本発明は、それ自体任意で置換されていてもよいアミノ基で５又は６位をモノ置換されたベンゾチアゾール−４，７−ジオン及びベンゾキサゾール−４，７−ジオン誘導体並びにその中間体の製法に関する。上記誘導体はCdc25ホスファターゼ阻害剤であり、癌治療薬の製造に使用できる。上記誘導体は好ましくは下記ベンゾチアゾール−４，７−ジオンである：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及び２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ、及び／又はCD45ホスファターゼを抑制する、５位又は６位で置換されたベンゾチアゾール−４，７−ジオン及びベンゾオキサゾール−４，７−ジオンの特定の誘導体、並びにこれら誘導体の製造方法及びこの方法の実施に使用できる合成中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂又は減数分裂中の細胞周期の異なる段階間の転移の調整は一群の蛋白質により行われ、その酵素活性は異なるリン酸化の段階と関連する。これらの段階は２種の大きな酵素種：キナーゼ及びホスファターゼにより調節される。
従って、細胞周期の異なる段階の同期化は、全ての生物界（微生物、酵母、脊椎動物、植物）中のそれぞれのサイクルで細胞構造体の再組織化を可能とする。キナーゼの中でも、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は細胞周期のこのコントロールに主要な役割を果たす。これら異なるＣＤＫの酵素活性は反対に作用する２種の別々の酵素ファミリーによりコントロールされる(Jessus及びOzon、Prog.Cell Cycle Res.(1995)、1、215-228)。第一の種類はある種のアミノ酸のリン酸化によりＣＤＫを非活性化するＷｅｅ１及びＭｉｋ１等のキナーゼが挙げられる(Den Haeseら、Mol.Biol.Cell(1995)、6、371-385)。二番目の種類として、ＣＤＫのチロシン及びスレオニン残基の脱リン酸化によりＣＤＫを活性化するCdc25等ホスファターゼが挙げられる(Gouldら、Science(1990)、250、1573-1576)。
【０００３】
ホスファターゼは３種のグループ：セリン／スレオニンホスファターゼ（ＰＰａｓｅ）、チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）及び二重特異性ホスファターゼ（ＤＳＰａｓｅ）に分類される。これらホスファターゼは数多くの細胞機能のレギュレーションに重要な役割を有する。
ヒトCdc25ホスファターゼに関して、３種の遺伝子（Cdc25−Ａ、Cdc25−Ｂ及びCdc25−Ｃ）はCdc25蛋白質をコードする。
更に、Cdc25Ｂ遺伝子の選択的スプライシングから生じる変異体が特定された（例えばBaldinら、Oncogene(1997)、14、2485-2495参照）。
腫瘍形成におけるCdc25ホスファターゼの役割は、現在更に良く知られておりこれらホスファターゼの作用機構は特に下記資料に示されている：Galaktionovら、Science(1995)、269、1575-1577;Galaktionovら、Nature(1996)、382、511-517;並びにMailandら、Science(2000)、288、1425-1429。
【０００４】
特に現在、Cdc25の異なる形の過発現が数多くの種類のヒト腫瘍で報告されている：
乳癌：Cangiら、要旨集2984、AACRサンフランシスコ会議、2000参照；
リンパ腫：Hernandezら、Int.J.Cancer(2000)、89、148−152及びHernandezら、Cancer Res.(1998)、58、1762−1767参照；
頸部及び頭部癌：Gasparottoら、Cancer Res.(1997)、57、2366−2368参照；
すい臓癌：Junchao Guoら、Oncogene(2004)、23、71−81参照。
更に、E.Sausvilleらは、６０ラインのパネル中のCdc25−Ｂの発現レベル及びそのＣＤＫ阻害剤への感受性の間の逆相関関係を報告し、それによりCdc25の存在はある種の抗新生物性薬、好ましくはＣＤＫ阻害剤への抵抗性をもたらす可能性を示唆した（Hoseら、AACR会報、要約3571、サンフランシスコ、2000）。
従って他の目的の中で、医薬産業は現在Cdc25ホスファターゼを抑制できる化合物を、それらを特に抗癌剤として使用するために求めている。
【０００５】
Cdc25ホスファターゼは又、アルツハイマー病等の神経変性疾患においてもで作用し（Zhouら、Cell Mol.Life Sci.(1999)、56(9-10)、788-806;Dingら、Am.J.Pathol.(2000)、157(6)、1983-90;Vincentら、Neuroscience(2001)、105(3)、639-50参照）、その作用はこれら疾患を同様に治療するために、これらホスファターゼへの抑制活性を有する化合物を使用できることを予測させる。
【０００６】
本発明の他の目的は、臓器移植の拒絶反応の予防若しくは対処用又は自己免疫性疾患の治療薬の探求である。これら障害／疾患では、リンパ球及び単球／マクロファージの不適切な活性化が生じる。現在知られている免疫抑制性薬は副作用を有し、その副作用は炎症を引き起こし維持する造血細胞中のシグナル経路を特異的に標的とする製品により消滅又は緩和できる。
CD45ホスファターゼは、そのネガティブレギュレーションサイトｐ５６^lck及びｐ５９^fynは脱リン酸化可能である、srcファミリーのチロシンキナーゼのリン酸化及び活性を調節することにより、Ｔリンパ球上のレセプターからのシグナル伝達中で重要な役割を果たす。
【０００７】
従ってCD45ホスファターゼは、免疫性疾患の治療に可能性のある標的である。実際、抗−CD45抗体によるCD45ホスファターゼのブロッキングは、Ｔリンパ球のin vitro活性化を抑制する(Prickett及びHart、Immunology(1990)、69、250-256)。同様に、CD45を発現しないトランスジェニックマウス（CD45ノックアウトマウス）のＴリンパ球は、抗原による刺激に応答しない(Trowbridge及びThomas、Annu.Rev.Immunol.(1994)、12,85-116)。
更に、CD45はＬｙｎに関係するサブユニットを脱リン酸化でき、それはカルシウムの流動及び肥満細胞の活性化を引き起こす。Hamaguchiら(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)、10、2657-2660)は、特定のCD45阻害剤（２８０ｎＭでＩＣ₅₀）がラット腹膜性肥満細胞からのヒスタミンの放出を抑制し、マウスをアナフィラキシーショックから保護することを示した。
【非特許文献１】Jessus及びOzon、Prog.Cell Cycle Res.(1995)、1、215-228
【非特許文献２】Den Haeseら、Mol.Biol.Cell(1995)、6、371-385
【非特許文献３】Gouldら、Science(1990)、250、1573-1576
【非特許文献４】Baldinら、Oncogene(1997)、14、2485-2495
【非特許文献５】Galaktionovら、Science(1995)、269、1575-1577
【非特許文献６】Galaktionovら、Nature(1996)、382、511-517
【非特許文献７】Mailandら、Science(2000)、288、1425-1429
【非特許文献８】Cangiら、要旨集2984、AACRサンフランシスコ会議、2000
【非特許文献９】Hernandezら、Int.J.Cancer(2000)、89、148−152
【非特許文献１０】Hernandezら、Cancer Res.(1998)、58、1762−1767
【非特許文献１１】Gasparottoら、Cancer Res.(1997)、57、2366−2368
【非特許文献１２】Junchao Guoら、Oncogene(2004)、23、71−81
【非特許文献１３】Hoseら、AACR会報、要約3571、サンフランシスコ、2000
【非特許文献１４】Zhouら、Cell Mol.Life Sci.(1999)、56(9-10)、788-806
【非特許文献１５】Dingら、Am.J.Pathol.(2000)、157(6)、1983-90
【非特許文献１６】Vincentら、Neuroscience(2001)、105(3)、639-50
【非特許文献１７】Prickett及びHart、Immunology(1990)、69、250-256
【非特許文献１８】Trowbridge及びThomas、Annu.Rev.Immunol.(1994)、12,85-116
【非特許文献１９】Hamaguchiら(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)、10、2657-2660
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記より、CD45ホスファターゼ抑制薬の研究の利点は特に下記利益がある場合明らかである：特に下記の場合に一般的な免疫抑制性効果を得る：
／自己免疫性疾患(Zongら、J.Mol.Med.(1998)、76(8)、572-580)、例えば多発性硬化症又は自己免疫の脳炎(Yacyshynら、Dig.Dis.Sci.(1996)、41(12)、2493-8)等、及び糖尿病(Shimadaら、J.Autoimmun.(1996)、9(2)、263-269)の治療の範囲；
移植拒絶反応の治療の範囲；
／一般的炎症の治療、特に：
関節炎(Pelegriら、Clin.Exp.Immunol.(2001)、125(3)、470-477)、リューマチ性関節炎、リューマチ性疾患、結膜炎(Iwamotoら、Graefes Arch.Clin.Opthalmol.(1999)、237(5)、407-414)及びかゆみ性疾患の治療の範囲；
消化性炎症性疾患、例えばクローン病(Yacyshynら、Dig.Dis.Sci.(1996)、41(12)、2493-2498)、出血性直腸結腸炎及び肝炎(Volpesら、Hepatology(1991)、13(5)、826-829)等の治療の範囲；並びに
／アレルギーの治療(Pawlikら、Tohoku J.Exp.Med.(1997)、182(1)、1-8)。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はCdc25ホスファターゼ抑制薬（特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬）、及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬を提供し、それはここで特定される一般式(I)、(II)及び(III)に対応するベンゾチアゾール−４，７−ジオン及びベンゾオキサゾール−４，７−ジオンの誘導体である。上記より、これら化合物は薬品として、好ましくは下記疾患／障害の治療中に使用できる：
単独又は他の治療と組み合わせた腫瘍性増殖の抑制；
単独又は他の治療と組み合わせた正常細胞増殖の抑制；
アルツハイマー病等の神経変性疾患；
先天性脱毛症の予防；
外因性産物誘発脱毛症の予防；
放射線誘発脱毛症の予防；
天然性又は誘起性正常細胞アポトーシスの予防；
減数分裂及び受精の予防；
卵母細胞の成熟化の予防；
ＣＤＫ阻害剤の使用が報告されている全ての疾患／全ての障害、特に非腫瘍性増殖性疾患（例えば：血管形成、乾癬又は再狭窄）、腫瘍性増殖性疾患、寄生虫（原生動物の増殖）、ウィルス性感染、神経変性疾患、筋障害；
ビタミンＫ及びその誘導体の臨床的使用に対応する全ての疾患／全ての障害；
自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症及びリューマチ性関節炎等；並びに
糖尿病。
【００１０】
更に、本発明の化合物は又、Cdc25ホスファターゼ抑制性を理由として、微生物、特に酵母の増殖を抑制するために使用できる。これらの化合物の利点の一つは健康な細胞への低い毒性である。
ベンゾチアゾール−４，７−ジオン及びベンゾオキサゾール−４，７−ジオンの数種の誘導体は公知である。
【００１１】
特に、ドイツ国特許GB1534275号は除草剤に関し、その活性成分は下記一般式の一つに対応する化合物である。
【化１】

但し、Ｒ¹は特に水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基を表し；
Ｒ²は特に水素原子、アルキル又はシクロアルキル基を表し；
Ｘは特にハロゲン原子又はアルコキシ基を表し；
Ｙ及びＺは特にそれらを有する炭素原子と一緒にアルキル基で任意に置換されたチアゾール環を表すことができ；並びに
Ｒは特にアルキル基を表す。
【００１２】
更に、国際公開99／32115号には一般式（Ａ３）の化合物が記載されている。
【化２】

但し、置換基Ｒ²〜Ｒ⁶は水素原子、電子供与基、電子吸引基及び電子調整(modulating)基の群から選ばれ；
Ｙ⁵及びＹ⁶は特に水素原子、電子供与基、電子吸引基及び電子調整基の群から選ばれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
国際公開99／32115号中、用語「電子供与基」は電子的密度を与える傾向を有する官能基を言い；アルキル、アルケニル及びアルキニル基が挙げられる。本出願書類を通して、「電子吸引基」は電子的密度を引きつける傾向を有する官能基を言い；シアノ、アシル、カルボニル、フルオロ、ニトロ、スルホニル及びトリハロメチル基が挙げられる。最後に、「電子調整基」は、電子的密度を調整する傾向のある官能基として本明細書で特定され、それは電子を吸引及び供与の両方ができ、従って芳香族親電子的置換反応中でカチオン性中間体を安定化でき；例えばアミノ基（例えば−ＮＨ₂，アルキルアミノ又はジアルキルアミノ）、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリール、複素環状基、ハロゲン原子等の官能基が挙げられる。
【００１４】
一般式（Ａ３）の化合物は、リアノジンレセプターのモジュレーターとして示され、殺虫剤又は、例えばうっ血性心不全、偏頭痛、高血圧、パーキンソン病若しくはアルツハイマー病の治療又は流産の予防用治療薬として使用できる。
【００１５】
最後に、一般式（Ａ４）のベンゾオキサゾール−４，７−ジオンの誘導体は、光受容体の感光性層の活性成分として記載されている。
【化３】

但し、Ａｒ¹は任意で置換されたアリール基を表し、
それぞれのＡｒ²及びＡｒ³は水素原子又は任意で置換されたアリール基を表し、
それぞれのＱ¹及びＱ²は特にＯを表す。
【００１６】
国際出願PCT／FR02／04544(国際公開03／055868号として出版された）中で、Cdc25ホスファターゼ抑制薬、特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬、及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬として、本出願人は一般式(I)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩を記載した。
【化４】

但し、Ｒ¹は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）−Ｘ−Ｙ、−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＣＨＲ³⁵Ｒ³⁶基を表し（上記Ｒ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル基を形成するか、又はＲ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい）；
Ｒ¹は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
【００１７】
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＮＲ⁸−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し（上記Ｒ⁷は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁸は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹及びＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し（上記Ｒ⁹は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立してアルキル基を表す）、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
【００１８】
Ｒ⁵及びＲ⁶は水素原子、アルキル、アラルキル又は−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ基（但し、ｎは１〜６の整数を表す）から独立して選ばれ、
又はＲ⁵はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ⁶は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ⁵及びＲ⁶は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ¹²Ｒ¹³−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁴−基から独立して選ばれ(上記Ｒ¹²及びＲ¹³は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁴は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ¹⁴はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
【００１９】
Ｒ²は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ¹及びＲ²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁷−基から独立して選ばれ（上記Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁷は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し；
Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、アミノ、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰又は−ＣＨ₂−ＮＲ²¹Ｒ²²基を表し、又Ｒ⁴はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表し、又はＲ⁴は、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する２個の置換基を有するフェニル基を表し、
【００２０】
Ｒ¹⁸は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ¹⁹は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ²³基及びＮＲ²⁴Ｒ²⁵基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され（上記Ｒ²³は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は独立してアルキル基を表す）、
【００２１】
Ｒ²⁰は水素原子又はアルキル基を表し、
又Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を構成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ²⁶Ｒ²⁷−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ²⁸−基から独立して選ばれ(上記Ｒ²⁶及びＲ²⁷は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²⁸は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又Ｒ²⁸はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
Ｒ²¹は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ²⁹基及びＮＲ³⁰Ｒ³¹基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ²⁹は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ³⁰及びＲ³¹は独立してアルキル基を表す）、
【００２２】
Ｒ²²は水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲ²¹及びＲ²²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ³²Ｒ³³−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ³⁴−基から独立して選ばれ（上記Ｒ³²及びＲ³³は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ³⁴は水素原子、アルキル又はアラルキル基を表し、又はＲ³⁴はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
【００２３】
Ｒ³⁷及びＲ³⁸は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ³⁷及びＲ³⁸は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ³⁹Ｒ⁴⁰−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ⁴¹−基から独立して選ばれ(上記Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁴¹は水素原子又はアルキル基を表す）；並びに
ＷはＯ又はＳを表す。
上記化合物は従ってCdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬を製造するために使用できる。
【００２４】
「アルキル」とは、特記しない限り１〜１２炭素原子、好ましくは１〜１０炭素原子、更に好ましくは１〜８炭素原子（特に１〜６炭素原子）を含有する直鎖状又は分岐状アルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、特記しない限り３〜７炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。「炭素環状又は複素環状アリール」とは、少なくとも１の芳香族環を含む１〜３縮合環を有する炭素環式又は複素環式を意味し、上記環式は、それを構成する少なくとも１の環がヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）を含有する場合、複素環状と呼ばれ；上記炭素環状又は複素環状アリール基が特記せずに「置換されている」とされる場合、その炭素環状又は複素環状アリール基は、１〜３回、好ましくは１〜２回、水素原子とは異なる基、特記しない限りハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基から選ばれる基により置換されていることを意味し；更に、特記しない限り「アリール」は炭素環状アリールのみを意味する。「ハロアルキル」とは、その少なくとも１の（任意で全ての）水素原子はハロゲン原子により置換されているアルキル基を意味する。
【００２５】
シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアラルキル基は、それぞれシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアラルキル基を意味し、そのアルキル、シクロアルキル及びアリール基は上記の意味を有する。
基が１〜３回任意で置換されたと表される場合、それは好ましくは１〜２回任意で置換され、更に好ましくは任意で１回置換されている。
【００２６】
１〜６炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基を意味する。ハロアルキルは、好ましくはトリフルオロメチル基を意味する。ハロアルコキシは、好ましくはトリフルオロメトキシ基を意味する。炭素環状アリールは、好ましくはフェニル及びナフチル基を意味する。アラルキルは、好ましくはフェニルアルキル基、更に好ましくはベンジル基を意味する。３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びアダマンチル基を意味する。複素環状又はヘテロアリールのアリールは、好ましくはチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリジル基を意味する。最後に、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【００２７】
医薬的に適用可能な塩は、特に塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸、二リン酸及び硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモエート及びステアリン酸等の有機酸の付加塩を意味する。又本発明の範囲内には、それらが使用できる場合には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基から形成される塩が含まれる。医薬的に適用可能な塩の他の例として、「Salt selection for basic drugs」Int.J.Pharm.(1986)、33,201-217を資料とする。
【００２８】
例えば本発明の化合物は不斉炭素原子を含有してもよい。その場合、本発明の化合物は２個の可能な鏡像体、即ち「Ｒ」及び「Ｓ」配置を有する。本発明は２種の鏡像体及び、「ＲＳ」ラセミ混合物を含むそれら形の全ての組み合わせを含有する。簡略化するために、構造式中に特定の配置が記載されていない場合、２種の鏡像体及びそれらの混合物が表されているものとする。
【００２９】
一般式(I)の化合物の４種の変異体が好ましく認められる：
最初の変異体では、一般式(I)の化合物は又一般派生式(I)₁に対応する
【化５】

但し、ＷはＳを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(I)における意味と同じである；
【００３０】
第２変異体では、一般式(I)の化合物は又一般派生式(I)₂に対応する
【化６】

但し、ＷはＯを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(I)における意味と同じである。
【００３１】
第３変異体では、一般式(I)の化合物は又一般派生式(I)₃に対応する。
【化７】

但し、ＷはＳを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(I)における意味と同じである。
【００３２】
第４変異体では、一般式(I)の化合物は又一般派生式(I)₄に対応する。
【化８】

但し、ＷはＯを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(I)における意味と同じである。
【００３３】
一般式(I)₁若しくは(I)₂の化合物、又はその医薬的に適用可能な塩は従って、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ、及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬製造に使用できる。同様に、一般式(I)₃又は(I)₄の化合物、又はその医薬的に適用可能な塩も、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ、及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬製造に使用できる。
【００３４】
好ましくは、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬製造に使用される一般式(I)、(I)₁、(I)₂、(I)₃又は(I)₄の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ₂）−Ｘ−Ｙ、−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶又は−ＣＨＲ³⁵Ｒ³⁶基を表し；
Ｒ²は水素原子又はメチル、エチル若しくはベンジル基を表し；
Ｒ¹及びＲ²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子（好ましくは２ヘテロ原子）を含有する４〜８員（好ましくは５〜７員、特に６員）の複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＨ₂−、−Ｏ−及び−ＮＲ¹⁷基（好ましくは−ＣＨ₂−及び−ＮＲ¹⁷−基）から独立して選ばれ（上記Ｒ¹⁷はメチル又はベンジル基を表す）；
【００３５】
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基を表し；
Ｒ⁴はアルキル、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹⁸又は−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰若しくは−ＣＨ₂−ＮＲ²¹Ｒ²²基、又は、ハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表す。
【００３６】
一般的に、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬を製造するための使用には、一般式(I)の化合物（但しＷはイオウ原子を表す。）が好ましい。Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬を製造するための使用の別の代替品は、やはり一般式(I)の化合物（但し、Ｗは酸素原子を表す。）の使用である。
【００３７】
更に、Ｘ基は好ましくは１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状アルキレン基を表す。又好ましくは、Ｙ基は３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表すか、Ｙは炭素環状アリール基を表し任意で置換された（好ましくはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹又はＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基から選ばれる１〜３基で任意で置換された、更に好ましくはハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹又はＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基から選ばれる１〜３基で任意で置換された）、又はＹは任意で置換された複素環状アリール基を表し、上記複素環状アリール基は、好ましくは５員のアリール基から（特にイミダゾリル、チエニル又はピリジニル基から）選ばれ、かつ好ましくはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹又はＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基から選ばれる１〜３基で任意で置換され、更に好ましくはハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹又はＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基（上記Ｒ⁹は好ましくは水素原子を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は好ましくは独立してアルキル基から選ばれる基を表す）から選ばれる１〜３基で任意で置換されている。Ｚ基は好ましくは１〜５炭素原子含有アルキレン基、特に−（ＣＨ₂）_p−基（但し、ｐは１〜３から選ばれる整数を表し、ｐは好ましくは１又は２、更に好ましくは１である）を表す。又好ましくはＲ⁵及びＲ⁶は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれ、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは１〜３アルキル基により（好ましくは１〜３メチル基により）任意で置換されたアゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかであり；更に好ましくは、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立してアルキル又はアルコキシカルボニル基から選ばれるか（特にＲ⁵及びＲ⁶はそれぞれメチル又はtert−ブトキシカルボニル基である。）、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは１〜３アルキル基により（好ましくは１〜３メチル基により）任意で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかである。Ｒ¹⁸は好ましくは水素原子又はメチル若しくはエチル基を表す。
【００３８】
更に、Ｒ⁷、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰基は、好ましくは独立して水素原子及びメチル基から選ばれ、Ｒ⁸、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷、Ｒ²⁸及びＲ⁴¹基は、好ましくは独立して水素原子及びメチル又はベンジル基から選ばれる。
【００３９】
更に、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰に関して、Ｒ¹⁹は水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ²⁰は水素原子又はメチル基を表す場合が好ましく、同様にＲ¹⁹及びＲ²⁰はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは１〜３アルキル基により任意で置換された（好ましくは１〜３メチル基により任意で置換された）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかでもよい。
【００４０】
更に、Ｒ²¹及びＲ²²に関して，Ｒ²¹は水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ²²は水素原子又はメチル基を表す場合が好ましく、同様にＲ²¹及びＲ²²はそれらを有する窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環は好ましくは任意で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基のいずれかでもよい。Ｒ³²、Ｒ³³及びＲ³⁴基に関して、Ｒ³²及びＲ³³は独立して水素原子及びアルキル基、好ましくは水素原子及びメチル基（Ｒ³²及びＲ³³はいずれも更に好ましくは水素原子を表す。）から選ばれ、かつＲ³⁴は水素原子、アルキル基又は、ハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基（Ｒ³⁴は更に好ましくは水素原子又はメチル又はフェニル基を表す。）を表す場合が好ましい。
【００４１】
更に、Ｒ³⁵及びＲ³⁶に関して、Ｒ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル基を形成するか、Ｒ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい場合が好ましい。
更に、Ｒ³⁷及びＲ³⁸に関して、Ｒ³⁷及びＲ³⁸はアルキル基から独立して選ばれる基を表す場合が好ましい。
【００４２】
最後に、Ｒ⁴が１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基である場合、それは好ましくはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜３回（特にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回）任意で置換された炭素環状及び複素環状アリール基及び２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基の群から選ばれる。更に好ましくは、Ｒ⁴が１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基である場合、Ｒ⁴はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜２回（特にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜２回）任意で置換された炭素環状及び複素環状アリール基、３，４，５−トリハロフェニル基及び２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基の群から選ばれる。
【００４３】
更に好ましくは、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬を製造するために使用される一般式(I)、(I)₁、(I)₂、(I)₃又は(I)₄の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、又は−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基を表し；
Ｒ²は水素原子又はメチル基を表し；
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子又はメトキシ基を表し；
Ｒ⁴はアルキル、−ＣＨ₂−ＮＲ²¹Ｒ²²基、又は、ハロゲン原子及びアルキル若しくはＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜４回（特に１〜３回）任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表す。
【００４４】
更に好ましくは、本発明で使用される一般式(I)、(I)’、(I)”、(I)₁、(I)₂、(I)₃又は(I)₄の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ¹は−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基を表し；
Ｒ²は水素原子を表し；
Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を表し（上記ハロゲン原子は好ましくは塩素又は臭素原子である）；
Ｒ⁴はアルキル基又は、１〜４、好ましくは１〜３のハロゲン原子により、若しくは１のＮＲ³⁷Ｒ³⁸基により任意で置換された、フェニル、ピリジル、チエニル若しくはフラニル基を表す。
【００４５】
更に好ましくは、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬を製造するために使用される一般式(I)、(I)₁、(I)₂、(I)₃又は(I)₄の化合物は少なくとも１の下記性質を有する：
Ｒ³は水素原子又は塩素原子（更に好ましくは水素原子）を表し；
Ｒ⁴はアルキル基、又は１〜４、好ましくは１〜３ハロゲン原子で任意で置換されたフェニル、ピリジル、チエニル又はフラニル基を表し（特にＲ⁴はアルキル基、好ましくは１〜４炭素原子を含有するアルキル基、更に好ましくはメチル又はエチル基を表す）。
【００４６】
本発明の別の態様として、ＷはＯを表す。この場合、好ましくはＲ¹はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたアリール基、特にフェニル基を表す。更に好ましくは、ＷはＯを表す場合、好ましくはＲ¹はハロゲン原子（上記ハロゲン原子は好ましくはフッ素原子である）により任意で置換されたフェニル基を表す。
【００４７】
本発明の特別な態様として、Ｒ⁴は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基の群から選ばれる（好ましくはハロゲン原子及びトリフルオロメチル基の群から選ばれる）置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換されたフェニル基又は５〜６員複素環状アリール基でもよい。好ましくは、上記任意で置換された５〜６員複素環状アリールは、任意で置換されたピリジン、チオフェン、フラン又はピロール環である。
【００４８】
本発明の別の態様として、一般式(I)の化合物（但し、ＷはＳを表し、Ｒ³は水素原子を表し、置換基−ＮＲ¹Ｒ²、上記Ｒ¹及びＲ²のための好ましい記載例はここで適用できる、がベンゾチアゾールジオン環の５位に結合され、Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹⁸，−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰及び−ＣＨ₂−ＮＲ²¹Ｒ²²基から選ばれ、Ｒ⁴は本発明の特別な態様に応じて好ましくはアルキル又はシクロアルキルアルキル及び更に好ましくはアルキルである。）は、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ抑制薬を製造するために使用される。
【００４９】
好ましくは、一般式(I)、(I)₁、(I)₂、(I)₃又は(I)₄の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、下記疾患／下記障害から選ばれる疾患の治療薬製造用に使用される：腫瘍性増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性増殖性疾患、神経変性疾患、寄生虫性疾患、ウィルス性感染、先天性脱毛症、外因性産物誘発脱毛症、放射線誘発脱毛症、自己免疫性疾患、移植拒絶反応、炎症性疾患及びアレルギー。
非常に好ましくは、一般式(I)、(I)₁、(I)₂、(I)₃又は(I)₄の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、癌、特に乳癌、リンパ腫、頸部及び頭部癌、肺癌、腸癌、前立腺癌及びすい臓癌治療薬の製造に使用できる。
又本発明では、一般式(I)、(I)₁、(I)₂、(I)₃又は(I)₄の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、先天性脱毛症、外因性産物誘発脱毛症又は放射線誘発脱毛症治療薬の製造に使用できる。
【００５０】
本発明の目的は一般式(II)の化合物及び上記で特定される一般式(II)の化合物の塩にも関する。
【化９】

但し、Ｒ¹は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）−Ｘ−Ｙ、−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＣＨＲ³⁵Ｒ³⁶基を表し（上記Ｒ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル基を形成するか、又はＲ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい）；
Ｒ¹は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
【００５１】
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＮＲ⁸−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し（上記Ｒ⁷は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁸は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹基及びＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し（上記Ｒ⁹は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立してアルキル基を表す）、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
【００５２】
Ｒ⁵及びＲ⁶は水素原子、アルキル、アラルキル又は−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ基（但し、ｎは１〜６の整数を表す）から独立して選ばれ、
又はＲ⁵はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ⁶は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ⁵及びＲ⁶は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ¹²Ｒ¹³−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁴−基から独立して選ばれ(上記Ｒ¹²及びＲ¹³は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁴は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ¹⁴はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
【００５３】
Ｒ²は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ¹及びＲ²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁷−基から独立して選ばれ（上記Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁷は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し；
Ｒ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基を表し(上記Ａｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ⁴²Ｒ⁴³基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換されたアリール基を表す）、又はＲ⁴はビフェニル基を表し、
【００５４】
Ｒ⁴²及びＲ⁴³は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ⁴²及びＲ⁴³は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ⁴⁶−基から独立して選ばれる（上記Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁴⁶は水素原子又はアルキル基を表す）。
これら化合物はCdc25ホスファターゼ抑制薬、特にCdc25−Ｃホスファターゼ及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬として使用できる。
【００５５】
本発明は又、医薬品として、一般式(II)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩に関する。本発明は更に、活性成分として一般式(II)の化合物又は後者の医薬的に適用可能な塩の一つ、及び少なくとも１の医薬的に適用可能な賦形剤を含有する医薬的組成物に関する。
【００５６】
本発明の目的は又、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬の製造のための一般式(II)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩の使用である。好ましくは、上記化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、下記疾患／下記障害から選ばれる疾患の治療薬製造用に使用される：腫瘍性増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性増殖性疾患、神経変性疾患、寄生虫性疾患、ウィルス性感染、先天性脱毛症、外因性産物誘発脱毛症、放射線誘発脱毛症、自己免疫性疾患、移植拒絶反応、炎症性疾患及びアレルギー。非常に好ましくは、上記化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、癌、特に乳癌、リンパ腫、頸部及び頭部癌、肺癌、腸癌、前立腺癌及びすい臓癌治療薬の製造に使用できる。
【００５７】
上記一般式(I)の化合物のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＷの定義の好ましい記載例は、必要な変更を加えて一般式(II)の化合物のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＷの定義に適用できる。
一般式(II)の化合物には４種の変異体が好ましく挙げられる。
第一の変異体では、一般式(II)の化合物は一般派生式(II)₁に対応する。
【化１０】

但し、ＷはＳを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(II)における意味と同じである；
【００５８】
第２変異体では、一般式(II)の化合物は一般派生式(II)₂に対応する。
【化１１】

但し、ＷはＯを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(II)における意味と同じである。
【００５９】
第３変異体では、一般式(II)の化合物は一般派生式(II)₃に対応する。
【化１２】

但し、ＷはＳを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(II)における意味と同じである。
【００６０】
第４変異体では、一般式(II)の化合物は一般派生式(II)₄に対応する。
【化１３】

但し、ＷはＯを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(II)における意味と同じである。
【００６１】
更に、Ｒ⁴に関して、Ｒ⁴は一般式(II)の化合物の可能な変異体の一つに応じて−ＣＨ₂−Ａｒ基を表してもよい。この場合、好ましくはＲ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基を表し、但しＡｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシから独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換されたアリール基を表す。更に好ましくは、Ｒ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基を表し、但しＡｒはハロゲン原子及びアルキル又はハロアルキルから独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換されたアリール基を表す。最も好ましくはＲ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基を表し、但しＡｒはハロゲン原子（好ましくは塩素及びフッ素原子から選ばれる。）により１〜４回（特に１〜３回、更に好ましくは１〜２回）任意で置換されたアリール基を表す。
一般式(II)の化合物の別の態様として、Ｒ⁴はビフェニル基、特に４−フェニル−フェニル基を表してもよい。
【００６２】
本発明では、下記一般式(II)の化合物及び後者の塩も好ましい：
２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−ベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン。
【００６３】
下記一般式(III)の化合物の定義は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＷは一般式(I)で特定され、Ｒ⁴は一般式(I)で特定されるか一般式(II)で特定されるもののいずれかである。
【化１４】

【００６４】
上記一般式(I)又は(II)の化合物のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＷの定義の好ましい記載例は、必要な変更を加えて一般式(III)の化合物のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＷの定義に適用できる。
【００６５】
一般式(III)の化合物の４種の変異体が好ましく認められる。
最初の変異体では、一般式(III)の化合物は又一般派生式(III)₁に対応する。
【化１５】

但し、ＷはＳを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(III)における意味と同じである。
【００６６】
第２変異体では、一般式(III)の化合物は又一般派生式(III)₂に対応する。
【化１６】

但し、ＷはＯを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(III)における意味と同じである。
【００６７】
第３変異体では、一般式(III)の化合物は又一般派生式(III)₃に対応する。
【化１７】

但し、ＷはＳを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(III)における意味と同じである。
【００６８】
第４変異体では、一般式(III)の化合物は又一般派生式(III)₄に対応する。
【化１８】

但し、ＷはＯを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は一般式(III)における意味と同じである。
【００６９】
特に、一般式(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物は少なくとも１の下記性質を有することが好ましい：
Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ₂）−Ｘ−Ｙ、−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶又は−ＣＨＲ³⁵Ｒ³⁶基を表し；
Ｒ²は水素原子又はメチル、エチル若しくはベンジル基を表し；
Ｒ¹及びＲ²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子（好ましくは２ヘテロ原子）を含有する４〜８員（好ましくは５〜７員、特に６員）の複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＨ₂−、−Ｏ−及び−ＮＲ¹⁷基（好ましくは−ＣＨ₂−及び−ＮＲ¹⁷−基）から独立して選ばれ（上記Ｒ¹⁷はメチル又はベンジル基を表す）；
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基を表し；
Ｒ⁴はアルキル、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹⁸又は−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰若しくは−ＣＨ₂−ＮＲ²¹Ｒ²²基、ハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表してもよく、又Ｒ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基を表し、但しＡｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシから独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換されたアリール基を表してもよい。
【００７０】
一般式(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物は少なくとも１の下記性質を有することが更に好ましい：
Ｒ¹は−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基を表し；
Ｒ²は水素原子を表し；
Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を表し（上記ハロゲン原子は好ましくは塩素又は臭素原子である）；
Ｒ⁴はアルキル基又は、１〜４、好ましくは１〜３のハロゲン原子により、若しくは１のＮＲ³⁷Ｒ³⁸基により任意で置換された、フェニル、ピリジル、チエニル若しくはフラニル基を表してもよく、Ｒ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基（但し、Ａｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換されたフェニル又はナフチル基を表す）を表してもよい。
【００７１】
一般式(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物は少なくとも１の下記性質を有することが非常に好ましい：
Ｒ³は水素原子又は塩素原子（更に好ましくは水素原子）を表し；
Ｒ⁴はアルキル基、又は、その基の芳香族部上で１〜４、好ましくは１〜３ハロゲン原子により任意で置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ベンジル若しくはナフチルメチル基を表す。
【００７２】
好ましくは、一般式(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物（特に一般式(I)、(I)₁、(I)₂、(I)₃若しくは(I)₄の化合物又は一般式(II)、(II)₁、(II)₂、(II)₃若しくは(II)₄の化合物）は選択的製法により製造できる。上記製法は、ベンゾチアゾール−４，７−ジオン又はベンゾオキサゾール−４，７−ジオン核の５位又は６位のいずれかを置換することを可能として、その結果一般式(III)₁の化合物であり対応する一般式(III)₃の化合物ではないもの（若しくはその逆）、又は一般式(III)₂の化合物であり対応する一般式(III)₄の化合物ではないもの（若しくはその逆）を得ることができる。
【００７３】
本発明は従って第一に上記で特定された一般式(III)₁又は(III)₂の化合物（Ｒ³は水素原子を表す）の製法に関し、上記製法は下記一般式（Ａ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとプロトン性溶媒中で好ましくは２０℃〜溶媒沸点の温度で反応させることに特徴を有する。
【化１９】

但し、Ｗはイオウ原子又は酸素原子を表し、Ｒ⁴は一般式(III)₁又は(III)₂における意味と同じである。
【００７４】
本発明は特に上記で特定された一般式(I)₁又は(I)₂の化合物（Ｒ³は水素原子を表す）の製法に関し、上記製法は下記一般式（Ａ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとプロトン性溶媒中で好ましくは２０℃〜溶媒沸点の温度で反応させることに特徴を有する。
【化２０】

但し、Ｗはイオウ原子又は酸素原子を表し、Ｒ⁴は一般式(I)₁又は(I)₂における意味と同じである。
好ましくは、上記方法でのプロトン性溶媒はエタノール及びメタノールから選ばれる。
【００７５】
本発明は又上記で特定された一般式(III)₃又は(III)₄の化合物（Ｒ³は水素原子を表す）の製法に関し、上記製法は下記一般式（Ｋ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとプロトン性溶媒中で好ましくは２０℃〜溶媒沸点の温度で反応させる。
【化２１】

但し、Ｗはイオウ原子又は酸素原子を表し、Ｒ⁴は一般式(III)₃又は(III)₄における意味と同じである。
【００７６】
本発明は特に上記で特定された一般式(I)₃又は(I)₄の化合物（Ｒ³は水素原子を表す）の製法に関し、上記製法は下記一般式（Ｋ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとプロトン性溶媒中で好ましくは２０℃〜溶媒沸点の温度で反応させることに特徴を有する。
【化２２】

但し、Ｗはイオウ原子又は酸素原子を表し、Ｒ⁴は一般式(I)₃又は(I)₄における意味と同じである。
好ましくは、上記方法でのプロトン性溶媒はエタノール及びメタノールから選ばれる。
【００７７】
本発明は又、新規な製品として一般式（Ａ）の化合物（但し、Ｗ及びＲ⁴は上記の意味を有し、Ｗがイオウ原子を表す場合はＲ⁴はメチルではない）及びその塩に関する。
従って、本発明は特に、新規な製品として一般式（Ａ）の化合物（但し、Ｗは酸素原子を表す。以降それぞれ一般式（Ａ’）の化合物）及びその塩に関する。
本発明は、同様に一般式（Ａ）の化合物（但し、Ｗはイオウ原子を表し、Ｒ⁴は上記の意味であるが、メチルを表さない。以降それぞれ一般式（Ａ’’）の化合物）及びその塩に関する。好ましくは、一般式（Ａ’’）の化合物又はその塩ではＲ⁴は上記の意味であるがアルキルを表さない。
【００７８】
本発明は又、新規な製品として一般式（Ｋ）の化合物（但し、Ｗ及びＲ⁴は上記の意味を有し、Ｗがイオウ原子を表す場合はＲ⁴はフェニル基ではないが、置換されたフェニル基でもよい。）及びその塩に関する。
従って本発明は特に、新規な製品として一般式（Ｋ）の化合物（但し、Ｗは酸素原子を表す。以降それぞれ一般式（Ｋ’）の化合物）及びその塩に関する。
【００７９】
本発明は、同様に一般式（Ｋ）の化合物（但し、Ｗはイオウ原子を表し、Ｒ⁴は上記の意味であるがフェニル基ではないが、置換されたフェニル基でもよい。上記化合物は以降一般式（Ｋ’’）の化合物という。）及びその塩に関する。好ましくは、一般式（Ｋ’’）の化合物又はその塩は、Ｒ⁴は少なくとも１のハロゲン原子により置換されたフェニル基を表し、又Ｒ⁴はアルキル基を表すものである。
【００８０】
本発明は又下記化合物から選ばれる一般式(III)の化合物及びその塩に関する：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（１−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（１、１’−ビフェニル−４−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−ベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−エチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−ヘキシル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン。
【００８１】
本発明は特に下記一般式(I)の化合物及びその塩に関する：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン。
【００８２】
上記一般式(III)の化合物及びその塩中で、下記化合物及びその塩が好ましい：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−エチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン。
【００８３】
上記一般式(III)の化合物及びその塩中、下記化合物及びその塩が好ましい：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン。
【００８４】
上記一般式(III)の化合物及びその塩中、下記化合物及びその塩が更に好ましい：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン。
【００８５】
本発明は又、薬品として上記一般式(I)、(II)若しくは(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩に関する。
本発明は、更に活性成分として上記一般式(I)、(II)若しくは(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩の一種、及び少なくとも１の医薬的に適用可能な賦形剤を含有する医薬的組成物に関する。
本発明の目的は又、Cdc25ホスファターゼ、特にCdc25−Ｃホスファターゼ及び／又はCD45ホスファターゼ抑制薬の製造用の上記一般式(I)、(II)若しくは(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩の使用に関する。好ましくは、上記化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、下記疾患／下記障害から選ばれる疾患の治療薬製造用に使用される：腫瘍性増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性増殖性疾患、神経変性疾患、寄生虫性疾患、ウィルス性感染、先天性脱毛症、外因性産物誘発脱毛症、放射線誘発脱毛症、自己免疫性疾患、移植拒絶反応、炎症性疾患及びアレルギー。非常に好ましくは、上記化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、癌、特に乳癌、リンパ腫、頸部及び頭部癌、肺癌、腸癌、前立腺癌及びすい臓癌治療薬の製造に使用できる。
【００８６】
本発明の化合物（即ち一般式(I)、(I)₁、（I)₂、(I)₃又は(I)₄(II)、(II)₁、(II)₂、(II)₃又は(II)₄又は(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄）の化合物は又、腫瘍性増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性増殖性疾患、神経変性疾患、寄生虫性疾患、ウィルス性感染、先天性脱毛症、外因性産物誘発脱毛症、放射線誘発脱毛症、自己免疫性疾患、移植拒絶反応、炎症性疾患及びアレルギー、の治療方法に使用できる。上記方法は一般式(I)、(I)₁、（I)₂、(I)₃又は(I)₄、(II)、(II)₁、(II)₂、(II)₃又は(II)₄又は(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物をこの治療を必要とする患者へ治療用に有効な投与量を投与することを含む。
【００８７】
本発明の化合物を含有する医薬的組成物（即ち一般式(I)、(I)₁、（I)₂、(I)₃又は(I)₄、(II)、(II)₁、(II)₂、(II)₃又は(II)₄又は(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物）は、固体形状、例えば粉、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は座薬として提供できる。適切な固体サポートとして、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスが挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物（即ち一般式(I)、(I)₁、（I)₂、(I)₃又は(I)₄，(II)、(II)₁、(II)₂、(II)₃又は(II)₄又は(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物）を含有する医薬的組成物は、液体形状、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又はシロップで提供できる。適切な液体サポートとして、例えば水、グリセロール又はグリコール等の有機溶媒、及び様々な割合のそれらの水との混合物が挙げられる。
【００８９】
本発明の医薬品の投与は、局所（表面）、経口、腸管外経路により、又は筋肉内注射等により行うことが出来る。
一般式(I)、(I)₁、（I)₂、(I)₃又は(I)₄、(II)、(II)₁、(II)₂、(II)₃又は(II)₄又は(III)、(III)₁、(III)₂、(III)₃又は(III)₄の化合物用に予定される投与量は、使用された活性な化合物種に応じて０．１ｍｇ〜１０ｇの範囲である。
【００９０】
本発明の医薬品、医薬的組成物及びその使用として、一般式(I)、(II)及び(III)の化合物のための好ましい記載例はもちろん必要な変更を加えて適用できる。
【００９１】
一般式(I)、(II)及び(III)の化合物は下記のプロセスにより製造できる。
一般式(I)、(II)及び(III)の化合物の調製；
下記製法は例示のためであり、当業者は試薬並びに反応条件及び技術の両方に関して、それらに使用可能と考える変形を加えることが出来る。
【００９２】
本発明では、下記プロセスは、一般式(III)₁の化合物であり対応する一般式(III)₃の化合物ではないもの（若しくはその逆）、又は一般式(III)₂の化合物であり対応する一般式(III)₄の化合物ではないもの（若しくはその逆）を得るために使用できる。このプロセスは、明らかにレジオ選択的に一般式(I)及び(II)の化合物を得るために必要な変更を加えて使用できる。一般式(III)の化合物を得るための唯一のプロセスは従って下記のとおりである。
【００９３】
Ａ）一般式(III)₁又は(III)₂のレジオ異性体の製法
一般的に、一般式(III)₁又は(III)₂の化合物（但しＲ³はＨを表す）は下記反応図１に概略された方法により製造できる。
【化２３】

【００９４】
本発明の方法では、一般式(III)₁又は(III)₂の化合物（但し、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は上記で特定されるとおりであり、Ｒ³はＨを表す）は、一般式（Ａ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとメタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中で、好ましくは２５℃〜溶媒沸点の温度で処理して得られる(Yasuyuki Kitaら、J.Org.Chem.(1996)、61、223−227）。
ベンゾチアゾールジオン又はベンゾキサゾールジオン核（Ｒ₃≠Ｈである一般式(III)₁又は(III)₂の化合物）の６位を置換することが必要な場合、当業者に公知の条件を使用して追加的置換を行えば充分である。
【００９５】
ｉ）Ｗがイオウ原子を表す場合：
一般式（Ａ）の中間体の製造：
Ｗがイオウ原子を表す場合、一般式（Ａ）の中間体は下記反応図２で表されるプロセスにより製造できる。
【化２４】

【００９６】
一般式（Ａ）の化合物（但し、Ｒ⁴は上記のとおりである）は一般式（Ｂ）の化合物の酸化的脱メチル化により得られ、例えば酢酸中で酸化クロム（ＶＩ）処理(J.M.de L.Vanderleiら、Tetrahedron:Asymmetry(1997)、8(16)、2781-2785)、又はリンモリブデン酸及び蟻酸の存在下で５０％過酸化水素溶液処理(A.S.Chidaら、Synth Commun(2001)、5、657-660)によるか、又はＨ₂Ｏ／ＴＨＦ混合物中でのジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）処理によるか(K.Narayanan、Heterocycles(1991)、10、2005-2014)又は等モルのアセトニトリル／水若しくは酢酸エチル／水混合物中、室温で激しく攪拌される硝酸アンモニウムセリウム処理が挙げられる。
【００９７】
ニトロ化された一般式(B.i)の化合物は、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）で一般式（Ｂ）の化合物を処理して得られる。次に炭素に担持されたパラジウムの存在下での水素作用によるか塩化スズの作用によるニトロ基の還元後に、一般式(B.ii)の中間体を得て、それを次に酸化して最後に硝酸アンモニウムセリウムの作用により一般式（Ａ）のキノンを製造して一般式（Ａ）の化合物が得られる（下記反応図３；K.Mohriら、Chem Pharm Bull、(1998)、12,1872-1877参照）。
【化２５】

【００９８】
一般式（Ｂ）の中間体の製造：
一般式（Ｂ）の化合物（但し、Ｒ⁴は上記のとおりである）は、３，５−ジメトキシアニリンから次にアミド（Ｄ）へ対応する酸クロライドの作用により当業者に公知の標準的方法(M.A.Lyonら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans 1、(1999)、437-442)で変換されて、３段階で得られる。一般式（Ｄ）のアミドは次に一般式（Ｃ）のチオアミドへ、Lawesson試薬で乾燥トルエン中、好ましくは８０℃〜還流温度で好ましくは２時間〜１８時間の間処理されるか、カリウムペンタスルフィドでＤＭＥ中、好ましくは８５℃〜還流温度で処理されて変換される。一般式（Ｃ）のチオアミドは次に、Jacobson方法によりフェリシアン化カリウムで水性媒体中ソーダの存在下で処理され(P.Jacobson、Chem.Ber.(1886)、19、1067)一般式（Ｂ）の化合物が製造される。
【００９９】
ｉｉ）Ｗが酸素原子を表す場合：
一般式（Ａ）の中間体の製造：
Ｗが酸素原子を表す場合、一般式（Ａ）の中間体は下記反応図４で表されるプロセスにより製造できる。
【化２６】

【０１００】
一般式（Ａ）の化合物（但し、Ｒ⁴は上記のとおりである）は、４−メトキシ−２，６−ジニトロフェノールから３段階で得られる（特にP.Cotelle及びJ.P.Catteau、Synth.Commun.、26、(1996)、4105-4112記載)。その場合、一度エステル化され、当業者に公知の通常の方法により一般式（Ｆ．ｉ）の中間体を製造し、還元剤の作用を脱水条件下で受け（例えばエタノール中でのスズ及び塩酸等、Y.A.M.Marghlaniら、Pakistan J.Sci.Ind.Res.、23、(1980)、166-168に記載）、一般式（Ｅ）の７−アミノ−５−メトキシ−ベンゾキサゾール誘導体を製造する。
一方、４−メトキシ−２，６−ジニトロフェノールも、例えば炭素に担持されたパラジウムの存在下で水素作用により還元され、次に中間体（Ｆ．ｉｉ）を単離せずに一般式（Ｔ）のチオイミデートとエタノール等のプロトン性溶媒中、２５℃〜溶媒沸点で縮合して（例えばS.RostamizadehらJ.ChemRes、Synop、6、(2001)、227-228に記載されている方法）、一般式（Ｅ）の７−アミノ−５−メトキシ−ベンゾキサゾール誘導体を製造できる。一般式（Ｔ）のチオイミデートは、市販されており当業者に公知の方法でも調製できる。一般式（Ｅ）の化合物の７−アミノ基は、次に酸化され、上記のプロセスにより一般式（Ａ）の化合物が製造される。
【０１０１】
又、一般式（Ａ）の中間体（但し、Ｗは酸素原子を表す）は下記反応図４ａで表されるプロセスによっても製造できる。
【化２７】

【０１０２】
反応図４ａ中に示された別の合成では、４−メトキシ−２−ニトロフェノール（市販品）は、反応図４の脱水エステル化／還元によるか，上記の還元及び次に続く縮合により一般式（Ｈ）の５−メトキシ−ベンゾキサゾール誘導体へ変換される。一般式（Ｈ）の中間体は次に上記の方法によりニトロ化され、対応するアミンへ還元され（反応図３参照）、次に上記のように一般式（Ａ）のキノンへ酸化される。
【０１０３】
Ｂ）一般式(III)₃又は(III)₄のレジオ異性体の製法：
一般的に、一般式(III)₃又は(III)₄の化合物（但し、Ｒ³はＨを表す）は下記反応図５に概略された方法により製造できる。
【化２８】

【０１０４】
本発明の方法では、一般式(III)₃又は(III)₄の化合物（但し、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は上記で特定されるとおりであり、Ｒ³はＨを表す）は、一般式（Ｋ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとメタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中で、好ましくは２５℃〜溶媒沸点の温度で処理して得られる(Yasuyuki Kitaら、J.Org.Chem.(1996)、61、223-227)。
ベンゾチアゾールジオン又はベンゾキサゾールジオン核（Ｒ₃≠Ｈである一般式(III)₃又は(III)₄の化合物）の６位を置換することが必要な場合、当業者に公知の条件を使用して追加的置換を行えば充分である。
【０１０５】
ｉ）Ｗがイオウ原子を表す場合：
一般式（Ｋ）の中間体の製造：
Ｗがイオウ原子を表す場合、一般式（Ｋ）の中間体は下記反応図６で表されるプロセスにより製造できる。
【化２９】

【０１０６】
一般式（Ｋ）の化合物（但し、Ｒ⁴は上記のとおりである）は、一般式（Ａ）の中間体の製造用に記載されたもの（反応図２及び３参照）と類似のプロセスにより得ることができ、出発物質は２，４−ジメトキシアニリン（市販品）である。
【０１０７】
又、一般式（Ｋ）の中間体（但し、Ｗはイオウ原子を表す）は下記反応図６ａで表されるプロセスによっても製造できる。
【化３０】

【０１０８】
反応図６ａ中に示された別の合成では、６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（市販品）は、当業者に公知のサンドマイヤー法により２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾールへ変換され、それは当業者に公知の方法によりニトロ化され、２−ブロモ−６−メトキシ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾールが得られる。一般式(K.ii)の中間体は次に、当業者に公知の鈴木法によりボロン酸との縮合により得られる。一般式（Ｋ）の中間体が、炭素に担持されたパラジウムの存在下で水素作用によるか塩化スズの作用によりニトロ基の還元後に得られ、それは一般式(K.i)の中間体として次に酸化され、一般式（Ｋ）のキノンがフレミーの塩（カリウムニトロソジスルホン酸）の作用によりリン酸水素ナトリウム溶液の存在下アセトン中で得られる(G.R.Allen Jrら、J Med Chem(1967)、10、23)。
【０１０９】
ｉｉ）Ｗが酸素原子を表す場合：
一般式（Ｋ）の中間体の製造：
Ｗが酸素原子を表す場合、一般式（Ｋ）の中間体は下記反応図７で表されるプロセスにより製造できる。
【化３１】

【０１１０】
反応図７に示される方法は反応図４に示されるものと類似であるが，この場合、出発物質は５−メトキシ−２−ニトロ−レソルシノールである（特にJ.F.GroveらJ.Chem.Soc.(1956)、1956-1963に記載）。
【０１１１】
一方、下記反応図８に示される方法も又使用できる。
【化３２】

【０１１２】
この方法では、５−メトキシ−２−ニトロフェノール（市販品）は、反応図４に示される脱水エステル化／還元反応を使用するか，上記の還元後の縮合により一般式（Ｓ）の６−メトキシ−ベンゾキサゾール誘導体へ変換される。一般式（Ｓ）の中間体は次に、反応図３で示されたプロセスによりニトロ化され、対応する一般式（Ｒ）のアミンへ還元され，次に上記記載されたように一般式（Ｋ）のキノンへ酸化される。
【０１１３】
本書類で記載される温度に関して、用語「約ＸＸ℃」は、温度ＸＸ℃として特定された温度の上下１０℃の範囲、好ましくは上下５℃の範囲を表す。
特記しない限り、ここで使用された全ての技術的及び化学的用語は、通常本発明の属する分野の通常の専門家が把握する意味と同じである。又、ここで挙げられた全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び他の文献をここで資料として使用する。
下記実施例は上記手順を説明するために示されるものであり、本発明の範囲を限定するために使用されるものではない。
【実施例】
【０１１４】
保持時間（r.t.）及び分子ピーク（MH＋）測定方法：
化合物は、液体クロマトグラフィー（LC）により測定された保持時間（r.t.、単位：分）、及び質量分析法（MS）により測定された分子ピーク（MH＋）によりその特性を示される。上記質量分析では、エレクトロスプレー源付きシングル四重極マススペクトロメーター（Micromass社製、プラットフォームモデル）を分解能０．８Ｄａ（５０％valley）で使用される。
【０１１５】
下記実施例１〜７では、結果に対応する溶出条件は下記のとおりである：アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸混合物５０−９５０−０．２（Ａ）からアセトニトリル−水混合物９５０−５０（Ｂ）へ８．５分間かけて直線勾配で変化させ、次に純粋な混合物Ｂで１０．５分間溶出する。下記実施例８〜６０では、結果に対応する溶出条件は下記のとおりである：アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸混合物５０−９５０−０．２（Ａ）で１分間溶出し、次に混合物Ａからアセトニトリル−水混合物９５０−５０（Ｂ）へ７．５分間かけて直線勾配で変化させ、次に純粋な混合物Ｂで２分間溶出する。
【０１１６】
実施例１：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１．１） Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド：
５．５ml（３９．２mmol；１．２当量）のトリエチルアミン及び４．５ml（３５．９mmol；１．１当量）の２，６−ジフルオロベンゾイルクロライドを５ｇ（３２．６mmol）の３，５−ジメトキシアニリンの１００mlの無水トルエン溶液へ添加される。反応溶媒は７０℃で１時間３０分継続攪拌され、次に室温へ戻された後、３回５０mlの水で洗浄される。得られた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、次に溶媒が減圧下で留去される。目的生成物が、白色粉の形で得られ（８．７５ｇ；収率＝９７％）、他の精製をせずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝２９４．１１；r.t.＝９．９３分
【０１１７】
１．２） Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンカルボチオアミド：
２０．３ｇ（５０mmol；１．５当量）のLawesson試薬が、１５０mlの無水トルエン中に溶解した９．８ｇ（３３．４mmol）のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミドへ添加される。反応溶媒は１２０℃で８時間継続攪拌され、次に室温へ戻された後、３回７５mlの水で洗浄される。得られた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８／２）、目的生成物が緑オイルの形状で得られる（１０ｇ；収率＝９６％）。
MS−LC：MH＋＝３１０．０６；r.t.＝１０．５３分
【０１１８】
１．３） ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
１７０ml（１０３mmol；３当量）の新たに調製した２０％フェリシアン化カリウム水溶液が、１５０mlの１．５Ｍソーダ溶液中に溶解した１０．３ｇ（３３．３mmol）のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンカルボチオアミドへ添加される。反応溶媒は室温で２４時間継続攪拌される。次に形成されたベージュ色の沈殿物がろ過され、水で洗浄され乾燥される（６．８ｇ；収率＝６６％）。母液は３回７５mlのジクロロメタンで抽出され、次に有機相が飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、減圧濃縮後得られた残渣はシリカカラムで精製され（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：１／３）、別の２ｇの目的生成物（全収率＝８６％）が得られる。融点：１３６−１３８℃。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．６５（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．３６−７．３１（ｍ、３Ｈ、arom.Ｈ）；６．７５（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．８７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３０８．１２；r.t.＝１１．４８分
【０１１９】
１．４） ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１．４．１） ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
１６ｇ（２９．３mmol；３当量）の硝酸アンモニウムセリウムの４０mlの水との溶液が、７５mlの酢酸エチル中の３ｇ（９．７６mmol）の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール溶液へ滴下される。反応混合物は２時間室温で継続攪拌され、次に３回２０mlの水で洗浄される。有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過し次に減圧下で濃縮される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：３／７）。２個のフラクションが分離される：
０．３ｇ（収率＝１０％）の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンが黄色粉の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝３０８．０８；r.t.＝１０分
１．５ｇの２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（４５％収率）がオレンジ色粉の形状で得られる。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７２（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．３８（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．１１（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；４．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；４．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３５３．０５；r.t.＝１１．３０分
【０１２０】
１．４．２）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４−アミン：
１５mlの濃塩酸中に溶解した２３０ｍｇ（０．６５mmol）の中間体１．４．１が５mlの水中の０．５ｇ（２．２mmol；３．４当量）の塩化スズ二水和物と反応させられる。反応混合物は２時間５０℃で継続攪拌され、次に室温へ戻された後、氷上へ注がれ５Ｍソーダ溶液で中和される。生成物は次に３回１５mlのジクロロメタンで抽出され、有機相は併せて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、次に減圧濃縮後、目的生成物が黄色オイルの形として得られる。これは更に精製せずに下記で使用される。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．６７（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．３４（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；６．９２（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．９０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３２３．１０；r.t.＝９．８６分
【０１２１】
１．４．３） ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１．２２ｇの硝酸アンモニウムセリウム（２．２３mmol、２．１当量）の８mlの水との溶液が、３４３ｍｇ（１．０６mmol）の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４−アミンの２５mlの酢酸エチルとの溶液へ添加される。反応混合物は室温で１時間３０分激しい攪拌を継続され、次に有機相が分離され、３回２０mlの水で洗浄され、次に硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、更に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン：３／７）、２８０ｍｇ（収率＝８６％）の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンが黄色粉の形状で得られる。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７２（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．３９（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；６．３２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３０８．０５；r.t.＝９．９９分
【０１２２】
１．５） ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１０４ml（０．９５mmol；１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンが１９５ｍｇの２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンの２０mlの無水エタノールとの溶液へ添加される。反応混合物は７０℃で２時間攪拌され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムで精製され（溶出液：ジクロロメタン中５％メタノール）。１３０ｍｇ（収率＝５７％）の目的の化合物を赤色粉の形で得られる。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７２（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５２（ｍ、１Ｈ、ＮＨ．）；７．３８（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；５．６０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３６４．１４；r.t.＝７．８５分
【０１２３】
実施例２〜７の化合物は、実施例３、５及び７では第一段階で２，６−ジフルオロベンゾイルクロライドを適切なアシル塩素と置き換えて、最終段階でＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンをＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンで置き換える以外は、実施例１記載と同様な方法で得られる。
【０１２４】
実施例２：２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
２．１） ２，５−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシアミド：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１０．２０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．４７（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．２７（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．７２（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３３２．０１；r.t.＝１１．０８分
【０１２５】
２．２） ２，５−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）チオフェン−３−カルボチオアミド：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１１．９６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．３０（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．２５（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．４４（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．７４（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３４８．００；r.t.＝１１．５５分
【０１２６】
２．３） ２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７２（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．２２（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．７３（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．８６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３４５．９４；r.t.＝１２．７７分
【０１２７】
２．４） ２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７５（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．３１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３４５．９８；r.t.＝１１．５２分
【０１２８】
２．５） ２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７２（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５１（ｍ、１Ｈ、ＮＨ．）；５．５８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．３６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝４０２．０６；r.t.＝８．４２分
【０１２９】
実施例３：２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝４２７．９７；r.t.＝８．７０分
【０１３０】
実施例４：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
４．１） Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンズアミド：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１０．１５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；８．０１（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．３６（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．０５（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；６．２６（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．７３（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝２７６．１７；r.t.＝１０．０７分
【０１３１】
４．２） Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンゼンカルボチオアミド：
MS−LC：MH＋＝２９２．１７；r.t.＝１０．７２分
【０１３２】
４．３） ２−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．１１（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．４０（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．２２（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．６９（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．８６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝２９０．０７；r.t.＝１１．９３分
【０１３３】
４．４） ２−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．１５（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．４２（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；６．２８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．８７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝２９０．１４；r.t.＝１１．９５分
【０１３４】
４．５） ５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．１１（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．４８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；７．４１（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；５．５７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．２２（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３４６．１８；r.t.＝８．０１分
【０１３５】
実施例５：２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．１２（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）；７．４１（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；５．５５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．６９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．４４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；１．７０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ₂）。
MS−LC：MH＋＝３７２．１９；r.t.＝８．１２分
【０１３６】
実施例６：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
６．１） ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロベンズアミド：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１０．６９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５３（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．４３（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．３７（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．９３（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；６．２９（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．７２（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３１０．１５；r.t.＝１０．１１分
【０１３７】
６．２） ２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロベンゼンカルボチオアミド：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．４１（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．２７（ｍ、３Ｈ、arom.Ｈ）；６．４６（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．７５（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３２６．０９；r.t.＝１０．７３分
【０１３８】
６．３） ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５，７−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．６６（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．４７（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．３０（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）；３．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３２４．０３；r.t.＝１１．６０分
【０１３９】
６．４） ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．６９（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５２（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；６．３２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３２４．０３；r.t.＝９．２３分
【０１４０】
６．５） ２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．６７（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５９（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ．）；７．４９（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．３６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３８０．１０；r.t.＝７．８８分
【０１４１】
実施例７：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
MS−LC：MH＋＝４０６．１０；r.t.＝８．０１分
【０１４２】
実施例８：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
８．１） Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンズアミド：
プロトコルは、２，６−ジフルオロベンゾイルクロライドを４−フルオロベンゾイルクロライドで置き換えて、３，５−ジメトキシアニリンを２，４−ジメトキシアニリンで置き換える以外は、実施例(1.1)の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝２７６．１４；r.t.＝１０．１１分
【０１４３】
８．２） Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンゼンカルボチオアミド：
１１ｇ（１３１mmol；４当量）のＮａＨＣＯ₃を、３５０mlの１、２−ジメトキシエタン中に溶解した９ｇ（３２．７mmol）のＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンズアミドへ添加される。２９ｇ（６５．２mmol；２当量）の五硫化リン（Ｐ₂Ｓ₅）が次に反応溶媒へ分割して加えられ、をアルゴン不活性雰囲気下８５℃で４時間継続攪拌される。２５０mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液が次に媒体へ加えられ、次に生成物が３回２００mlの酢酸エチルで抽出される。併せた有機相が２００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄され、次に硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒は減圧下で留去され残渣はシリカカラムで精製され（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン混合物１：４）４．６５ｇ（収率＝４９％）の目的生成物が得られる。
MS−LC：MH＋＝２９２．１１；r.t.＝１０．７０分
【０１４４】
８．３） ２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール：
プロトコルは、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンカルボチオアミドをＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−フルオロベンゼンカルボチオアミドで置き換える以外は、実施例１の段階(1.3)の記載と同様である。
MS−LC：MH＋＝２９０．１２；r.t.＝１１．５１分
【０１４５】
８．４） ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
６３mlの新たに調製した０．６５Ｍ硝酸アンモニウムセリウム溶液が、３．８ｇ（１３．１mmol）の２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１，３−ベンゾチアゾールの１００mlの酢酸エチル中の溶液へ滴下で添加される。反応混合物は室温で３時間継続攪拌され、次に水相が分離され、３回７５mlの酢酸エチルで洗浄される。有機相は併せて硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン混合物１：３）、０．６ｇ（１６％収率）の目的生成物が得られる。
MS−LC：MH＋＝２９０．０５；r.t.＝１０．３０分
【０１４６】
８．５） ６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
プロトコルは、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンを２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンで置き換える以外は、実施例１の段階(1.5)の記載と同様である。目的の化合物は赤色粉の形で得られる。
融点：２４６−２４７℃。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．１４−８．１８（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．３０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ．）；５．５０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３４６．１４；r.t.＝８．２１分
【０１４７】
実施例９〜１２の化合物は、第一段階で４−フルオロベンゾイルクロライドを適切なアシル塩素と置き換える以外は、実施例８記載と同様な方法で得られる。
実施例９：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（１−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は茶色粉の形で得られる。融点：１７２−１７３℃。
MS−LC：MH＋＝３７８．１４；r.t.＝８．５２分
【０１４８】
実施例１０：２−（１、１’−ビフェニル−４−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１９４−１９５℃。
MS−LC：MH＋＝４０４．１３；r.t.＝９．０７分
【０１４９】
実施例１１：２−（４−ブチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は茶色粉の形で得られる。融点：１２６−１２７℃。
MS−LC：MH＋＝３８４．１９；r.t.＝９．３５分
【０１５０】
実施例１２：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。
MS−LC：MH＋＝３８０．０６；r.t.＝７．８９分
【０１５１】
実施例１３：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
１３．１） ２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
２０ｇ（１１１mmol）の６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが４００mlのアセトニトリル中に溶解され、次に１３．２ml（１１１mmol；１当量）のtert−硝酸ブチル及び２９ｇ（１３０mmol；１．２当量）のＣｕＢｒ₂を反応溶媒へ添加し、次にそれを８０℃で２時間継続攪拌した。溶媒は減圧下で留去され、次に残渣を２５０mlの酢酸エチル中に取り、２回２００mlの水で洗浄される。有機相が硫酸ナトリウムで乾燥され、次に溶媒は減圧下で留去されて２４ｇ（収率＝８９％）の２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンが得られ、他の精製をせずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝２４３．９８；r.t.＝１０．８９分
【０１５２】
１３．２） ２−ブロモ−６−メトキシ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
２４ｇ（１００mmol）の２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを３０mlの硫酸中に０℃で溶解し、次に３０mlの硝酸（密度１．４１）を滴下される。攪拌を３０分０℃で、次に１時間室温で継続する。反応混合物は３５％ソーダ溶液（１３．５Ｍ）で中和後、形成された生成物が３回１００mlのジクロロメタンで抽出される。有機相が硫酸ナトリウムで乾燥され、次に溶媒は減圧下で留去され、得られた固体はジクロロメタン中に溶解され、ろ過され、ジクロロメタン／ヘプタン混合物１：１で洗浄される。母液はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン混合物１：１）。９．９ｇ（収率＝３５％）の２−ブロモ−６−メトキシ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾールをオレンジ色粉の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝２８８．７５；r.t.＝１０．７０分
【０１５３】
１３．３） ６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
０．７１６ｇ（４．１６mmol；１．１当量）の２−ナフタレンボロン酸、並びに、１．２ｇ（１１．３５mmol；３当量）の炭酸ナトリウムの１５mlの水との溶液が、３０mlの１，２−ジメトキシエタン中の１．０９ｇ（３．７８mmol）の２−ブロモ−６−メトキシ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール及び１３１ｍｇ（０．１１４mmol；０．０３当量）のパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンの懸濁液へ添加される。反応混合物は８５．５℃で１８時間継続攪拌され、次に減圧濃縮後、１００mlの酢酸エチルが媒体へ添加され、それは次に２回７５mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄される。有機相が硫酸ナトリウムで乾燥され、次に溶媒は減圧下で留去され、残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン混合物１：２）。１．０６ｇ（８３％収率）の６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾールをベージュ色粉の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝３３７．１４；r.t.＝１２．５４分
【０１５４】
１３．４） ６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン：
１．０６ｇ（３．１５mmol）の６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾールが５０mlのメタノール及び５mlの酢酸の懸濁液へ加えられる。１０５ｍｇ（１０％）の炭素に担持されたパラジウムが、反応混合物へ添加され、それは２．５ｂａｒｓ水素下で２４時間継続攪拌される。触媒はろ過され、次に溶媒が減圧下で留去される。０．５１ｇ（収率＝５３％）の６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミンが得られ、他の精製をせずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝３０７．１４；r.t.＝１１．５７分
【０１５５】
１３．５） ６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
４５mlの０．３Ｍのナトリウム水素フォスフェート溶液中に溶解された０．８ｇ（３mmol；１．８当量）のフレミーの塩が、０．５１ｇ（１．６７mmol）の６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミンの２０mlのアセトンとの溶液へ添加される。反応混合物は室温で１８時間継続攪拌され、次に減圧下で濃縮される。形成された生成物が３回５０mlのジクロロメタンで抽出され、水相を５０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄される。有機相は併せて硫酸ナトリウムで乾燥され、更に溶媒が減圧下で留去される。０．５ｇ（収率＝９３％）の６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンが得られ、他の精製をせずに下記段階で使用される。
MS−LC：MH＋＝３２２．０８；r.t.＝１１．２６分
【０１５６】
１３．６） ６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
プロトコルは、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンを６−メトキシ−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンで置き換える以外は、実施例１の段階(1.5)の記載と同様である。目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６７−１６８℃。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．７６（ｓ、１Ｈ、arom.Ｈ）；８．０９−８．１６（ｍ、３Ｈ、arom.Ｈ）；８．００−８．０３（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．３０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ．）；５．５２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３７８．１９；r.t.＝８．３４分
【０１５７】
実施例１４の化合物は第三段階で２−ナフタレンボロン酸を２，５−ジフルオロフェニルボロン酸に置き換える以外は実施例１３記載と同様な方法で得られる。
実施例１４：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。
MS−LC：MH＋＝３６４．１８；r.t.＝８．０３分
【０１５８】
実施例１５：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
１５．１） ２，５−ジフルオロベンゼンカルボチオアミド：
１０ｇ（７１．９mmol）の２，５−ジフルオロベンゾニトリル及び１６．２ｇ（２１５．７mmol；３当量）のチオアセトアミドが、１０％塩酸を含有する８０mlのジメチルホルムアミド中に溶解される。反応混合物は１００℃で４８時間継続攪拌される。室温へ戻された後、反応混合物は氷上へ注がれ、不溶物はろ過除去される。母液は３回８０mlの酢酸エチルで抽出され、有機相が２回５０mlの水で洗浄される。有機相は併せて硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン混合物１：２）、１０．８ｇ（収率＝８７％）の２，５−ジフルオロベンゼンカルボチオアミドを得られる。
MS−LC：MH＋＝１７４．０４；r.t.＝８．９４分
【０１５９】
１５．２） メチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸：
５．９ml（９４．２mmol；１．５当量）の沃化メチルが、１０．８ｇ（６２mmol）の２，５−ジフルオロベンゼンカルボチオアミドの７０mlのアセトンとの溶液へ添加される。反応混合物は２５℃で２４時間継続攪拌され、次に溶媒が減圧下で留去される。エチルエーテルからの再結晶後、ベージュ色粉の形状でメチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸が得られる（１８．４ｇ；収率＝９３％）。
MS−LC：MH＋＝１８８．０３；r.t.＝７．２７分
【０１６０】
１５．３） ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−７−アミン：
７．１ｇ（３３．３mmol）の４−メトキシ−２，６−ジニトロフェノール(P.Cotelle及びJ.-P.Catteau、Synth.Commun.、26、(1996)、4105-4112により記載された方法により得られる）が１００mlのエタノール中に溶解される。７１０ｍｇ（１０％）の炭素に担持されたパラジウムが、反応混合物へ添加され、それは次に水素雰囲気下２０時間攪拌される。次に水素はアルゴンフローを使用して除去され、７ｇ（２２．２mmol；０．６７当量）のメチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸の６０mlのエタノールとの溶液が、上記混合物へ滴下される。反応混合物は２５℃で２４時間継続攪拌され、次にパラジウムがろ過除去され、溶媒は減圧下で留去され、残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン混合物１：２）。３．２ｇ（５２％収率）の２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−７−アミンがベージュ色粉の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝２７７．１７；r.t.＝１０．０７分
【０１６１】
１５．４） ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
１３０mlのアセトニトリル／水混合物４／１中に溶解された７ｇ（１６．２mmol；２．２当量）のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンが、２．０４ｇ（７．３８mmol）の２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−７−アミンの７５mlのアセトニトリル／水混合物４：１との溶液へ−５℃で滴下される。１時間−５℃で攪拌後、１５０mlの水が反応溶媒へ添加され、形成された生成物が２回３００mlのジクロロメタンで抽出される。有機相は併せられ硫酸ナトリウムで乾燥され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣は次にシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：ジクロロメタン／メタノール混合物９８：２）、２００ｍｇ（１０％収率）の２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンが黄色粉の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝２９２．０７；r.t.＝９．９８分
【０１６２】
１５．５） ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
プロトコルは、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンを２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンで置き換える以外は、実施例(1.5)の記載と同様である。目的の化合物は黒色粉の形で得られる。融点：１８１−１８２℃。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．８７−７．９１（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５６−７．６０（ｍ、３Ｈ、ＮＨ、arom.Ｈ）；５．４３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３４８．２４；r.t.＝７．８０分
【０１６３】
実施例１６〜２３の化合物は、第三段階でメチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸を適切なメチルカルビミドチオエートと置き換える以外は、実施例１５記載と同様な方法で得られる。
実施例１６：２−（２−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１５３−１５４℃。
MS−LC：MH＋＝３９０．０２；r.t.＝７．９３分
【０１６４】
実施例１７：２−（３−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１８７−１８８℃。
MS−LC：MH＋＝３９０．０６；r.t.＝８．０３分
【０１６５】
実施例１８：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１８１−１８２℃。
MS−LC：MH＋＝３３０．１８；r.t.＝７．２０分
【０１６６】
実施例１９：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１８７−１８８℃。
MS−LC：MH＋＝３４８．１４；r.t.＝７．８６分
【０１６７】
実施例２０：２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７８−１７９℃。
MS−LC：MH＋＝３４８．３０；r.t.＝７．８４分
【０１６８】
実施例２１：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は黒色粉の形で得られる。融点：２００−２０１℃。
MS−LC：MH＋＝２６６．２７；r.t.＝８．１０分
【０１６９】
実施例２２：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６９−１７０℃。
MS−LC：MH＋＝３４０．２３；r.t.＝８．２０分
【０１７０】
実施例２３：２−ベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１３５−１３６℃。
MS−LC：MH＋＝３２６．２２；r.t.＝７．８２分
【０１７１】
実施例２４〜２６の化合物は、第三段階でメチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸を適切なメチルカルビミドチオエートと置き換え、最終段階でＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンをＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンと置き換える以外は、実施例１５記載と同様な方法で得られる。
実施例２４：２−（３−ブロモフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は黒色粉の形で得られる。融点：１６９−１７０℃。
MS−LC：MH＋＝４１６．０５；r.t.＝８．６１分
【０１７２】
実施例２５：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１８２−１８３℃。
MS−LC：MH＋＝３７４．１２；r.t.＝８．０３分
【０１７３】
実施例２６：５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は黒色粉の形で得られる。融点：１９３−１９４℃。
MS−LC：MH＋＝３９２．２７；r.t.＝８．２１分
【０１７４】
実施例２７：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
２７．１） ２−アミノ−５−メトキシベンゼン−１，３−ジオール：
３．３６ｇ（１８．１mmol）の５−メトキシ−２−ニトロベンゼン−１，３−ジオール(J.F.Groveら、J.Chem.Soc.(1956)、1956-1963に記載されたプロトコルにより得られる）が、５０mlのエタノール中に溶解される。３３６ｍｇの炭素に担持されたパラジウム（１０％）が反応混合物へ添加され、それは次に水素雰囲気下で２０時間攪拌される。パラジウムがろ過除去され、更に溶媒が減圧下で留去される。２−アミノ−５−メトキシベンゼン−１，３−ジオールは他の精製をせずに下記段階で使用される。
【０１７５】
２７．２） ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−オール：
２．８ｇ（９．０２mmol；１当量）のメチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸の２０mlのエタノールとの溶液が、１．４ｇ（９．０２mmol）の２−アミノ−５−メトキシベンゼン−１，３−ジオールの８０mlのエタノールとの溶液へ添加される。反応混合物は７８℃で５時間継続攪拌され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣はシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製される（溶出液：ジクロロメタン／メタノール混合物９８：２）、８６０ｍｇ（３４％収率）の２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−４−オールが得られる。
MS−LC：MH＋＝２７８．１５；r.t.＝１０．４９分
【０１７６】
２７．３） ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
７５mlのアセトニトリル／水混合物４：１を中に溶解された２．９ｇ（６．８１mmol；２．２当量）のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンが、０．８６ｇ（３．１０mmol）の２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−７−アミンの３０mlのアセトニトリル／水混合物４：１との溶液へ−５℃で滴下される。３０分−５℃で攪拌後、７０mlの水が反応溶媒へ添加され、形成された生成物が２回１００mlのジクロロメタンで抽出される。有機相は併せられ硫酸ナトリウムで乾燥され、次に溶媒が減圧下で留去される。残渣は次にシリカカラムを備えたクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：ジクロロメタン／メタノール混合物９９：１）、４７５ｍｇ（収率＝５３％）の２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンが黄色粉の形状で得られる。
MS−LC：MH＋＝２９２．１０；r.t.＝９．９７分
【０１７７】
２７．４） ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
プロトコルは、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオンを２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオンで置き換える以外は、実施例１の段階(1.5)の記載と同様である。目的の化合物は黒色粉の形で得られる。融点：１６２−１６３℃。
ＮＭＲ¹Ｈ（DMSOｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．９１−７．９５（ｍ、１Ｈ、arom.Ｈ）；７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ、arom.Ｈ）；７．３８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．４０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。
MS−LC：MH＋＝３４８．２６；r.t.＝７．８０分
【０１７８】
実施例２８〜４４の化合物は、第三段階でメチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸を適切なメチルカルビミドチオエートと置き換える以外は、実施例２７記載と同様な方法で得られる。
実施例２８：２−（２−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物はピンク色の粉の形で得られる。融点：１４７−１４８℃。
MS−LC：MH＋＝３９０．１２；r.t.＝７．９４分
【０１７９】
実施例２９：２−（３−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７４−１７５℃。
MS−LC：MH＋＝３９０．２１；r.t.＝８．１０分
【０１８０】
実施例３０：２−（３−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７４−１７５℃。
MS−LC：MH＋＝３４６．２１；r.t.＝８．２０分
【０１８１】
実施例３１：２−（４−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１８１−１８２℃。
MS−LC：MH＋＝３９０．１３；r.t.＝８．３７分
【０１８２】
実施例３２：２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：２０６−２０７℃。
MS−LC：MH＋＝４６８．０３；r.t.＝８．７４分
【０１８３】
実施例３３：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６９−１７０℃。
MS−LC：MH＋＝３３０．２６；r.t.＝７．７９分
【０１８４】
実施例３４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７６−１７７℃。
MS−LC：MH＋＝３４８．１９；r.t.＝７．９１分
【０１８５】
実施例３５：２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７８−１７９℃。
MS−LC：MH＋＝３４８．２５；r.t.＝７．８４分
【０１８６】
実施例３６：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１８８−１８９℃。
MS−LC：MH＋＝３６６．１７；r.t.＝８．０６分
【０１８７】
実施例３７：２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６５−１６６℃。
MS−LC：MH＋＝４０４．１３；r.t.＝８．６７分
【０１８８】
実施例３８：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１５１−１５２℃。
MS−LC：MH＋＝３４０．２０；r.t.＝８．１９分
【０１８９】
実施例３９：２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６３−１６４℃。
MS−LC：MH＋＝４２４．１２；r.t.＝８．３６分
【０１９０】
実施例４０：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は茶色粉の形で得られる。
MS−LC：MH＋＝４０２．２６；r.t.＝７．７８分
【０１９１】
実施例４１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は黒色粉の形で得られる。融点：１８１−１８２℃。
MS−LC：MH＋＝３７２．２７；r.t.＝７．７０分
【０１９２】
実施例４２：２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７２−１７３℃。
MS−LC：MH＋＝３９４．０８；r.t.＝８．１９分
【０１９３】
実施例４３：２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７８−１７９℃。
MS−LC：MH＋＝３７８．１７；r.t.＝８．２１分
【０１９４】
実施例４４：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１５３−１５４℃。
MS−LC：MH＋＝３７６．２４；r.t.＝８．４２分
【０１９５】
実施例４５〜５９の化合物は、第三段階でメチル２，５−ジフルオロベンゼンカルビミドチオエート沃化水素酸を適切なメチルカルビミドチオエートと置き換え、最終段階でＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンをＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンと置き換える以外は、実施例２７記載と同様な方法で得られる。
【０１９６】
実施例４５：２−（２−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１２３−１２４℃。
MS−LC：MH＋＝４１６．１３；r.t.＝８．０４分
【０１９７】
実施例４６：２−（３−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６３−１６４℃。
MS−LC：MH＋＝４１６．２２；r.t.＝８．２１分
【０１９８】
実施例４７：２−（３−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６１−１６２℃。
MS−LC：MH＋＝３７２．１４；r.t.＝８．２７分
【０１９９】
実施例４８：２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６５−１６６℃。
MS−LC：MH＋＝４１６．１６；r.t.＝８．５０分
【０２００】
実施例４９：２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：２０２−２０３℃。
MS−LC：MH＋＝４９４．０４；r.t.＝８．９０分
【０２０１】
実施例５０：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７０−１７１℃。
MS−LC：MH＋＝３５６．２４；r.t.＝７．９２分
【０２０２】
実施例５１：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１６３−１６４℃。
MS−LC：MH＋＝３７４．２０；r.t.＝８．０２分
【０２０３】
実施例５２：６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は黒色粉の形で得られる。融点：１７１−１７２℃。
MS−LC：MH＋＝３９２．１７；r.t.＝８．２０分
【０２０４】
実施例５３：２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７１−１７２℃。
MS−LC：MH＋＝４３０．１４；r.t.＝８．７８分
【０２０５】
実施例５４：２−（４−エチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７６−１７７℃。
MS−LC：MH＋＝２６６．２４；r.t.＝８．３６分
【０２０６】
実施例５５：２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１５３−１５４℃。
MS−LC：MH＋＝４５０．１４；r.t.＝８．４９分
【０２０７】
実施例５６：６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は茶色粉の形で得られる。
MS−LC：MH＋＝４２８．２７；r.t.＝７．９０分
【０２０８】
実施例５７：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１９８．５−１９９．５℃。
MS−LC：MH＋＝３９８．２６；r.t.＝７．９３分
【０２０９】
実施例５８：２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。融点：１７３−１７４℃。
MS−LC：MH＋＝４０４．１６；r.t.＝８．３３分
【０２１０】
実施例５９：２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は茶色粉の形で得られる。融点：１７１−１７２℃。
MS−LC：MH＋＝３８２．１５；r.t.＝７．９５分
【０２１１】
実施例６０の化合物は、第三段階で２−ナフタレンボロン酸をｎ−ヘキシルボロン酸と置き換える以外は、実施例１３記載と同様な方法で得られる。
実施例６０：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−ヘキシル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
目的の化合物は赤色粉の形で得られる。
MS−LC：MH＋＝３３６．１７；r.t.＝８．２９分
【０２１２】
本発明の化合物の薬理試験：
試験プロトコル：
ｉ）精製されたCdc25Ｃ組み換え型酵素のホスファターゼ活性の測定
ＭＢＰ−Cdc25Ｃ蛋白質のホスファターゼ活性は、３−Ｏ−メチルフルオレセイン−フォスフェート（ＯＭＦＰ）の３−Ｏ−メチルフルオレセイン（ＯＭＦ）への脱リン酸化反応による４７５ｎｍでの反応生成物の蛍光発光を測定して評価される。この試験はCdc25組み換え型酵素の阻害剤の特定を可能とする。融合蛋白質ＭＢＰ−Cdc25Ｃの製造は国際公開０１／４４４６７号に記載されている。
【０２１３】
反応は最終体積の５０μｌの３８４ウェルプレート形式で行われる。ＭＢＰ−Cdc25Ｃ蛋白質（上記の通り調製される）は下記溶出バッファ中に保存される：２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）；２５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）；１０ｍＭマルトース。それは下記反応バッファ中に濃度６０μＭまで希釈される：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．２）；５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＤＴＴ；２０％グリセロール。バックグラウンドノイズの測定は、酵素の添加なしのバッファで行われる。生成物は４０μＭから開始する濃度減少で測定される。反応は５００μＭ最終でＯＭＦＰ溶液の添加により開始される（１００％DMSOの１２．５ｍＭストック溶液（シグマ社製、番号Ｍ２６２９）から即時的に調製される）。使い捨て３８４ウェルプレート中で４時間３０℃後、蛍光発光測定はＯＤ４７５ｎｍでVictor²(商標)プレートリーダー（EGG−Wallac社製）を使用して記録される。酵素反応の５０％阻害濃度の決定値は、３回の独立した実験から計算される。Ｓ字状の直線部分に含まれる値のみが直線回帰分析用に用いられる。
【０２１４】
ｉｉ）CD45酵素のチロシンホスファターゼ活性の測定：
CD45のチロシンホスファターゼ活性の測定は、CD45によるペプチドｐｐ６０^c-srcの脱リン酸化反応に基づく。酵母発現系中で発現する精製されたヒトCD45酵素の細胞質性ドメイン（アミノ酸５８４〜１２８１、分子量＝９５ｋＤａ）のみが測定に使用される。基質は、ｐｐ６０^c-srcの抑制性転写(negative regulatory)ドメインの配列をベースとする合成的ペプチドである。放出されたフォスフェートはマラカイトグリーン型試薬により測定される。
【０２１５】
反応は３８４ウェルプレート形式で最終体積２０μｌで行われる。基質ｐｐ６０^c-src(商標P-301、BIOMOL社製、プリムスミーティング、PA、USA)を下記反応バッファ中、濃度９２５μＭまで希釈される：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）；１ｍＭのＥＤＴＡ；ジチオトレイトール（ＤＴＴ）の１ｍＭ；０．０５％ＮＰ−４０（商標）界面活性剤。最終基質濃度は１８５μＭである。候補生成物を、１６０μＭから開始して濃度減少範囲内で試験する。反応を、反応バッファ中に希釈した１５Ｕ／μｌ（１Ｕ＝１ｐｍｏｌ／ｍｉｎ）のCD45（商標ＳＥ−１３５、BIOMOL社製、プリムスミーティング、ＰＡ、ＵＳＡ）を添加して開始する。最終酵素濃度は１．７５Ｕ／μｌである。１時間３０℃でインキュベーション後、BIOMOL社製グリーン試薬（商標ＡＫ−１１１、BIOMOL社製、プリムスミーティング、ＰＡ、ＵＳＡ）を体積５０μｌ／ウェルで添加される。発色期の２０〜３０分後、６２０ｎｍでの吸収がVictor²(商標)プレートリーダー（EGG−Wallac社製）を使用して測定される。酵素反応の５０％阻害濃度の決定値が３回の独立した試験から計算される。
【０２１６】
ｉｉｉ）抗増殖性活性の特定：
一例として、上記実施例の化合物による２個のヒトセルラインＭｉａ−Ｐａｃａ２及びＤＵ１４５の治療効果を試験する。セルラインＤＵ１４５（ヒト前立腺癌細胞）、Ｍｉａ−ＰａＣａ２（ヒトすい臓癌細胞）を米国組織培養コレクション（ロックビル、メリーランド、ＵＳＡ）から得た。加熱不活性化した１０％ウシ胎児血清（Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス）、５００００ユニット／ｌのペニシリン及び５０ｍｇ／ｌのストレプトマイシン（Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス）、並びに２ｍＭのグルタミン（Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス）を含む８０μｌのダルベッコ変法イーグル培地（商標、Gibco−Brl社製、セルジーポントワーズ、フランス）中に配置された細胞を、第０日に９６ウェルプレートに接種した。細胞を、第１日に、９６時間それぞれの試験用化合物の濃度を１０μＭまで増加させて処理した。この期間の最後に、細胞増殖の定量化は、生存細胞中のミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによる、ホルマザンの形成へ至るテトラゾリウム塩ＷＳＴ１の開裂に基づいた比色分析測定により評価される（Boehringer Mannheim社製、メラン、フランス）。これらの試験は試験された濃度当たり８個の複製物の測定で行われる。測定される化合物それぞれについて、Ｓ字状の直線部分に含まれる値が直線回帰分析用に用いられ、阻害濃度ＩＣ₅₀を計算するために使用される。生成物はジメチルスルホキシド（DMSO）中に１０^-2Ｍで溶解され、最後に０．１％DMSOの培地中で使用される。
【０２１７】
試験結果；
ａ）実施例１〜６０の化合物は、精製されたCdc25−Ｃ組み換え型酵素のホスファターゼ活性に対して１０μＭ以下のＩＣ₅₀を有する。
ｂ）実施例１〜６０の化合物は、Ｍｉａ−Ｐａｃａ２ラインの細胞増殖に対して１０μＭ以下のＩＣ₅₀を有する。
ｃ）実施例１〜６０の化合物は、ＤＵ−１４５ラインの細胞増殖に対して１０μＭ以下のＩＣ₅₀以下を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(III)₁又は一般式(III)₂の化合物の製造方法であり、一般式（Ａ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとプロトン性溶媒中で反応させることに特徴を有する製造方法；
【化１】

【化２】

但し、Ｗは、一般式(III)₁ではイオウ原子、一般式(III)₂では酸素原子を表し、
Ｒ¹は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）−Ｘ−Ｙ、−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＣＨＲ³⁵Ｒ³⁶基を表し（上記Ｒ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル(tetralinyl)基を形成するか、又はＲ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい）；
Ｒ¹は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＮＲ⁸−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し（上記Ｒ⁷は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁸は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹基及びＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し（上記Ｒ⁹は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立してアルキル基を表す）、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｒ⁵及びＲ⁶は水素原子、アルキル、アラルキル又は−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ基（但し、ｎは１〜６の整数を表す）から独立して選ばれ、
又はＲ⁵はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ⁶は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ⁵及びＲ⁶は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ¹²Ｒ¹³−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁴−基から独立して選ばれ(上記Ｒ¹²及びＲ¹³は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁴は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ¹⁴はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
Ｒ²は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ¹及びＲ²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁷−基から独立して選ばれ（上記Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁷は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；並びに
Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、アミノ、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰又は−ＣＨ₂−ＮＲ²¹Ｒ²²基を表し、又Ｒ⁴はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表し、又はＲ⁴は、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する２個の置換基を有するフェニル基を表し、
Ｒ¹⁸は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ¹⁹は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ²³基及びＮＲ²⁴Ｒ²⁵基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され（上記Ｒ²³は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ²⁰は水素原子又はアルキル基を表し、
又Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を構成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ²⁶Ｒ²⁷−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ²⁸−基から独立して選ばれ(上記Ｒ²⁶及びＲ²⁷は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²⁸は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又Ｒ²⁸はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
Ｒ²¹は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ²⁹基及びＮＲ³⁰Ｒ³¹基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ²⁹は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ³⁰及びＲ³¹は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ²²は水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲ²¹及びＲ²²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ³²Ｒ³³−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ³⁴−基から独立して選ばれ（上記Ｒ³²及びＲ³³は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ³⁴は水素原子、アルキル又はアラルキル基を表し、又はＲ³⁴はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
Ｒ³⁷及びＲ³⁸は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ³⁷及びＲ³⁸は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ³⁹Ｒ⁴⁰−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ⁴¹−基から独立して選ばれ(上記Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁴¹は水素原子又はアルキル基を表す）、
又はＲ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基を表し(上記Ａｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ⁴²Ｒ⁴³基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換されたアリール基を表す）、又はＲ⁴はビフェニル基を表し、
Ｒ⁴²及びＲ⁴³は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ⁴²及びＲ⁴³は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ⁴⁶−基から独立して選ばれ（上記Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁴⁶は水素原子又はアルキル基を表す）；
【化３】

但し、Ｗはイオウ原子又は酸素原子を表し、Ｒ⁴は一般式(III)₁又は(III)₂における意味と同じである。
【請求項２】
一般式(III)₁又は(III)₂の化合物は下記で表される請求項１の方法：
Ｒ¹は−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基を表し；
Ｒ²は水素原子を表し；並びに
Ｒ⁴はアルキル基又は、１〜４、好ましくは１〜３のハロゲン原子により又は１のＮＲ³⁷Ｒ³⁸基により任意で置換された、フェニル、ピリジル、チエニル若しくはフラニル基を表し、又Ｒ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基（但し、Ａｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換されたフェニル又はナフチル基を表す）を表す。
【請求項３】
一般式(III)₃の化合物又は一般式(III)₄の化合物の製造方法であり、一般式（Ｋ）の化合物を一般式Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンとプロトン性溶媒中で反応させることに特徴を有する製造方法；
【化４】

【化５】

但し、Ｗは一般式(III)₃ではイオウ原子、一般式(III)₄では酸素原子を表し、
Ｒ¹は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ₂）−Ｘ−Ｙ、−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基若しくは−ＣＨＲ³⁵Ｒ³⁶基を表し（上記Ｒ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル基を形成するか、又はＲ³⁵及びＲ³⁶はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい）；
Ｒ¹は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＮＲ⁸−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し（上記Ｒ⁷は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁸は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹基及びＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し（上記Ｒ⁹は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立してアルキル基を表す）、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｒ⁵及びＲ⁶は水素原子、アルキル、アラルキル又は−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ基（但し、ｎは１〜６の整数を表す）から独立して選ばれ、
又はＲ⁵はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ⁶は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ⁵及びＲ⁶は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ¹²Ｒ¹³−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁴−基から独立して選ばれ(上記Ｒ¹²及びＲ¹³は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁴は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ¹⁴はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
Ｒ²は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ¹及びＲ²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ¹⁷−基から独立して選ばれ（上記Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ¹⁷は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す）；並びに
Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、アミノ、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰又は−ＣＨ₂−ＮＲ²¹Ｒ²²基を表し、又Ｒ⁴はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ³⁷Ｒ³⁸基から独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表し、又はＲ⁴は、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する２個の置換基を有するフェニル基を表し、
Ｒ¹⁸は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ¹⁹は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ²³基及びＮＲ²⁴Ｒ²⁵基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され（上記Ｒ²³は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ²⁰は水素原子又はアルキル基を表し、
又Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を構成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ²⁶Ｒ²⁷−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ²⁸−基から独立して選ばれ(上記Ｒ²⁶及びＲ²⁷は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²⁸は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又Ｒ²⁸はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
Ｒ²¹は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ₂ＮＨＲ²⁹基及びＮＲ³⁰Ｒ³¹基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ²⁹は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ³⁰及びＲ³¹は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ²²は水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲ²¹及びＲ²²は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ³²Ｒ³³−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ³⁴−基から独立して選ばれ（上記Ｒ³²及びＲ³³は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ³⁴は水素原子、アルキル又はアラルキル基を表し、又はＲ³⁴はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す）、
Ｒ³⁷及びＲ³⁸は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ³⁷及びＲ³⁸は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ³⁹Ｒ⁴⁰−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ⁴¹−基から独立して選ばれ(上記Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁴¹は水素原子又はアルキル基を表す）；
又はＲ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基を表し(上記Ａｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ⁴²Ｒ⁴³基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換されたアリール基を表す）、又はＲ⁴はビフェニル基を表し、
Ｒ⁴²及びＲ⁴³は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ⁴²及びＲ⁴³は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ⁴⁴Ｒ⁴⁵−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ⁴⁶−基から独立して選ばれ（上記Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ⁴⁶は水素原子又はアルキル基を表す）；
【化６】

但し、Ｗはイオウ原子又は酸素原子を表し、Ｒ⁴は一般式(III)₃又は(III)₄における意味と同じである。
【請求項４】
一般式(III)₃又は(III)₄の化合物で：
Ｒ¹は−（ＣＨ₂）−Ｚ−ＮＲ⁵Ｒ⁶基を表し；
Ｒ²は水素原子を表し；
Ｒ⁴はアルキル基又は、１〜４、好ましくは１〜３のハロゲン原子により又は１のＮＲ³⁷Ｒ³⁸基により任意で置換された、フェニル、ピリジル、チエニル若しくはフラニル基を表し、又Ｒ⁴は−ＣＨ₂−Ａｒ基（但し、Ａｒはハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜４回、好ましくは１〜３回任意で置換されたフェニル又はナフチル基を表す）を表す；請求項３の方法。
【請求項５】
請求項１及び３の一般式(III)₁、(III)₂、(III)₃及び(III)₄の化合物の一つであり、下記から選ばれる化合物：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（１−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−ベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（１−ナフチルメチル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−エチルフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−ヘキシル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
又はそれらの塩。
【請求項６】
下記化合物から選ばれる請求項５の化合物：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ナフチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−４，７−ジオン；
又はそれらの塩。
【請求項７】
下記化合物から選ばれる請求項１の一般式(III)₁の化合物：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
又はそれらの塩。
【請求項８】
請求項５〜７いずれか１項記載の化合物又はその医薬的に適用可能な塩から選ばれる医薬用化合物。
【請求項９】
請求項５〜７いずれか１項記載の化合物又はその医薬的に適用可能な塩の、癌治療薬製造のための使用。
【請求項１０】
上記癌は乳癌、リンパ腫、頸部及び頭部癌、肺癌、腸癌、前立腺癌及びすい臓癌から選ばれる請求項９の使用。
【請求項１１】
新規な工業製品としての、Ｗがイオウ原子を表す場合はＲ⁴はメチルではない一般式（Ａ）の請求項１の化合物又はその塩。
【請求項１２】
新規な工業製品としての、Ｗがイオウ原子を表す場合はＲ⁴はフェニル基ではない一般式（Ｋ）の請求項１の化合物又はその塩。

【公表番号】特表２００７−５１５３８３（Ｐ２００７−５１５３８３Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６３１５（Ｐ２００６−５１６３１５）
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８４３
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０５４７４７１７）ソシエテ　ド　コンセイユ　ド　ルシェルシェ　エ　ダアップリカーション　シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） (41)
【Ｆターム（参考）】