R8
8−(C1−C8)アルキル、
8−(C2−C8)アルケニル、
8−(C2−C8)アルキニル、
−S−(C1−C10)−アルキル、
−SO2−(C1−C10)−アルキル、
−S−R8
−SO2−R8
−CN、
−Hal、
−O−(C1−C10)−アルキル、
6、R7が上で定義された意味である−NR67
−O−R8
−OH
から選択される基を意味し、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2を除いてであり、
8は、1〜3個の、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、シアノ、CF3、ニトロ、COO(C1−C5−アルキル)又はC(O)OCH2−フェニルによって場合により置換され得るアリール基、或いは1〜3個の、アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシ基によって場合により置換され得、1〜3個のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール基を意味する]
の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明の一つの態様は、式Iの化合物であって、
1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、
或いはR1及びR2は、一緒になって、−O−(CH2p−O−、−O−(CH2p−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2p+2−、−NH−(CH2p+1、−N(C1−C3−アルキル)−(CH2p+1、及び−NH−N=CH−基から選択される基を意味し、ここでp=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、
或いはNR67を意味し、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味し、
3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
4は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子を意味し、
5は、
場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、
−(C2−C10)アルケニル、
−(C2−C10)アルキニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルキニル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル、
ヘテロシクリル−(C2−C8)アルケニル、
ヘテロシクリル−(C2−C8)アルキニル、
−R8
8−(C1−C8)アルキル、
8−(C2−C8)アルケニル、
8−(C2−C8)アルキニル、
−S−(C1−C10)−アルキル、
−S−R8
−SO2−R8
−SO2−(C1−C10)−アルキル、
−CN、
−Hal、
−O−(C1−C10)−アルキル、
6、R7が上で示された意味である−NR67
−O−R8
−OH
から選択される基を意味し、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2を除いてであり、
8は、1〜3個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシ基で場合により置換され得るアリール基、或いは1〜3個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシ基で場合により置換され得、1〜3個のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール基を意味し、
nは、1、2、3、4、5から選択される整数を意味する、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩に関する。
【0018】
本発明の別の態様は、請求項1に記載の一般式Iの化合物であって、R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、又はNR67を意味し、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味し、R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、R4は、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンを意味し、R5は、場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、−S−(C1−C10)−アルキル、−SO2−(C1−C10)−アルキル、−CN、−Hal、−O−(C1−C10)−アルキル、R6、R7が上で定義された意味である−NR67、−OHから選択される基を意味し、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2を除く、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明のさらなる態様は、請求項1に記載の一般式Iの化合物であって、ここでR1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基であり、R4は水素、C1−C3−アルキル、ハロゲンであり、R5は、ヒドロキシル基、塩素、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−S−CH2−CH2−CH3、−O−CH3、又は−O−CH2−CH3、−O−CH2−CH2−CH3、−N−(CH32、−N−(CH2−CH32である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明のさらなる態様は、請求項1に記載の一般式Iの化合物であって、ここでR1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基であり、R4は水素、C1−C3−アルキル、ハロゲンであり、R5は、ヒドロキシル基、塩素、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−S−CH2−CH2−CH3、−O−CH3、又は−O−CH2−CH3、−O−CH2−CH2−CH3、又は−N−(CH32である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【0019】
本発明のさらに別の態様は、請求項1に記載の一般式Iの化合物であって、ここでR1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基であり、R4は水素、C1−C3−アルキル、ハロゲンであり、R5は、ヒドロキシル基、塩素、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−S−CH2−CH2−CH3、−O−CH3、又は−O−CH2−CH3、−O−CH2−CH2−CH3である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【0020】
本発明の一つの態様は、請求項1に記載の一般式Iの化合物であって、ここでR1及びR2は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メトキシ基、ヒドロキシル基であり、R3は、水素、フッ素、塩素、又はメトキシ基であり、R4は、水素又はフッ素であり、R5は、ヒドロキシ基、塩素原子、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、又はN(CH32である、前記化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明のさらなる態様は、請求項1に記載の一般式Iの化合物であって、ここでR1及びR2は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メトキシ基であり、R3は、水素、フッ素、塩素、又はメトキシ基であり、R4は、水素又はフッ素であり、R5は、ヒドロキシル基、塩素原子、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−O−CH3、又は−O−CH2−CH3である、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【0021】
本発明の別の態様は、エナンチオマー的に純粋な形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、それらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。本発明の別の態様は:
5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(ジアミノメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【0022】
本発明のさらに別の態様は:
5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【0023】
本発明の別の態様は:
5−{(1S,2R)[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(ジアミノメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【0024】
本発明のさらなる態様は:
5−{(1S,2R)[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
【0025】
1、R2、又はR3の少なくとも一つが水素とは異なる、一般式Iの化合物が、本発明の一つの好ましい実施形態である。
【0026】
1、R2、又はR3の少なくとも一つが水素とは異なる、請求項1〜7の一般式Iの化合物が、本発明の一つの好ましい実施形態である。
【0027】
別の実施形態において、請求項1又は請求項1〜7の、R1、R2、又はR3の内、2つは水素と異なる。
【0028】
さらなる実施形態において、請求項1又は請求項1〜7の、R1、R2、又はR3の3つ全てが水素と異なる。
【0029】
本発明の一つの態様において、式(I)の化合物のアルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する。
【0030】
別の態様において、式(I)の化合物のアルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する。
【0031】
式Iのキノロン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)−アルキルチオ、(C1−C5)−パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、NR78、COOR9、(CO)NR78、又は(C1−C5−アルキレン)−O−(CO)−(C1−C5)アルキル基からなる群から選択されるR4基によって置換され得、好ましくは、R4は、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンの群から選択される。本発明の別の態様において、R4は、水素、C1−C3−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシの群から選択され、好ましくは水素又はハロゲンから、より好ましくは水素、塩素、又はフッ素から選択される。
【0032】
本発明の別の対象は、R4が水素又はフッ素である、式Iの化合物である。
【0033】
本発明のさらに別の対象は、R4がフッ素である、式Iの化合物である。
【0034】
より具体的には、R4が7−フルオロ置換基又は水素であり、そしてR1、R2、及びR3の少なくとも一つが塩素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシから選択され、R5がS−CH2−CH3、−O−CH2−CH3、−S−CH3、−O−CH3、−N(CH32、−OH及び−Clから選択される、式Iの化合物である。
【0035】
本発明の別の態様は、R4が7−フルオロ置換基又は水素であり、そしてR1、R2、及びR3の少なくとも一つが塩素、フッ素、メトキシから選択され、R5がS−CH2−CH3、−O−CH2−CH3、−S−CH3、−O−CH3、−OH及び−Clから選択される、式Iの化合物である。本発明の好ましい態様は、実施例において開示される全ての残基のサブコンビネーションである。
【0036】
本発明の一つの態様は、フェニル基が1〜3個の同一又は異なる置換基、R1、R2、及びR3で置換される、一般式Iの化合物である。R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、或いはR1及びR2は、一緒になって、−O−(CH2p−O−、−O−(CH2p−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2p+2−、−NH−(CH2p+1、−N(C1−C3−アルキル)−(CH2p+1、及び−NH−N=CH−基から選択される基を意味し、ここでp=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、或いはR1及びR2はNR67であり、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味する。第三の置換基、R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味する。
【0037】
他の態様において、任意の他のフェニル基は、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲンから、特にメトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素から選択される基によって置換され得る。
【0038】
本発明の別の態様において、請求項1〜6の化合物のR5は、場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキニル、ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル−(C2−C8)アルケニル、ヘテロシクリル−(C2−C8)アルキニル、−R8、R8−(C1−C8)アルキル、R8−(C2−C8)アルケニル、R8−(C2−C8)アルキニル、−S−(C1−C10)−アルキル、−SO2−(C1−C10)−アルキル、−S−R8、−SO2−R8、−CN、−Hal、−O−(C1−C10)−アルキル、(R6、R7が上記の意味である)−NR67、−O−R8及び−OHから選択され、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2は除く。さらに別の態様において、R5は、場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、−S−(C1−C10)−アルキル、−SO2−(C1−C10)−アルキル、−CN、−Hal、−O−(C1−C10)−アルキル、(R6、R7が上記の意味である)−NR67、−OHからなる群から選択され、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2を除き、好ましくは、R5は、−OH、Cl、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−S−CH2−CH2−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、−O−CH2−CH2−CH3、N(CH32、NHCH3であり、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2は除かれ、R5は、最も好ましくは、−OH、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、又はN(CH32である。
【0039】
本発明の別の態様において、請求項1〜6の化合物のR5は、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキニル、ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル−(C2−C8)アルケニル、ヘテロシクリル−(C2−C8)アルキニル、−R8、R8−(C1−C8)アルキル、R8−(C2−C8)アルケニル、R8−(C2−C8)アルキニル、−S−(C1−C10)−アルキル、−SO2−(C1−C10)−アルキル、−S−R8、−SO2−R8、−CN、−Hal、−O−(C1−C10)−アルキル、(R6、R7が上記の意味である)−NR67、−O−R8及び−OHから選択される。
【0040】
さらに別の態様において、請求項1〜6の化合物のR5は、−(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、−S−(C1−C10)−アルキル、−SO2−(C1−C10)−アルキル、−CN、−Hal、−O−(C1−C10)−アルキル、(R6、R7が上記の意味である)−NR67、−OHから選択され;好ましくは、R5は、−OH、Cl、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−S−CH2−CH2−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、−O−CH2−CH2−CH3、N(CH32、NHCH3であり、R5は、最も好ましくは、−OH、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3、又はN(CH32である。
【0041】
本発明の別の態様は、請求項1〜6の化合物であって、ここでR5は、−R8、−S−(C1−C10)−アルキル、−SO2−(C1−C10)−アルキル、−S−R8、−SO2−R8、−CN、−Hal、−O−(C1−C10)−アルキル、(R6、R7が請求項1で定義された意味を有する)−NR67、−O−R8又は−OHから選択される、前記化合物に関する。
【0042】
本発明の別の態様は、請求項1〜6の化合物であって、ここでR5は、−S−(C1−C10)−アルキル、−SO2−(C1−C10)−アルキル、−CN、−Hal、−O−(C1−C10)−アルキル、(R6、R7が請求項1で定義された意味を有する)−NR67、又は−OHから選択される、前記化合物に関する。
【0043】
本発明の別の態様は、請求項1〜6の化合物であって、ここでR5は、−S−(C1−C10)−アルキル、−O−(C1−C10)−アルキル、(R6、R7が請求項1で定義された意味を有する)−NR67、又は−OHから選択される、前記化合物に関する。
【0044】
本発明の一つの態様は、請求項1〜7の化合物であって、ここでR5は、−(C1−C10)−アルキル、−(C2−C10)−アルケニルではない、前記化合物である。
【0045】
本発明の別の態様は、請求項1〜7の一般式Iの化合物であって、ここでR5は、−(C1−C10)−アルキル、又は−(C2−C10)−アルケニルではなく、そしてR1/R2/R3の内少なくとも2つは水素とは異なり、或いはR1/R2/R3の全てが水素とは異なり、そしてR4は水素である、前記化合物である。さらに、本発明は、医薬品の製造のための、一般式Iの化合物の使用に関し、並びに炎症性疾患を処置するための、医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【0046】
定義
他に説明のない場合、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であって、置換された、又は無置換のもののことである。例えば、用語、プロピルは、n−プロピル、及びイソプロピルを含み、用語、ブチルは、n−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルを含む。
【0047】
アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり、そして例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、又はn−ペンチル基、又は2,2−ジメチルプロピル、2−メチルブチル、又は3−メチルブチル基を意味し得る。メチル又はエチル基が好ましい。それらは場合により、1〜3個のヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、1〜3個のC1−C5−アルコキシ基、及び/又は1〜3個のCOO(C1−C10−アルキル、若しくはベンジル)基によって置換され得る。ヒドロキシ基が好ましい。置換基の総数は、鎖の炭素原子数に依存する。通常、置換基の数は炭素原子の数を超えないが、置換基の最大数で、例えばパーフルオロ化されたアルキル基をもたらすハロゲンは例外である。
【0048】
部分的に又は完全にフルオロ化されたC1−C3アルキル基として、以下の部分的に又は完全にフルオロ化された基が考えられる:フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、1,1,1−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、及びペンタフルオロエチル。後者において、トリフルオロメチル基、又はペンタフルオロエチル基が好ましい。
【0049】
1、R2、R3及びR5におけるC1−C5−アルコキシ基は、直鎖、又は分岐鎖であり、そしてメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、又はn−ペントキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、2−メチルブトキシ、又は3−メチルブトキシ基を表し得る。メトキシ又はエトキシ基が好ましい。それらは場合により、C1−C5−アルキル基、シアノ基、又はハロゲンによって置換され得る。
【0050】
1−C5−アルキルチオ基は、直鎖又は分岐鎖であり、そしてメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、又はn−ペンチルチオ、2,2−ジメチルプロピルチオ、2−メチルブチルチオ、又は3−メチルブチルチオ基を表し得る。メチルチオ、又はエチルチオ基が好ましい。
【0051】
用語、ハロゲン原子、Hal又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素、又は臭素原子が好ましい。
【0052】
NR67基は、例えば、NH2、N(H)CH3、N(CH32、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH32、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3、又はN(CO2CH32を含む。
【0053】
用語、C2−C8−アルケニルは、E−又はZ−配置の二重結合を有する異性体を含む、置換又は無置換の直鎖又は分岐鎖であって、例えばビニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル(アリル)、ブト−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−2−イル、ブト−2−エン−1−イル、ブト−2−エン−2−イル、2−メチル−プロプ−2−エン−1−イル、2−メチル−プロプ−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−3−イル、ブト−3−エン−1−イルである。アルケニル基が2つの他の基の間に位置する場合、用語、アルケニルは、アルケニレン、例えば、ビニレン、プロペン−1−イレン、プロペン−2−イレン(アリレン)、ブト−1−エン−1−イレン、ブト−1−エン−2−イレン、ブト−2−エン−1−イレン、ブト−2−エン−2−イレン、2−メチル−プロプ−2−エン−1−イレン、2−メチル−プロプ−1−エン−1−イレン、ブト−1−エン−3−イレン、ブト−3−エン−1−イレンを意味する。
【0054】
用語、C2−C8−アルキニルは、直鎖又は分岐鎖であって、例えば、−C≡CH、−CH2−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡CH、−C≡C−CH2(CH3)、−C(CH32−C≡CH、−C≡C−CH(CH32、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−CH2(CH3)を表し、或いは、アルキニル基が他の2つの基の間に置かれる場合は、用語、アルキニルは、アルキニレン、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH(CH3)−C≡C−、−C≡C−CH(CH3)−、−C(CH32−C≡C−、−C≡C−C(CH32−、−CH(CH3)−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−CH(CH3)−を意味する。
【0055】
用語、C3−C7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルから選択される、置換された又は無置換の基を意味する。可能な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、NR45、COO(C1−C5)−アルキル、CHO、シアノから選択され得る。
【0056】
用語、C3−C7−シクロアルキル−(C1−C10)−アルキルは、例えば、−(CH2)−シクロアルキル、−(C24)−シクロアルキル、−(C36)−シクロアルキル、−(C48)−シクロアルキル、−(C510)−シクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを表す。
【0057】
用語、C3−C7−シクロアルキル−(C2−C8)−アルケニルは、例えば−(CH=CH)−シクロアルキル、−[C(CH3)=CH]−シクロアルキル、−[CH=C(CH3)]−シクロアルキル、−(CH=CH−CH2)−シクロアルキル、−(CH2−CH=CH)−シクロアルキル、−(CH=CH−CH2−CH2)−シクロアルキル、−(CH2−CH=CH−CH2)−シクロアルキル、−(CH2−CH2−CH=CH)−シクロアルキル、−(C(CH3)=CH−CH2)−シクロアルキル、−(CH=C(CH3)−CH2)−シクロアルキルを意味し、ここで用語、シクロアルキルは、上で定義されたものである。
【0058】
用語、ヘテロシクリルは、例えばピペリジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロチエニル−、イミダゾリジニル−、又はピロリジニル−を意味し、ここでヘテロシクリル基は、任意の可能な環原子と結合され得る。ヘテロシクリル基は、(場合により置換された)C1−C5−アルキル、ヒドロキシ−、C1−C5−アルコキシ−、NR45−、ハロゲン、シアノ−、COOR8−、CHO−によって置換され得る。可能ならば、これらの置換基はまた、存在するならば遊離の窒素原子の一つと結合され得る。N−オキシドはまた、当該定義中に含まれる。
【0059】
用語、ヘテロシクリル−(C1−C10)−アルケニル−は、既に上で定義されたヘテロシクリル基と結合する、上で定義されたアルキレン基を意味する。
【0060】
用語、ヘテロシクリル−(C2−C8)−アルケニル−は、既に上で定義されたヘテロシクリル基と結合する、上で定義されたアルキレン基を意味する。
【0061】
本発明の意味において、用語、アリールは、6〜14個の炭素原子を有する、芳香族性又は部分的に芳香族性の炭素環、例えばフェニルを意味し、そして縮合した第二又は第三の環を有し得る前記環、例えばナフチル又はアントラニルを意味する。更なる例は、フェニル、ナフチル、テトラリニル、アントラニル、ベンズオキサジノン、ジヒドロインドリノン、インダニル、及びインデニルである。
【0062】
アリール基は、一つ又は幾つかの置換基、例えば1〜3個の置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、シアノ、CF3、ニトロ、COO(C1−C5−アルキル若しくはベンジル)、又はヘテロアリール基によって、好ましくは1〜3個のC1−C5−アルキル基、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシによって任意の位置で置換され、安定な分子となり得る。
【0063】
場合により置換されたフェニル基は、本発明の一つの態様である。さらに別の態様は、R8がフェニルではない式Iの化合物である。
【0064】
用語、ヘテロアリールは、窒素、酸素又は硫黄から選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する芳香族環系を意味し、5員環に関してはヘテロ原子の最大数は3個であり、ここで2個の酸素原子、又は硫黄原子のみは、これら2個が互いに直接に結合していない限り許容される。
【0065】
可能なヘテロアリール環は、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アザインドリジニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアジニル、キノリル、イソキノリル、フタリジル−、チオフタリジル、インドロニル−、ジヒドロインドロニル−、イソインドロニル−、ジヒドロイソインドロニル−、ベンゾフラニル−、又はベンズイミダゾリルである。
【0066】
本発明の化合物は、式Iで定義されたそれらの構造及び基によっては、立体異性体形態、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーで存在し得る。したがって本発明の一つの態様において、これら全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物が含まれる。エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な異性体の単離は、最先端の方法によって、例えばキラルな固相を用いたカラムクロマトグラフィーを使用してなされ得る。
【0067】
本発明の化合物はまた、互変異性体形態で存在することが可能であり、そしてこれらはまた、本発明の一つの態様である。
【0068】
本発明の一つの態様において、式Iで定義された全ての化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物が含まれ、特に実施例中で開示された化合物の塩、及び溶媒和物の塩は、当該開示された化合物自体がまだ塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物ではない場合には、本発明の一つの態様である。
【0069】
本発明の意味における塩は、生理学的に異論のない(physiologically unobjectable)塩のみならず、例えば単離又は精製の過程の間において有用であるが、医薬用途に関しては異論のある塩でもある。用語、生理学的に異論のない塩は、鉱酸、炭酸、スルホン酸の付加塩を含み、例えば,塩酸,臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、ピバリン酸、マレイン酸、コハク酸及び安息香酸の塩である。
【0070】
用語、生理学的に異論のない塩は、一般的に好適な塩基の塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム及びマグネシウム塩)並びに、NH3、又は1〜16個の炭素原子を有する有機アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びN−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【0071】
本発明の意味における溶媒和物は、液相又は固相における溶媒分子の配位によって複合体を形成する、本発明の組み合わせの化合物の形態である。水和物は、水分子が配位された、溶媒和物の特別な形態である。
【0072】
本発明の意味における塩は、生理学的に異論のない塩のみならず、例えば単離又は精製の過程の間において有用であるが、医薬用途に関しては異論のある塩でもある。
【0073】
当該化合物は、以下に記載される2つの工程(a〜b)によって製造され得る。
【0074】
【化5】

【0075】
ルイス酸、好ましくはRがC1−C4−アルキルであるチタニウムアルコレート、Ti(OR)4、例えばテトラエチルオルトチタネート又はテトラtertブチルオルトチタネート、及び/又は酸性条件、例えば有機酸、例えば酢酸を試薬として使用して、タイプ(II)のベンズアルデヒドをタイプ(III)の置換アミノキノロンと縮合してタイプ(IV)のイミンを形成し得る。好適な溶媒は、例えばトルエン、1,4−ジオキサン、又はそれらの混合物である。
【0076】
【化6】

【0077】
タイプ(IV)のイミンを、リチオ化されたエポキシド(V)で、−80℃〜−100℃の低温で処理してタイプ(VI)の化合物を得る。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、又はそれらの混合物である。エポキシド(VI)を、求核剤、タイプR5−Metによって開環して化合物(I)に達し得る。Metは金属を意味し、そしてアルカリ金属、例えばナトリウム若しくはリチウム、アルカリ土類金属、例えばマグネシウム、カルシウム;銅、ケイ素、又はスズ(Sn)を含み、そしてそれらはR5−Metの求核性の基、R5と、それらの価数に応じて、及び当業者の知識に従って結合する。生じる可能な求核試薬、R5−Metは、R5が請求項1で定義された通りのものであり、例えばアルキルクプラート、ビニルクプラート、チオール、アリルシラン、ビニルシラン、ビニルスタナン、グリニャール化合物であり、そしてそれらはルイス酸、例えばBF3、又はAlMe3、AlCl3の存在下で反応する。好適な溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランである。エポキシド(VI)はまた、シアニド、アミン、アルコラート、チオアルコラート、ハロゲナイド、及び水、又はCs2CO3/H2Oによって、強プロトン酸の存在下、直接的に開環し得る。
【0078】
本発明の意味における好適な塩基は、例えばCs2CO3、K2CO3、又はNaOHである。好適な強プロトン酸は、例えばHClO4、HCl、又はHBrである。
【0079】
【化7】

【0080】
タイプ(VII)のメトキシメチルアミドを、リチオ化されたエポキシド(V)で、−80℃〜−100℃の低温で処理して、タイプ(VIII)の化合物を得る。式(VII)の化合物は市販であるか、又はBranca他,Chimia 49,10;1995,381−385に従って合成され得る。
【0081】
【化8】

【0082】
エポキシド(VIII)を、タイプR5−Metの求核剤によって開環して化合物(IX)に達し得る。可能な求核剤は、ルイス酸、例えばBF3、又はAlMe3、AlCl3の存在下で、アルキルクプラート、ビニルクプラート、チオール、アリルシラン、ビニルシラン、ビニルスタナン、グリニャール化合物であり、又は塩基若しくは強プロトン酸の存在下、シアニド、アミン、アルコール、チオアルコール、ハロゲナイド、及び水によってエポキシドは直接的に開環する。
【0083】
【化9】

【0084】
タイプ(IX)のケトンを、タイプ(III)の置換アミノキノロンと縮合してイミンとし、その後又は同時に、複合水素化物、例えばNaBH4、又はLiAlH4(Katritzky et al.J.Org.Chem.1995,60,7631−7640)を使用する、又は触媒量のパラジウム又は白金の存在下で水素を使用する還元的アミノ化によって、或いは不斉有機触媒転移水素化(List et al.Angew.Chem.2005,117,7590−7593)の適用によって、アミノアルコールへと還元する。
【0085】
上記のこの工程を、エナンチオピュアな式(V)のエポキシドの使用によって、エナンチオ選択的に行い、式(VI)、(VIII)、(IX)及び(I)のエナンチオピュアな化合物が得られる。エナンチオピュアな化合物IXを出発物質として使用するとき、b)の最後の還元ステップをジアステレオ選択的な方法で行って、エナンチオピュアな化合物Iが得られる。
【0086】
或いは、式Iの化合物の製造工程中における異なる段階において、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な中間体を得るための精製が行われ得、例えば式VI、VIII、IXの中間体が、それらが得られたステップにおいて精製され得、又は式Iの化合物が、完全な反応カスケードの後に、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な最終産物を得るために精製され得る。エナンチオピュアな(エナンチオマー的に純粋な)化合物を得るための方法の例は以下に記載されている。光学異性体の分離を、一つ以上の中間体の分離及び/又は最終産物の分離によって行い得る。通常、中間体の分離及び最終産物の分離は、製造工程中でラセミ化が起こらない限り、代替手段である。
【0087】
本発明の化合物がラセミ体として存在する場合、当業者に周知のラセミ体分離方法に従って、それは、純粋な光学活性形態へと分離され得る。例えば、ラセミ体混合物は、光学活性担体材料上でのクロマトグラフィー(CHIRALPAK AD(登録商標))によって分離されて、純粋な異性体となり得る。光学的に純粋な酸としてキラル補助剤を使用することがまた、可能である。その目的のために、遊離のヒドロキシ基をエステル化して光学的に活性な酸を有する、一般式Iのラセミ体化合物を得、そして分別結晶化によって、又はクロマトグラフィーによって、得られたジアステレオマーのエステルを分離し、そして各々の場合において分離されたエステルを、光学的に純粋な異性体へとけん化する。光学活性な酸として、例えばマンデル酸、カンファースルホン酸、又は酒石酸が使用され得る。
【0088】
したがって、本発明の一つの態様は、場合によりキラル材料を含有するカラムを用いたクロマトグラフィーを使用して、又はキラル補助剤を使用して、ジアステレオマー的に純粋な形態で式Iの化合物を得る方法である。
【0089】
式Iの化合物の合成中間体の各々、そして特に、式Iの化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明の一つの態様である。本発明の具体的な態様は、ラセミ体、又はそれらの(一つのキラル中心を有する)エナンチオマー的に純粋な形態、若しくは(二つのキラル中心を有する)ジアステレオマー的に純粋な形態のいずれかである、実施例の化合物の合成のために使用される具体的な中間体である。
【0090】
グルココルチコイド受容体(GR)及び他のステロイドホルモン受容体(鉱質コルチコイド受容体(MR)、プロゲステロン受容体(PR)、及びアンドロゲン受容体(AR))への当該物質の結合が、組み換えにより産生された受容体を用いて調べられる。GRをコードする、組み換えバキュロウィルスを感染させたSf9細胞の細胞質ゾル調製物を、結合試験のために使用する。基準物質[3H]−デキサメタゾンと比較して、当該物質はGRへ、高い〜非常に高い親和性を示す。したがって、実施例1、4、5及び7の化合物のそれぞれに関して、IC50(GR)=6.8nM、IC50(GR)=5.7nM、及びIC50(GR)=3.1nM、及びIC50(GR)=7.1nMと測定された。
【0091】
必須のものとして、グルココルチコイドの抗炎症作用に関する分子機構、サイトカインの転写のGR媒介性阻害、接着分子、酵素、及び他の炎症性因子が考えられる。この阻害は、GRと、他の転写因子、例えばAP−1、及びNF−カッパ−B(概説に関しては、Cato,A.C.B.,and Wade,E.,BioEssays 18,371−378,1996を参照)との相互作用によって生じる。
【0092】
本発明の一般式Iの化合物は、リポ多糖(LPS)によって引き起こされる、ヒト単球細胞系THP−1へのサイトカインIL−8の分泌を阻害する。サイトカイン濃度は、市販のELISAキットを使用して、上清中で決定された。実施例4、5、7、及び8の化合物は、IC50(IL8)=0.61nmol、IC50(IL8)=0.19nmol、IC50(IL8)=0.44nmol、及びIC50(IL8)=3.1nmolの阻害を示し、基準としてのデキサメタゾンと比較して、各々97%、98%、98%、及び80%の有効性を示した。
【0093】
ラット及びマウスにおけるクロトン油誘発性炎症試験(J.Exp.Med.1995,182,99−108)による動物実験によって、一般式Iの化合物の抗炎症性作用を試験した。この目的のために、クロトン油のエタノール溶液を動物の耳へ局所的に適用した。クロトン油の適用と同時に、又は適用2時間前に、試験物質を同様に局所的に、又は全身に適用した。16〜24時間後、耳の重量を炎症性水腫の基準として測定し、ペルオキシダーゼ活性を顆粒球の浸潤に関する基準として測定し、そしてエラスターゼ活性を好中性顆粒球の浸潤に関する基準として測定した。この試験において、一般式Iの化合物は、局所投与後、及び全身投与後の両方において、3つの上述の炎症パラメータを阻害した。
【0094】
クルココルチコイド治療の、最も頻繁に起こる所望ではない作用は、いわゆる「ステロイド糖尿病」である[Hatz,H.J.,Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Therapierichtlinien[Glucocorticoids:Immunological Bases,Pharmacology and Therapy Guidelines],Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998を参照]。この理由は、グルコース新生を担う酵素の誘導による、及び(グルココルチコイドの異化作用である)タンパク質分解から産生される遊離のアミノ酸による、肝臓中におけるグルコース新生の刺激である。肝臓中の異化作用の代謝において重要な酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)である。この酵素の活性は、肝臓のホモジネートから測光法によって決定され得、そしてグルココルチコイドの所望ではない代謝作用の優れた測定を示す。TAT誘導を測定するために、試験物質を投与後8時間で動物を屠殺し、肝臓を回収し、そしてTAT活性をホモジネート中で測定した。この試験において、抗炎症性作用を有する用量において、一般式Iの化合物は、チロシンアミノトランスフェラーゼをあまり、又は全く誘導しなかった。
【0095】
それらの抗炎症性作用、及びさらに、抗アレルギー性作用、免疫抑制性作用、及び抗増殖性作用のために、本発明の一般式Iの化合物は、哺乳動物及びヒトにおける以下の病態の処置又は予防のための医薬として使用され得る:この場合において、用語「疾患」は、以下の適応症を表す:
【0096】
(i)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる肺疾患:
−任意の原因の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支ぜんそく
−異なる原因の気管支炎
−成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性呼吸窮迫症候群
−気管支拡張症
−全ての形態の限定的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
−全ての形態の肺水腫、主に毒性肺水腫;例えば放射性肺炎
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック(Boeck)疾患
【0097】
(ii)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる、リウマチ性疾患/自己免疫性疾患/関節疾患:
−全ての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、ベーチェット病
−反応性関節炎
−他の原因の炎症性軟部組織疾患
−変形性関節疾患(関節症)の場合における関節炎症状
−外傷性関節炎
−白斑
−任意の原因のコラゲノーゼス(collagenoses)、例えば全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群(Still’s syndrome)、フェルティ症候群
−サルコイドーシス、及び肉芽腫症
−軟部組織リウマチ
【0098】
(iii)炎症及び/又は増殖過程において同時に起こる、アレルギー性、又は偽アレルギー性疾患:
−全ての形態のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、花粉症、昆虫刺傷、医薬、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、じんましん、アレルギー性及び刺激性接触による皮膚炎、アレルギー性血管疾患
−アレルギー性血管炎
【0099】
(iv)血管炎症(脈管炎)
−結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
−結節性多発動脈炎
−ウェゲナー肉芽腫症
−巨細胞性動脈炎
【0100】
(v)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる皮膚病:
−(特に小児における)アトピー性皮膚炎
−全ての形態の湿疹、例えば(特に小児における)アトピー性湿疹
−任意の原因の発疹又は皮膚病
−乾癬及び類乾癬群
−毛孔性紅色粃糠疹
−異なる病毒、例えば放射線、化学薬品、熱症などによって引き起こされる紅斑性疾患、
−水疱性皮膚病、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡
−苔癬様の疾患
−(例えばアレルギー由来の)掻痒症
−脂漏性皮膚炎
−酒さ
−多形滲出性紅斑
−亀頭炎
−外陰炎
−血管疾患の兆候
−脱毛、例えば円形脱毛症
−皮膚リンパ腫
【0101】
(vi)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる腎疾患:
−ネフローゼ症候群
−全ての腎炎、例えば糸球体腎炎
【0102】
(vii)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる肝臓疾患:
−急性肝細胞分解
−異なる原因の、例えばウィルス性、毒性、医薬品誘導性急性肝炎
−悪性慢性肝炎、及び/又は間欠性慢性肝炎
【0103】
(viii)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる消化器疾患:
−限局性腸炎(クローン病)
−潰瘍性大腸炎
−胃炎
−逆流性食道炎
−他の原因からの潰瘍性大腸炎、例えば土着の熱帯性下痢
【0104】
(ix)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる肛門性疾患:
−肛門湿疹
−裂肛
−痔核
−特発性直腸炎
【0105】
(x)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる眼科疾患:
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
−結膜炎
−眼瞼炎
−視神経炎
−脈絡膜炎
−交感性眼炎
【0106】
(xi)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる耳鼻咽喉科領域の疾患:
−アレルギー性鼻炎、花粉症
−例えば皮膚炎、感染症などとの接触により引き起こされる外耳炎
−中耳炎
【0107】
(xii)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる神経疾患:
−脳水腫、主に腫瘍誘導性脳水腫
−多発性硬化症
−急性脳脊髄炎
−髄膜炎
−種々の形態のけいれん、例えば幼児性点頭けいれん
−急性脊髄損傷
−脳卒中
【0108】
(xiii)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる血液疾患、例えば:M.ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫、血小板血症、赤血球増加症
−後天性溶血性貧血
−特発性血小板減少症
【0109】
(xiv)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる腫瘍性疾患、例えば:上皮性悪性腫瘍又は非上皮性悪性腫瘍
−急性リンパ性白血病
−悪性リンパ腫
−リンパ肉芽腫症
−リンパ肉腫
−主に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌における広範囲な転移
【0110】
(xv)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる内分泌疾患、例えば:
−内分泌性眼窩疾患
−甲状腺クリーゼ
−デ-ケルバン甲状腺炎
−橋本甲状腺炎
−バセドー氏病
−肉芽腫性甲状腺炎
−リンパ節様甲状腺腫
【0111】
(xvi)器官又は組織移植片対宿主疾患
【0112】
(xvii)深刻なショック症状、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)
【0113】
(xviii)以下における補充療法:
−先天性原発性副腎機能不全、例えば先天性副腎性器症候群
−後天性原発性副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、後感染性腫瘍、転移など
−先天性続発性副腎機能不全、例えば先天性下垂体機能低下症
−後天性続発性副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍など
【0114】
(xix)炎症、アレルギー、及び/又は増殖過程と同時に起こる嘔吐:
細胞増殖抑制剤により誘発される嘔吐における、5−HT3アンタゴニストとの併用
【0115】
(xx)炎症が原因の痛み、例えば腰痛
【0116】
(xxi)I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性又は慢性の痛み、動脈硬化、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、並びに血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に関連する症候群を含む、他の異なる疾患段階。
【0117】
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、現在合成グルココルチコイドが使用されている(この点に関してはHatz,H.J.,Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Therapierichtlinien,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998を参照)、上述のさらなる病態の処置及び予防のために使用され得る。
【0118】
先に言及された適応症(i)〜(xx)の全ては、Hatz,H.J.,Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Therapierichtlinien,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998により詳細に記載されている。
【0119】
上述の疾患の全ては、炎症、アレルギー、免疫抑制、又は抗増殖過程によって引き起こされると考えられるという共通点を有する。したがって、本発明はまた、炎症性、アレルギー性、免疫抑制性、又は抗増殖性疾患の処置のための方法、及びにそれらの処置のための医薬の製造のための、式Iの化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の使用に関する。一つの特別な態様は、炎症性疾患の処置である。
【0120】
グルココルチコイド受容体は、炎症過程に関連すると知られている。したがって、本発明の別の態様は、かかる処置を必要とする哺乳動物へ、有効量の式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体媒介性の病態を処置する方法、及びグルココルチコイド受容体媒介性病態の処置における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜6に記載の、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の使用である。
【0121】
本発明の別の態様は、処置における使用のための、請求項1〜6に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩である。
【0122】
上記の病態における治療作用に関して、例えば一般式Iの化合物の活性の強さ、宿主、投与形態、及び処置されるべき病態の種類及び深刻度、並びに予防剤又は治療剤としての使用によって、好適な用量は変化し、及びそれらによって決定される。
【0123】
さらに、本発明は、以下を提供する。
(i)疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明の式Iの化合物の一つ又はそれらの混合物の使用;
(ii)疾患を処置するための方法であって、本発明の化合物量を投与することを含み、前記量が疾患を抑制し、そして前記化合物量がかかる医薬を必要とする患者へ与えられる、前記方法;
(iii)疾患を処置するための医薬組成物であって、本発明の化合物の一つ又はそれらの混合物、並びに医薬補助剤、及び/又はビヒクルを含む、前記組成物。
【0124】
一日用量が、体重1kgあたり1μg〜100,000μgの本発明の化合物を含むとき、一般的に満足な結果が動物において期待され得る。より大きな動物において、例えばヒトにおいて、推奨される一日用量は、体重1kgあたり1μg〜100,000μgの範囲内にある。体重1kgあたり10〜30,000μgの用量が、そしてより好ましくは体重1kgあたり10〜10,000μgの用量が好ましい。例えば、この用量は、好適には、一日に数回投与される。急性ショック(例えばアナフィラキシーショック)を処置するために、上記の用量を大きく超える個々の用量が与えられ得る。
【0125】
当技術分野で既知の方法で、活性成分が、生薬中で一般的に使用されるビヒクル、賦形剤、分解に影響する物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、香味調整剤(fravoring corrective)、着色料などと共に処理されることによって、新規化合物に基づく医薬調製物の製剤化が行われ、所望の投与形態へと変換される。この場合において、参照が、Remington’s Pharmaceutical Science,15th Edition,Mack Publishing Company,East Pennsylvania(1980)においてなされる。
【0126】
経口投与に関して、特に錠剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、粉末剤、粒剤、ロゼンジ、懸濁液、エマルション、又は溶液が好適である。
【0127】
非経口投与に関して、注射及び点滴調製物が可能である。
【0128】
関節内注射に関して、相応に調製された結晶懸濁液が使用され得る。
【0129】
筋肉内注射に関して、水性及び油性注射溶液又は懸濁液、及び対応するデポー調製物が使用され得る。
【0130】
直腸投与に関して、新規化合物が、坐剤、カプセル、溶液(例えば浣腸剤)、及び軟膏の形態で、全身処置及び局所的処置の両方のために使用され得る。
【0131】
新規化合物の肺内投与に関して、エアロゾル及び吸入剤の形態で使用され得る。
【0132】
眼、外耳道(outer ear channel)、中耳、鼻腔、及び副鼻腔への局所投与に関して、新規化合物が、相応の医薬調製物において、点滴剤、軟膏及びチンキ剤として使用される。
【0133】
局所適用に関して、ゲル、軟膏、油脂性軟膏(fatty ointment)、クリーム、ペースト、粉末剤、乳剤、及びチンキ剤の製剤が可能である。十分な薬理作用を達成するために、一般式Iの化合物の用量は、これらの調製物中の0.01%〜20%であるべきである。
【0134】
本発明はまた、治療における活性成分として本発明の一般式Iの化合物を含む。
【0135】
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、医薬として混合可能かつ許容可能な補助剤及びビヒクルと共に、処置における活性成分として本発明の一部分である。
【0136】
本発明はまた、本発明の医薬として活性のある化合物の一つ、若しくはそれらの混合物、又はそれらの医薬として混合可能な塩、及び医薬として混合可能な塩、又は医薬として混合可能な補助剤及びビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【0137】
本発明の一般式(I)の化合物はまた、場合により他の活性成分と一緒に製剤化され得、及び/又は投与され得る。
【0138】
したがって本発明はまた、併用療法又は組み合わせ組成物に関し、ここで一般式(I)の化合物、若しくは医薬として許容されるそれらの塩、又は一般式(I)の化合物、若しくは医薬として許容されるそれらの塩を含む医薬組成物は、上記の病態の一つを処置するための一つ以上の医薬と、同時か(場合により同一組成物中で)又は連続的かのいずれかで投与される。例えば、関節リウマチ、骨関節炎、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、ぜんそく、又はアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の一般式(I)の化合物が、かかる病態の治療のための一つ以上の医薬と組み合わされ得る。かかる組み合わせが吸入により投与されるとき、組み合わされる当該医薬は、以下のリストから選択され得る:
−PDE4Dアイソフォームの阻害剤を含む、PDE4阻害剤、
−選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、又はインダカテロール;
−ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、M1、M2、又はM3アンタゴニスト、例えばより選択的なM3アンタゴニスト)、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピン、又はテレンゼピン;
−ケモカイン受容体機能のモジュレータ(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト);又は、
−p38キナーゼ機能の阻害剤。
【0139】
本発明の別の対象に関して、一般式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩とのかかる組み合わせが、COPD、ぜんそく、又はアレルギー性鼻炎の処置のために使用され、そして吸入により又は経口により投与され得るキサンチン(例えば、アミノフィリン、又はテオフィリン)と併用して、吸入により又は経口により投与され得る。
【実施例】
【0140】
実験の部:
本出願中に記載された発明の種々の態様は、以下の実施例によって説明され、そしてそれらは、いかなる場合においても本発明を限定するものとして意図されていない。
【0141】
【化10】

【0142】
5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ)}−1H−キノリン−2−オン
5−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン
600mg(3.9mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び624mg(3.9mmol)の2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドの12mL トルエン液中に、18μlの酢酸、及び2gのモレキュラーシーブスを加えた。混合物を25時間以上加熱還流し、そして冷却後にセライトを通じて濾過をした。溶媒を留去し、そして残渣を2回少量のトルエンで共沸して、5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−メチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンを定量的に得た。0.81ml(11.6mmol)の1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンの12ml THF及び3.5mlのヘキサンの溶液を−100℃に冷却し、そして3.75mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(9.4mmol)を、温度が−95℃を超えないように10分かけて加えた。添加を完了してから10分後、1.11g(12mmol)の5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−メチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンの10ml THF溶液を、温度が−95℃を超えないように15分かけて加えた。−100℃で3時間後、3.75mlのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を1時間かけて−10℃まで昇温した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。当該層を分離し、そして酢酸エチルを用いて水層を2回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、アセトン0〜80%)により、410mgの5−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−1H−キノリン−2−オンを得た。
【0143】
【化11】

【0144】
50mg(0.12mmol)の5−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、及び80mg Cs2CO3の0.5ml DMF液へ、0.18mlの1M メチルメルカプタン−DMF溶液を加えた。当該混合物を激しく4時間攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中アセトン50%)によって、27mgの表題化合物を得た。
【0145】
【化12】

【0146】
【化13】

【0147】
5−{[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン
50mg(0.12mmol)の5−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、及び80mgのCs2CO3の、0.5ml DMF液中へ、14μl(0.18mmol)のエチルメルカプタン−DMF溶液を加えた。当該混合物を4時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中、アセトン50%)により、20mgの表題化合物を得た。
【0148】
【化14】

【0149】
【化15】

【0150】
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン
2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド
1g(6.2mmol)の3−クロロ−2−フルオロアニソールの、20ml THF液を−70℃へ冷却し、そして2.7mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を加えた。−70℃で1時間後、3.93ml DMFの7ml THF液を−70℃で加え、そして当該混合物を−70℃でさらに1時間攪拌した。15mlの1M HCl水溶液を加え、そして反応を室温まで18時間かけて昇温した。反応混合物をジエチルエーテル及び水で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.25gの2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドを得た。
【0151】
【化16】

【0152】
5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
2−ブロモ−3−フルオロアニリン(6.5g、34.17mmol)、及びピリジン(2.7g,34.17mmol)の20ml CH2Cl2溶液へ、シンナモイルクロリド(5.95g,35.88mol)の10ml CH2Cl2液を一滴ずつ加え、そして混合物を30分間加熱還流した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層を希釈HCl、飽和Na2CO3溶液、水で洗浄し、そして(Na2SO4で)乾燥した。溶媒を真空下除去して、10.5gのN−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニルアクリルアミドを得た。N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニルアクリルアミド(10.5g,32.8mmol)の70mlクロロベンゼン溶液へ、130℃で、AlCl3(21.9g,0.164mol)を一部ずつ加え、当該混合物をこの温度で2時間攪拌し、そして氷水へ注いだ。沈澱物を濾過し、そして乾燥した。収量6.05g(76%)。6g(24.8mmol)の8−ブロモ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを30mlのPOCl3中で2時間加熱還流し、その後氷へ注ぎ、ベンゼンで抽出し、当該ベンゼン抽出物を(Na2SO4で)乾燥し、溶媒の除去後に6.1gの8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロキノリンを得た。10mlの10%発煙硫酸、及び1.4g(22.2mmol)の発煙硝酸の混合物中へ、8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロキノリン(4.8g,18.5mmol)を一部ずつ加えた。当該混合物を100℃で2時間加熱した。さらに硝酸(0.17g)を加え、さらに1時間攪拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルを通じてろ過し、ヘプタン−トルエンから結晶化して、2.3g(50%)の8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロ−5−ニトロキノリンを得た。16mlのCH3COOH、3.2mlのH2O、及び5mlの濃塩酸を含有する溶液中、2.3g(7.54mmol)の8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロ−5−ニトロキノリンを100℃で5時間加熱した。当該混合物を水に注ぎ、形成された沈澱を濾過し、酢酸エチル中で攪拌し、そして濾過して、1.71gの8−ブロモ−7−フルオロ−5−ニトロ−1H−キノリン−2−オンを得た。1.7g(5.92mmol)の8−ブロモ−7−フルオロ−5−ニトロ−1H−キノリン−2−オン、及び2.3g(35.5mmol)のHCOONH4の、10mlエタノール懸濁液へ、0.1gの10% Pd−Cを加え、60℃で2時間攪拌した。固体が消失し、その後再び形成された。沈澱物を濾過し、3mlのDMSOで溶解し、そしてシリカゲルを通じて濾過した。15mlの水を溶出液へ加え、そして沈澱を濾過して、0.5g(47%)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。
【0153】
【化17】

【0154】
5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
1.6g(9mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び1.69g(9mmol)の2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドの、27ml トルエン及び8ml 1,4−ジオキサン液中へ、1.96mlの酢酸、及び7mlのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を20時間110℃で加熱し、室温まで冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液中へ注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を激しく1時間攪拌した。層を分離し、そして加熱還流下で攪拌しながら、酢酸エチルの添加を2回繰り返し、そしてそれらがまだ温かい間に層を分離した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、その後ジクロロメタン中メタノール15%〜20%)で精製し、2.17gの5−{[1−(2クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチリデン]−アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。465mgのNaH(ミネラルオイル中55%、9.7mmol)を脱水THFで洗浄し、そして2.6g(7.5mmol)の5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンと共に、90mlTHF中で懸濁させた。t−ブチルジメチルシリルクロリドを固体で加え、そして当該混合物を、それが透明な溶液になるまで3.5時間攪拌した。並行して、0.96mlの1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンの、24mlTHF及び7mlヘキサン液を、−100℃へと冷却し、そして4.5mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を、温度が−95℃を超えないように、10分間かけて加えた。完全に添加して10分後、先に調製した1−{t−ブチルジメチルシリル}−5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロキノリン−2−オンのTHF溶液を、温度が−95℃を超えないように、30分間かけて添加した。3時間後、−100℃で7.5mlのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を1時間かけて室温まで昇温した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。30分間攪拌後、当該層を分離して水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル50%〜100%)により、2.14gの−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチルオキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得、そしてそれは、以下の実施例の幾つかにおいて、異なる求核剤を用いたオキシラン環の開環のために使用された。
【0155】
【化18】

【0156】
65mg(0.14mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び92mg(0.28mmol)のCs2CO3の、0.5ml DMF液へ、0.21mlの1M メチルメルカプタン−DMF溶液を加えた。当該混合物を20時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、22mgの表題化合物を得た。
【0157】
【化19】

【0158】
【化20】

【0159】
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3.3.3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
実施例3で得られた66mg(0.14mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び93mg(0.29mmol)のCs2CO3の、0.6mlDMF液へ、16μl(0.22mmol)のエチルメルカプタンのDMF溶液を加えた。当該混合物を20時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、14mgの表題化合物を得た。
【0160】
【化21】

【0161】
【化22】

【0162】
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
実施例3で得られた2.14g(4.64mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、2.57g(7.9mmol)のCs2CO3と、37mlのメタノール中で攪拌した。3日後に水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、メタノール0〜5%)によって、0.98gの表題化合物を得た。
【0163】
【化23】

【0164】
【化24】

【0165】
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3.3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
実施例3で得られた70mg(0.15mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、84mg(0.26mmol)の炭酸セシウムと共に、0.67mlのエタノール中で攪拌した。40時間後、水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、22mgの表題化合物を得た。
【0166】
【化25】

【0167】
【化26】

【0168】
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
250mg(0.54mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、353mg(1.1mmol)の炭酸セシウムと共に、3mlのDMF、1.9mlの水、及び0.5mlのDMSO中で攪拌した。水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、メタノール0〜5%)により、0.98gの表題化合物を得た。
【0169】
【化27】

【0170】
【化28】

【0171】
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3.3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド
5g(34mmol)の4−クロロ−2−フルオロフェノール、及び416mg(3.41mmol)の4−ジメチルアミノピリジンの18mlTHF液へ、3.7ml(37.5mmol)のイソプロピルイソシアネートを加え、そして当該混合物を60℃で20時間加熱した。室温まで冷却後、2M HClを加え、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去することによって、7.2gのイソプロピルカルバミン酸4−クロロ−2−フルオロフェニルを粗生成物として得た。7.2g(31mmol)のイソプロピルカルバミン酸4−クロロ−2−フルオロフェニル、及び5.1mlのテトラメチレンジアミンの300ml ジエチルエーテル液中に、5.9ml(32.5mmol)の(トリメチルシリル)(トリフルオロメタン)スルホネートを室温で加えた。30分後、当該混合物を−70℃へと冷却し、10.2mlのテトラメチレンジアミン、及び27mlの2.5M n−BuLi溶液を連続的に加えた。−70℃で1時間後、24mlのDMFを−70℃で加え、そして当該混合物をさらに1時間、−70℃で攪拌した。130mlのエタノール、及び36mlの2M NaOH水溶液を加え、そして当該反応を18時間かけて室温まで昇温した。反応混合物を、100mlの2M HCl水溶液を加えて酸性とし、そしてジエチルエーテルと水とに分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1.1gの5−クロロ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。1.1g(6.1mmol)の5−クロロ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド、及び1.56g(11.3mmol)の炭酸カリウムを、11mlのDMF中で激しく攪拌しながら、0.7mlのヨウ化メチルを加えた。攪拌を18時間継続し、そして水を加えた。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜10%)によって精製し、570mgの5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを得た。
【0172】
【化29】

【0173】
5−{[(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
0.54g(3mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び0.57g(3mmol)の5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドの、9ml トルエン及び2.6ml 1,4−ジオキサン液中へ、0.65mlの酢酸、及び2.4mlのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を17時間110℃で加熱し、室温へと冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液へと注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を1時間激しく攪拌した。層を分離し、そして加熱還流下で攪拌しながら、酢酸エチルの添加を2回繰り返し、そしてそれらが温かい間に層を分離した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、その後、ジクロロメタン中メタノール10%〜20%)によって精製し、0.63gの5−{[1−(5クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチリデン]−アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。57mgのNaH(ミネラルオイル中55%、1.4mmol)を脱水THFで洗浄し、そして0.63g(1.8mmol)の5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンと共に、22ml THF中で懸濁した。t−ブチルジメチルシリルクロリドを固体で加え、そして当該混合物をそれが透明な溶液になるまで2.5時間攪拌した。並行して、0.24mlの1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンの、6ml THF及び2ml ヘキサン液を、−100℃に冷却し、そして1.1mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を、温度が−95℃を超えないように10分間かけて加えた。完全に添加してから10分後、先に調製した1−{t−ブチルジメチルシリル}−5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロキノリン−2−オンのTHF溶液を、温度が−95℃を超えないように、20分間かけて加えた。−100℃で3.5時間後、2mlのジエチルエーテルを加え、そして当該反応混合物を1時間かけて室温へと昇温した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで、当該反応をクエンチした。30分間攪拌後、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜100%)によって、152mgの5−{[(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチルオキシラニル)メチル]−アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン:
【0174】
【化30】

【0175】
及び、87mgの5−{[(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。
【0176】
50mg(0.11mmol)の5−{[(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、67μl 過塩素酸(70%)と共に、0.55mlのDMF中で24時間、40℃で攪拌した。さらに67μlの過塩素酸(70%)を加え、40℃でさらに48時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、39mgの表題化合物を得た。
【0177】
【化31】

【0178】
【化32】

【0179】
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
は、塩化アンモニウム処理後における、実施例8のエポキシド合成における産物として単離することができた。
【0180】
【化33】

【0181】
【化34】

【0182】
5−{[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ)−1H−キノリン− 1−オン
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチルプロパン−1−オン
2.3ml(26mmol)の1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンの、30ml THF及び8ml ヘキサン液を−100℃へと冷却し、そして6.3mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(16mmol)を、温度が−95℃を超えないように15分間かけて加えた。添加終了から10分後、2.0g(12mmol)N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの38ml THF液を、温度が−95℃を超えないように15分間かけて加えた。−100℃で5時間後、12mlのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を14時間かけて室温へと昇温した。当該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによってクエンチした。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、2.59gのフェニル−[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メタノンを得た。
【0183】
【化35】

【0184】
2.59g(12mmol)のフェニル−[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メタノンを、8.8g(27mmol)の炭酸セシウムと共に、94mlのメタノール中で攪拌した。3日後に水を加えて、反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、2.87gの3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチルプロパン−1−オンを得た。
【0185】
【化36】

【0186】
194mg(1.2mmol)の5−アミノ−1H−キノリン−2−オン、及び300mg(1.2mmol)の3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチルプロパン−1−オンの、4ml トルエン及び1ml 1,4−ジオキサン液中へ、0.26ml酢酸、及び1mlテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を100℃で20時間加熱し、室温へと冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液に注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を30分間激しく攪拌した。層を分離し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、定量的に5−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−1−フェニルプロピリデン)アミノ]−1H−キノリン−2−オンを得た。396mg(1mmol)のイミンの、22mlメタノール液を5℃に冷却し、そして700mgの水素化ホウ素ナトリウムを、24時間の間に、複数回に分けて加えた。当該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、そして水及び酢酸エチルで希釈した。当該層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜80%)によって、53mgの表題化合物を得た。
【0187】
【化37】

【0188】
【化38】

【0189】
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(ジアミノメチル)−3.3.3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
実施例3で得られた、150mg(0.33mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、69mgの過塩素酸リチウム、及びモレキュラーシーブスと共に、3.25ml(6.5mmol)のジメチルアミン−THF溶液中、圧力容器中、60℃で攪拌した。20時間後、反応混合物を固体から濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜100%)によって、129mgの表題化合物を得た。
【0190】
【化39】

【0191】
【化40】

【0192】
5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メタノン
1g(6.2mmol)3−クロロ−2−フルオロアニソールの10ml THF液を−70℃に冷却し、そして2.7mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を加えた。−70℃で1.5時間後、1g(6.9mmol)のN,N’−ジメトキシ−N,N’−ジメチルウレアの6ml THF液を−70℃で加え、そして当該混合物を−70℃でさらに1時間攪拌した。7.5mlの2M塩酸水溶液を加え、そして当該反応を18時間かけて室温へと昇温した。反応混合物をジエチルエーテルと水とで分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜30%)によって精製し、0.59gの4−クロロ−3−フルオロ−2,N−ジメトキシ−N−メチルベンズアミドを得た。
【0193】
【化41】

【0194】
0.44ml(5.1mmol)の1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンの、7.5ml THF及び2.2mlヘキサン液を−100℃に冷却し、そして2.03mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(5.1mmol)を、温度が−95℃を超えないように15分間かけて加えた。添加を終了してから10分後、0.57g(2.3mmol)の4−クロロ−3−フルオロ−2,N−ジメトキシ−N−メチルベンズアミドの、10ml THF液を、温度が−95℃を超えないように15分間かけて加えた。−100℃で3時間後、2.3mlのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を14時間かけて室温まで昇温した。当該反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、570mgの(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メタノンを得た。
【0195】
【化42】

【0196】
285mg(0.95mmol)の(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メタノンを、622mg(1.9mmol)の炭酸セシウムと共に、6.7mlのメタノール中で攪拌した。一日後、水を加えることによって、反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、262mgの1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチルプロパン−1−オンを得た。27mg(0.15mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び50mg(0.15mmol)の1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチルプロパン−1−オンの、0.45ml トルエン及び0.13ml 1,4−ジオキサン液へ、33μlの酢酸、及び0.12mlのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を110℃で20時間加熱し、室温へと冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液へと注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を30分間激しく攪拌した。層を分離し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、定量的に5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチルプロピリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。未処理のイミンの、4.2mlメタノール液を5℃に冷却し、そして120mgの水素化ホウ素ナトリウムを、72時間かけて、複数回に分けて加えた。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチし、そして水及び酢酸エチルを用いて希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン中、アセトン30%)によって、9.5mgの表題化合物を得た。
【0197】
【化43】

【0198】
【化44】

【0199】
5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3.3.3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシメチル−2−ヒドロキシプロパン−1−オン
実施例12で得られた、285mg(0.95mmol)の{4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)−オキシラニル]メタノンを、622mg(1.9mmol)の炭酸セシウムと共に、8mlエタノール中で攪拌した。1日後に水を加えることによって反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、173mgの1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシメチル−2−ヒドロキシプロパン−1−オンを得た。
【0200】
【化45】

【0201】
26mg(0.15mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び50mg(0.15mmol)の1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシメチル−2−ヒドロキシプロパン−1−オンの、0.44ml トルエン、及び0.13ml 1,4−ジオキサン液へ、30μlの酢酸、及び0.11mlのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を110℃で20時間加熱し、室温へ冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液へと注いだ。酢酸エチルを加え、当該混合物を30分間激しく攪拌した。層を分離し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、定量的に5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシメチル−2−ヒドロキシプロピリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。未処理のイミンの4.7mlメタノールを5℃に冷却し、そして180mgの水素化ホウ素ナトリウムを72時間かけて複数回に分けて加えた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、そして水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン中、アセトン30%)により、3.2mgの表題化合物を得た。
【0202】
【化46】

【0203】
【化47】

【0204】
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ)−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
実施例5の、100mg(0.20mmol)の5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの8.6 ジクロロメタン中に、アルゴン下、−30℃で、1M 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液を加えた。0℃〜25℃の範囲で、反応混合物を16時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と0℃で混合した。酢酸エチルを用いた希釈後、当該バッチを室温へと戻し、10分間攪拌し、そして層を分離した。水層を、4M塩酸を用いて酸性とし、そして10%メタノール入りのジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール4:1)により、16mgの表題化合物を得た。
【0205】
【化48】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式I
【化1】

[式中、
1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、
或いはR1及びR2は、一緒になって、−O−(CH2p−O−、−O−(CH2p−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2p+2−、−NH−(CH2p+1、−N(C1−C3−アルキル)−(CH2p+1、及び−NH−N=CH−基から選択される基を意味し、ここでp=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、
或いはNR67を意味し、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味し、
3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)−アルキルチオ、(C1−C5)−パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、NR67、COOR9、(CO)NR67又は(C1−C5−アルキレン)−O(CO)−(C1−C5)アルキル基を意味し、
5は、
場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、
−(C2−C10)アルケニル、
−(C2−C10)アルキニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルケニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルキニル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルケニル、
ヘテロシクリル−(C2−C8)アルキニル、
−R8
8−(C1−C8)アルキル、
8−(C2−C8)アルケニル、
8−(C2−C8)アルキニル、
−S−(C1−C10)−アルキル、
−SO2−(C1−C10)−アルキル、
−S−R8
−SO2−R8
−CN、
−Hal、
−O−(C1−C10)−アルキル、
6、R7が上で定義された意味である−NR67
−O−R8
−OH
から選択される基を意味し、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2を除いてであり、
8は、1〜3個の、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、シアノ、CF3、ニトロ、COO(C1−C5−アルキル)又はC(O)OCH2−フェニルによって場合により置換され得るアリール基、或いは1〜3個の、アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシ基によって場合により置換され得、1〜3個のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール基を意味する]
の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項2】
1及びR2が、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、又はNR67を意味し、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味し、
3が、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
4が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンを意味し、
5が、場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、
−(C2−C10)アルケニル、
−(C2−C10)アルキニル、
−(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、
−(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、
−S−(C1−C10)−アルキル、
−SO2−(C1−C10)−アルキル、
−CN、
−Hal、
−O−(C1−C10)−アルキル、
6、R7が上で定義された意味である−NR67
−OHから選択される基を意味し、ただし−CH(CH32、又は−C(CH3)=CH2を除く、請求項1に記載の一般式Iの化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項3】
1、R2及びR3が、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基であり、
4が、水素、C1−C3−アルキル、ハロゲンであり、
5が、ヒドロキシル基、塩素、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−S−CH2−CH2−CH3、−O−CH3、又は−O−CH2−CH3、−O−CH2−CH2−CH3である、請求項1に記載の一般式Iの化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項4】
エナンチオマー的に純粋な形態である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項5】
5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(ジアミノメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項6】
5−{(1S,2R)[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(ジアミノメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
【請求項7】
医薬品の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項8】
炎症性疾患を処置するための、医薬品の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項9】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩、及び医薬として許容される補助剤、希釈剤、又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項10】
以下のステップ:
【化2】

[ステップ中、全ての基は請求項1において与えられた通りの定義を有し、そしてRは、C1−C4アルキルであり、そしてMetはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、銅、シリコン、又はスズを意味する]
が行われる、請求項1に記載の一般式Iの化合物の製造方法。
【請求項11】
一般式IVの中間体の製造のための、請求項10に記載のステップa):
【化3】

[ステップ中、R1、R2、R3及びR4は、請求項1において定義された意味を有し、RはC1−C4アルキルである]
の方法であって、ルイス酸の存在下、及び/又は酸性条件下、一般式IIのベンズアルデヒドを、式IIIの置換キノロンアミンとさせて一般式IVのイミンとすることを特徴とする、前記方法。
【請求項12】
一般式VIの中間体の製造のための、請求項10に記載のステップb):
【化4】

[ステップ中、R1、R2、R3及びR4は、請求項1において定義された意味を有する]
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、メタル化されたトリフルオロエポキシプロパンVを、式IVのイミンと低温で反応させて、一般式VIのエポキシドを得、場合によりその後、ジアステレオマーの分離が行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項13】
一般式Iの化合物の製造のための、請求項10に記載のステップc):
【化5】

[ステップ中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1において定義された意味を有する]
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、一般式VIのエポキシドを、ルイス酸の存在下、一般式R5−Metの化合物(Metはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、銅、ケイ素、又はスズを意味し、そしてR5は請求項1において定義されたとおりの定義を有する)と反応させて、或いは塩基又は強プロトン酸の存在下、シアニド、アミン、アルコール、チオアルコール、ハロゲナイド、及び/又は水によって直接的に開環させて、一般式Iの化合物を得、場合によりその後、ジアステレオマーの分離が行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項14】
ラセミ混合物の形態である、又はエナンチオマー的に純粋な異性体としての、請求項12に記載の一般式VI:
【化6】

の化合物。
【請求項15】
請求項1に記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、以下のステップ:
【化7】

[ステップ中、全ての基は請求項1において定義された通り意味を有し、Metはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、銅、ケイ素、又はスズを意味し、そしてRはC1−C4アルキルである]
が行われる、前記方法。
【請求項16】
一般式VIIIの中間体の製造のための、請求項15に記載のステップa):
【化8】

[ステップ中、R1、R2、及びR3は、請求項1において定義された意味を有する]
の方法であって、一般式VIIのN−メトキシ−N−メチルアミドを、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、リチオ化されたエポキシド(V)と反応させてタイプ
VIIIの化合物を得、場合によりその後、エナンチオマーの分離が行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項17】
一般式Iの化合物の製造方法における、一般式IXの中間体の製造のための請求項15に記載のステップb):
【化9】

[ステップ中、R1、R2、R3、及びR5は、請求項1において定義された意味を有し、そしてMetは、請求項13において定義された通りの意味を有する]
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、一般式VIIIのエポキシドを、一般式R5−Metの化合物と反応させ、場合によりその後、エナンチオマーの分離が行われることを特徴とする、前記方法。
【請求項18】
一般式Iの化合物の製造のための、請求項15に記載のステップc):
【化10】

[ステップ中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1において示された意味を有し、そしてRは、請求項11において定義された通りである]
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、タイプ(IX)のケトンを、タイプ(III)の置換アミノキノロンと縮合させてイミンとし、その後、又は同時に還元されて一般式Iの化合物を得ることができ、場合によりその後、ジアステレオマーの分離が行われ得ることを特徴とする、前記方法。
【請求項19】
ラセミ混合物の形態である、またはエナンチオマー的に純粋な異性体としての、請求項16に記載の一般式VIII:
【化11】

の化合物。
【請求項20】
ラセミ混合物の形態である、またはエナンチオマー的に純粋な異性体としての、請求項17に記載の一般式IX:
【化12】

の化合物。
【請求項21】
式(I)の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩、並びに:
・アイソフォームであるPDE4Dの阻害剤を含む、PDE4阻害剤、
・選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、又はインダカテロール;
・ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、M1、M2、又はM3アンタゴニスト、例えばより選択的なM3アンタゴニスト)、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピン、又はテレンゼピン;
・ケモカイン受容体機能のモジュレータ(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト);又は、
・p38キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される、一つ以上の薬剤との組み合わせ。

【公表番号】特表2011−504472(P2011−504472A)
【公表日】平成23年2月10日(2011.2.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−534394(P2010−534394)
【出願日】平成20年11月8日(2008.11.8)
【国際出願番号】PCT/EP2008/009440
【国際公開番号】WO2009/065503
【国際公開日】平成21年5月28日(2009.5.28)
【出願人】(300049958)バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【出願人】(502377512)アストラゼネカ アクティエボラーグ (2)
【Fターム(参考)】